專利名稱：新的三唑化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有新的三唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成份的抗真菌劑。
自從采用幾種三唑藥物如酮康唑、氟康唑和伊曲康唑，抗真菌的化學(xué)療法有了較大的進(jìn)步。但最近已認(rèn)識(shí)到它們的治療效果并不總令人滿意。
盡管EP-333059A公開了具有類似于本發(fā)明三唑化合物的結(jié)構(gòu)的化合物具有農(nóng)業(yè)上有用的殺菌活性，但對(duì)其醫(yī)療上有用的抗真菌活性沒有描述。
特別是，由免疫缺陷或由抗癌藥物等的使用引起的免疫活性的降低造成由于真菌感染而誘導(dǎo)真菌疾病的問題。
因此，仍然需要對(duì)真菌感染具有優(yōu)越活性的新的抗真菌劑。
鑒于上述原因，本發(fā)明的發(fā)明人以提供抗真菌劑為目的進(jìn)行了深入細(xì)致的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下式(Ⅰ)表示的化合物在低劑量時(shí)就表現(xiàn)出抗真菌活性
在上式中，R1和R2彼此相同或不同且各自代表氫原子、鹵原子或C1-C6三鹵代烷基;R3代表可被取代的苯基或可被取代的雜芳環(huán)基;X代表S、SO2或-(CH2)n-，其中n是0或1至2的整數(shù);但其中R1和R2同時(shí)為氫原子的情況除外。基于上述發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
關(guān)于上述式(Ⅰ)的取代基定義，鹵原子的實(shí)例包括氟、溴、氯等原子;三鹵代烷基的實(shí)例包括三氟甲基、三氯甲基等;雜芳環(huán)基的實(shí)例包括1，2，4-三唑基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基等。所述苯基和雜芳環(huán)基可被取代，其取代基的解釋性實(shí)例包括鹵原子如氟、溴、氯等;C1-C6烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，3-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等;C1-C6烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等;C1-C6烷硫基如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等;C1-C6烷基磺酰基如甲磺?；?、乙磺?；?C1-C6鹵代烷基如氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氯甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1，1，1-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基等;C1-C6鹵代烷氧基如1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、3-溴正丙氧基、二氟甲氧基、1，1，1-三氟乙氧基、1，1，2-三氟乙氧基等;C1-C6鹵代烷硫基如2-氯乙硫基、2-溴乙硫基、3-溴正丙硫基、1，1，1-三氟乙硫基、二氟甲硫基、2，2，2-三氟乙硫基等;以及氰基、氨基、硝基、亞氨基、甲酰基、甲?；昊谆碗s芳環(huán)基。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述的式(Ⅰ)化合物其中R1和R2彼此相同或不同且各自代表鹵原子或C1-C4三鹵代烷基;R3是吡啶基或被1或2個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵原子、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4鹵代烷硫基、硝基、氰基和1，2，4-三唑基;X是單鍵或C1-C2亞烷基。
式(Ⅰ)化合物存在兩種非對(duì)映體，它們可用已知方法分離，例如硅膠柱色譜法、高效液相色譜法等。另外，可用已知方法如旋光活性拆分柱技術(shù)等方法以其相應(yīng)的對(duì)映體形式分離各非對(duì)映體。因此，這些非對(duì)映體和對(duì)映體的分離形式或混合形式均包括在式(Ⅰ)代表的本發(fā)明化合物中。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物本身或其酸加成鹽可用作抗真菌劑。成鹽所用酸的解釋性實(shí)例包括無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、硝酸等，以及有機(jī)酸如草酸、甲磺酸等。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物可用下列方法合成。
方法A)
在此反應(yīng)式中，R1、R2、R3和X定義如上。
即通過使式(Ⅱ)化合物在金屬催化劑存在下氫化或用氫化劑使其還原，可制得式(Ⅰ)化合物?？墒褂免Z、銠、鉑等單金屬作為金屬催化劑。這些金屬也可各自載于載體如炭、氧化鋁等上使用。在實(shí)施該反應(yīng)時(shí)，金屬催化劑一般以催化有效量或若必需的話以等當(dāng)量或過量來使用。
只要不阻止該反應(yīng)進(jìn)程的任何溶劑均可用于此反應(yīng)。例如甲醇、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸、二甲亞砜、四氫呋喃、水或其混合物。
反應(yīng)溫度可在-20℃至各溶劑沸點(diǎn)溫度的范圍內(nèi)任意選擇。雖然反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)溫度和反應(yīng)規(guī)模而變化，但可在0.5至48小時(shí)的范圍內(nèi)任意選擇。
反應(yīng)完成后，所需化合物可用常規(guī)方法純化，并可用常規(guī)方法如旋光異構(gòu)體分離柱法等分離其對(duì)映體。
作為另一還原方法，可使用合適的氫化劑進(jìn)行還原?？墒褂脷浠X鋰、甲硼烷、氫化鋁、二異丁基氫化鋁等作為氫化劑。在實(shí)施該反應(yīng)時(shí)，氫化劑可以等摩爾比或必要時(shí)以過量來使用。不阻止該反應(yīng)進(jìn)程的任何溶劑均可用于此反應(yīng)。例如甲醇、乙醇、乙醚、二氯甲烷、四氫呋喃或其混合物。反應(yīng)溫度可在-80℃至各溶劑沸點(diǎn)溫度的范圍內(nèi)任意選擇。雖然反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)溫度和反應(yīng)規(guī)模而變化，但可在0.5至48小時(shí)的范圍內(nèi)任意選擇。
式(Ⅱ)化合物可按照EP-333059A和EP-613890A所公開的方法來合成， 在此反應(yīng)式中，R1、R2、R3和X定義如上。
方法B)通過使式(Ⅳ)化合物與1，2，4-三唑在惰性溶劑中在堿存在下反應(yīng)可制得式(Ⅰ)化合物， 在此反應(yīng)式中，R1、R2、R3和X定義如上。
在實(shí)施該反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)物可以等摩爾比使用或反應(yīng)物之一可以過量使用。
不阻止該反應(yīng)進(jìn)程的任何溶劑均可用于此反應(yīng)，例如甲醇、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、乙酸、水或其混合物。
反應(yīng)溫度可在-20℃至各溶劑沸點(diǎn)溫度的范圍內(nèi)任意選擇。雖然反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)溫度和反應(yīng)規(guī)模而變化，但可在0.5至48小時(shí)的范圍內(nèi)任意選擇。
按照已知方法如J.Am.Chem.Soc.，84，867(1962)或PesticideScience，31，457(1991)中報(bào)道的方法，由式(Ⅴ)化合物合成式(Ⅳ)化合物， 在此反應(yīng)式中，R1、R2、R3和X定義如上。
可按下列方法合成式(Ⅴ)化合物方法A) 在此反應(yīng)式中，R1、R2、R3和X定義如上，B是鹵原子。
即用合適的甲基化試劑甲基化式(Ⅵ)化合物，可合成式(Ⅴ)化合物。
方法B) 在此反應(yīng)式中，R1、R2、R3、B和X定義如上。
即，使式(Ⅷ)的苯衍生物與式(Ⅸ)化合物進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)制得式(Ⅴ)化合物。
方法C)(當(dāng)X為-(CH2)n-時(shí)) 在此反應(yīng)式中，R1、R2、R3和X定義如上，B′代表氯、溴等鹵原子或?qū)妆交酋Ｑ趸蚣谆酋Ｑ趸?，n是1或2的整數(shù)，m是1-3的整數(shù)。
即，將丙酰基苯衍生物(X)烷基化或醛醇縮合后進(jìn)行還原反應(yīng)，可制得式(Ⅴ)化合物。
方法D)(當(dāng)X為-S-或-SO2-時(shí)) 在此反應(yīng)式中，R1、R2、R3和X定義如上，X′代表-S-或-SO2-。
即，由丙酰基苯衍生物(Ⅹ)生成中間體羥基丁?；?ⅩⅤ)或羥基烯丙?；?ⅩⅥ)，然后進(jìn)行取代反應(yīng)制得式(Va)化合物。
方法E)(當(dāng)X為-SO2-時(shí))
在此反應(yīng)式中，R1、R2、R3和X定義如上。
即，用合適的氧化劑如過氧化氫、間氯過苯甲酸等氧化其中X為S的化合物可制得式(Vb)化合物。
下面將式(Ⅰ)化合物的部分具體實(shí)例列于表1中，但本發(fā)明不受這些化合物的限制。在此表中，當(dāng)用硅膠TLC(合適的展開溶劑選自乙酸乙酯/正己烷＝1/0至1/1)測(cè)定時(shí)，顯示高Rf值的非對(duì)映體稱為A，而顯示低Rf值的另一非對(duì)映體稱為B。
表1









本發(fā)明的化合物是用于治療人和動(dòng)物真菌感染的抗真菌劑。例如，本發(fā)明化合物可用于治療由屬于毛癬菌屬、念珠菌屬、曲霉屬等種類的真菌引起的局部真菌感染、粘膜真菌感染和全身真菌感染。本發(fā)明化合物可以單獨(dú)使用或以含有本發(fā)明化合物和可藥用載體或稀釋劑的組合物形式使用，通過將本發(fā)明化合物或組合物制成適于口服或腸胃外給藥的合適的劑型，例如溶液、片劑、栓劑、乳劑、軟膏劑、乳油劑、洗劑、泥敷劑等進(jìn)行使用。
給藥劑量可隨各疾病的癥狀、各病人的年齡和體重以及給藥形式而變化。在全身治療時(shí)，每個(gè)成年人每天可服用的劑量為0.05至100mg/kg，優(yōu)選0.5至50mg/kg;可將日劑量分成每天1次或幾次的劑量給藥。
用于局部治療的活性成份的濃度可以為0.001至5%，優(yōu)選0.1至2%。
當(dāng)然，本發(fā)明的制劑可與其他抗真菌劑或抗細(xì)菌劑混合使用，例如曲古霉素、valitoin、克霉唑等。
下面提供的實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該知道這些實(shí)施例僅用于說明而不是用作限制本發(fā)明的定義。
實(shí)施例12-(2，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-2-(4-氟苯基)乙基]-1-三唑基-2-乙醇(化合物12)的合成1)將4g2，4-二氟丙酰苯和3.5g對(duì)氟苯甲醛溶于40ml甲醇中，在室溫下將溶液與0.2g氫氧化鈉混合并在同樣溫度下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)除去甲醇后，將所得殘余物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌所得有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥，接著減壓蒸發(fā)除去溶劑。然后將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，得到3.0g2′，4′-二氟苯基-1-甲基-3-(4-氟苯基)丙烯酰苯，產(chǎn)率45%。
2)將7.4g碘化三甲基锍溶于30ml二甲亞砜中并冷卻至15℃。在15℃或低于15℃下向所得溶液中加入4.1g叔丁醇鉀，接著在同樣溫度下攪拌1小時(shí)。在15℃或低于15℃下向溶液中滴加入10ml含有2.0g2′，4′-二氟苯基-1-甲基-3-(4-氟苯基)丙烯酰苯的二甲亞砜溶液。在室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)溶液傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌所得的有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥，然后減壓下蒸發(fā)除去溶劑，得到2.0g2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-2-(4-氟苯基)乙烯基]環(huán)氧乙烷，產(chǎn)率96%。
3)將2.0g2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-2-(4-氟苯基)乙烯基]環(huán)氧乙烷、1.9g1，2，4-三唑和1.6g叔丁醇鉀溶于40mlN，N-二甲基甲酰胺中，在100℃下攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，傾入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌所得的有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸發(fā)除去溶劑后，將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯)，得到1.6g2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1-三唑基-2-乙醇，產(chǎn)率36%。
4)將0.3g2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1-三唑基-2-乙醇溶于20ml乙酸中，并在0.02g10%Pd-炭存在下在常壓下氫化4小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓下蒸發(fā)除去乙酸，將所得殘余物傾入水中，用碳酸氫鈉中和，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌所得的有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸發(fā)除去溶劑后，將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化，得到0.15g2-(2，4-二氟苯基)-1-三唑基-3-甲基-4-(4-氟苯基)-2-丁醇，產(chǎn)率48%。
實(shí)施例21-三唑基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-氟苯基)硫基-2-丁醇(化合物4)的合成1)將0.5g對(duì)氟-3-羥基丙酰苯和0.3g三乙胺溶于30ml二氯甲烷中，接著在冰浴中冷卻下，向溶液中滴加入0.35g甲磺酰氯。室溫下攪拌3小時(shí)后，用水洗滌反應(yīng)溶液，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，然后在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，得到0.6g1′-(4-氟苯基)-2′-甲基-1′-氧代-2′-丙烯基甲磺酸酯，產(chǎn)率83%。
2)在冰浴中冷卻下向溶于20ml丙酮中的0.3g氟代苯硫酚中加入0.35g碳酸鉀和0.6g1′-(4-氟苯基)-2′-甲基-1′-氧代-2′-丙烯基甲磺酸酯。室溫下攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)溶液傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，然后用水洗滌所得的有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸發(fā)除去溶劑，然后將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，得到0.8g4-氟-3-(4-氟苯基)硫基丙酰苯，產(chǎn)率100%。
3)將2.8g碘化三甲基硫溶于50ml二甲亞砜中并冷卻至15℃。然后在15℃或低于15℃下向制得的溶液中加入1.6g叔丁醇鉀，接著在同樣溫度下攪拌1小時(shí)，在15℃或低于15℃下向溶液中滴加入已溶于5ml二甲亞砜中的0.8g4-氟-3-(4-氟苯基)硫基丙酰苯。在室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)溶液傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌所得的有機(jī)層，然后減壓下蒸發(fā)除去溶劑，得到0.8g2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-氟苯基)硫基-1，2-環(huán)氧-3-丁烯，產(chǎn)率95%。
4)將0.8g2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-氟苯基)硫基-1，2-環(huán)氧-3-丁烯和0.6g叔丁醇鉀溶于30mlN，N-二甲基甲酰胺中并在100℃下攪拌4小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)溶液傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌所得的有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸發(fā)除去溶劑后，將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到0.4g1-三唑基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-氟苯基)硫基-3-丁烯-2-醇，產(chǎn)率39%。
5)將0.08g氫化鋁鋰加到10ml四氫呋喃中，向溶液中滴加入已溶于3ml四氫呋喃中的0.2g1-三唑基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-氟苯基)硫基-3-丁烯-2-醇?xì)v時(shí)20分鐘或20分鐘以上。在室溫下攪拌5小時(shí)或5小時(shí)以上后，用常規(guī)方法進(jìn)行后處理，產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到0.15g1-三唑基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-氟苯基)硫基-3-丁醇，產(chǎn)率75%。
實(shí)施例31-三唑基-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-(4-氰基苯基)-2-丁醇(化合物7、8和9)的合成1)將19g2，4-二氟丙酰苯溶于150ml四氫呋喃中，在干冰-丙酮浴冷卻下歷時(shí)20分鐘或20分鐘以上向溶液中滴加入112ml1N六甲基二硅疊氨化鋰的四氫呋喃溶液。在同樣溫度下攪拌1小時(shí)后，向溶液中再滴加入50ml含有14g4-氰基芐基溴的四氫呋喃溶液歷時(shí)20分鐘或20分鐘以上，接著在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)溶液與飽和氯化銨水溶液混合，傾入水中，然后用乙酸乙酯萃取。接著用水洗滌所得到的有機(jī)層，并用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸發(fā)除去溶劑后，所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9)，得到13g2′，4′-二氟-2-甲基-3-(4-氰基苯基)丙酰苯，產(chǎn)率41%。
2)將1.0g60%氫化鈉溶于50ml二甲亞砜中并在60℃下攪拌1小時(shí)，將溶液冷卻至15℃，與5.6g碘化三甲基氧化锍混合，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，再冷卻至15℃，然后與10ml含有2.4g2，4-二氟-2-甲基-3-(4-氰基苯基)丙酰苯的二甲亞砜溶液混合。60℃下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，傾入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。接著用水洗滌所得的有機(jī)層，并用無水硫酸鎂干燥，然后減壓下蒸發(fā)除去溶劑，得到2.3g2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-(4-氰基苯基)-1，2-丁烷氧化物，產(chǎn)率95%。
3)將2.3g2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-(4-氰基苯基)-1，2-丁烷氧化物溶于50mlN，N-二甲基甲酰胺中，并將溶液與2.1g1，2，4-三唑和2.0g叔丁醇鉀混合，在100℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，傾入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌所得的有機(jī)層，并用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸發(fā)除去溶劑，然后將所得的殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到1.5g1-三唑基-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-(4-氰基苯基)-2-丁醇，產(chǎn)率52%。
4)將1.2g1-三唑基-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-(4-氰基苯基)-2-丁醇溶于溶劑中，用制備性柱(μ-連接球體19mm×15cm)通過高效液相色譜法分離。用此方法，得到0.5g保留時(shí)間較短的赤式異構(gòu)體和0.4g保留時(shí)間較長(zhǎng)的蘇式異構(gòu)體。
實(shí)施例42-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-三唑基苯基)-1-三唑基戊烷-2-醇(化合物37和38)的合成1)將溶于80ml乙醇的42g 2，4-二氟苯甲酰甲基溴與3.3g NaBH4混合并在室溫下攪拌2小時(shí)，然后將反應(yīng)溶液傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。洗滌并干燥后，減壓下蒸發(fā)除去溶劑，得到38g 1-(2，4-二氟苯基)-2-溴丙醇，產(chǎn)率88%。
2)將25g1-(2，4-二氟苯基)-2-溴丙醇溶于80ml二甲亞砜中，接著在20℃或低于20℃下向其中加入100ml25%KOH水溶液。20℃下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)溶液傾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。洗滌并干燥后，減壓下蒸發(fā)除去溶劑，得到14g2-(2，4-二氟苯基)-2-亞丙基氧化物，產(chǎn)率81%。
3)在室溫下將17g乙炔鋰乙二胺和14g2-(2，4-二氟苯基)-2-亞丙基氧化物在由40ml二甲亞砜和45ml六甲基磷酰胺組成的混合溶劑中攪拌2天。將反應(yīng)溶液傾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。洗滌并干燥后，減壓下蒸發(fā)除去溶劑，將濃縮的殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到9g1-(2，4-二氟苯基)-2-乙炔基-1-丙醇，產(chǎn)率60%。
4)將7g4-氟硝基苯，7g1，2，4，-三唑和7.6g碳酸鉀溶于40mlN-甲基吡咯烷酮中并在100℃下攪拌4小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)溶液傾入水中并用乙酸乙酯萃取。依次用1N鹽酸和水洗滌后，接著干燥，減壓下蒸發(fā)除去溶劑，得到8g4-三唑基硝基苯，產(chǎn)率85%。
5)將溶于20ml乙酸中的5g 4-三唑基硝基苯與0.3g 10% Pd-炭混合，并在3kg/cm2氫氣壓下進(jìn)行氫化。反應(yīng)溶液傾入水中并用氯仿萃取。依次用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌所得的有機(jī)層并干燥，減壓下蒸發(fā)除去溶劑，得到3g 4-三唑基苯胺，產(chǎn)率71%。
6)將3g 4-三唑基苯胺加到50ml 2.4N鹽酸中，接著在5℃或5℃以下向其中滴加入含有5g NaNO2的6ml水溶液。在同樣溫度下攪拌15分鐘后，將溶液傾入含有11g KI的40ml水中，并在室溫下攪拌過夜，過濾除去不溶物后，用甲醚萃取所得的濾液。依次用NaOH水溶液和水洗滌所得的有機(jī)層并干燥，減壓下蒸發(fā)除去溶劑，然后將所得的殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到2.25g 4-三唑基碘代苯，產(chǎn)率45%。
7)向10ml三乙胺中加入0.3g1-(2，4-二氟苯基)-2-乙炔基-1-丙醇，35mg二氯代雙三苯基膦鈀，0.45g4-三唑基碘代苯和20mg碘化銅。在室溫下攪拌24小時(shí)后，將反應(yīng)溶液傾入水中，并用乙酸乙酯萃取，用水洗滌所得的萃取液并干燥，減壓下蒸發(fā)除去溶劑，然后將所得的殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯)，得到0.4g1-(2，4-二氟苯基)-4-(4-三唑基苯基)-2-甲基-3-丁炔-1-醇，產(chǎn)率71%。
8)將1.3g 1-(2，4-二氟苯基)-4-(4-三唑基苯基)-2-甲基-3-丁炔-1-醇和0.2g 10%Pd-炭加到15ml甲醇中，在1kg/cm2氫氣壓下進(jìn)行氫化。過濾除去不溶物后，將所得的濾液傾入水中，并用乙酸乙酯萃取，洗滌并干燥后，減壓下蒸發(fā)除去溶劑，得到1.3g1-(2，4-二氟苯基)-4-(4-三唑基苯基)-2-甲基-3-丁醇，產(chǎn)率99%。
9)將溶于20ml二氯甲烷中的1.3g1-(2，4-二氟苯基)-4-(4-三唑基苯基)-2-甲基-3-丁醇與1.3g氯鉻酸吡啶鎓混合，并在室溫下攪拌2小時(shí)。過濾除去不溶物后，減壓下濃縮濾液，所得的殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到0.6g1-(2，4-二氟苯基)-4-(4-三唑基苯基)-2-甲基-3-丁烷-1-酮，產(chǎn)率46%。
10)將0.9g碘化三甲基锍溶于4ml二甲亞砜中并冷卻至15℃。在15℃或低于15℃下將溶液與0.5g叔丁醇鉀混合，在同樣溫度下將混合物攪拌1小時(shí)。在15℃或低于15℃下向溶液中滴加入1ml含有0.3g1-(2，4-二氟苯基)-4-(4-三唑基苯基)-2-甲基-3-丁烷-1-酮的二甲亞砜溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)溶液傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，得到0.3g2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-3-(4-三唑基苯基)丙基]環(huán)氧乙烷，產(chǎn)率96%。
11)將0.3g 2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-3-(4-三唑基苯基)丙基]環(huán)氧乙烷、0.24g 1，2，4-三唑和0.2g叔丁醇鉀加到5ml二甲基甲酰胺中并在100℃下攪拌5小時(shí)，冷卻至室溫后，將反應(yīng)溶液傾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌所得的有機(jī)層，并用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸發(fā)除去溶劑，然后將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯)得到70mg具有較大Rf值的化合物A(化合物37)和40mg具有較小Rf值的另一化合物B(化合物38)。
下面給出用于說明而不是用于限制的制劑實(shí)施例。在下列實(shí)施例中，術(shù)語“份”是指“重量份”。
制劑實(shí)施例1本發(fā)明化合物0.1份0.5%羧甲基纖維素99.9份將前者懸浮于后者中制得懸浮制劑。
制劑實(shí)施例2本發(fā)明化合物1份聚乙二醇40099份將上述成份混合并溶解得到適于應(yīng)用的溶液制劑。
制劑實(shí)施例3本發(fā)明化合物2份聚乙二醇40049份聚乙二醇400049份將上述成份混合并在加熱下溶解，然后冷卻，得到軟膏制劑。
制劑實(shí)施例4本發(fā)明化合物3份1，2-丙二醇5份硬脂酸甘油酯5份鯨蠟5份肉豆蔻酸異丙酯10份多乙氧基醚4份將上述成份混合、加熱、冷卻，然后加入68份水?dāng)嚢柚频萌楦鄤?br> 制劑實(shí)施例5本發(fā)明化合物0.1份十八烷醇5.0份鯨蠟醇5.0份中鏈脂肪酸甘油三酯10.0份肉豆蔻酸異丙酯5.0份多乙氧基醚604.0份單硬脂酸脫水山梨糖醇酯1.0份對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.14份對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.06份二丁基羥基甲苯0.02份純水余量按常規(guī)方法將上述成份制成乳膏劑。
試驗(yàn)1將0.1ml白色念珠菌IFO 1270的細(xì)胞懸浮液(1.0×107個(gè)細(xì)胞/ml)和0.1ml溶于二甲亞砜中的每個(gè)試驗(yàn)化合物加到9.8ml發(fā)癬菌葡萄糖液體培養(yǎng)液。
培養(yǎng)液中最終化合物濃度為10μg/ml或0.1μg/ml。在往復(fù)搖動(dòng)器上于37℃下培養(yǎng)48小時(shí)后，測(cè)定各試驗(yàn)化合物的生長(zhǎng)抑制率。結(jié)果列于表2中。
表2化合物號(hào)生長(zhǎng)抑制率(%)10μg/ml0.1μg/ml1857127660374584726510577453878591174451420215665320685322705825706030636357460396853對(duì)照藥物A7759對(duì)照藥物A順-1-乙酰基-4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(咪唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪(一般稱酮康唑)。
試驗(yàn)2將六周齡的雄性ddy小鼠分成10只動(dòng)物的對(duì)照組和各5只動(dòng)物的給藥組。
將發(fā)癬菌葡萄糖瓊脂(DifcoLaboratory生產(chǎn))在37℃下進(jìn)行分培養(yǎng)24小時(shí)。
將白色念珠菌IFO 1270的細(xì)胞懸浮液(2.5×107個(gè)細(xì)胞/ml)以4ml/kg劑量由靜脈內(nèi)接種，以10mg/kg劑量每天口服一次各試驗(yàn)化合物，連續(xù)3天。在真菌接種10天后檢查小鼠存活率。結(jié)果列于表3中。
表3化合物號(hào)存活率(%)18028036040507100810010100116014201510016100176018402010022100274028100301003180328037803910043100對(duì)照藥物A20結(jié)果很明顯，本發(fā)明的三唑衍生物是期望用于治療人和動(dòng)物真菌感染的抗真菌劑。
盡管已詳細(xì)地描述了本發(fā)明以及有關(guān)的具體實(shí)施例，但顯而易見本領(lǐng)域技術(shù)人員可進(jìn)行各種改變和改進(jìn)而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)的三唑化合物或其可藥用的鹽 其中R1和R2彼此相同或不同且各自代表氫原子、鹵原子或C1-C5三鹵代烷基；R3代表可被取代的苯基或可被取代的雜芳環(huán)基；X代表S、SO2或-(CH2)n-，其中n是0或1至2的整數(shù)；但其中R1和R2同時(shí)為氫原子的情況除外。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的三唑化合物或其可藥用的鹽，其中R3是苯基或雜芳環(huán)基，它們可被取代基取代，所述取代基選自鹵原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、氰基、硝基、氨基和雜芳環(huán)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的三唑化合物或其可藥用的鹽，其中R1和R2彼此相同或不同且各自代表鹵原子或C1-C4三鹵代烷基;R3代表吡啶基或被1或2個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵原子、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4鹵代烷硫基、硝基、氰基和1，2，4-三唑基;X代表單鍵或C1-C2亞烷基。
4.制備式(Ⅰ)三唑化合物的方法 其中R1和R2彼此相同或不同且各自代表氫原子、鹵原子或C1-C6三鹵代烷基;R3代表可被取代的苯基或可被取代的雜芳環(huán)基;X代表S、SO2或-(CH2)n-，其中n是0或1至2的整數(shù);但其中R1和R2同時(shí)為氫原子的情況除外;該方法包括還原下式(Ⅱ)化合物 其中R1、R2、R3和X定義如上。
5.制備式(Ⅰ)三唑化合物的方法 其中R1和R2彼此相同或不同且各自代表氫原子、鹵原子或C1-C6三鹵代烷基;R3代表可被取代的苯基或可被取代的雜芳環(huán)基;X代表S、SO2或-(CH2)n-，其中n是0或1至2的整數(shù);但其中R1和R2同時(shí)為氫原子的情況除外;該方法包括使式(Ⅳ)化合物與1，2，4-三唑反應(yīng)， 其中R1、R2、R3和X定義如上。
6.含有式(Ⅰ)的三唑化合物或其可藥用鹽作為活性成份的抗真菌劑 其中R1和R2彼此相同或不同且各自代表氫原子、鹵原子或C1-C6三鹵代烷基;R3代表可被取代的苯基或可被取代的雜芳環(huán)基;X代表S、SO2或-(CH2)n-，其中n是0或1至2的整數(shù);但其中R1和R2同時(shí)為氫原子的情況除外
7.根據(jù)權(quán)利要求6的抗真菌劑，其中R3是苯基或雜芳環(huán)基，它們可被取代基取代，所述取代基選自鹵原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、氰基、硝基、氨基和雜芳環(huán)基。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的抗真菌劑，其中R1和R2彼此相同或不同且各自代表鹵原子或C1-C4三鹵代烷基;R3代表吡啶基或被1或2個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自鹵原子、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4鹵代烷硫基、硝基、氰基和1，2，4-三唑基;X代表單鍵或C1-C2亞烷基。
9.一種組合物，它含有權(quán)利要求1、2或3所述的三唑化合物或其可藥用的鹽以及可藥用載體或稀釋劑。
10.一種治療真菌感染的方法，它包括給人或動(dòng)物服用有效量的權(quán)利要求1、2或3所述的三唑化合物或其可藥用鹽。
11.權(quán)利要求1、2或3所述的三唑化合物或其可藥用鹽用于制備治療真菌感染的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)的三唑化合物或其可藥用鹽，它們的制備方法及含有它們的抗真菌藥物組合物。式(I)中的各取代基定義參見說明書。
文檔編號(hào)C07D521/00GK1112113SQ9510360
公開日1995年11月22日 申請(qǐng)日期1995年3月28日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月28日
發(fā)明者児玉浩宜, 川口道彥, 加藤善行, 庭野吉己, 吉田正德 申請(qǐng)人:日本農(nóng)藥株式會(huì)社