專利名稱：新的吡啶基-和嘧啶基哌嗪衍生物的制作方法
迫切需要一種比現(xiàn)今臨床上使用的藥物更有效及付作用更小的治療精神病的有效的藥物。目前所用的精神抑制劑會引起某些令人煩惱的錐體束外運動障礙(例如急性肌張力障礙反應和延遲的運動障礙)，并且在改善精神分裂癥的負癥狀(例如受限的或遲鈍的情緒喚醒)方面是無效的。抗抑制藥的主要缺點是，它們不能減輕30-40%病人的壓抑。安眠藥通常上癮。
在藥理學上對中樞精神系統(tǒng)起作用的各種吡啶基-和嘧啶基哌嗪衍生物是現(xiàn)有技術已知的?？梢蕴岬侥承┯写硇缘膶嵗５咄且环N苯丁酮系列的精神安定藥，它能對豬起鎮(zhèn)靜作用。丁螺旋酮是一種安眠藥。安眠作用被認為是通過5HT-受體的作用調節(jié)的。
.S.P.No4937245公開了通式C的化合物
其中A選自吡啶基或嘧啶基，例如
其中R6優(yōu)選氫，R7優(yōu)選為吡啶環(huán)3-位的上的氰基，酰氨基，甲氧基或氫取代基，該化合物用于治療精神障礙如精神病，抑郁癥及焦慮癥。
本發(fā)明提供了通式(1)的新的化合物
其中Ar可相同或不同，并選自
其中的R3是氟或氫;
R1和R2可相同或不同，并選自氫或烷基;
n是2或3;
X是氮或次甲基;
當X是氮時，Y是亞甲基;
當X是次甲基或碳時，Y選自氮或氧，優(yōu)選氧。
A選自下述的吡啶或嘧啶衍生物
R4和R5可相同或不同，并選自氫，鹵素，低級烷基，給電子基如低級烷氧基或羥基，吸電子基如氰基，硝基，三氟甲基，COOR6，CONR7R8或COB，其中R6是氫或低級烷基;R7和R8相同或不同，并選自氫，低級烷基或環(huán)烷基;
B選自
其中m是1，2，3或4。
R9選自氫或低級烷基。本發(fā)明還包括上述化合物的藥理學上的活性鹽。在上述定義中使用的術語低級烷基是指直鏈和支鏈的，飽和和不飽和的具有1-5個碳原子的烴基;術語環(huán)烷基是指環(huán)狀的飽和和不飽和的具有3-8個碳原子的烴基，術語低級烷氧基是指直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的具有1-5個碳原子的烷氧基;術語鹵素是指氟和溴。
式(1)化合物具有堿性，因之可以用適當?shù)乃崽幚硎怪兂芍委熒匣钚缘乃峒映甥};上述酸例如是無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸;或有機酸如乙酸，丙酸，乙醇酸(glycolic acid)，乳酸，丙二酸，草酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸和pamoicacid。
反之，用堿處理可將其鹽形變成游離堿形。
式(1)化合物及其治療學上可接受的鹽具有可貴的藥理學性質;它們能用于治療精神障礙如精神病，抑郁癥及焦慮癥;老年性癡呆，早老性癡呆，厭食，精神性藥物濫用癥。也能治療動物的應激反應及焦慮癥。
臨床研究支持了5-羥色胺(5-HT)在精神障礙如精神病，抑郁癥，焦慮及精神性藥物濫用癥的發(fā)病機理中是十分重要的。目前的相當多的活動被引向開發(fā)新的對精神有影響的藥物，如5-HT1A興奮劑例如丁螺旋酮和ipsaprione，5HT2拮抗劑例如氟苯哌胺和ritanserin，5-HT攝入抑制劑例如氟苯氧丙胺和氟苯哌苯醚。
因為5-HT1A和5-HT2受體被發(fā)現(xiàn)在功能上是相互作用的，所以結合了5-HT1A激動劑和5-HT2拮抗劑活性的化合物對于治療患精神紊亂的病人將是十分感興趣的藥物。
本發(fā)明的化合物對5-HT1A和5-HT2受體均表現(xiàn)出很高的親合力。
雖然式(C)化合物和式(1)化合物對于5-羥色胺5-HT1A和5-HT2受體亞型均具有很高的親合力，但十分驚異地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物從安全觀點看是極優(yōu)異的，這使它們可用于中樞神經系統(tǒng)，特別是腦的血清素激活系統(tǒng)的治療。
于制藥學上可接受的載體中的任何有效量的上述藥理學上有活性的式(1)化合物均可按照通常的給藥方式及通常的給藥形式如溶液，乳液，片劑，膠囊和補片對需要治療的人及動物給藥，并且可以無菌溶液的形式進行非腸道給藥。非腸道給藥的制劑可以是水的或非水的等滲無菌注射溶液或懸浮液的形式。
當進行較輕微的治療或當對體重較輕的患者給藥時，雖然很少量的本發(fā)明的活性物質就是很有效的，但通常單位劑量是在0.5mg以上，這要根據被處置的病情，患者的年齡和體重以及對藥物的反應而決定。
單位劑量可從0.1到100mg，優(yōu)選1-10mg，日劑量優(yōu)選1-50mg。正確的單劑量及日劑量當然應在內科醫(yī)生及獸醫(yī)的指導下按照標準的給藥規(guī)定來確定。
通式(1)化合物可以用通常的方法制備方法1
式(Ⅱ)化合物(其中Ar，X和Y定義如上述，L是適當?shù)碾x去基如鹵素和烷基或芳基磺酸酯)用式Ⅲ化合物(其中R1，R2，A和n定義如上)處理，反應采用標準的N-烷基化方法完成。
方法2
將式Ⅳ化合物(其中Ar，R1，R2，X，Y及n定義如上)和式Ⅴ，Ⅵ，Ⅶ，Ⅷ化合物(其中R4和R5定義如上述，L是適當?shù)碾x去基)反應。
方法3
式Ⅸ化合物(其中Ar定義如上述)與式Ⅹ化合物(其中R1，R2，n和A定義如上述)反應，L是羥基或離去基)。
方法4
式Ⅺ化合物(其中Ar，n，R1和R2定義如上)與式Ⅴ，Ⅵ，Ⅶ或Ⅷ化合物反應，得到式Ⅻ的產物。
(其中Ar，n，R1和R2和A定義如上述)，再將式Ⅻ化合物還原得所需產物式ⅩⅢ化合物，
(其中Ar，R1，R2，n和A定義如上述)。
下述實施例僅限于說明本發(fā)明的范圍，而不是限制本發(fā)明的范圍，盡管所例舉的化合物對于我們所要達到的目的是特別有興趣的。下述化合物的編號用a∶b表示，其中a表示說明所需化合物的制備方法的實放例號，b是指按照該實施例所制備的化合物號，因之化合物1∶2是指按照實施例1制備的第2號化合物。
化合物的結構用NMR，質譜及元素分析確證，熔點未經校正。
實施例1∶11-｛3-[雙-(4-氟苯基)氨基]丙基｝-4-(2-吡啶基)哌嗪二鹽酸化合物2.8g(0.01mol)3-[雙-(4-氟苯基)氨基]丙基氯化物，3.3g(0.02mol)2-吡啶基哌嗪和0.1g碘和20ml甲苯一起于150℃(油浴)下攪拌48小時。冷卻反應混合物達到～75℃后，加50ml甲苯和75ml水，將兩相分離，水層用甲苯萃取三次。蒸發(fā)溶劑后，得到粗堿，再用閃式色譜法提純并分離開油狀物。將3.2g游離堿溶在40ml乙醚中，加入于乙醇中的過量的鹽酸沉出二鹽酸化合物，用2-丙醇重結晶得3.2g標題化合物(1∶1)，m.p222-224℃。
實施例2∶11-｛3-(雙-[4-氟苯基)氨基]丙基｝-4-(3-羥基-2-吡啶基)哌嗪，鹽酸化物。
6.6g(0.02mol)3-(N-4-吡啶基-4-氟苯氨基)丙基哌嗪，2.8g(0.22mol)2-氯-3-羥基吡啶和4.0g(0.0031mol)N，N-二異丙基乙基胺在二甲苯中于氮氣氛下回流34小時。冷后將100ml甲苯和100ml水加到反應混合物中，將兩相分開，水層用乙醚洗三次，蒸發(fā)溶劑得到粗堿，將其用閃式色譜法提純并分離，將晶體在乙醇-水(1∶1)中重結晶，將3g游離堿溶在30ml乙酸-乙酸乙酯(1∶4)中，用乙醇中的過量的鹽酸沉出鹽酸化物，重結晶后得2.2g標題化合物(2∶1)，m.p205-207℃。
用基本上相同的方法可制備下列化合物。
2∶21-｛3-[雙-(對氟苯基)氨基]丙基｝-4-嘧啶基哌嗪鹽酸化物，m.p. 200-202℃;
2∶31-｛3-(N-4-吡啶基-4-氟苯氨基)丙基｝-4-(3-氨基甲?；?2-吡啶基)哌嗪，m.p.120-121℃;
2∶41-｛3-(N-4-吡啶基-4-氟苯氨基)丙基｝-4-(5-硝基-2-吡啶基)哌嗪1.5鹽酸化物半水合物，m.p.225-228℃;
2∶51-｛3-[雙-(對氟苯基)氨基]丙基｝-4-(3-氨基甲?；?2-吡啶基)哌嗪二鹽酸化物，m.P.226-227℃;
2∶61-｛3-[雙(對氟苯基)氨基]丙基｝-4-(5-硝基-2-吡啶基)哌嗪鹽酸化物，m.p.210-211℃;
2∶71-｛3-[雙(對氟苯基)氨基]丙基｝-4-(2-(吡啶-3-羧酸甲酯)基)哌嗪鹽酸化物，m.P.181-182℃;
2∶81-｛3-[雙(對氟苯基)氨基]丙基｝-4-(6-氯-2-吡啶基)哌嗪鹽酸化物，m.p.193-194℃;
2∶91-｛2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氧]乙基｝-4-(2-(吡啶基-3-羧酸甲酯)基)哌嗪二鹽酸化物m.p 163-165℃;
2∶10
1-｛3-[雙(對氟苯基)氨基]丙基｝-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪鹽酸化物，m.p.170-171℃;
2∶111-｛3-[雙(對氟苯基)氨基]丙基｝-4-(6-氟-2-吡啶基)哌嗪鹽酸化物，m.p.190-191℃;
2∶121-｛2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氧]乙基｝-4-(6-氯-2-吡啶基)哌嗪鹽酸化物，m.p180-181℃。
實施例3∶14-｛2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氧]乙基｝-1-(2-吡啶基)哌嗪二鹽酸化物。
4.1g(0.020mol)1-(2-羥乙基)-4-(2-吡啶基)哌嗪和2.4g(0.010mol)4-氟二苯甲基氯化物于165-170℃(油浴溫度)氮氣氛下攪拌45分鐘，冷后往混合物中加60ml水和60ml甲苯，相分離后蒸發(fā)有機溶劑得到粗堿，將其用閃式色譜法提純并以油狀物游離出來。將2.2g游離堿溶在40ml乙酸乙酯中，用過量的乙醇中的鹽酸沉出二鹽酸化物，從異丙醇-乙醚(3∶1)中重結晶得1.8g標題化合物(3∶1)，m.p167-168℃。
實施例4∶11-｛2-[4，4′-二氟二苯甲基)氨基]乙基｝-4-(6-氯-2-吡啶基)哌嗪2.25鹽酸化物。
6.5g(0.02mol)1-｛2-[4，4′-二氟二苯亞甲基)氨基]乙基｝哌嗪，3.0g(0.021mol)2，6-二氯吡啶，3.0g(0.025mol)K2CO3和0.1g碘和50ml二甲苯一起于140℃下攪拌16小時，冷后加100ml甲苯，將溶液過濾，用水洗三次，有機層用硫酸鈉干燥;過濾。蒸發(fā)溶劑得8g1-｛2-[(4，4′-二氟二苯亞甲基)氨基]乙基｝-4-(6-氯-2-吡啶基)哌嗪，為油狀物。
8g(0.018mol)上述油狀物溶于75ml甲醇中，加入3.5g(0.035mol)NaBH4并回流3小時，冷后加75ml水，用甲苯萃取;用硫酸鈉干燥有機層，過濾，濃縮，得7.0g油狀物，加入乙醇中的鹽酸沉出鹽酸化物，用2-丙醇重結晶得5.0g標題化合物(4∶1)，m.p.235-236℃。
用實質上相同的方法制備下列化合物4∶21-｛2-[4，4′-二氟二苯甲基)氨基]乙基｝-4-(2-(吡啶-3-羧酸乙酯)基)哌嗪2.25鹽酸化物，m.p.224℃(分解);
4∶31-｛2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氨基]乙基｝-4-(3-羧基-2-吡啶基)哌嗪，m.p.229-230℃;
實施例5本實施例說明式(Ⅱ)化合物及其治療學上的活性酸加成鹽對于治療精神病的能力。
試驗1對于5-HT2受體的親合力結合試驗實質上如Leysen等人(Mol.Pharmacol 21，301-14，1982)所述方法進行，使用3H-Ketanserin作配位體。
試驗2 對5-HT1A受體的親合力結合試驗實質上按照Peroutka S.J.(Brain Res.344，167，171，1985)所述方法進行。
表1 對5-HT2受體的親合力化合物 Ki(nM)3:1 111:1 18表2 對5-HT1A受體的親合力化合物 Ki(nM)1:1 1.7實施例6下述配方是本發(fā)明的所有藥理學上的活性化合物的有代表性的配方，合適的膠囊配方實例為每個膠囊，mg活性成份(鹽形) 10乳酸 250淀粉 120硬酯酸鎂 5總量 385當活性成份的量較高時，可減少所用的乳酸的量。
適用的片劑配方實例每片，mg活性成份(鹽形) 10土豆淀粉 90膠體硅 10滑石 20硬酯酸鎂 25%明膠水溶液 25總量 157可以用活性物質的水溶性的制藥學上可接受的鹽的水溶液制備非腸道給藥用的注射溶液，優(yōu)選濃度約為0.5%-5%(重量)，這種溶液還可以含穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，并且能以各種劑量單位的安瓶方便地提供。
權利要求
1.通式(1)的新化合物及其藥理學的活性鹽
其中Ar相同或不同并選自
其中R3是氟或氫，R1和R2相同或不同并選自氫或低級烷基，n是2或3，X是氮或次甲基，當X是氮時，Y是亞甲基，當X是次甲基時，Y選自氮或氧，優(yōu)選氧，A選自下述嘧啶基或吡啶基
R4和R5相同或不同并選自氫，鹵素，低級烷基，給電子基團如低級烷氧基或羥基，吸電子基團如氰基，硝基，三氟甲基，COOR6，CONR7R8或COB，其中R6是氫或低級烷基，R7和R8相同或不同并選自氫，低級烷基或環(huán)烷基，B選自
其中m是1，2，3或4，R9選自氫或低級烷基。
2.按照權利要求1的化合物，其中n是2。
3.按照權利要求1或2的化合物，其中R1和R2是氫。
4.按照權利要求3的化合物，其中A是
5.按照權利要求4的化合物，其中X是氮并且Y是亞甲基。
6.按照權利要求4的化合物，其中X是次甲基，Y是氧。
7.按照權利要求5或6的化合物，其中R4是氫，烷基，三氟甲基，烷氧基，酰氨基，硝基，羧酸烷基酯或氰基，并且R5是氫，烷基，烷氧基，硝基，鹵素，氰基，羧酸烷基酯或酰氨基。
8.按照權利要求7的化合物，其中R4是氫并且R5是氫，烷基，烷氧基，硝基，鹵素，氰基，羧酸烷基酯或酰氨基。
9.制備通式(1)化合物及其藥理學活性鹽的方法
其中Ar相同或不同并選自
其中R3是鹵素或氫，R1和R2相同或不同并選自氫或烷基，n是2或3，X是氮或次甲基，當X是氮時，Y是亞甲基，當X是次甲基時，Y選自氮或氧，A選自下述嘧啶基或吡啶基。
R4和R5相同或不同并選自氫，鹵素，低級烷基，給電子基團如低級烷氧基或羥基，吸電子基團如氰基，硝基，三氟甲基，COOR6，CONR7R8，或COB，其中R6是氫或低級烷基，R7和R8相同或不同并選自氫，低級烷基或環(huán)烷基，B選自
其中m是1，2，3或4，R9選自氫或低級烷基，其特征是將通式(Ⅱ)化合物
其中Ar，X和Y定義如上并且L是離去基，和通式(Ⅲ)化合物反應
其中R1，R2，n和A定義如上，或者將通式(Ⅳ)化合物
其中Ar，R1，R2，X，Y和n定義如上，和通式(Ⅴ)，(Ⅵ)，(Ⅶ)或(Ⅷ)化合物進行反應
或者將通式Ⅸ化合物
其中Ar定義如上并且L是離去基或羥基，和通式X化合物反應
其中R1，R2，n和A定義如上。
10.含一個或多個通式(1)化合物作為活性成份的藥物組合物，優(yōu)選包括藥學上可接受的載體;并且如果需要還包括其它藥理學上的活性成份。
11.治療患精神障礙的生命體的方法，包括對上述生命動物體施用通式(1)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及上述通式的新化合物及其藥理學的活性鹽。該新化合物用于治療精神障礙。
文檔編號C07D241/04GK1087901SQ9311738
公開日1994年6月15日 申請日期1993年7月30日 優(yōu)先權日1992年7月31日
發(fā)明者C·諾維, L·阿伯蘭莫, T·隆德斯泰特, K·G·奧爾森, M·布羅斯基 申請人:卡比制藥有限公司