專利名稱：含有二烯酰胺衍生物的農(nóng)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于農(nóng)藥化合物，它們的制備方法，含有該農(nóng)藥化合物的組合物和它們用于治理害蟲的用途。
具有任意包含至少一個氧原子或附加亞甲基的1至至少10個碳原子的亞甲基鏈的不飽和酰胺被認(rèn)為是具有各種不同端部基團(tuán)的農(nóng)藥或殺蟲劑，這些端部基團(tuán)包括任意取代的苯基(歐洲申請?zhí)?28222，194764，225011，日本申請?zhí)?7-212150，Meisters和WailesAust，J，Chem，1966，19，1215，Vig等人的J，Ind，Chem，Soc，1974，51(9)，817)或吡啶基(歐洲申請269457)或稠合二環(huán)系(歐洲申請?zhí)枴?43593，228853)，二鹵代乙烯基或任意取代的乙炔基(歐洲申請228222)。
但目前尚未公開由任何環(huán)烷基填隙基團(tuán)，(其中二烯單元與端部基團(tuán)相聯(lián))組成的不飽和酰胺農(nóng)藥化合物。
H.O.Huisman等人的Rev，trav.Chim，97-102(1958)公開了一組5-(2，6，6-三甲基環(huán)己烯基)2，4-戊二烯酰胺的殺蟲劑。
現(xiàn)在我們驚奇地發(fā)現(xiàn)了新的不飽和酰胺，它們具有與二烯單元相鄰的1，2-環(huán)丙基環(huán)，二烯單元與端部基團(tuán)相聯(lián)，所說的端部基團(tuán)選自任意取代的單芳香環(huán)或稠合雙環(huán)系，二鹵代乙烯基或任意取代的具有有利的殺蟲特性的乙炔基。
因此，本發(fā)明提供了一種結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物或它們的鹽
其中Q是單芳香環(huán)或稠合的雙環(huán)系(其中至少有一個環(huán)是含有9或10個原子的芳香環(huán)，在該9或10個原子中有一個可以是氮原子而其它的為碳原子)，每個環(huán)系都可以被任意取代，或Q是二鹵代乙烯基或R6-C≡C-基團(tuán)(其中R6是C1-4烷基，三C1-4烷基甲硅烷基，鹵素或氫'Q1是任意被一個或多個選自C1-3烷基，鹵素，C1-3鹵代烷基，鏈炔基或氰基的取代基所取代的1，2-環(huán)丙基環(huán)R2，R3，R4和R5可以相同或不同，其中至少有一個為氫而其它的為分別選自氫，鹵素，C1-4烷基或C1-4鹵代烷基的基團(tuán)X是氧或硫;和R1是選自氫和任意被二氧戊環(huán)基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲硫基或C1-6烷氧基取代的C1-8烴基。
當(dāng)Q是單芳香環(huán)時，適合的可以是苯基，吡啶基或噻吩基，優(yōu)選的是苯基。當(dāng)Q為雙環(huán)系時，優(yōu)選的可以是萘基。
當(dāng)Q含有芳香環(huán)時，合適的取代基包括1至4個選自C1-6烴基，C1-6烷氧基或亞甲二氧基的基團(tuán)，每個取代基被1至3個鹵素任意取代，或選自鹵素，氰基或硝基或取代基是S(O)nR7基團(tuán)其中n為0，1或2和R7是選一個或多個鹵素任意取代的C1-6烷基或R7是任意被1至2個C1-6烷基取代的氨基或取代基為NR8R9基團(tuán)，其中R8和R9分別選自氫，C1-6烷基或COR10基團(tuán)(其中R10是C1-6烷基)。
Q環(huán)系通常最多含有3個取代基并未被取代或被1個，2個或3個取代基如鹵素或C1-4鹵代烷基如三氟甲基所取代。Q環(huán)系的取代是根據(jù)該環(huán)系的性質(zhì)而定的，但是當(dāng)Q是6元環(huán)時優(yōu)選的是在3，4或5位上進(jìn)行取代。
適合的R2，R3，R4和R5選自氫，甲基或氟。適合的雙鍵立體化學(xué)是(E)。當(dāng)R3或R5為氟時，適合的與R3或R5相連的雙鍵的立體化學(xué)是(Z)。
優(yōu)選的R2是氫，R3是氫或氟R5是氫或氟和R4為氫或C1-4烷基，最優(yōu)選的為甲基。
在鏈中的Q1的立體構(gòu)型優(yōu)選的是在取代基連到環(huán)上后能給出反式幾何構(gòu)型。環(huán)丙基環(huán)的3位最好是未被取代。在環(huán)丙基環(huán)的1和2位上適合的取代基包括氟，氯，甲基或三氟甲基。優(yōu)選的是1位上不取代，2位上不取代或被氟或氯取代。
適合的R1是任意被環(huán)烷基，二氧戊環(huán)基取代的烷基或R1是C2-5鏈烯基。最適合的R1是支鏈的C4-6烷基，如異丁基，1，2-二甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，2，2-二甲基丙基或R1是2-甲基丙-2烯基或(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基。優(yōu)選的R1是異丁基或2-甲基-丙-2-烯基，其中R2和R3為氫，R4為甲基，R5為氫或甲基。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中的一組適合的化合物是結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物或它們的鹽
(Ⅱ)其中Qa是任意取代的苯基或吡啶基或稠合雙環(huán)系(其中至少有一個環(huán)是含9或10個原子的芳香環(huán)，在該9或10個原子中有一個原子可以是氮，其它的為碳)或Qa是二鹵代乙烯基或R6a-C≡C-基團(tuán)，其中R6a是C1-4烷基，三烷基甲硅烷基或氫Q1a是任意被一個或多個選自C1-3烷基，鹵素，或C1-3鹵代烷基的基團(tuán)取代的1，2-環(huán)丙基環(huán);R2a，R3a，R4a和R5a可以相同或不同，其中至少有一個為氫而其它的分別選自氫，鹵素，C1-4烷基或C1-4鹵代烷基;Xa是氧或硫R1a選自氫和被二氧戊環(huán)基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲硫基或C1-6烷氧基任意取代的C1-6烴基。
當(dāng)Qa含有芳香環(huán)時，適合的取代基包括一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6烷氧基和亞甲基二氧基的基團(tuán)，這些取代基各自被1～5個鹵素任意取代，或該取代基為S(O)nR7a基團(tuán)，其中n為0，1或2，R7a是被鹵素任意取代的C1-6烷基或R7a是氨基。
優(yōu)選的Qa是取代的苯基或萘基。
適合的R2a，R3a，R4a和R5a選自氫，甲基或氟。
適合的R1a是被二氧戊環(huán)基任意取代的C1-6烷基或R1a是C2-5鏈烯基。最適合的R1a是支鏈的C4-6烷基如異丁基，1，2-二甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，2，2-二甲基丙基或R1a是2-甲基-丙-2-烯基或(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)。優(yōu)選的R1a是異丁基或2-甲基丙-2-烯基，而R2a和R3a為氫，R4為甲基。
結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的一組優(yōu)選化合物包括結(jié)構(gòu)式為(Ⅲ)的化合物
其中Qa，Q1a，R4a和R1a如上述定義。
本發(fā)明的一組優(yōu)選化合物包括結(jié)構(gòu)式為(Ⅳ)的化合物
其中Q，Q1和R1～R5如上述定義。
結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的優(yōu)選化合物包括其中的Q為取代的苯基，Q1為反1，2-環(huán)丙基環(huán)，在該環(huán)丙基環(huán)的2位上未取代或被氟或氯取代，R4為甲基或氫，R2為氫，R3和R5為氫或氟，R1是異丁基或1，2-二甲基丙基或2-甲基丙-2-烯基，X為氧或硫的化合物。
因此，優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物包括(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(4-溴代苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E/Z，4E)N-異丁基-3-甲基-5-(反-2-(3，5-雙三氟甲基苯基)環(huán)丙基)-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-(反-2-(3，5-雙三氟甲基苯基)環(huán)丙基)-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-(反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基)-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-(反-2-(3，4-二氯苯基環(huán)丙基)-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-(反-2-(4-氯代苯基)環(huán)丙基)-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-甲基-5-〔反-2-(4-氯代苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-甲基-5-〔反-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(3-三氟甲基-4-氯代苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(3，5-二氯-4-溴代苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(3，4，5-三氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4Z)N-異丁基-3-甲基-4-氟-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(3-氯-4-溴代苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(3-氯-4-溴代苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(3-溴-4-氯代苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4，5-三氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4，5-三氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2Z，4E)N-異丁基-2-氟-3-甲基-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2Z，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-2-烯基)-2-氟-3-甲基-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-(仲-丁基)-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E/Z，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E/Z，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E/Z，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4Z)N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-甲基-4-氟-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔r-1-氯-2-C-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E/Z，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-甲基-5-〔r-1-氟-2-C-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E/Z，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-甲基-5-〔r-1-氟-2-C-(3，4，5-三氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-甲基-5-〔反-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔C-2-(3，4-二氯苯基)-r-1-氟-環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯硫代酰胺。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。術(shù)語“烴基”是指烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳烷基(包括環(huán)烷基或被烷基、鏈烯基或鏈炔基任意取代的鏈烯基);被環(huán)烷基和鏈烯基和苯基任意取代的烷基或鏈烯基。
本發(fā)明化合物的鹽是通常的酸加成鹽。這種鹽可以由無機(jī)或有機(jī)或環(huán)烷基酸來形成。優(yōu)選的鹽是由下列這些酸加成而生成的鹽酸，氫溴酸，硫酸，檸檬酸，硝酸，酒石酸，磷酸，乳酸，苯甲酸，谷氨酸，天冬氨酸，丙酮酸，乙酸，琥珀酸，富馬酸，馬來酸，草酰乙酸，羥基萘酸，羥乙磺酸，硬脂酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，乳糖酸，葡糖醛酸;硫氰酸，丙酸，(3-羥基-2-萘酸)(embonic acid)，環(huán)烷酸，高氯酸。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物存在有多種立體異構(gòu)體，本發(fā)明包括各個幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體以及它們的混合物。本發(fā)明還包括含有放射性同位素的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，特別是那些有1至3個氫原子變?yōu)殡盎?個或多個碳原子變?yōu)?4C的化合物。
另外，本發(fā)明還提供了制備上述定義的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的方法，它包括(比較方案1)a)當(dāng)X為氧時，通過相應(yīng)的酸或酸衍生物QQ1CR2＝CR3CR4＝CR5C(＝X)Z1與胺H2NR1的反應(yīng)來制備，其中Q，Q1，R2，R3，R4，R5和R1如上述定義，X為氧，Z1為羥基，C1-6烷氧基，鹵素或亞氨膦酸酯(-P(O)(O-芳基)NH-芳基，芳基為C6-10芳基)。
b)通過維悌希反應(yīng)生成CR2＝CR3CR4＝CR5C(＝X)NHR1部分，并可用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的方法任意地將一種結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)化成另一種結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物。
方法(a)通常是在常規(guī)的溫度下進(jìn)行，例如在-25℃-150℃的溫度下，在無水的非質(zhì)子傳遞溶劑如醚、二氯甲烷、甲苯或苯中進(jìn)行。實際的準(zhǔn)確條件將取決于基團(tuán)Z1的性質(zhì)，例如當(dāng)Z為烷氧基時，反應(yīng)是在高溫下即50℃-125℃下方便地進(jìn)行和在回流溫度下方便地進(jìn)行。優(yōu)選的是在三烷基鋁化合物如三甲基鋁(它與胺H2NR1將生成絡(luò)合物)存在下進(jìn)行。當(dāng)Z1為鹵素或亞氨膦酸酯時，反應(yīng)是在0°-30℃下，適宜的是在室溫下進(jìn)行，優(yōu)選的是在叔胺如三乙胺存在下進(jìn)行。
如果酸衍生物為?；u，例如?；?。則它可以由相應(yīng)的酸通過與合適的試劑如草酰氯或亞硫酰氯反應(yīng)而制得。當(dāng)Z1為亞氨膦酸酯基時則它可由(PhO)P(→O)NHPhCl(其中Ph為苯基)制得。酸或在化合物QQ1CR2＝CR3CR4＝CR5COZ1中的酸官能團(tuán)可通過相應(yīng)酯的水解來制得。
酯可以用各種不同的方法來制得，例如，(比較方案2)(ⅰ)常用的Wittig或Wadsworth-Emmons反應(yīng)，使用如醛和乙氧基羰基亞甲基三苯基正膦或來自三乙基膦酰基丁烯酸酯或3-甲基三乙基膦?；∠┧狨リ庪x子來制備。后一種反應(yīng)可產(chǎn)生異構(gòu)體混合物，例如(Z)和(E)取代的二烯酸酯的混合物，這種混合物可以進(jìn)行如上所述的反應(yīng)，結(jié)果得到的酰胺混合物可通過色譜法或其它便利的技術(shù)進(jìn)行分離。Wittig試劑可按下列的制備途徑或其他類似的途徑制得
其中Z2是(芳基)3P，(芳基)2P(O)或(C1-4烷氧基)2P(O)，優(yōu)選的芳基為苯基，優(yōu)選的烷氧基為乙氧基。
(1)N-溴代琥珀酰亞胺
(2)例如(EtO)3P或(Ph)3P(3)該反應(yīng)通常是在堿，如二異丙基氨基化鋰，丁基鋰，醇鈉，氫化鈉。
(ⅱ)通過結(jié)構(gòu)式
的化合物的HS(→O)Z3的重排和消除反應(yīng)來制得，上述結(jié)構(gòu)式中Q，Q1，R2，R3和R4如前述定義，Z3是任何合適的基團(tuán)如苯基，取代苯基如4-氯苯基，或C1-4烷基如甲基，Z4為C1-4烷基如甲基或乙基。
上述化合物可由化合物QQ1CHR2CHR3CR4O與化合物Z3S(O)CH2CO2Z4反應(yīng)來制得。
(ⅲ)通過在化合物QQ1CHR2CR3(OZ5)CR4＝CR5CO2Z4(其中Q，Q1，R2，R3，R4，R5和Z4如前述定義，Z5為氫或C1-4酰基如乙?；?上進(jìn)行消除反應(yīng)來制得。該消除反應(yīng)最好是在芳香性溶劑中在鉬催化劑和堿如雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺存在下進(jìn)行。上述化合物可通過合適的醛與合適的硫基化合物反應(yīng)，接受進(jìn)行?；磻?yīng)來制得。
(ⅳ)結(jié)構(gòu)式QQ1CR2＝CR3C(＝O)R4的化合物與結(jié)構(gòu)式Me3SiCHR5CO2Z4(其中Q，R2-R5，Q1和Z4如前述定義)中的一種化合物進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)可以在無水溶劑如四氫呋喃中，并在無氧氣情況下和有堿如環(huán)己基異丙基氨基化鋰的存在下進(jìn)行。
(ⅴ)通過結(jié)構(gòu)式QQ1CR2＝CR3C(OZ6)＝CR5CO2Z4的化合物與結(jié)構(gòu)式R4M1化合物的反應(yīng)來制得。其中Q，Q1，R2，R3，R4，R5和Z4如前述定義，Z6是適合的基團(tuán)如二烷基磷酸酯或三氟甲磺酸酯基，M1為金屬如銅(Ⅰ)或與鋰或鎂結(jié)合的銅(Ⅰ)。該反應(yīng)可在低溫下在無水醚溶劑(如二乙醚，甲硫醚)或四氫呋喃中，并在無氧氣存在下進(jìn)行。
(ⅵ)通過結(jié)構(gòu)式QQ1CR2＝CR3M2的化合物與結(jié)構(gòu)YCR4＝CR5CO2Z4的一種化合物的反應(yīng)來制得，其中Q，Q1，R2，R3，R4，R5和Z4如前述定義，Y為鹵素或錫，M2是甲硅烷基或含基團(tuán)如三甲基甲硅烷基的金屬或含鋯，錫，鋁或鋅的基團(tuán)如雙(環(huán)戊二烯基)鋯氯化物。該反應(yīng)通常是在常規(guī)的溫度下即0℃和100℃下進(jìn)行，和在室溫下，在無水的醚溶劑如四氫呋喃中，在鈀(O)催化劑(如雙(三苯基膦)鈀)和惰性氣體氮氣或氬氣存在下進(jìn)行。
(ⅶ)通過結(jié)構(gòu)式
(其中Q，Q1，R2，R3，R4，R5，Z3和Z4如前述定義)化合物中的Z3S(→O)H的消除反應(yīng)來制得。上述化合物可由化合物QQ1CHR2CR3＝CHR4與Z3S(O)CH2COZ4反應(yīng)制得。
方法(b)可以通過先得到連接在結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中的酰胺/硫代酰胺端部上或QQ1片段上的醛基或酮基，然后再使其與合適的亞磷內(nèi)鎓鹽反應(yīng)來進(jìn)行。
例如，QQ1(CR2＝CR3)COR4+Z2CHR5.C(＝X)NHR1或 QQ1COR2+Z2CHR3.CR4＝CR5.C(＝X)NHR1或QQ1(CR2＝CR3)CHR5Z2+R5CO.C(＝X)NH.R1其中Q，Q1，R2，R3，R4，R5，R1，X和Z2如前述定義。
方法(b)是在無水惰性溶劑(醚，如四氫呋喃)中，在堿，如從亞磷內(nèi)鎓鹽的制備過程中得到的胺即異丙胺存在下進(jìn)行，優(yōu)選的是在無氧氣存在下即在氮氣氛下，在低溫下(-60°-20℃)進(jìn)行。亞磷內(nèi)鎓鹽如上所述是通過與堿如二異丙基氨基化鋰，丁基鋰，醇鈉或氫化鈉反應(yīng)，從它的母體制得的。結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中X為硫的化合物當(dāng)Z2為(C1-4烷氧基)2P＝0時最好由方法(b)來制備。醛中間體QQ1CR2＝O可通過在溶劑如丙酮-水中的縮酮，烯醇型醚或縮醛的酸解來制得或通過使用氯鉻酸鹽吡啶鎓，重鉻酸鹽吡啶鎓或草酰氯-二甲基亞砜氧化在溶劑如二氯甲烷中的合適的醇來制得。該醛也可以通過合適的腈與試劑如在己烷中的二異丁基氫化鋁進(jìn)行還原反應(yīng)來制得。
醇(方案3)可由下列方法制得(a)QCH＝CX2OH與(Z7)2M2和CH2X32在惰性溶劑如己烷或二氯甲烷中在適中的溫度下(-20°-+20℃)進(jìn)行反應(yīng)，其中CH2和CH＝CX2結(jié)合形成Q1，上述結(jié)構(gòu)式中X2為氫、氟、氯或甲基，X3為鹵素如碘，Z7為C1-4烷基如乙基，M2為金屬如鋅。
(b)QCH＝CX2CH2OH與CX42X5CO2M3(其中X4和X5為鹵素如氟和氯，M3為堿金屬如鈉)在惰性溶劑如二甘醇二甲醚，在適中/高溫度下(150°-200℃)進(jìn)行反應(yīng)，CX42和CH＝CX2結(jié)合形成了Q1。
中間產(chǎn)物醇可以通過酯QCH＝CX2CO2Z4與例如二異丁基氫化鋁在惰性溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，在適中的溫度下(-20-25℃)進(jìn)行還原反應(yīng)來制備。
(c)酯QQ1CO2Z4或合適的羧酸與例如二異丁基氫化鋁或乙硼烷在惰性溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，在適中的溫度下(-20°-25℃)進(jìn)行反應(yīng)，上述這些酯可以通過重氮基乙酸酯N2CHCO2Z4與化合物QCH＝CH2在含銅催化劑如硫酸銅存在下進(jìn)行反應(yīng)來制備，反應(yīng)中CH和CH＝CH2結(jié)合形成了Q1。這些酯還可以通過QCH＝CHCO2Z4與MeZS(O)mC(Z7)2(其中Z7為氫或C1-6烷基，m為1或2)得到的陰離子進(jìn)行反應(yīng)來制備。
附加的反應(yīng)方案有助于說明中間產(chǎn)物和它們轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的制備方法。本發(fā)明的中間產(chǎn)物構(gòu)成了本發(fā)明的另一個方面。它們可以用本發(fā)明描述的方法以外的其它合適的標(biāo)準(zhǔn)方法來制得。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物可用于防治蟲害如節(jié)肢動物類蟲害，例如可以防治昆蟲，蜱螨和蠕蟲即線蟲類病蟲害。因此本發(fā)明提供了一種防治節(jié)肢動物和/或線蟲病蟲害的方法，它包括將有效量的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物施用于節(jié)肢動物和/或線蟲或它們的生存環(huán)境中。本發(fā)明還提供了一種防治和/或根除節(jié)肢動物和/或線蟲在動物(包括人)和/或植物(包括樹)和/或儲藏產(chǎn)品上的侵襲，它包括將有效量的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物施用于動物或現(xiàn)場。本發(fā)明還提供了可用于人和獸用的藥物以保護(hù)人類健康和在農(nóng)業(yè)上防治節(jié)肢動物和/或線蟲病蟲害的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物對于農(nóng)田，飼料，植物園，暖房，果園，葡萄園作物的保護(hù)，觀賞植物和人造林以及森林樹木的保護(hù)具有特殊的價值。例如可用于保護(hù)谷類(如玉米，小麥，水稻，高粱)，棉花，煙葉，蔬菜和生菜(如豆，油菜作物，葫蘆，萵苣，洋蔥，西紅柿和胡椒)，田間作物(如土豆，甜菜，落花生，大豆，油菜)，甘蔗，草地和飼料(如玉米，高粱，苜蓿)，人造林(如茶葉，咖啡，可可，香蕉，油棕，椰子，橡膠，香料)，果園和園林(如核果和仁果類果實，柑桔類，獼猴桃，油梨，芒果，欖橄和胡桃)葡萄，觀賞植物，花，在綠草下面和花園及公園內(nèi)的灌木，森林樹木(落葉的和長青的)，植物和苗圃。
它們對保護(hù)木材(直立的，伐倒的，加工的，儲藏的或用于建材的)免遭鋸鋒(例如Urocerus)或甲蟲(例如棘脛小蠹，長小蠹，粉蠹，長蠹，天牛，竊蠹)的侵襲也具有價值。
它們還可用于保護(hù)儲藏產(chǎn)品如種子，水果，堅果，香料，煙葉(無論是原產(chǎn)物還是加工過的或化合到產(chǎn)品中的)免遭蛀蟲、甲蟲，蜱螨的侵襲。同樣也可用于保護(hù)儲藏的動物制品如皮，毛，羊毛和天然皮草或加工后的成品(例如地毯或紡織品)免遭蛀蟲和甲蟲的侵襲;還可用于保護(hù)儲存的肉和魚免遭甲蟲，蜱螨和蒼蠅的侵襲。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物對于防治節(jié)肢動物或線蟲病蟲害使用注射或噴灑的方法作用于人和家禽的傳病媒介最為有效，例如，如上面所述的那樣具體的是防治蜱，螨，虱，跳蚤，蚋，刺螫，nuisance和蠅蛆。
對于上述這些用途，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物可直接應(yīng)用或以稀釋的形式應(yīng)用，如常用的浸漬劑，噴霧劑，霧劑，涂抹劑，泡沫劑，粉劑，粉末劑，含水懸浮劑，膏劑，凝膠，乳膏，洗發(fā)劑，脂膏，可燃性固體，汽霧墊，蚊香，誘餌，毒餌，可濕性粉劑，顆粒劑，氣溶膠濃縮乳劑，油懸浮液，油溶液，壓力填充劑(Pressure-Pack)，浸漬物品，澆注制劑(Pour-on formation)或其它本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)制劑。浸漬劑濃縮液不單獨使用而是用水稀釋后將動物浸泡在含有浸漬溶液的浸漬浴中。噴霧劑可用手噴灑或旋轉(zhuǎn)噴灑或拱形噴灑。要被處理的動物，土壤，植物或表面可通過大量的噴霧使其飽和或通過少量或極少量的噴霧使其表面層覆蓋上一層噴霧劑。含水懸浮液同樣可以用噴霧或浸漬的方法來使用。粉劑可用粉末撒粉機(jī)來分散，或在用于動物的情況下，可將它們放入多孔的袋中，然后將這些袋掛在樹上或耐磨的桿上。膏劑，洗發(fā)劑，脂膏可用手使用或涂在惰性物質(zhì)上，然后將這些涂有藥物的惰性物質(zhì)與動物表皮摩擦并使藥物傳送到它們的皮膚上。澆注制劑可將其以一少量的液體單位分灑在動物的背部以使全部或大部分的液體停留在動物身上。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物可以先制成制劑以備用于動物，植物或表面，也可以制成在使用前需要稀釋的制劑，但是這兩種制劑都緊密混合有一種或多種載體或稀釋劑。載體可以是液體，固體或氣體或它們的混合物。根據(jù)制劑是否需要進(jìn)一步稀釋，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物可以0.025-99%W/V的濃度存在，這取決于制劑是否要進(jìn)一步稀釋。
粉劑，粉末劑和顆粒劑和其他固體制劑都由結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物和與其緊密混合的粉末狀固體惰性載體所組成，所說的惰性固體載體可以是粘土，高嶺土，膨潤土，美國活性白土，吸附性碳黑，滑石，云母，白堊，石膏，磷酸三鈣，木屑，硅酸鎂，植物載體，淀粉和硅藻土。這些固體制劑通常是通過將固體稀釋劑浸漬在揮發(fā)性溶劑中的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的溶液中，然后再蒸出溶劑來制備的，如果需要可將所得產(chǎn)物研磨成所需的粉末，如果需要還可將其顆?；?，壓制或包封。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的噴霧劑由在有機(jī)溶劑(例如以下所列的溶劑)中的溶液或在水中的乳化液(浸漬液或噴霧液)所組成，它們可在田間由可用于浸漬目的的可乳化的濃縮物(或稱為水可溶性油)來制備。該濃縮物最好是由活性組分，有機(jī)溶劑(或不含有機(jī)溶劑)和一種或多種乳化劑所組成。溶劑可以一個較寬范圍的量存在，但優(yōu)選的量為組合物的0-90%W/V。它們可選自煤油，酮，醇，二甲苯，芳香族石腦油和其它制劑領(lǐng)域內(nèi)已知的溶劑。乳化劑的濃度可以在一個較寬范圍內(nèi)變化，優(yōu)選的為5-25%W/V，乳化劑通常為非離子表面活性劑，它們包括烷基苯酚的聚亞氧烷基酯和己糖醇酐的聚氧乙烯衍生物，和陰離子表面活性劑，包括十二烷基硫酸鈉，脂肪族醇醚硫酸鹽，烷基芳基磺酸鈉，烷基芳基磺酸鈣，烷基磺基琥珀酸鈉，烷基磺基琥珀酸鈣。陽離子乳化劑包括benzalkonium chloride和乙硫酸季銨鹽。
兩性乳化劑包括羧甲基化油酸咪唑啉和烷基二甲基三甲銨乙內(nèi)酯。
氣霧墊通常是由棉花和纖維混合壓制成尺寸約為35×22×3mm的塊，然后用最多0.3ml含有在有機(jī)溶劑中的活性組分的濃縮物，任意的防老化劑，染料，香料處理而制得的。通過熱源如電加熱墊的加熱器使殺蟲劑蒸發(fā)。
可燃性固體通常是由木屑和粘結(jié)劑與活性組分相混合，然后制成條狀(通常為螺線形的)而制得。其中也可加入染料和殺真菌劑。
可濕性粉末是由惰性載體，一種或多種表面活性劑和任何穩(wěn)定劑和/或抗氧化劑所組成。
濃縮乳劑是由乳化劑和有機(jī)溶劑如煤油，酮，醇，二甲苯，芳香族石腦油和其他本領(lǐng)域內(nèi)已知的溶劑所組成。
可濕性粉劑和濃縮乳劑通常含有5-95%(重量)的活性組分，并在使用前可用水稀釋。
涂抹劑由在有機(jī)溶劑中的活性組分的溶液，樹脂，和任何的增塑劑所組成。
浸漬液不但可以由濃縮乳劑制得，而且也可由可濕性粉劑，皂基浸漬劑。含水懸浮液是在含有分散劑和一種或多種表面活性劑的緊密混合物中含有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的含水懸浮液可能包括與懸浮劑、穩(wěn)定劑或其它試劑一起懸浮在水中的懸浮液，該懸浮液或溶液可以直接使用或以已知的稀釋形式使用。
油脂可以從蔬菜油、脂肪酸合成酯或羊毛脂與惰性基質(zhì)，如軟石蠟一起來制備。結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物最好通過混合物混勻分布在溶液或懸浮液中，油脂也可以通過用油脂基質(zhì)稀釋可乳化的濃縮物的方法，由可乳化的濃縮物制備。
軟膏和洗發(fā)劑也是半固制備物，其中結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物可均勻分散在合適的基質(zhì)中，例如軟石蠟或液態(tài)烴，或與甘油、膠水或合適的皂一起在非油脂基上形成。作為油脂，洗發(fā)劑和軟膏通常不需要進(jìn)一步稀釋就能使用，它們包含適當(dāng)百分比的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物供處理。
氣溶膠噴涂物可以在氣溶膠促進(jìn)劑和共溶劑(例如，前面分別所述的鹵代烷和溶劑)中的活性組份的簡單溶液形式來制備。澆注制劑可制成結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物在溶液介質(zhì)中的溶液或懸浮液，通過使鳥類或哺乳動物宿主攜帶用結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物浸漬后的合適的成型塑料物品，來預(yù)防其免遭acarine ectoparasites的感染，這些物品包括與身體合適部位接觸的浸漬后的衣領(lǐng)、標(biāo)簽、帶、片和條，合適的塑料物質(zhì)是聚氯乙烯(PVC)。
施用于動物、房屋或戶外的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的濃度根據(jù)選擇的化合物、處理間隔、配制物的性質(zhì)和易于感染的情況而改變，一般為0.001至20.0% W/V，最好為0.01至10%(在所用的組合物中)。沉積在動物上的化合物的量根據(jù)使用方法、動物的大小，所用配制物中化合物的濃度、配制物的稀釋程度和配制物的性質(zhì)而改變，但通常為0.0001%至0.5% W/W，除了未稀釋的配制物，例如噴涂配制物，它的沉積濃度通常為0.1至20.0%，最好為0.1至10%。使用于貯存產(chǎn)物的化合物用量通常是0.1至20ppm?？梢詰?yīng)用空間噴霧使平均初始濃度為每立方米被處理的空間為0.001至1mg的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物也用于保護(hù)和處理植物品種，在這種情況下使用有效量的活性組份可使其有效地殺昆蟲、殺螨、或殺線蟲。使用量可根據(jù)選擇的化合物、配制物的性質(zhì)、使用方式、植物種類、種植密度和易感染程度和其它類似的因素而變化，但通常對于農(nóng)作物來說，合適的使用量為0.001至3Kg/Ha，最好0.01和1Kg/Ha。農(nóng)用配制物一般含有0.0001%和50%的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物，最好0.1至15%的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物。
粉劑、油脂、軟膏和氣溶膠配制物如上所述通常以自由方法使用，使用濃度為使用配制物中0.001至20% W/V的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物具有抗普通家蠅(Musca domestica)的活性，此外結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的某些化合物還具有抗其它節(jié)肢動物的活性，這些節(jié)肢動物有Myzus Persicae，Tetranychus Urticae Plutella Xylostella，Culex SPP.Tribolium Castaneum，Sitophilusgranarius，Periplaneta ameircana和Blattellagermanica。因此，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物有效地在存在害蟲的任何環(huán)境中控制節(jié)肢動物，如昆蟲和螨，其中所說的存在害蟲的環(huán)境例如農(nóng)田中，動物飼養(yǎng)地，公共健康治療地和家庭環(huán)境。
昆蟲害蟲包括鞘翅目(例如，Anobium，Ceutorhynchus，Rhynchophorus，Cosmopolites，Lissorhoptrus，Meligethes，Hypothenemus，Hylesinus，Acalymma，Lema，Psylli odes，Leptinotarsa，Gonocephalum，Agriotes，Dermolepida，Heteronychus，Phaedon，Tribolium，Sitophilus，Diabrotica，Anthonomus或Anthrenus SPP.)，鱗翅目(例如，Ephestia，Mamestra，Earias，Pectinophora，Ostrinia，Trichoplusia，Pieris，Laphygma，Agrotis，Amathes，Wiseana，Tryporysa，Diatraea，Sporganothis，Cydia，Archips，Plutella，Chilo，Heliothis，Spodoptera或Tineola SSP.)，雙翅目(例如，Musca，Aedes，Anopheles，Culex，Glossina，Simulium，Stomoxys，Haematobia，Tabanus，Hydrotaea，Lucilia，Chrysomia，Callitroga，Dermatobia，Gasterophilus，Hypoderma，Hylemyia，Atherigona，Chlorops，Phytomyza，Ceratitis，Liriomyza和Melophagus SPP.)，虱目(Malophaga例如，Damalina，SPP.和Anoplura，例如Linognathus和Haematopinus SPP.)半翅目(例如，Aphis，Bemisia，Phorodon，Aeneolamia，Empoasca，Parkinsiella，Pyrilla，Aonidiella，Coccus，Pseudococus，Helopeltis，Lygus，Dysdercus，Oxycarenus，Nezara，Aleurodes，Triatoma，Psylla，Mysus，Megoura，Phylloxera，Adelyes，Niloparvata，Nephrotetix，或Cimex SPP.)，直翅目(例如，Locusta，Gryllus，Schistocerca或Acheta SPP.)，網(wǎng)翅目(例如Blattella，Periplaneta或Blatta SPP.)，膜翅目(例如，Athalia，Cephus，Atta，Solenopsis或Monomorium SPP.)，等翅目(例如，Odontotermes和Reticulitermes SPP.)，蚤目(例如，Ctenocephalides或Pulex SPP.)，纓尾目(例如，Lepisma SPP.)，革翅目(例如，F(xiàn)orficula SPP.)，Pscoptera(例如，Peripsocus SPP.)和纓翅目(例如Thrips tabaci)的昆蟲。
螨蟲害包括蜱，例如Boophilus，Ornithodorus，Rhipicephalus Amblyomma，Hyalomma，Ixodes，Haemaphysalis，Dermacentor和Anocentor屬的成員，以及螨和疥，例如Acarus，Tetranychus，Psoroptes，Notoednes，Sarcoptes，Psor'ergates，Chorioptes，Eutrombicula，Demodex，Panonychus，Bryobia，Eriophyes，Blaniulus，Polyphagotarsonemus，Scutigerella，和Oniscus SPP.
通過傳播細(xì)菌、病毒、支原體或植物真菌疾病或直接進(jìn)攻對農(nóng)業(yè)、林業(yè)、園藝重要的植物和樹的線蟲包括根瘤線蟲，例如Meloidogyne SPP.(例如M.incognita);囊線蟲，例如Globodera，SPP.(例如G.rostochiensis);
Heterodera SPP.(例如hydrogen，avenae);
Radopholus SPP.(例如R.Similis);致病線蟲，例如Pratylenchus SPP.(如，P.Pratensis);
Belonolaimus SPP.(例如B.gracilis);
Tylenchulus SPP.(例如T.Semipenetrans);
Rotylenchulus SPP.(如R.reniformis);
Rotylenchus SPP.(如R.robustus);
Helicotylenchus SPP.(如 hydrogen，multicinctus);
Hemicycliophora SPP.(如hydrogen，gracilis);
Criconemoides SPP.(例如C.Similis);
Trichodorus SPP.(如T.Primitivus);劍形線蟲，例如Xiphinema SPP.(如X.diversicaudatum)，Longidorus SPP.(如L.elongatus);Hoplolaimus SPP.(如hydrogen Coronatus);Aphelenchoides SPP.(如A.ritzema-bosi，A.besseyi);莖和鱗莖鰻蛔蟲，例如Ditylenchus SPP.(如D.dipsaci)。
本發(fā)明的化合物可與一種或多種其它農(nóng)藥活性組分(例如除蟲菊類、氨基甲酸酯和有機(jī)磷酸鹽)和/或引誘劑、驅(qū)散劑、殺菌劑、殺真菌劑、殺線蟲劑、治蠕蟲劑等等結(jié)合，此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物的活性可以通過添加增效劑或促進(jìn)劑得到提高，所說的增效劑或促進(jìn)劑例如一種增效劑的氧化酶抑制劑類，如胡椒基丁氧金屬化物或2-丙炔基苯基磷酸丙酯;本發(fā)明的第二化合物;或除蟲菊類殺蟲化合物。當(dāng)本發(fā)明制劑中存在氧化酶抑制劑增效劑時，增效劑與結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物之比為25∶1-1∶25，例如大約10∶1。
防止本發(fā)明化合物發(fā)生化學(xué)降解的穩(wěn)定劑包括抗氧劑(例如抗生育酚、丁基羥基苯甲醚和丁基羥基甲苯)和清除劑(例如表氯醇)和有機(jī)或無機(jī)堿，如三烷基胺，例如三乙胺，它起堿性穩(wěn)定劑和清除劑的作用。
工業(yè)實用性本發(fā)明的化合物作為殺蟲劑顯示了活性。
下列實施例以非限定方式說明了本發(fā)明的優(yōu)選方面。
配制物1.可乳化的濃縮物結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物 10.00烷基酚乙氧基化物＊7.50烷基芳基磺酸酯＊2.50C8-13芳香溶劑 80.00100.002.可乳化的濃縮物'結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物 10.00烷基酚乙氧基化物＊2.50烷基芳基磺酸酯＊2.50酮溶劑 64.00C8-13芳香溶劑 18.00抗氧化劑 3.00100.003.可濕性粉末結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物 5.00C8-13芳香溶劑 7.00C18芳香溶劑 28.00陶土 10.00烷基芳基磺酸酯＊1.00萘磺酸 3.00硅藻土 46.00100.004.粉劑結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物 0.50
滑石 99.50100.005.毒餌結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物 0.50糖 79.50石蠟 20.00100.006.乳化濃縮物結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物 5.00C8-13芳香溶劑 32.00十六烷醇 3.00聚氧乙烯甘油單油酸鹽＊0.75聚氧乙烯脫水山梨醇酯＊0.25硅氧烷溶液 0.10水 58.90100.007.懸浮液濃縮物結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物 10.00烷基芳基乙氧基化物＊3.00硅氧烷溶液 0.10烷烴二醇 5.00發(fā)煙硅石 0.50漢生膠(xanthan gum) 0.20水 80.00
緩沖劑 1.20100.008.微乳化液結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物 10.00聚氧乙烯甘油單油酸酯＊10.00烷烴二醇 4.00水 76.00100.009.水分散顆粒劑結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物 70.00聚乙烯吡咯烷 2.50烷基芳基乙氧基化物 1.25烷基芳基磺酸酯 1.25陶土 25.00100.0010.顆粒劑結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物 2.00烷基酚乙氧基化合物＊5.00烷基芳基磺酸酯＊3.00C8-13芳香溶劑 20.00硅藻土顆粒 70.00100.0011.氣溶膠(壓力填充)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物 0.3
胡椒基丁氧金屬 1.5C8-13飽和烴溶劑 58.2丁烷 40.0100.0012.氣溶膠(壓力填充)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)'的化合物 0.3C8-13飽和烴溶劑 10.0脫水山梨醇單油酸酯＊1.0水 40.0丁烷 48.7100.0013.氣溶膠(壓力填充)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物 1.00CO23.00聚氧乙烯甘油單油酸酯＊1.40丙酮 38.00水 56.60100.0014.涂抹劑結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物 2.50樹脂 5.00抗氧化劑 0.50高度芳香化的石油溶劑 92.00100.00
15.噴霧劑(備用)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物 0.10抗氧化劑 0.10無味煤油 99.80100.0016.增效噴霧劑(備用)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物 0.10胡椒基丁氧金屬 0.50抗氧化劑 0.10無味煤油 99.30100.0017.微囊化的制劑結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物 10.0C8-13芳香溶劑 10.0芳香二-異氰酸酯＃4.5烷基酚乙氧化物＊6.0烷基二胺＃1.0二亞乙基三胺 1.0濃鹽酸 2.2Xanthan gum 0.2發(fā)煙二氧化硅 0.5水 64.6100.00
＊＝表面活性劑＃＝反應(yīng)形成微囊的聚尿壁抗氧化劑可以是下列物質(zhì)或它們的混合丁化羥基甲苯丁化羥基甲氧基苯維生素C(抗壞血酸)下列實施例以非限定方式說明本發(fā)明的優(yōu)選方面實驗一般的合成方法和步驟按照下列實驗步驟合成多種化合物并鑒定之。
在氘代氯仿溶液中，用四甲基硅烷作內(nèi)標(biāo)，在Bruker AM-250色譜儀上得到1H.N.m.r.光譜，并用TMS的PPm、質(zhì)子數(shù)、峰數(shù)、偶合常數(shù)JHz來表示。
反應(yīng)進(jìn)程用預(yù)先涂有0.25mm帶瑩光指示劑的硅膠層的鋁片(40×80mm)來控制，并且在合適的溶劑或溶劑混合物中顯層，整個過程的溫度均用攝氏溫度。
常規(guī)方法是如下進(jìn)行的將反應(yīng)混合物分布在有機(jī)溶劑和水之間，進(jìn)行相分離，用至少等體積的稀釋堿溶液洗滌有機(jī)相，然后用飽和鹽水洗滌，有機(jī)相再用干燥劑(適用的為硫酸鎂)干燥，并過濾，除去揮發(fā)性溶劑，將生成的產(chǎn)物進(jìn)行提純，在下步作為最終產(chǎn)品合成或分析使用。
從Aldrich，BDH，F(xiàn)luorochem，F(xiàn)luka或Lancaster合成得到醛、肉桂酸和胺起始物料，但以下描述的制備方法除外。
a).用濃硫酸(1ml)處理乙醇(100ml)中的4-三氟甲氧基苯甲酸酯(5g)。(例如Fluorochem)，回流幾小時后，真空濃縮混合物，按常規(guī)方法處理殘余物，得到乙基4-三氟甲氧基苯甲酸酯(5g)。NMR′HS.90(2H，d)，7.22(2H，d)，4.37(2H，q)，1.40(3H，t)。
上述-20℃氮氣氛中在二氯甲烷(40ml)中的酯(5g)用二異丁基氫化鋁(43ml)處理，在25℃處理18小時后，加入稀鹽酸，用常規(guī)方法處理該混合物。得到4-三氟甲氧基芐基醇(4.1g)，NMR′H7.24(2H，d)，7.15(2H，d)，4.52(2H，S)，3.37(3H，S)。
上述醇用二氯甲烷中的Swern(草酰氯2.05ml，二甲基亞砜3.33ml和三乙胺14.8ml)氧化，得到4-三氟甲氧基苯甲醛(4g)。NMR′H10.04(2H，S)，7.98(2H，d)，7.35(2H，d)。
b).將在冰乙酸(88ml)和乙酐(89.7g)中的4-溴-2-氟甲苯(例如Fluorochem)冷卻至-10℃，逐滴加入硫酸(11.7g)，保持反應(yīng)溫度低于-5℃，在0℃分批添加三氧化鉻(14.7g)，將該混合物倒入冰(300g)中，按常規(guī)方法處理，得到二乙酸基甲基-2-氟-4-溴苯。
上述在乙醇(30ml)和水(30ml)中的二乙酸酯用濃硫酸(3ml)處理，回流幾小時后，濃縮該溶液，用常規(guī)方法處理殘余物，得到2-氟-4-溴苯甲醛(4.89g)。NMR′H10.3(1H，S)，7.5(3H，m)。
c).按類似方法制備4-溴-3-氟苯甲醛。
d).向4-氟-3-三氟甲基苯胺(ex Fluorochem)(15.9g)在水(16ml)中的懸浮液加入濃鹽酸(18ml)，加入冰(30g)，將混合物冷卻至0℃，用水(8ml)中的硝酸鈉(5.6g)處理，15分鐘后使用水(10ml)中的乙酸鈉(8g)使該混合物對剛果紅呈中性。由甲醛肟氫氯化物(ex Lancaster)(9.9g)和水(57ml)中的乙酸鈉(12g)(ex BDH)制備的甲醛肟溶液，在10℃時用硫酸銅(2g)(ex BDH)和亞硫酸鈉(0.34g)處理，然后用水(60ml)中的乙酸鈉(55g)再處理。在10-15℃逐滴加入前面制備的混合物(從苯胺制備)，1小時后，在15℃加入鹽酸(77ml)，按常規(guī)方法處理該混合物，蒸餾提純(80℃，0.5mmHg)，得到4-氯-3-三氟甲基苯甲醛(1.5g)。
e).在回流時，向冰乙酸中的萘甲酸(50g)(ex Aldrich)加入幾滴溴(ex BDH)，然后加入碘(0.5g)(ex BDH)，在1小時內(nèi)逐滴加入溴(15ml)，將該混合物冷卻至25℃，攪拌18小時，濾去生成的白色沉淀物，將其在熱水中溶解，并用濃鹽酸處理，沉淀物濾出并干燥(用五氧化磷ex BDH)，得到5-溴-2-萘甲酸(從乙醇中重結(jié)晶)(28g)，溶點261-2℃。NMR′H(DMSO，CDCl3)，8.60(1H，S)，8.00(5H，m)，7.40(1H，m)。
上述酸(34g)用乙醇(240ml)中的濃硫酸(0.5ml)處理，回流6小時，用常規(guī)方法處理，得到乙基5-溴-2-萘甲酯(23g)，溶點52-54℃，NMR′H8.68(1H，S)，7.80-8.35(4H，m)，7.43(1H，dd)，4.50(2H，q)，1.48(3H，t)。
實施例1(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(4-溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物1)(ⅰ)在25℃氮氣壓力下，將4-溴苯甲醛(9.25g)溶于干二氯甲烷(250ml)中，加入甲酯基亞甲基三苯基正膦(17.4g)(ex Lancaster)，在25℃攪拌該溶液18小時，真空除去溶劑，用己烷洗滌殘余物并過濾，真空除去己烷，得到4-溴肉桂酸乙酯(12.12g)。NMR′H7.35(5H，m)，6.38(1H，d)4.1(2H，q)，1.35(3H，t)。
(ⅱ)在氮氣壓力下將4-溴肉桂酸乙酯(12.12g)溶于干二氯甲烷(50ml)中，并冷卻至-20℃，逐滴加入二異丁基氫化鋁(100ml，1M在二氯甲烷中的溶液)(ex Aldrich)，將該溶液加熱至25℃，然后攪拌18小時，再在乙醚和稀鹽酸之間分配。有機(jī)相用飽和碳酸氫酸、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇(8.9g)。NMR′H7.28(2H，d)，7.05(2H，d)，6.45(1H，d)，6.25(1H，t)，4.25(2H，d)，2.0(1H，S)。
(ⅲ)在室溫將上述醇(1.07g)懸浮在己烷(50ml)中，并在氮氣中冷卻至-20℃，逐滴加入二乙基鋅(ex Aldrich)(22.7ml，1.1M在己烷中的溶液)，然后加入二碘甲烷(ex Aldrich)(4.1ml)，將混合物慢慢加熱至25℃，然后攪拌18小時，加入飽和氯化銨，并用乙醚萃取該混合物，用飽和的硫代硫酸鈉溶液洗滌收集的醚萃取物，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，色譜分離(硅石、乙醚/己烷)提純，得到(±)-反-2-(4-溴苯基)-1-羥甲基環(huán)丙烷(0.53g)。NMR′H7.38(2H，d)，6.95(2H，d)，3.65(2H，d)，1.8(1H，m)，1.55(1H，s)，1.44(1H，m)，0.95(2H，m)。
(ⅳ)將草酰氯(ex Aldrich)溶于二氯甲烷(3ml)中，并在氮氣中冷卻至-70℃，逐滴加入在二氯甲烷(1ml)中的二甲基亞砜(ex BDH)(0.36ml)，5分鐘后，加入在二氯甲烷4ml中的上述醇(0.53g)，在-70℃攪拌懸浮液30分鐘，加入三乙胺(ex Aldrich)(1.6ml)，在一小時內(nèi)將混合物加熱至0℃，用常規(guī)方法處理，得到(±)-反-〔2-(4-溴苯基)環(huán)丙基〕-甲醛，它可以被直接使用。NMR′H9.4(1H，d)，7.33(2H，d)，6.9(2H，d)，2.54(1H，m)，2.20(1H，m)，1.0-1.9(2H，m)。
(ⅴ)在-60℃，用四氫呋喃中的4-膦?；投顾崛阴?0.58g)，于氮氣壓力下對由正-丁基鋰(ex Aldrich)(1.61ml)和二異丙基胺(ex Aldrich)(0.4ml)制備的二異丙基胺鋰在干燥四氫呋喃中的溶液進(jìn)行處理，2小時后，在-60℃加入上述醛(0.52g)，18小時后，在25℃將混合物分布在醚和水之間，按上述方法處理醚萃取液，色譜分離提純(硅石;乙醚/己烷)，得到(±)-乙基-5-〔反-2-(4-溴苯基)-環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酸酯。NMR′H7.4(2H，d)，7.26(1H，dd)，6.93(2H，d)，6.28(1H，dd)，5.80(1H，d)，5.76(1H，dd)，4.20(2H，q)，2.05(1H，m)，1.75(1H，m)，1.35(2H，m)，1.30(3H，t)。
(ⅵ)在-10℃將在干燥甲苯中的上述酯(0.18g)加入到由三甲基鋁(ex Aldrich)(0.62ml 2M在甲苯中的溶液)和1，2-二甲基丙胺(ex Aldrich)(0.055g在干甲苯中)制備的復(fù)合物中，回流加熱3小時，用2N-鹽酸處理，分離有機(jī)層，按上述方法處理。色譜分離提純(硅石，乙醚/己烷)得到標(biāo)題化合物(0.096g)。TLC(硅石，乙酸乙酯∶己烷，3∶7)Rf0.25mPt141.9-143.2℃。
化合物2-17，63，64，99和100按照類似方法，使用特定的醛、維梯希試劑和胺來制備。
化合物編號 化合物名稱2 (±)-(2E，4E)N-異丁基-5-〔反-2-(4-溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺3 (±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(3，5-雙三氟甲基苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺4 (±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(2-萘基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺5 (±)-(2E，4E)N-新戊基-5-〔反-2-(2-萘基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺6 (±)-(2E/Z，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(2-萘基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺7 (±)-(2E，4E)N-新戊基-5-〔反-2-(4-溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺8 (±)-(2E/Z，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(4-溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺9 (±)-(2E/Z，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(3，5-雙三氟甲基苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺10 (±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(4-三氟-甲基苯基)-環(huán)丙基〕-戊-2，4-二烯酰胺11 (±)-(2E，4E)N-異丁基-5-〔反-2-(4-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基〕-3-甲基-戊-2，4-二烯酰胺12 (±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(4-甲氧基-苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺
13 (±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(4-三氟甲氧基苯基)-環(huán)丙基〕-戊-2，4-二烯酰胺14 (±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(4-溴-2-氟苯基)環(huán)丙基〕戊-2'，4-二烯酰胺15 (±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(2-氟-4-溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺16 (±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(4-溴-3-氟苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺17 (±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(4-溴-3-氟苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺63 (±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺64 (±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺99 (±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(5-溴-2-萘基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺
100 (±)-(2E，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-甲基-5-〔反-2-(5-溴-2-萘基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺化合物 醛/RCHO 維悌希 胺編號 其中R是 * 試劑2 4-BrPh 1 異丁胺3 3.5-CF3Ph 1 1,2-二甲基丙基胺4 2-萘基 1 1,2-二甲基丙基胺5 2-萘基 1 新戊胺6 2-萘基 2 異丁胺7 4-BrPh 1 新戊胺8 4-BrPh 2 異丁胺9 3.5-CF3Ph 2 異丁胺10 4-CF3Ph 1 1,2-二甲基丙基胺11 4-CF3Ph 2 異丁胺12 4-M
OPh 1 1,2-二甲基丙基胺13 4-CF3OPh 1 1,2-二甲基丙基胺14 2-F,4-BrPh 1 1,2-二甲基丙基胺15 2-F,4-BrPh 2 異丁胺16 4-Br,3-FPh 2 1,2-二甲基丙基胺17 4-Br,3-FPh 2 異丁胺63 4-Cl,3-CF3Ph 1 1,2-二甲基丙基胺64 4-Cl,3-CF3Ph 2 異丁胺
99 5-Br-2-萘基 2 異丁胺100 5-Br-2-萘基 2 2-甲基丙基-2-烯基Ph＝苯基維悌希試劑 1＝4-膦酰巴豆酸三乙酯2＝3-甲基-4-膦酰巴豆酸三乙酯實施例2(±)-(2E，4E)N-異丁基-5-〔反-2-(3-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物18)(ⅰ)在硫酸(6ml)存在下，將乙醇(120ml)中的m-三氟甲基肉桂酸(10.4g)加熱回流8小時，真空除去溶劑，用常規(guī)方法進(jìn)行處理，得到乙基-m-三氟甲基肉桂酸酯(12.1g)NMR′H7.58(4H，m)，6.4(1H，d)，4.25(2H，q)，1.3(3H，t)。
(ⅱ-ⅵ)通過類似實施例1的步驟(ⅱ)至(ⅵ)，但使用異丁胺代替1，2-二甲基丙基胺，將該化合物轉(zhuǎn)化成最終產(chǎn)品。
按類似方法，使用指定的肉桂酸、維梯希試劑和胺制備化合物19-43和95-98。
化合物編號 化合物名稱19 (±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(3-三氟甲基苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺
20 (±)-(2E/Z，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(3-三氟甲基苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺21 (±)-(2E/Z，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)3-甲基-5-〔反-2-(3-三氟甲基苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺22 (±)-(2E，4E)N-異丁基-5-〔反-2-(2-氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺23 (±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)5-〔反-2-(2-氯-苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺24 (±)-(2E/Z，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(2-氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺25 (±)-(2E/Z，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-甲基-5-〔反-2-(2-氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺26 (±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-苯基環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺27 (±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-苯基環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺28 (±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(3-氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺29 (±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(3-氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺30 (±)-(2E，4E)-N-異丁基5-〔反-2-(3'，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺31 (±)-(2E/Z，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺32 (±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺33 (±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(4-氯-苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺34 (±)-(2E/Z，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(4-氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺35 (±)-(2E/Z，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-甲基-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺36 (±)-(2E，4E)N-環(huán)丙基甲基-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕-3-甲基-戊-2，4-二烯酰胺37 (±)-(2E，4E)N(2，2-二甲基丙基)-3-甲基-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕-3-甲基-戊-2，4-二烯酰胺38 (±)-(2E，4E)N-(1，1，2-三甲基丙基)-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺39 (±)-(2E，4E)N-(2-丁基)-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺40 (±)-(2E，4E)N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺41 (±)-(2E，4E)N-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺42 (±)-(2E，4E)N-(三甲基甲硅烷基甲基)-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺43 (±)-(2E，4E)N-(環(huán)丙基甲基)-5-〔反-2(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺95 (±)-(2E，4E)N-(2，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺96 (±)-(2E，4E)N-環(huán)己基-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙基〕-2，4-二烯酰胺97 (±)-(2E，4E)N-(2-丁基)-3-甲基-5'-〔反-2-(3，4-二氯苯基〕戊-2，4-二烯酰胺98 (±)-(2E，4E)N-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-3-甲基-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺化合物 肉桂酸 維悌希 胺編號 試劑19 間-三氟甲基 1 1,2-二甲基丙胺20 間-三氟甲基 2 異丁胺21 間=三氟甲基 2 2-甲基烯丙基胺22 2-氯 1 異丁胺23 2-氯 1 1,2-二甲基丙胺24 2-氯 2 異丁胺25 2-氯 2 2-甲基烯丙基胺26 不飽和的 2 異丁胺27 不飽和的 1 1,2-二甲基丙胺28 3-氯 1 1,2-二甲基丙胺
29 3-氯 2 異丁胺30 3,4-二氯 1 異丁胺31 3,4-二氯 2 異丁胺32 3,4-二氯 1 1,2-二甲基丙胺33 4-氯 1 1,2-二甲基丙胺34 4-氯 2 異丁胺35 3,4-二氯 2 2-甲基烯丙基胺36 3,4-二氯 2 環(huán)丙基甲基胺37 3,4-二氯 2 新戊胺38 3,4-二氯 1 1,1,2-三甲基丙胺39 3,4-二氯 1 仲-丁胺40 3,4-二氯 1*2-甲氧基-2-甲基丙胺41 3,4-二氯 1 2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基甲胺42 3,4-二氯 1 三甲基硅甲烷基甲胺43 3,4-二氯 1 環(huán)丙基甲胺95 3,4-二氯 1 1,2-二甲基丙胺96 3,4-二氯 1 環(huán)已胺97 3,4-二氯 2 仲丁胺98 3,4-二氯 2 2-氨基甲基-2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)＊2-甲氧基-2-甲基丙胺(refV.Harder，E.Pfeil和K.F.Zenner，Ber.，97(2)，5101964)通過氫化鋰鋁還原2-甲氧基-2-甲基丙腈(refR.A.Navdo Kina，E.N.Zilberman，Zh，Org.Khim.，1980，16(8)，1629)。
實施例3(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔順/反-2-(2，2-二溴乙烯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物44)(ⅰ)在室溫氮氣壓力下，向順/反(3∶1)乙基-2-甲酰基環(huán)丙基-羧酸酯(1.42g)(ex Aldrich)在二氯甲烷中的溶液加入三苯磷(ex Aldrich)(12g)和四溴化碳(6.6g)(ex Aldrich)。
在室溫下攪拌該溶液3小時，然后分配于醚和水，用常規(guī)方法處理，然后過濾除去三苯基氧化磷，進(jìn)行色譜分離，得到乙基-2-(2，2-二溴乙烯基)環(huán)丙基羧酸酯(2.9g)。NMR′H5.92(1H，d)，4.16(2H，q)，2.44-0.95(4H，m)，1.26(3H，t)。
(ⅱ)將在二氯甲烷(12ml)中的上述酯(1.8g)冷卻至-20℃，逐滴加入二異丁基氫化鋁(12ml 1M在己烷中的溶液)，將溶液加熱至0℃并保持該溫度直至加入2N鹽酸，用常規(guī)方法處理得到2-(2，2-二溴乙烯基)-1-羥甲基環(huán)丙烷(1.58g)。NMR′H6.0，5.7(1H，d)，3.44(2H，d)，2.52(1H，s)，1.8-1.0(2H，m)，0.8(2H，m)。
(ⅲ)使用在二氯甲烷中的Swern(草酰氯，0.6ml;二甲基亞砜。1.0ml;三乙胺，4ml)氧化上述醇(1.58g)得到2-(2，2二溴乙烯基)環(huán)丙基-甲醛，在下步直接使用。
NMR′H 9.6，9.43(1H，d)，5.80(1H，d)，2.46-1.82(2H，m)，1.82-1.0(2H，m)。
(ⅳ)由正-丁基鋰(2.3ml 1.6M在己烷中的溶液)和二異丙胺(0.55m'l)制備的二異丙基酰胺鋰在干燥四氫呋喃中的溶液用THF的三乙基膦?；投顾狨?0.85g)在-60℃于氮氣壓力下處理，2小時后，在-60℃下加入上述醛，在溫度保持在25℃下的18小時后，將該混合物在醚和水之間進(jìn)行分配，用常規(guī)的方法進(jìn)行處理，色譜分離(硅石，醚/己烷)提純，得到(±)-(2E，4E)-乙基-5-〔順/反-2-(2，2-二溴乙烯基)環(huán)丙基〕-戊-2，4-二烯酰胺(1.223g)。
NMR′H 7.24(1H，dd)，6.28(1H，dd)，5.87(1H，d)，5.80(1H，d)，5.67(1H，dd)，4.20(2H，q)，1.75(2H，m)，1.30(3H，t)，1.15(m)。
(ⅴ)向在乙醇(5ml)和水(2ml)中的上述酯(1.233g)溶液加入氫氧化鉀(0.25g)，攪拌該溶液18小時，然后真空除去乙醇，加入稀2N鹽酸，用乙醚萃取，用硫酸鎂干燥，真空濃縮得到(±)-(2E，4E)-5-(順/反-(2，2-二溴乙烯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酸(0.74g)。NMR(CD3OD)7.3C(1H，dd)，6.45(1H，dd)，6.15(1H，d)，5.88(1H，d)，5.00(1H，s)，1.92(2H，m)，1.28(2H，m)。
(ⅵ)將上述酸(0.32g)溶于二氯甲烷(5ml)，加入三乙胺，加入苯基N-苯基磷酰胺基氯化物(ex Lancaster)，30分鐘后，在室溫加入1，2-二甲基丙胺(0.087g)和三乙胺(0.14ml)，在室溫下攪拌該溶液18小時，然后用常規(guī)方法處理，色譜分離(硅石;乙醚/己烷)提純，得到標(biāo)題化合物。
實施例4(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-(反-2，2-二氟-3-苯基環(huán)丙基)戊-2，4-二烯酰胺(化合物45)用普通方法(乙醇，120ml;濃硫酸，6ml)酯化肉桂酸(7.4g)，得到肉桂酸乙酯(8.5g)。NMR′H 7.55(1H，d)，7.15(5H，m)，6.2(1H，d)，4.05(2H，q)，1.15(3H，t)。
用普通方法使用在二氯甲烷(40ml)中的二異丁基氫化鋁(40ml 1M在己烷中的溶液)處理上述酯(3.52g)，得到3-苯基丙-2-烯-1-醇(2.8g)。NMR′H7.2(5H，m)，6.55(1H，d)，6.35(1H，t)，4.25(2H，d)，1.97(1H，s)。
含乙酐(1.8g)的在吡啶(1.6ml)中的上述醇(2.05g)在25℃攪拌3小時，然后分布在醚和稀鹽酸之間，用常規(guī)方法處理，得到3-苯基丙-2-烯基乙酸酯(2.2g)，NMR′H7.15(5H，m)，6.52(1H，d)，6.22(1H，t)，4.57(2H，d)，2.00(3H，s)。
將上述乙酸酯(1.65g)溶于二甘醇二甲醚(ex Aldrich)，25℃氮氣壓力下加入氯二氟乙酸鈉(8.4g)，將溶液加熱至180℃，并保持該溫度半小時，冷卻至40℃，再加入氯二氟乙酸鈉(6.2g)，該混合物加熱至180℃又半小時，冷卻該混合物并用己烷稀釋，有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，色譜分離(硅石;乙醚/己烷)提純，得到反-2，2-二氟-3-苯基環(huán)丙基甲基乙酸酯(1.56g)。NMR′H7.30(5H，m);4.37(1H，dd)，4.26(1H，dd)，2.67(1H，dd)，2.29(1H，ddd)，2.13(3H，s)。
上述乙酸酯(1.56g)在含有碳酸鉀(2.94g)的含水甲醇(10ml)中攪拌18小時，用常規(guī)方法處理，得到2，2-二氟-3-苯基環(huán)丙基甲醇(1.08g)。NMR′H7.30(5H，m)，3.94(2H，m)，2.63(1H，m)，2.24(1H，m)，1.67(1H，s)。
在25℃，上述醇(0.55g)在二氯甲烷(6ml)中攪拌，加入吡啶嗡重鉻酸鹽(2g)(ex Aldrich)和3°A分子篩(ex BDH)(1.5g)，3小時后，在室溫下用乙醚稀釋該混合物，通過硅石過濾，用乙醚洗滌，真空除去溶劑，得到2，2-二氟-3-苯基環(huán)丙基甲醛(0.255g)。NMR′H9.49(1H，dd)，7.2-7.65(5H，m)，3.61(1H，ddd)，2.955(1H，ddd)。
在-60℃，將由正-丁基鋰(1ml 1.6M在己烷中的溶液)和二異丙胺(0.24ml)制備的二異丙胺鋰在干四氫呋喃中的溶液，在氮氣壓力下用在THF中的膦酰基巴豆酸三乙酯0.375g處理，2小時后，在-60℃加入上醛(0.255g)，18小時后，在25℃，將該混合物分布在醚和水之間，用常規(guī)方式處理。
色譜分離(硅石;乙醚/己烷)提純，得到(±)-(2E，4E)-乙基-5-〔反-2，2-二氟-3-苯基環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酸酯，通過類似實施例3步驟(ⅵ)，將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
實施例5(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-(反-2，2-二氟-3-(4-溴-苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物46)3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇(2.13g)(參見實施例1)與乙酐按通常方式反應(yīng)，得到了3-(4-溴-苯基)丙-2-烯基乙酸酯(2.25g)NMR′H7.35(2H，d)，7.08(2H，d)，6.52(1H，d)，6.10(1H，dt)，4.65(2H，d)，2.1(3H，s)。
上述乙酸酯(2.25g)按通常方式與氯二氟乙酸鈉(12.6g)反應(yīng)，得到反-2，2-二氟-3-(4-溴苯基)環(huán)丙基甲基乙酸酯(2.39g)。NMR′H7.48(2H，d)，7.1(2H，d)，4.30(2H，m)，2.62(1H，dd)，2.23(2H，m)，2.12(3H，s)。
上述乙酸酯(2.39g)以普通方式與碳酸鉀(2.36g)反應(yīng)，得到2，2-二氟-3-(4-溴苯基)環(huán)丙基甲醇(1.93g)。NMR′H7.3(2H，d)，7.0(2H，d)，3.8(2H，m)，3.18(1H，s)，2.55(1H，m)，2.1(1H，m)。
通過類似于實施例3步驟(ⅲ)至(ⅵ)的方法，將上述醇(1.93g)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
使用了3-甲基膦基巴豆酸三乙酯和異丁胺按類似方法制備(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2，2-二氟-3-(4-溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物47)。
實施例6(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-6-〔順，反-2，(3-三氟甲基-苯基)環(huán)丙基〕己-2，4-二烯酰胺(化合物48)(ⅰ)在60°下，三丁基氫化錫(ex.Aldrich)(1.6g)和偶氮雙異丁腈(0.01g)(ex.Aldrich)與丁炔-4-醇(0.31g)反應(yīng)1小時，冷卻并蒸餾(kugelr
hr，150°，1mmHg)，得到4-三丁基錫丁-3-烯-1-醇(1.17g)，其混合物中烯烴反式異構(gòu)體與順式異構(gòu)體之比為1∶1。(參見J.K.Stille，Ang.Chem，Int.Ed.Engl.1986，25，508)。NMR′H5.95(2H，m)，3.60(2H，m)，2.3(2H，m)，0.9-2.0(2H，m)。
(ⅱ)在25℃，氬壓力下，將鈀雙乙腈二氯化物(0.01g)溶于干的二甲基甲酰胺(10ml)中，在DMf中加入了-三氟甲基碘苯(1.03g)(ex.Fluorochem)，然后加入上述醇(1.17g)，72小時后，該溶液分布在醚和10%氫氧化銨溶液之間，用普通方式進(jìn)行處理。
色譜分離(硅石;乙醚/己烷)提純，得到4-(3-三氟甲基苯基)丁-3-烯-1-醇(0.67g)，其順∶反烯烴異構(gòu)體之比為1∶1(參見J.K.Stille和B.L.Groh，J.Am.Chem.Soc，109，1987，815)。
NMR′H7.5(4H，m)，6.55(1H，d)，6.32(1H，dt)，3.78(2H，m)，2.55(2H，m)，1.50(1H，s)。
(ⅲ-ⅵ)通過類似于實施例1步驟(ⅲ)至(ⅵ)的方法，將上述醇轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
實施例7(±)-(E)N-(1，2-二甲基丙基)-3-〔順-2，(3-三氟甲基苯基)環(huán)丙基〕丙-2-烯酰胺(化合物49)(ⅰ)將丙炔酸乙酯(0.98g)(ex Lancaster)、三丁基氫化錫(3.01g)和偶氮二異丁腈(azobisisobuty-ronitrile)(0.01g)在60°下加熱18小時。冷卻并用色譜分離(二氧化硅;乙醚/己烷)提純，得到(Z)-乙基-3-三丁基錫丙烯酸酯(1.9g)(參考J.K.Stille等人的J.Amer.Chem.Soc.，109，1987，815)。NMR′H7.14(1H，d)，6.73(1H，d)，4.22(2H，q)，1.38(18H，m)，0.9(12H，m)。
(ⅱ)將上述酯(0.78g)溶于二氯甲烷(4ml)中，并在氮氣下冷卻至-20°，逐滴加入二異丁基氫化鋁(4ml 1M在己烷中的溶液)。在25°下18小時后，小心地加入稀鹽酸，然后用通常方式處理，得到3-三丁基錫-丙-2-烯-1-醇(0.75g)。NMR′H6.72(1H，dt)，6.10(1H，d)，4.15(2H，dd)，1.40(18H，m)，0.90(9H，m)。
(ⅲ)至(ⅴ)用類似于實施例6(ⅱ)和實施例1步驟(ⅲ)和(ⅳ)的方法，將上述醇(0.75g)轉(zhuǎn)化成(±)-順式-2，3-三氟甲基苯基)-1-甲酰環(huán)丙烷(0.2g)。NMR′H8.95(1H，d)，7.50(4H，m)，1.0-2.5(4H，m)。
(ⅵ)在氮氣壓力下上述醛(0.2g)和碳化乙氧基亞甲基三苯基正膦在二氯甲烷(5ml)中在25°下攪拌18小時，真空濃縮，然后用己烷洗滌殘余物，在真空下除去己烷，得到(±)-(E)-乙基-3-〔順-2-(3-三氟甲基苯基)環(huán)丙烷〕丙-2-烯酸酯(0.18g)。NMR′H7.43(4H，m)，6.18(1H，dd)，5.94(1H，d)，4.06(2H，q)，2.62(1H，m)，2.09(1H，m)，1.55(1H，m)，1.34(1H，m)，1.22(3H，t)。
(ⅶ)用類似于實施例1(ⅵ)的方法將上述酯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
實施例8(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔順，反-2，(3-三氟甲基苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物(50)將(±)-(E)-乙基-3-〔順-2-(3-三氟甲基苯基)環(huán)丙基〕丙-2-烯酸酯(0.18g)(實施例7)溶于二氯甲烷(3ml)中，然后在氮氣下冷卻至-20°，加入二異丁基氫化鋁(1.3ml 1M在己烷中的溶液)，在25°下攪拌該溶液18小時，小心地加入稀鹽酸，然后用通常的方法處理，得到順-2-(3-三氟甲基苯基)-1-(3-羥基丙-2-烯-1-基)環(huán)丙烷(0.15g)。NMR′H7.43(4H，m)，5.79(1H，dt)，4.98(1H，dd)，3.95(2H，d)，2.40(1H，m)，1.94(1H，m)，1.33(1H，m)，1.10(2H，m)。
用Swern(草酰氯，0.54ml;二甲基亞砜，0.86ml;三乙胺，3.8ml)方法在二氯甲烷中將上述醇(1.35g)氧化，得到順-2-(3-三氟甲基苯基)-1-(1-丙烯-3-醛基)環(huán)丙烷(1.3g)。NMR′H9.21(4H，d)，7.50(4H，m)，6.28(1H，dd)，5.98(1H，dd)，2.79(1H，m)，2.12(1H，m)，1.68(1H，m)，1.42(1H，m)。
用類似于實施例7(ⅵ)的方法將上述醛(1.3g)與碳化乙氧基亞甲基三苯基正磷(1.74g)反應(yīng)，得到(±)-(2E，4E)-乙基-5-〔順-2，(3-三氟甲基苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酸酯(1.1g)。NMR′H7.42(4H，m)，7.05(1H，dd)，6.31(1H，dd)，5.73(1H，d)，5.31(1H，dd)，4.17(2H，q)，2.56(1H，m)，2.03(1H，m)，1.48(1H，m)，1.25(4H，m)。
用類似于實施例1(ⅵ)的方法將上述酯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物，得到順∶反環(huán)丙基異構(gòu)體為6∶1的混合物。
在類似的方法中，用異丙胺代替1，2-二甲基丙胺，制得(±)-(2E，4E)N-異丁基-5-〔順，反-2，(3-三氟甲基苯基)-環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物51)，其順∶反式環(huán)丙基異構(gòu)體為4∶1的混合物。
實施例9(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔順，反-2，(4-氯苯基)-2-甲基環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物52)將乙基三甲基甲硅烷基乙酸酯(3.6ml)(ex Fluka)在-60°下加入到異丙基環(huán)己基氨基化鋰〔由12.5ml正-丁基鋰 1.6M的溶液和異丙基環(huán)己基胺(3.3ml)(ex Aldrich)在TMF中制得〕溶液中。在-60°下30分鐘后，加入4-氯乙酰苯(ex Aldrich)(1.55g)。在25°下18小時后，該混合物分布在醚和水之間，然后用通常的方法處理，通過色譜分離(二氧化硅;乙醚/己烷)提純，得到乙基-3-(4-氯苯基)-丁-2-烯酸酯(1.22g)，其E∶Z烯烴異構(gòu)體為1∶1的混合物。NMR′H7.2(4H，m)，6.0 ＆ 5.0(1H，m)，4.12(2H，m)，2.51 ＆ 1.90(3H，s)，1.25(3H，m)。
將上述酯(1.44g)溶于二氯甲烷(13ml)中，并冷卻至-20°。逐滴加入二異丁基氫化鋰(12.8ml 1M在己烷中的溶液)。在25°下18小時后，小心地加入稀鹽酸，并用通常的方法處理混合物，得到3-(4-氯苯基)丁-2-烯-1-醇(0.44g)。NMR′H7.18(4H，s)，5.85(1H，t)，4.25(2H，d)，3.05(1H，s)，2.05(3H，s)。
用類似于實施例1的步驟(ⅲ)至(ⅵ)的方法將上述醇轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
實施例10(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-(反-2，2-二甲基-3-(3-三氟甲基苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物53)氮氣壓力下，在四氫呋喃中的乙基-3-三氟甲基肉桂酸酯(0.98g)(實施例2)用由異丙基三苯基碘化鏻(2.12g)和正-丁基鋰(2.8ml)制得的內(nèi)鎓鹽處理，在80°下20小時后，用通常的方法處理該混合物，通過色譜分離(二氧化硅，乙醚/己烷)提純，得到(±)-正-丁基-〔反-3-(3-三氟甲基苯基)-2，2-二甲基環(huán)丙基〕-甲酸酯(0.78g)。NMR′H7.22(4H，m)，4.20(2H，m)，2.72(1H，m)，2.00(1H，m)，1.40(7H，m)，0.89(6H，m)。
在氮氣下將上述酯(0.78g)溶于二氯甲烷(12ml)中，然后冷卻至-20°，逐滴加入二異丁基氫化鋁(7.4ml)，然后在25°下攪拌該溶液18小時，小心地加入稀鹽酸，然后用通常的方法處理，得到(±)-〔反-3-(3-三氟甲基苯基)-2，2-二甲基環(huán)丙基〕甲醇(0.31g)。NMR′H7.5(4H，m)，3.65(2H，d)，2.55(1H，6s)，1.62(1H，d)，1.14(1H，m)，1.15(3H，s)，0.90(3H，s)。
用類似于實施例1步驟(ⅳ)至(ⅵ)的方法將上述醇轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
用類似的方法，但用乙基-3，4-二氯肉桂酸酯作起始物制得(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2，2-二甲基-3-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物54)。
實施例11(±)-(2E，4E)N-1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(4-氯苯基)-1-甲基環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物55)在25°下二氯甲烷(250ml)中的4-氯苯甲醛(6.8g)(ex Aldrich)與碳化乙氧基亞甲基三苯基正膦(17.5g)(ex Lancaster)反應(yīng)18小時，真空濃縮，然后用大量的己烷洗滌殘余物，濃縮混合的己烷洗滌物，得到(E)-乙基-3-(4-氯苯基-2-甲基丙-2-烯酸酯(11.6g)。NMR′H7.35(4H，m)，4.25(2H，q)，2.05(3H，s)，1.31(3H，t)。
將上述酯(11.6g)溶于二氯甲烷(100ml)中，并冷卻至-20°，逐滴加入二異丁基氫化鋁(100ml)，在25°下18小時后，小心地加入稀鹽酸，用通常的方法處理該混合物，得到(E)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-醇(8.6g)。NMR'′H7.34(2H，d)，7.22(2H，d)，6.49(1H，s)，4.18(2H，s)，1.90(3H，s)，1.66(1H，s)。
用通常的方法，在己烷中用二乙基鋅(45.5ml)和二碘甲烷(8.1ml)處理上述醇，得到(±)-〔反-〔2-(4-氯苯基)-1-甲基環(huán)丙基〕甲醇(1.94g)。NMR′H8.94(1H，s)，7.30(2H，d)，7.06(2H，d)，2.68(1H，dd)，2.24(1H，dd)，1.46(1H，dd)，0.98(3H，？)。用類似于實施例3步驟(ⅳ)至(ⅵ)的方法將該醇轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
實施例12(-)N-異丙基-5-〔(1S，2R)-反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕-戊-2，4-二烯酰胺(化合物56)用Swern(草酰氯，0.5ml;二甲基亞砜，0.7ml;三乙胺，3.4ml)方法氧化3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-醇(1.0g)〔用類似于實施例2(ⅰ)和實施例1(ⅱ)的方法制得〕，得到3-(3，4-二氯苯基)-丙-2-烯醛(0.9g)。NMR′H9.76(1H，d)，7.53(3H，m)，7.41(1H，d)，6.68(2H，dd)。
在25°下在乙醇(5ml)中上述醛(0.66g)與原甲酸三乙酯(0.6ml)(ex Aldrich)和硝酸銨(ex Aldrich)(0.01g)攪拌3.5小時，真空濃縮，然后用通常的方法處理，得到E-1-(3，4-二氯苯基)-3，3-二乙氧基丁-1-烯(0.97g)。NMR′H7.32(3H，m)，6.79(1H，d)，6.19(1H，dd)，5.08(1H，d)，3.69(4H，m)，1.29(6H，m)。
將上述乙縮醛(0.67g)溶于苯(25ml)中，然后用(+)-L-二異丙基酒石酸酯(0.7g)(ex Aldrich)和對-甲苯磺酸(0.01g)(ex Aldrich)處理。用Dean-Stark裝置將該混合物在80°下加熱6小時。冷卻該溶液，用通常的方法處理，得到(-)-4，5-二碳化異丙氧基-2-〔(E)-2-(3，4-二氯苯基)乙烯基〕-1，3-二氧戊環(huán)(0.92g)。NMR′H7.50(1H，d)，7.40(1H，d)，7.25(1H，dd)，6.74(1H，d)，6.25(1H，dd)，5.81(1H，d)，5.14(2H，m)，4.77(1H，d)，4.69(1H，d)，1.33(12H，m)。
用通常的方法，在己烷中將上述乙縮醛(0.9g)與二乙基鋅(11ml)和二碘甲烷(1.8ml)反應(yīng)，得到(-)-4，5-二碳化異丙氧基-2-〔反-(2R，3R)-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙-1-基〕-1，3-二氧戊環(huán)(0.8g)?！拨痢矰-96.1°(c0.96，乙醇)。NMR′H7.21(1H，d)，7.13(1H，d)，6.85(1H，dd)，5.05(1H，d)，5.02(2H，m)，4.65(1H，d)，4.52(1H，d)，2.08(1H，m)，1.47(1H，m)，1.21(12H，m)，1.14(1H，m)，0.92(1H，m)。
將上述乙縮醛(0'.8g)在70°下在四氫呋喃(5ml)中，并有稀鹽酸(3ml)存在下加熱12小時，用通常的方法處理，得到(-)-〔反-(2R，3S)-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕-甲醇(0.23g)。NMR′H9.39(1H，d)，7.39(2H，m)，6.94(1H，dd)，2.56(1H，m)，2.09(1H，m)，1.65(2H，m)。
在-60°和氮氣下，在四氫呋喃中用四氫呋喃中的三乙基-4-膦酰基丁烯酸酯(0.21g)處理二異丙基氨基化鋰〔由正-丁基鋰(0.6ml)和二異丙胺(0.14ml)制得〕。在-60°下2小時后，加入上述醛，在25°下18小時后，加入水，然后用通常的方法處理該混合物，通過色譜分離(二氧化硅，己烷/乙醚)提純，得到(-)-(2E，4E)-乙基-5-〔反-(2R，3S)-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酸酯(0.16g)〔α〕D-304.7°(c0.9，乙醇)。NMR′H7.28(3H，m)，6.88(1H，dd)，6.18(1H，dd)，5.84(1H，dd)，5.78(1H，d)，4.10(2H，q)，1.90(2H，m)，1.20(5H，m)。
用類似于實施例1(ⅵ)的方法，將上述酯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
用類似的方法，用(-)-D-二異丙基酒石酸酯(ex Aldrich)制得(+)-N-異丁基-5-〔(1R，2S)-反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物57)。
實施例13(+)-(2E，4E)N-異丁基-5-〔反-2-(2，6-二氯-4-吡啶基)環(huán)丙基〕-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺(化合物58)將2，6-二氯異煙酸(4.0g)(根據(jù)M.M.Robinson，J.Amer.Chem.Soc.80，5481，1958制得)溶于乙醇(20ml)和濃硫酸(1ml)中，在80°下6小時后，冷卻該溶液，真空濃縮，用通常的方法處理殘余物，得到乙基-2，6-二氯異煙酸酯(3.7g)。NMR′H7.84(2H，s)，4.48(2H，q)，1.48(3H，t)。
將上述酯溶于二氯甲烷(60ml)中，并在氮氣下冷卻至-20°，逐滴加入二異丁基氫化鋁(38ml)。在0°下2小時后，小心地加入稀鹽酸，然后用通常的方法處理該混合物，得到2，6-二氯-4-羥基甲基吡啶。NMR′H7.64(2H，s)，4.98(2H，s)。
用Swern(草酰氯，0.33ml;二甲基亞砜，0.54ml;三乙胺，2.35ml)方法氧化上述醇(1.2g)，得到(2，6-二氯-4-吡啶基)甲醛(1.2g)。NMR′H10.02(1H，s)，7.68(2H，s)。
將上述醛(1.2g)溶于二氯甲烷(40ml)中，然后加入碳化乙氧基亞甲基三苯基正膦(2.4g)。在25°下18小時后，真空濃縮該溶液，然后用己烷洗滌殘余物，真空濃縮混合的己烷洗滌物，得到乙基-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)丙烯酸酯(1.2g)。NMR′H7.50(2H，d)，2.28(2H，s)，6.52(2H，d)，4.29(2H，q)，1.32(3H，t)。
在25°和氮氣下，將上述酯(0.25g)加到二甲基亞砜(4ml)中的內(nèi)鎓鹽(由碘化三甲基氧化锍(0.24g)和氫化鈉(0.044g 60%在礦物油中的分散體)中。在25°下18小時后，小心地加入水，用通常的方法處理該混合物。通過色譜分離(二氧化硅，乙醚/己烷)提純，得到(±)-乙基-〔反-2-(2，6-二氯-4-吡啶基)環(huán)丙基〕甲酸酯(0.12g)。NMR′H6.93(2H，s)，4.16(2H，q)，2.42(1H，ddd)，1.99(1H，ddd)，1.69(1H，ddd)，1.30(2H，m)，1.25(3H，t)。
在氮氣下將上述酯(0.34g)溶于二氯甲烷(7ml中)，然后冷卻至-20°，逐滴加入二異丁基氫化鋁(2.8ml)，0.5小時后，小心地加入甲醇(0.5ml)，然后加入2M氫氧化鈉溶液(5ml)。用通常的方法處理該混合物。NMR′H6.98(2H，s)，3.64(2H，m)，3.30(1H，bs)，0.9-2.0(4H，m)。
用Swern(草酰氯，0.1ml;二甲基亞砜0.15ml;三乙胺，0.66ml)的方法氧化上述醇(0.21g)，得到(±)-〔反-2-(2，6-二氯-4-吡啶基)環(huán)丙基〕甲醛(0.2g)。NMR′H9.44(1H，d)，6.96(2H，s)，1.0-2.6(4H，m)。
在-60°下用三乙基4-膦?；?3-甲基丁烯酸酯(0.26g)處理在四氫呋喃('2ml)中的二異丙基氨基化鋰〔由正-丁基鋰(0.7ml)和二異丙基胺(0.16ml)制得〕溶液。在-60°下2小時后，加入上述醛(0.2g)。在25°下2.5小時后，加入水，并用通常的方法處理該混合物。通過色譜分離(二氧化硅;乙醚/己烷)提純，得到(±)-(2E，4E)-乙基-3-甲基-5-〔反-2-(2，6-二氯-4-吡啶基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酸酯(0.18g)。NMR′H6.92(2H，s)，6.22(1H，d)，5.75(2H，m)，4.13(2H，q)，2.24(3H，s)，1.94(2H，m)，1.41(1H，m)，1.28(1H，m)，1.22(3H，t)。
用類似于實施例1(ⅵ)的方法將上述酯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
實施例14(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物59)將在水中的3-硝基-4-溴甲苯(54g)(ex Lancaster)和乙醇溶液(100ml，1∶1)迅速攪拌，然后在25°下加入鐵粉(84g)(ex BDH)。將該混合物加熱至回流，然后在30分鐘內(nèi)逐滴加入在水中的濃鹽酸(2.19g)和乙醇(50ml，1∶1)?；亓?小時后，冷卻該混合物。并用含15%氫氧化鉀溶液使其具有堿性，然后通過硅藻土過濾，并用乙醇(2×50ml)洗滌。得到的混合物用水(1000ml)稀釋，用通常的方法處理，得到3-氨基-4-溴甲苯(43.6g)。NMR′H7.25(1H，d)，6.40(2H，m)，3.96(2H，bs)，2.2(3H，s)。
在0℃將上述氨基甲苯(24g)在濃氫溴酸(230ml)中攪拌。加入在水(35ml)中的硝酸鈉(9.8g)(ex BDH)，并使反應(yīng)溫度保持在0°和5°，在50°下將該混合物倒入在水(230ml)中的溴化亞銅(37g)和氫溴酸上。在50°下2小時后和25°下18小時后，加入水，然后用通常的方法處理混合物，通過蒸餾(100°，0.5mmHg)提純，得到3，4-二溴甲苯(12.7g)。NMR′H7.53(2H，m)，6.95(1H，dd)，2.30(3H，s)。
將在冰醋酸(20ml)(ex BDH)和乙酸酐(32.6g)中的上述甲苯(5g)冷卻至-10°。在溫度保持在低于-5°下逐滴加入硫酸(7.8g)，在溫度保持在-5°～0°時分批加入三氧化鉻(ex BDH)(6g)。在0°下15分鐘后，將混合物倒在冰(150g)上，然后用通常的方法處理，得到二乙酸基甲基-3，4-二溴苯。NMR′H7.53(2H，m)，6.95(1H，dd)，2.30(6H，s)。
將上述雙乙酸酯溶解于乙醇(15ml)和水(15ml)中，然后加入濃硫酸(1.5ml)。回流1小時后，用通常的方法處理該溶液，得到3，4-二溴苯甲醛(2.25g)。NMR′H10.04(1H，s)，7.53(2H，m)，6.95(1H，dd)。
將上述醛(2.25g)溶于二氯甲烷(25ml)中，然后加入碳化乙氧基亞甲基三苯基正膦(2.96g)。在25°下18小時后，真空濃縮該溶液，用己烷洗滌殘余物，真空濃縮混合的己烷洗滌物，得到乙基-3-(3，4-二溴苯基)丙酸酯(2.4g)。NMR′H7.7(2H，m)，7.50(1H，d)，7.15(1H，dd)，6.32(1H，d)，4.26(2H，q)，1.33(3H，t)。
在氮氣下將在二氯甲烷(25ml)中的上述酯(2.4g)冷卻至-20°，然后逐滴加入二異丁基氫化鋁(14.5ml)。在25°下18小時后，小心地加入稀鹽酸，用通常的方法處理該混合物，得到3-(3，4-二溴苯基)丙-2-烯-1-醇(2.04g)。NMR′H7.53(2H，m)，7.13(1H，dd)，6.56(1H，d)，6.20(1H，dt)，4.30(2H，d)，1.98(1H，s)。
按照通常的方法，用在己烷中的二乙基鋅(35ml)和dioodomethy(15.52ml)處理上述醇(2g)，得到(±)-〔反-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕甲醇(1.3g)。NMR′H7.40(1H，d)，7.30(1H，d)，6.76(1H，dd)，3.53(2H，d)，2.30(1H，s)，1.68(1H，m)，1.33(1H，m)，0.87(2H，m)。
用類似于實施例1步驟(ⅳ)至(ⅵ)的方法，將上述醇轉(zhuǎn)化化成標(biāo)題化合物。
用類似的方法，分別用三乙基-3-甲基膦?；∠┧狨ズ?ⅰ)異丁胺和(ⅱ)2-甲基丙-2-烯基胺制備(ⅰ)(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(3，4-二溴苯基)-環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物60)和(ⅱ)(±)-(2E，4E)N-(2-甲基丁-2-烯基)-3-甲基-5-〔反-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物93)。
實施例15(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(3，5-二氯-4-溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物61)。
在反應(yīng)溫度保持在低于35°和氮氣下，用硫酰氯(4.05g)(ex BDH)處理在無水氯仿(250ml)中的對-氨基芐腈(11.8g)(ex Aldrich)。加熱回流2小時后，將該混合物倒在冰上，并用2M氫氧化鈉溶液使其具有堿性，用通常的方法處理，得到3，5-二氯-4-氨基芐腈(18.2g)。NMR′H7.35(2H，s)，4.70(2H，bs)。
在0°下用在水(30ml)中的硝酸鈉(7.6g)處理在濃氫溴酸(190ml)中的上述氨基腈(18.7g)。在50°下將得到的混合物倒入在水(180ml)中的溴化亞銅(28.7g)和氫溴酸(30ml)。在50°下2小時和25°下18小時后，用水稀釋該混合物，用通常的方法處理，得到3，5-二氯-4-溴芐腈(9.2g)。NMR′H7.63(2H，s)。
在氮氣下用二異丁基氫化鋁(22ml，在甲苯中的1M溶液)處理在乙醚(100ml)中的上述腈(5g)。在25°下18小時后，加入1，4-二惡烷(150ml)和水(10ml)，接著加入稀鹽酸(250ml)。在25°下30分鐘后，用通常的方法處理該混合物，得到3，5-二氯-4-溴苯甲醛(4.52g)。NMR′H9.89(1H，s)，7.85(2H，s)。
用類似于實施例1的方法將上述醛轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
用類似的方法，用三乙基-4-膦?；?3-甲基-丁烯酸酯和異丁胺制備(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(4-溴-3，5-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物62)。
實施例16(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(4-(2，2-二溴乙烯基)苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物65)在0°和氮氣下，用三苯基膦(15.7g)和四溴化碳(9.9g)處理在二氯甲烷(30ml)中的乙基-4-甲酰苯甲酸酯(2.46g)(ex Lancaster)。在25°下1.5小時后，加入水，然后用通常的方法處理該混合物，通過色譜分離(二氧化硅，乙醚/己烷)提純，得到乙基-4-(2，2-二溴乙烯基)苯甲酸酯(3.32g)。NMR′H8.0(2H，d)，7.50(2H，d)，7.45(1H，s)，3.85(3H，s)。
在0.20°和氮氣下用二異丁基氫化鋁(21ml)處理在二氯甲烷(10ml)中的上述酯(3.32g)。在0℃下1小時后，加入稀鹽酸，用通常的方法處理該混合物，得到4-(2，2-二溴乙烯基)芐基醇(3.18g)。NMR′H7.50(2H，d)，7.41(1H，s)，7.20(2H，d)，4.33(2H，s)，3.65(1H，s)。
用Swern的方法(草酰氯，0.96ml;二甲基亞砜，1.56ml;三乙胺，6.9ml)在二氯甲烷中氧化上述醇(3.18g)，得到4-(2，2-二溴乙烯基)苯甲醛(2.04g)。NMR′H10.94(1H，s)，7.86(2H，d)，7.61(2H，d)，7.45(1H，s)。
用類似于實施例1步驟(ⅰ)至(ⅴ)的方法，將上述醛轉(zhuǎn)化成(±)-(2E，4E)-乙基-5-〔反-(4-(2，2-二溴乙烯基)苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酸酯。用類似于實施例3步驟(ⅴ)和(ⅵ)的方法將上述酯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
實施例17(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(4-乙炔基苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物66)在-40°和氮氣下，用正-丁基鋰(8.1ml)處理在無水四氫呋喃中的(±)-反-2-〔4-(2，2-二溴乙烯基)苯基〕環(huán)丙基甲醇(1.43g)(由實施例16制備)。在25°下4小時后，加入水，然后用通常的方法處理該混合物，通過色譜分離(二氧化硅，乙醚/己烷)提純，得到(±)-反-2-(4-乙炔基苯基)環(huán)丙烷甲醇(0.62g)。NMR′H7.41(2H，d)，6.90(2H，d)，3.30(2H，d)，2.95(1H，s)，2.59(1H，s)，1.85(1H，m)，1.34(1H，m)，0.90(2H，m)。
用類似于實施例1的方法，將上述醇轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
實施例18(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-(反-2-(3，4-5-三苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物67)用類似于實施例15的方法，用氫氯酸和氯化亞銅(ex BDH)代替氫溴酸和溴化亞銅，使4-氨基-3，5-二氯芐腈轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
用類似的方法，用三乙基-3-甲基膦?；∠┧狨ズ彤惗“分苽?±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(3，4，5-三氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物68)。
實施例19(±)-(2E，4Z)N-(1，2-二甲基丙基)-4-氟-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物69)用氟乙酸乙酯(2.7ml)(ex Lancaster)和草酸二乙酯(ex BDH)(3.8ml)處理在THF(30ml)中的氫化鈉(0.74g，60%在礦物油中的分散體)(ex BDH)。在80℃下4小時后，加入(±)-反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基甲醛(6g)〔實施例2(ⅰ)和實施例1(ⅱ)至(ⅳ)〕。在25°下18小時后，加入水，用普通方法處理該混合物，然后通過色譜分離(二氧化硅，己烷/乙醚)提純，得到(±)-乙基-(2Z)-3-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕-2-氟戊-2-烯酸酯(4g)。NMR′H7.30(1H，d)，7.15(1H，d)，6.90(1H，dd)，5.70(1H，dd)，4.30(2H，q)，2.08(2H，m)，1.35(2H，m)，1.30(3H，t)。
在氮氣下，將上述酯(4g)溶于二氯甲烷(30ml)中，并冷卻至-20°。逐滴加入二異丁基氫化鋁(26ml)。在25°下18小時后小心地加入稀鹽酸，然后用通常的方法處理該混合物，得到(±)-(2Z)-3-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕-2-氟丙-2-烯-1-醇(3.3g)。NMR′H7.32(1H，d)，7.17(1H，d)，6.90(1H，dd)，4.10(2H，dd)，3.60(1H，t)，1.90(2H，m)，1.20(2H，m)。
用Swern的方法(草酰氯，1.2ml;二甲基亞砜，2.0ml;三乙胺，8.8ml)在二氯甲烷中將上述醇(3.3g)氧化，得到(±)-(2Z)-3-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕-2-氟丙-2-烯醛(3.25g)。NMR′H9.20(1H，d)，7.39(1H，d)，7.22(1H，d)，6.95(1H，dd)，5.60(1H，dd)，2.20(2H，m)，1.50(2H，m)。
在氮氣下將上述醛(0.5g)溶于二氯甲烷(5ml)中，然后，在25°下用碳化乙氧基亞甲基三苯基正膦(0.67g)處理。在25°下18小時后，真空濃縮該溶液，并用己烷洗滌殘余物。真空濃縮混合的己烷洗滌物，得到(±)-(2E，4Z)-乙基-4-氟-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酸酯(0.58g)。NMR′H7.30(1H，d)，7.00(3H，m)，6.05(1H，d)，5.90(1H，m)，4.20(2H，q)，2.00(2H，m)，1.30(3H，t)，1.30(2H，m)。
用類似于實施例1(ⅵ)的方法將上述酯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
實施例20(±)-(2E，4Z)N-異丁基-3-甲基-4-氟-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物70)在0°和氮氣下，用甲基碘化鎂〔由鎂切屑(0.26g)和甲基碘(0.7ml)在乙醚(20ml)中制得〕處理在乙醚(10ml)中的(±)-(2Z)-2-氟-3-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕丙-2-烯醛(2.59g)(實施例19)，在25°下18小時后，用通常的方法處理混合物，通過色譜分離(二氧化硅，乙醚/己烷)提純，得到(±)-(3Z)-4-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕丁-3-烯-2-醇(2.0g)。NMR′H7.23(1H，d)，7.05(1H，d)，6.90(1H，dd)，4.52(1H，m)，4.23(1H，m)，3.0(1H，s)，1.80(2H，m)，1.35(3H，d)，1.18(2H，m)。
用Swern的方法(草酰氯，0.7ml;二甲基亞砜，61ml;三乙胺，5.1ml)在二氯甲烷中氧化上述醇(2.0g)，得到(±)-3Z)-3-氟-4-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕丁-3-烯-2-酮(1.5g)。NMR′H7.30(1H，d)，7.10(2H，d)，6.95(1H，dd)，5.70(1H，dd)，2.32(3H，d)，2.10(2H，m)，1.43(2H，m)。
在0°和攪拌下，將氯乙酰氯(ex.Aldrich)(50g)逐滴加入到在無水乙醚(250ml)中的異丁胺(ex.Aldrich)(70ml)中。當(dāng)該混合物的溫度達(dá)到室溫時，用通常的方法處理混合物，得到N-異丁基二-氯乙酰胺。將N-異丁基2-氯乙酰胺(20g)和亞磷酸三乙酯(23g)一起在120℃下加熱3小時，真空蒸餾該混合物，得到N-異丁基二乙基膦?；阴０?22.5g，在0.1mm下沸點為140-142.5℃)。
在-70℃和氮氣下，用在無水四氫呋喃中的二乙基-N-異丁基膦酰基乙酰胺(0.46g)處理在四氫呋喃中的二異丙基氨基化鋰〔由正-丁基鋰(2.3ml)和二異丙胺(0.51ml)制得〕溶液。在25°下2小時后，加入上述酮(0.5g)。在25°下18小時后加入水，然后用通常的方法處理該混合物，通過色譜分離(二氧化硅，乙醚/己烷)提純，得到標(biāo)題化合物(0.24g)。
用類似的方法，用2-甲基丙-2-烯基胺代替異丁胺，制備(±)-(2Z，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-甲基-4-氟-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物94)。
實施例21(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(3-氯-4-溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物71)該化合物是用類似于實施例14的方法，用氫氯酸和氯化亞銅代替氫溴酸和溴化亞銅制備的。
用類似的方法，用3-甲基-4-膦酰基丁烯酸三乙酯和異丁胺代替4-膦酰基丁烯酸三乙酸和1，2-二甲基丙胺，制備(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(3-氯-4-溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物72)。
用類似的方法，用4-氯-3-硝基甲苯作為起始物，制備(±)-(2E，4E)-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(3-溴-4-氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物73)和(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(3-溴-4-氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物74)。
實施例22(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(4-芐基苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物75)用氯化汞(1.25g)(ex Aldrich)處理25°時在水(15ml)中的粉末鋅(12.5g)(ex BDH)。加入濃鹽酸，然后潷析去過量水，再加入4-苯甲酰苯甲酸(5g)(ex Lancaster)，接著加入水(15ml)，冰醋酸(2ml)和甲苯(15ml)。再加入20ml濃鹽酸，加熱回流7小時后，過濾混合物，并用稀鹽酸洗滌，用通常的方法處理，得到4-芐基苯甲酸(4g)。
將上述酸(4g)溶于乙醇(50ml)中，然后用濃硫酸(0.5ml)處理，加熱回流3小時后，真空濃縮該混合物，用通常的方法處理殘余物，得到乙基-4-芐基苯甲酸酯(4g)。NMR′H8.00(2H，dd)，7.28(7H，m)，4.39(2H，q)，4.04(2H，s)，1.40(3H，t)。
在0°和氮氣下，用氫化鋁鋰(0.9g)處理在無水乙醚中的上述酯(4g)。在0°下1小時后和25°下18小時后，小心地加入水，然后用通常的方法處理該混合物，得到4-芐基芐醇(2.52g)。NMR′H7.21(9H，m)，4.53(2H，s)，3.95(2H，s)，2.10(1H，bs)。
用Swern的方法(草酰氯，1.2ml;二甲基亞砜，1.8ml;三乙胺，8.8ml)在二氯甲烷中氧化上述醇(2.52g)，得到4-芐基苯甲醛(1.33g)。NMR′H9.93(1H，s)，7.78(2H，d)，7.33(2H，d)，7.20(5H，s)，4.40(2H，s)。
用類似實施例15的方法將上述醛轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
用類似的方法，用三乙基-4-膦?；∠┧狨ズ?，2-二甲基丙胺制備(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-反-2-(4-芐基苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物76)。
實施例23(±)-(2Z，4E)N-異丁基-2-氟-3-甲基-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物77)在安裝有蒸餾柱的容器中將溴氟乙酸乙酯(ex Fluorochem)(25g)和亞磷酸三乙酯(ex Aldrich)(29g)一起在140-5°下加熱6小時。當(dāng)所有的乙基溴蒸餾出時，蒸餾剩余物，得到2-氟-2-磷酸乙酸三乙酯(22g)(在0.8mm下沸點為98～108°)。將該化合物(20g)逐滴加入到在無水乙醚(85ml)中的己烷洗滌過的氫化鈉(3.3g，60%的分散體)中。在室溫下3小時后和加熱回流30分鐘后，加入丙酮(6.1ml)，在室溫和氮氣下攪拌該混合物4天。用通常的方法處理后，蒸餾粗產(chǎn)物，得到2-氟-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯(4g)(在15mm下沸點為60-2°)。(參考Machleidt和Wessendorf，Ann，674，1，(1964))。
在回流和亮光照射下，將2-氟-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯(4克，27.4mmol)，N-溴琥珀酰亞胺(5.36克，30mmol)(ex Aldrich)和過氧化苯甲酰(30毫克)在四氯甲烷(60ml)中一起回流加熱。2小時后除去溶劑，然后將殘余物溶解于己烷中，通過“硅藻土”過濾并濃縮，短程蒸餾得到(E)和(Z)4-溴-2-氟-3-甲基丁-2-烯酸乙酯(4克)的混合物。在140-150°下和Vigreaux長頸瓶中，該混合物與亞磷酸三乙酯(3.82克，23.07mmol)在回流下加熱。2小時后，通過bulbtobulb蒸餾提純粗產(chǎn)品，得到2-氟-3-甲基-4-膦?；∠┧崛阴?3.5克，在0.5mm下沸點為160-70°)。
在-70°和氮氣下，用上述膦?；∠┧狨?2.82克)處理在四氫呋喃(10ml)中的二異丙基氨基化鋰(由正-丁基鋰(6.25ml)和二異丙胺(1.4ml)制得)的溶液。在-70°下2小時后，加入(±)-反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基甲醛(2.15克)。在25°下18小時后，加入水，然后用通常的方法處理該混合物，通過色譜分離(二氧化硅，乙醚/己烷)提純，得到(±)-(2E，4E)-乙基-2-氟-3-甲基-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酸酯(2.4克)。NMR′H7.23(1H，d)，7.10(1H，d)，6.83(1H，dd)，6.75(1H，dd)，5.77(1H，dd)，4.28(2H，q)，2.27(3H，d)，1.87(2H，m)，1.33(3H，t)，1.33(2H，m)。
用類似于實施例1的方法將上述酯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
用類似的方法，用2-甲基丙-2-烯基胺代替異丁胺，制備(±)-(2Z，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-2-氟-3-甲基-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-乙烯酰胺(化合物78)。
實施例24用類似于實施例23的方法，由酯(Z)-乙基-3-(3，4，5-三氯苯基)-2-氟丙-2-烯酸酯制備(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-(r-1-氟-C-2-(3，4，5-三氯苯基環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物79)。在氮氣下用草酸二乙酯(1.83克)和氟乙酸乙酯(1.33克)處理在四氫呋喃(10ml)中的氫化鈉(0.33克)懸浮液，制得上述酯。加熱回流4小時后，將3，4，5-三氯苯甲醛(2.62克)(由實施例18制備)加到冷卻的混合物中。在25°下18小時后，加入水，然后用通常的方法處理該混合物。通過色譜分離(二氧化硅，己烷/乙醚)提純，得到化合物79(2.5克)，NMR′H7.63(2H，s)，6.77(1H，d)，4.35(2H，q)，1.38(3H，t)。
用類似的方法，用下列所示的醛，維悌希試劑和胺作為起始物制備下列化合物化合物序號 化合物名稱80 (±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4，5-三氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
81 (±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
82 (±)-(2E/Z，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺，2'E∶2Z異構(gòu)體為5∶4的混合物。
83 (±)-(2E/Z，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺，2E∶2Z異構(gòu)體為1∶1的混合物。
84 (±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
85 (±)-(2E/Z，4E)N-異丁基-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺，2E，4E∶2Z，4E異構(gòu)體為4∶1的混合物。
86 (±)-(2E/Z，4E)N(2，2-二甲基丙基)-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺，2E，4E∶2Z，4E異構(gòu)體為2∶1的混合物。
87 (±)-(2E/Z，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2(3，4，5-三氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
88 (±)-(2Z，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4，5-三氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
101 (±)-(2E/Z，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2-(3-氯-4-溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺，2E，4E∶2Z，4E異構(gòu)體為1∶1的混合物。
102 (±)-(2E/Z，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2-(3-氯-4-溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺，2E，4E∶2Z，4E異構(gòu)體為2∶1的混合物。
103 (±)-(2Z，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2-(3-氯-4-溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
104 (±)-(2E，4E)N-異丁基-2-氟-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2(3-氯-4-溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
105 (±)-(2E/Z，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-2-氟-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2-(3-氯-4-溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
92 (±)-(2E/Z，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-甲基-5-〔r-氟-C-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
109 (±)-(2E/Z，4E)N-(2-丁基)-2-氟-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺，2Z∶'2E異構(gòu)體為7∶1的混合物。
110 (±)-(2E/Z，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-2-氟-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺，2Z∶2E異構(gòu)體為6∶1的混合物。
111 (±)-(2E/Z，4E)N-異丁基-2-氟-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺，2Z∶2E異構(gòu)體為3∶1的混合物。
112 (±)-(2E/Z，4E)N-(2-丁基)-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺，2E∶2Z異構(gòu)體為3∶2的混合物。
113 (±)-(2Z，4E)N-(2-丁基)-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
114 (±)-(2E/Z，4E)N-(2-丁基)-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺，2E∶2Z異構(gòu)體為5∶1的混合物。
115 (±)-(2E/Z，4E)N-異丁基-1-氟-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺，2Z∶2E異構(gòu)體為6∶1的混合物。
116 (±)-(2E/Z，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-2-氟-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4二烯酰胺，2Z∶2E異構(gòu)體為5∶1的混合物。
117 (±)-(2E/Z，4E)N-(2-丁基)-2-氟-3-甲基-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺，2Z∶2E異構(gòu)體為5∶1的混合物。
118 (±)-(2E，4E)N-異丁基-5-〔r-1-氟-C-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
化合物 醛RCHO其中R= 維悌希 胺序號 試劑80 3,4,5-Cl3Ph (2) 異丁胺81 3,4-Cl2Ph (1) 1,2-二甲基丙胺82 3,4-Br2Ph (2) 2-甲基丙-2-烯基胺83 3,4-Br2Ph (2) 異丁胺84 3,4-Br2Ph (1) 1,2-二甲基丙胺
85 3,4-Cl2Ph (2) 異丁胺86 3,4-Cl2Ph (2) 2,2-二甲基丙胺87 3,4,5-Cl3Ph (2) 2-甲基丙-2-烯基胺88 3,4,5-Cl3Ph (2) 異丁胺101 3-Cl,4-BrPh (2) 異丁胺102 3-Cl,4-BrPh (2) 2-甲基丙-2-烯基胺103 3-Cl,4BrPh (2) 2-甲基丙-2-烯基胺104 3-Cl,4-BrPh (3) 異丁胺105 3-Cl,4-BrPh (3) 2-甲基丙-2-烯基胺92 3,4-Cl2Ph (2) 2-甲基丙-2-烯基胺109 3,4-Cl2Ph (3) 仲-丁胺110 3,4-Cl2Ph (3) 2-甲基丙-2-烯基胺111 3,4-Cl2Ph (3) 異丁胺112 3,4-Cl2Ph (2) 仲-丁胺113 3,4-Cl2Ph (2) 仲-丁胺114 3,4-Br2Ph (2) 仲-丁胺115 3,4-Br2Ph (3) 異丁胺116 3,4-Br2Ph (3) 2-甲基丙-2-烯基胺
117 3,4-Br2Ph (3) 仲-丁胺118 3,4-Cl2Ph (1) 異丁胺維悌希試劑3＝2-氟-3-甲基膦酰基丁烯酸三乙酯實施例25(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔r-1-氯-C-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物89)在-70°和氮氣下，用三乙胺(10.1克)處理在二氯甲烷(100ml)中的碳化乙氧基亞甲基三苯基正膦(34.8克)，然后在60分鐘內(nèi)用溶于四氯化碳(100ml)的氯溶液(7克)處理。將該溶液加熱到25°，然后加入水，用通常的方法處理混合物，產(chǎn)物從丙酮/己烷中重結(jié)晶后，得到碳化乙氧基氯亞甲基三苯基正膦(18.9克)。(參考Denney和Ross，J.Org.Chem.，1962，27 998)。
在25°和氮氣下，用3，4-二氯苯甲醛處理在二氯甲烷(100ml)中的碳化乙氧基氯亞甲基三苯基正膦(8.74克)。在25°下18小時后，真空除去溶劑，然后在己烷中磨成粉，真空濃縮己烷洗滌液，通過色譜分離(二氧化硅;乙醚/己烷)提純得到乙基-3-(3，4-二氯苯基，-2-氯丙-2-烯酸酯(6.3克)。
用類似于實施例24的方法，將上述酯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
用類似的方法，用三乙基-4-膦酰基-3-甲基丁烯酸酯和異丁胺代替三乙基-4-膦?；∠┧狨ズ?，2-二甲基丙胺，制備(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔r-1-氯-C-2-(3，4-二氯-苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物90)和(±)-(2Z，4E)-N-異丁基-3-甲基-5-〔r-1-氯-C-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺(化合物91)。
實施例26(±)-(2E，4E)N-異丁基-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯硫代酰胺(化合物106)。
用在二氯甲烷(30ml)中的碳化乙氧基亞甲基三苯基正膦(4.85克)處理反-2-(3，4-二氯苯基，環(huán)丙烷甲烷甲醇(3克)(由實施例18制備)。真空濃縮，然后過濾，再濃縮得到(±)-乙基-3-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕丙-2-烯酸酯(1.8克)。
在二氯甲烷(100ml)中，用二異丁基氫化鋁(12.6ml，1M在己烷中的溶液)處理上述酯(1.8克)，然后用通常的方法處理，得到(±)-3-〔反-2-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙基〕丙-2-烯-1-醇(1.33克)。
用Swern的方法(草酰氯，0.7ml;二甲基亞砜，1.15ml;三乙胺，3.8ml)在二氯甲烷中氧化上述醇(1.33克)，得到(±)-3-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕丙-2-烯-1-醛，該化合物可直接用于下一步驟。
在-70°下將N-丁基鋰(62.5ml，0.1mol)加入到在四氫呋喃(200ml)中的甲烷磷酸二乙酯(15.2克，0.1mol)中。30分鐘后，加入在四氫呋喃(50ml)中的異硫氰酸異丁酯(5.8克，0.05mol)中。將該混合物在室溫下放置一整夜，然后倒在冰-水上，并用乙醚萃取。用鹽水洗滌乙醚溶液，干燥，除去溶劑，得到N-異丁基-2-(二乙氧基磷?；?乙酰硫代酰胺。
在-70°下將在四氫呋喃(5ml)中的N-異丁基-2-(二乙氧基磷酰基)乙酰硫代酰胺(0.7克)加入到四氫呋喃(15ml)中的二異丙基氨基化鋰(5.4mol)中。使混合物的溫度達(dá)到-20℃，然后再冷卻到-40℃。
加入前制備的在四氫呋喃(5ml)中的(±)-3-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕丙-2-烯醛。將混合物在室溫下放置1整夜，并用標(biāo)準(zhǔn)方法處理該混合物，通過柱色譜分離(二氧化硅;己烷∶乙醚為7∶3)提純粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
用類似的方法，用N-(1，2-二甲基丙基)-2-(二乙氧基磷?；?-乙酰硫代酰胺代替N-異丁基-2-(二乙氧基磷?；?乙酰硫代酰胺，制備(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯硫代酰胺(化合物107)。
用類似于實施例24的方法，用(C-2-(3，4-二氯苯基)-r-1-氟-環(huán)丙基)甲烷甲醇代替反-2-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙基)甲烷甲醇，制備(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-(C-2-(3，4-二氯苯基)-r-1-氟環(huán)丙基〕戊-2，4-乙烯硫代酰胺(化合物108)。
化合物 表2的-H' NMR數(shù)據(jù)序號1 7.40(2H,d),7.20(1H,dd),6.95(2H,d),6.27(1H,dd),5.75(1H,d),5.70(1H,dd),5.25(1H,d),3.98(1H,m),2.00(1H,m),1.74(2H,m),1.35(1H,m),1.25(1H,m),1.11(3H,d),0.91(6H,dd).
2 7.48(2H,d),7.19(1H,dd),6.94(2H,d),6.25(1H,dd),5.75(1H,d),5.71(1H,dd),5.50(1H,m),3.18(2H,dd),2.02(1H,m),1.81(1H,m),1.70(1H,m),1.32(1H,m),1.23(1H,m),0.94(6H,d).
3 7.68(1H,s),7.50(2H,s),7.20(1H,dd),6.29(1H,dd),5.77(1H,d),5.73(1H,dd),5.25(1H,d),3.98(1H,m),2.19(1H,m),1.86(1H,m),1.74(1H,m),1.44(1H,m),1.37(1H,m),1.13(3H,d),0.93(6H,dd).
4 7.79(3H,m),7.55(1H,d),7.45(2H,m),7.23(2H,m),6.27(1H,dd),5.78(1H,dd),5.74(1H,d),5.24(1H,d),3.98(1H,m),2.21(1H,m),1.87(1H,m),1.72(1H,m),1.51(1H,m),1.28(1H,m),1.10(3H,d),0.91(6H,dd).
5 7.82(3H,m),7.58(1H,d),7.46(2H,m),7.26(2H,m),6.30(1H,dd),5.79(1H,dd),5.75(1H,d),5.48(1H,m),3.19(2H,d),2.23(1H,m),2.88(1H,m),1.56(1H,m),1.28(1H,m),0.98(9H,s).
6 7.80(3H,m),7.54(1H,d),7.45(2H,m),7.22(1H,m),6.20(1H,d),5.77(1H,dd),5.60,5.51(1H,s),5.50(1H,m),3.15(2H,dd),2.31,1.97(3H,s),2.22(1H,m),1.86(2H,m),1.47(1H,m),1.25(1H,m),0.93(6H,dd).
7 7.40(2H,d),7.21(1H,dd),6.96(1H,d),6.27(1H,dd),5.81(1H,d),5.71(1H,dd),5.47(1H,m),3.17(1H,d),2.02(1H,m),1.73(1H,m),1.36(1H,m),1.24(1H,m),0.93(9H,s).
8 7.41(2H,d),6.98(2H,d),6.18(1H,d),5.68(1H,dd),5.62,5.50(1H,s),5.50(1H,m),3.16(2H,dd),2.28,1.98(3H,s),2.00(1H,m),1.79(2H,m),1.27(2H,m),0.94(6H,d).
9 7.69(1H,s),7.51(2H,s),6.20(1H,d),5.68(1H,dd),5.63,5.50(1H,s),5.50(1H,m),3.15(2H,dd),2.28,1.98(3H,s),2.17(1H,m),1.82(2H,m),1.40(2H,m),0.94(6H,d).
10 7.56(2H,d),7.28(1H,dd),7.17(2H,d),6.27(1H,dd),5.75(1H,d),5.72(1H,dd),5.28(1H,d),3.97(1H,m),2.08(1H,m),1.74(2H,m),1.41(1H,m),1.30(3H,m),1.11(3H,d),0.92(6H,d).
11 7.53(2H,d),7.18(2H,d),6.19(1H,d),5.68(1H,dd),5.61(1H,s),5.51(1H,bt),3.14(2H,t),2.28(3H,s),2.08(1H,m),2.83(2H,m),1.40(1H,m),1.31(H,m),0.93(6H,d).
12 7.19(1H,dd),7.02(2H,d),6.83(2H,d),6.21(1H,dd),5.73(1H,dd),5.71(1H,d),5.20(1H,d),3.98(1H,m),3.79(3H,s),2.01(1H,m),1.69(2H,m),1.29(1H,m),1.15(1H,m),1.08(3H,d),0.91(6H,d).
13 7.21(1H,dd),7.12(4H,m),6.29(1H,dd),5.77(1H,d),5.73(1H,dd),5.30(1H,d),4.00(1H,m),2.11(1H,m),1.75(2H,m),1.37(1H,m),1.26(1H,m),1.10(2H,d),0.91(6H,d).
14 7.14(3H,m),6.79(1H,dd),6.25(1H,dd),5.75(1H,d),5.75(1H,dd),5.21(1H,d),3.98(1H,m),2.15(1H,m),1.72(2H,m),1.32(1H,m),1.21(1H,m),1.09(3H,d),0.91(6H,d).
15 7.25(1H,s),7.19(1H,d),6.80(1H,dd),6.17(1H,d),5.69(1H,dd),5.61(1H,s),5.46(1H,t),3.12(2H,t),2.23(3H,s),2.11(1H,m),1.73(2H,m),1.28(1H,m),1.20(1H,m),0.91(6H,d).
16 7.43(1H,t),7.18(1H,dd),6.78(2H,m),6.23(1H,dd),5.72(1H,d),5.70(1H,dd),5.23(1H,d),4.00(1H,m),2.02(1H,m),1.75(2H,m),1.28(2H,m),1.12(3H,d),0.91(6H,d).
17 7.41(1H,t),6.79(2H,m),6.18(1H,d),5.63(1H,dd),5.68(1H,s),5.46(1H,m),3.10(1H,t),2.22(3H,s),2.00(1H,m),1.75(2H,m),1.28(2H,m),0.91(6H,d).
18 7.14-7.48(5H,m),6.27(1H,dd),5.75(1H,d),5.71(1H,dd),5.49(1H,m),3.14(2H,d),2.10(1H,m),1.80(1H,m),1.40(1H,m),1.30(1H,m),0.91(6H,dd).
19 7.15-7.5(5H,m),6.28(1H,d),5.77(1H,d),5.73(1H,dd),5.28(1H,d),3.99(1H,m),2.12(1H,m),1.78(2H,m),1.41(1H,m),1.28(1H,m),1.11(3H,d),0.92(6H,dd).
20 7.32-7.48(1H,m),6.20(1H,d),5.68(1H,dd),5.62-5.50(1H,m),5.50(1H,m),3.16(2H,dd),2.28-1.96(3H,s),2.10(1H,m),1.81(2H,m),1.41(1H,m),1.28(1H,m),0.95(6H,d).
21 7.24-7.60(4H,m),6.22(1H,d),5.21(1H,dd),5.73-5.51(1H,s),5.51(1H,m),4.86(2H,s),3.88(2H,d),2.29-1.98(3H,s),2.10(1H,m),1.80(1H,m),1.75(3H,s),1.40(1H,m),1.29(1H,m).
22 7.34(1H,dd),7.15(3H,m),6.97(1H,dd),6.28(1H,dd),5.81(1H,dd),5.76(1H,d),5.50(1H,m),3.18(2H,dd),2.33(1H,m),1.78(1H,m),1.62(1H,m),1.36(1H,m),1.22(1H,m),0.93(6H,d).
23 7.33(1H,dd),7.14(3H,m),6.95(1H,dd),6.27(1H,dd),5.78(1H,dd),5.73(1H,d),5.24(1H,d),3.99(1H,m),2.43(1H,m),1.68(2H,m),1.37(1H,m),1.23(1H,m),1.10(3H,d),0.92(6H,dd).
24 7.37(1H,dd),7.26(2H,m),6.97(1H,dd),6.21(1H,d),5.78(1H,dd),5.10-5.00(1H,s),5.00(1H,m),3.15(2H,dd),2.32(1H,m),2.30-1.96(3H,s),1.81(1H,m),1.71(1H,m),1.28(2H,m),0.94(6H,d).
25 7.31-6.24(1H,d),7.47(1H,m),7.16(2H,m),6.99(1H,m),5.78(1H,dd),5.65,35 5.52(1H,s),5.50(1H,m),4.85(2H,s),3.87(2H,d),2.35(1H,m),2.30-1.97(3H,s),1.83(1H,m),1.60(1H,m),1.75(3H,s),1.35(1H,m),1.25(1H,m).
26 7.13-7.32(3H,m),7.07(2H,dd),6.17(1H,d),5.69(1H,dd),5.59,5.50(1H,s),5.50(1H,m),3.12(2H,dd),2.27,1.94(3H,s),2.02(1H,m),1.78(2H,m),1.47(1H,m),1.20(1H,m),0.91(6H,d).
27 7.12-7.36(4H,m),7.06(2H,dd),6.23(1H,d),5.72(2H,d&dd),5.25(1H,d),3.98(1H,m),2.06(1H,m),1.75(2H,m),1.35(1H,m),1.22(1H,m),1.11(3H,d),0.91(6H,dd).
28 7.15(3H,m),7.02(1H,d),6.95(1H,dd),6.23(1H,dd),5.72(1H,d),5.67(1H,dd),5.21(1H,d),3.98(1H,m),2.01(1H,m),1.73(2H,m),1.35(1H,m),1.22(1H,m),1.11(3H,d),0.92(6H,dd).
29 7.20(2H,m),7.07(1H,d),6.97(1H,dd),6.17(1H,d),5.65(1H,dd),5.58-5.46(1H,s),5.46(1H,m),3.16(2H,dd),2.28,1.93(3H,s),2.00(1H,m),1.75(2H,m),1.32(1H,m),1.24(1H,m),0.92(6H,d).
30 7.32(1H,d),7.26(1H,dd),7.15(1H,d),6.91(1H,dd),6.25(1H,dd),5.78(1H,d),5.69(1H,dd),5.47(1H,m),3.21(1H,dd),2.00(1H,m),1.80(1H,m),1.70(1H,m),1.38(1H,m),1.25(1H,m),0.92(6H,d).
31 7.35(1H,d),7.16(1H,d),6.93(1H,dd),6.17(1H,d),5.66(1H,dd),5.61(1H,s),5.49(1H,m),3.14(1H,dd),2.28 1.94(3H,s),1.98(1H,m),1.82(1H,m),1.74(1H,m),1.73(1H,m),1.68(1H,m),0.93(6H,d).
32 7.32(1H,d),7.18(1H,dd),7.15(1H,d),6.92(1H,dd),6.26(1H,dd),5.85(1H,d),5.69(1H,dd),5.27(1H,dd),3.98(1H,m),2.00(1H,m),1.73(2H,m),1.37(1H,m),1.28(1H,m),1.13(3H,d),0.91(6H,dd).
33 7.25(2H,d),7.23(1H,dd),7.02(2H,d),6.24(1H,dd),5.75(1H,d),5.71(1H,dd),5.24(1H,d),4.00(1H,m),2.02(1H,m),1.71(2H,m),1.34(1H,m),1.26(1H,m),1.11(3H,d),0.93(6H,dd).
34 7.25(2H,d),7.01(2H,d),6.15(1H,d),5.66(1H,dd),5.58,5.50(1H,s),5.50(1H,m),3.13(2H,dd),2.29,1.97(3H,s),2.02(1H,m),1.75(2H,m),1.28(2H,m),0.92(6H,d).
35 7.30(1H,d),7.30(1H,dd),7.12(1H,d),6.89(1H,dd),6.16(1H,d),5.62(1H,dd),5.57-5.47(1H,s),5.47(1H,m),4.83(2H,s),3.83(2H,d),2.27-1.93(3H,s),1.97(1H,m),1.72(3H,s),1.21(2H,m),1.72(1H,m).
36 7.31(1H,d),7.14(1H,d),6.89(1H,dd),6.16(1H,d),5.63(1H,dd),5.59(2H,m),3.17(2H,dd),2.24(3H,s),1.95(2H,m),1.70(1H,m),1.25(2H,m),0.98(1H,m),0.52(2H,m),0.21(2H,m).
37 7.30(1H,d),7.15(1H,d),6.92(1H,dd),6.15(1H,d),5.61(1H,dd)5.60(1H,s),5.43(1H,bt),3.09(2H,d),2.26(3H,s),1.98(1H,m),1.71(1H,m),1.25(2H,m),0.91(9H,s).
38 7.29(1H,d),7.12(1H,d),7.12(1H,dd),6.88(1H,dd),6.20(1H,dd),5.70(1H,d),5.66(1H,dd),5.14(1H,s),2.37(1H,h),1.98(1H,m),1.71(1H,m),1.29(6H,s),1.25(2H,d),0.86(6H,d).
39 7.31(1H,d),7.19(1H,dd),7.11(1H,d),6.91(1H,dd),6.23(1H,dd),5.73(1H,d),5.67(1H,dd),5.21(1H,d),4.01(1H,m),2.01(1H,m),1.71(1H,m),1.48(2H,m),1.30(2H,m),1.13(3H,d),0.91(3H,t).
40 7.31(2H,d),7.20(2H,dd),7.11(1H,d),6.88(1H,dd),6.23(1H,dd),5.78(2H,d),5.73(1H,m),5.69(1H,dd),3.35(2H,d),3.19(3H,s),1.99(1H,m),1.69(1H,m),1.23(2H,m),1.13(6H,s).
41 7.29(1H,d),7.21(1H,dd),7.13(1H,d),6.88(1H,dd),6.22(1H,dd),5.73(1H,d),5.68(1H,dd),5.60(1H,m),3.94(4H,m),3.48(2H,d),1.98(1H,m),1.73(1H,m),1.32(3H,s),1.28(2H,m).
42 7.29(1H,d),7.21(1H,dd),7.13(1H,d),6.88(1H,dd),6.10(1H,d),6.05(1H,dd),5.55(1H,m),3.00(2H,d),1.98(1H,m),1.73(1H,m),1.28(2H,m),0.10(9H,s).
43 7.29(1H,d),7.21(1H,dd),7.13(1H,d),6.88(1H,dd),6.25(1H,dd),5.76(1H,d),5.70(1H,d),5.54(1H,m),3.18(2H,dd),1.98(1H,m),1.68(1H,m),1.28(2H,m),0.94(1H,m),0.48(2H,m),0.20(2H,m).
44 7.19(1H,dd),6.26(1H,dd),5.88(1H,d),5.76(1H,d),5.63(1H,dd),5.25(1H,d),3.99(1H,m),1.73(3H,m),1.13(3H,d),1.13(1H,m),0.9(6H,dd),0.90(1H,m).
45 7.27(6H,m),6.39(1H,dd),5.89(1H,d),5.86(1H,dd),5.68(1H,d),3.96(1H,m),2.76(1H,dd),2.58(1H,ddd),1.72(1H,m),1.12(3H,d),0.92(6H,dd).
46 7.46(2H,d),7.18(1H,dd),7.10(2H,d),6.37(1H,dd),5.89(1H,d),5.82(1H,dd),5.67(1H,d),3.93(1H,m),2.70(1H,dd),2.52(1H,m),1.72(1Hm,),1.10(3H,d),0.91(6H,dd).
47 7.46(2H,d),7.12(2H,d),6.30(1H,d),5.80(2H,dd),5.71(1H,s),5.71(1H,bt),3.14(1H,t),2.70(1H,dd),2.54(1H,ddd),2.30(3H,s),1.80(1H,m),0.93(6H,d).
48 7.30(5H,m),6.17(1H,m),5.97(1H,dd),5.75(1H,dd),5.31(1H,m),3.98(1H,m),2.27(1H,m),1.78(2H,m),1.20(2H,m),1.11(3H,d),1.00(2H,m),0.93(6H,dd).
49 7.40(4H,m),6.09(1H,ddd),5.87(1H,dd),5.10(1H,d),3.83(1H,m),2.55(1H,m),2.15(1H,m),1.66(1H,m),1.47(1H,m),1.27(1H,m),1.05(3H,d),0.85(6H,dd).
50 7.40(4H,m),6.94(1H,dd),6.26(1H,dd),5.73(1H,d),5.62(1H,m),5.23(1H,dd),3.90(1H,m),2.49(1H,dd),1.97(1H,ddd),1.66(1H,),1.41(1H,ddd),1.17(1H,dd),1.04(3H,d),0.86(6H,dd).
51 7.40(4H,m),6.95(1H,dd),6.26(1H,dd),6.03(1H,bt,5.78(1H,d),5.25(1H,dd),3.10(2H,m),2.49(1H,dd),1.98(1H,m),1.77(1H,m),1.42(1H,m),1.19(1H,m),0.89(6H,d).
52 7.21(4H,m),7.21-6.93(1H,dd),6.3-6.18(1H,dd),5.92-5.10(1H,dd),5.71(1H,dd),5.26(1H,m),3.95(1H,m),1.73(2H,m),1.45(1H,m),1.13(1H,m),1.08(3H,d),0.90(1H,m),0.89(6H,dd).
53 7.40(4H,m),7.25(1H,dd),6.88(1H,dd),5.94(1H,dd),5.78(1H,d),5.30(1H,d),4.00(1H,m),2.16(1H,d),1.88(1H,dd),1.72(1H,m),1.28(3H,s),1.11(3H,d),0.90,6H,dd),0.89(3H,s).
54 7.37(1H,d),7.25(1H,d),7.23(1H,dd),7.03(1H,dd),6.85(1H,dd),5.94(1H,dd),5.77(1H,d),5.78(1H,d),4.0(1H,m),2.06(1H,d),1.89(1H,dd),1.75(1H,m),1.25(3H,s),1.12(3H,d),0.92(6H,dd),0.90(3H,s).
55 7.28(2H,d),7.28(1H,dd),7.10(2H,d),6.14(1H,dd),6.82(1H,d),6.79(1H,d),5.37(1H,bd),4.00(1H,m),2.24(1H,dd),1.73(1H,m),1.24(1H,m),1.11(3H,d),0.93(6H,dd),0.91(3H,s).
56 7.34(1H,d),7.15(1H,d),6.94(1H,dd),6.26(1H,dd),5.26(1H,d),5.72(1H,dd),5.47(1H,bt),2.18(2H,t),2.03(1H,m),1.81(1H,m),1.74(1H,m),1.34(1H,m),1.27(1H,m),0.93(6H,d).
57 7.34(1H,d),7.15(1H,d),6.94(1H,dd),6.26(1H,dd),5.26(2H,d),5.72(1H,dd),5.47(1H,bt),2.18(2H,t),2.03(1H,m),1.81(1H,m),1.74(1H,m),1.34(1H,m),1.27(1H,m),0.93(6H,d).
58 6.91(2H,s),6.21(1H,d),5.60(1H,s),5.58(1H,dd),5.48(1H,bt),3.11(2H,t),2.23(3H,s),1.94(1H,m),1.83(1H,m),1.80(1H,m),1.40(2H,m),0.90(6H,d).
59 7.50(1H,d),7.33(1H,d),7.19(1H,dd),6.90(1H,dd),6.26(1H,dd),5.76(1H,d),5.70(1H,dd),5.22(1H,bd),4.00(1H,m),2.00(1H,m),1.87(2H,m),1.30(2H,m),1.11(3H,d),0.93(6H,dd).
60 7.50(1H,d),7.33(1H,d),6.89(1H,dd),6.18(1H,d),5.64(1H,dd),5.60(1H,s),5.43(1H,m),3.17(2H,t),2.28(1H,s),1.96(1H,m),1.81(2H,m),1.29(2H,m),0.94(6H,d).
61 7.22(2H,s),6.29(1H,d),5.78(1H,d),5.69(2H,dd),5.24(1H,bd),4.00(1H,m),1.95(1H,m),1.73(1H,m),1.29(2H,m),1.12(3H,d),0.93(6H,dd).
62 7.06(2H,s),6.15(1H,d),5.62(1H,dd),5.60(1H,s),5.46(1H,m),3.11(2H,t),2.21(3H,s),1.93(1H,m),1.73(2H,m),1.28(2H,m),0.92(6H,d).
63 7.40(2H,m),7.20(1H,dd),7.18(1H,d),6.30(1H,dd),5.78(1H,d),5.71(1H,dd),5.27(1H,bd),4.00(1H,m),2.10(1H,m),1.75(2H,m),1.32(2H,m),1.11(3H,d),0.93(6H,dd).
64 7.38(2H,m),7.13(1H,dd),6.13(1H,d),5.61(1H,dd),5.58(1H,s),5.50(1H,m),3.09(2H,t),2.22(3H,s),2.02(1H,m),1.75(2H,m),1.30(2H,m),0.90(6H,d).
65 7.47(2H,d),7.43(1H,s),7.20(1H,dd),7.06(2H,d),6.26(1H,dd),5.74(1H,d),5.72(1H,dd),5.27(1H,d),3.99(1H,m),2.06(1H,m),1.80(2H,m),1.42(1H,m),1.29(1H,m),1.11(3H,d),0.91(6H,dd).
66 7.39(2H,d),7.20(1H,dd),7.03(2H,d),6.26(1H,dd),5.76(1H,d),5.71(1H,dd),5.27(1H,d),3.99(1H,m),3.08(1H,s),2.07(1Hm,),1.78(2H,m),1.40(1H,m),1.29(1H,m),1.11(3H,d),0.92(6H,dd).
67 7.15(1H,dd),7.08(2H,s),6.25(1H,dd),5.72(1H,d),5.63(1H,dd),5.22(1H,d),3.99(1H,m),1.98(1H,m),1.70(2H,m),1.30(2H,m),1.12(3H,d),0.90(6H,dd).
68 7.23-6.6(1H,d),7.06(2H,s),6.14(1H,dd),5.58-5.20(1H,dd),5.58(2H,m),3.10(2H,2t),2.23-2.01(3H,s),1.95(1H,m),1.75(2H,m),1.28(2H,m),0.91(6H,2d).
69 7.30(1H,d),7.14(1H,d),6.94(1H,dd),6.91(1H,dd),6.01(1H,d),5.36(1H,d),4.76(1H,dd),3.97(1H,m),2.02(2H,m),1.71(1H,m),1.37(1H,m),1.21(1H,m),1.10(3H,d),0.91(6H,dd).
70 7.31(1H,d),7.16(1H,d),6.92(1H,d),6.00(1H,d),5.58(1H,m),4.83(1H,dd),3.13(2H,t),2.23(3H,s),2.04(2H,m),1.79(1H,m),1.33(1H,m),1.08(1H,m),0.91(6H,d).
71 7.48(1H,d),7.18(1H,dd),7.10(1H,d),6.82(1H,dd),6.23(1H,dd),5.72(1H,d),5.67(1H,dd),5.22(1H,d),3.98(1H,m),1.98(1H,m),1.72(2H,m),1.28(2H,m),1.10(3H,d),0.90(6H,dd).
72 7.43(1H,d),7.13(1H,d),6.82(1H,dd),6.15(1H,d),5.61(1H,dd),5.59(1H,s),5.48(1H,m),3.11(2H,t),2.23(3H,s),1.97(1H,m),1.88(2H,m),1.25(2H,m),0.90(6H,d).
73 7.31(1H,d),7.23(1H,d),7.15(1H,dd),6.92(1H,dd),6.23(1H,dd),5.71(1H,d),5.63(1H,dd),5.27(1H,d),3.94(1H,m),1.98(1H,m),1.70(2H,m),1.25(2H,m),1.10(3H,d),0.89(6H,dd).
74 7.31(2H,m),6.92(1H,dd),6.12(1H,d),5.61(1H,dd),5.60(1H,s),5.49(1H,m),3.12(2H,t),2.25(3H,s),1.96(1H,m),1.75(2H,m),1.30(1H,m),1.22(1H,m),0.91(6H,d).
75 7.10(9H,m),6.11(1H,d),6.63(1H,dd),5.57(1H,s),5.43(1H,m),3.91(2H,s),3.10(2H,t),2.26(3H,s),1.99(1H,m),1.78(2H,m),1.30(1H,m),1.17(1H,m),0.90(6H,d).
76 7.10(10H,m),6.20(1H,dd),5.69(1H,dd),5.65(1H,d),5.19(1H,m),3.93(2H,s),2.01(1H,m),1.71(2H,m),1.32(1H,m),1.19(1H,m),1.13(3H,d),0.90(6H,dd).
77 7.31(1H,d),7.12(1H,d),6.89(1H,dd),6.63(1H,d),6.32(1H,m),5.62(1H,dd),3.14(2H,t),2.24(3H,s),1.99(1H,m),1.82(2H,m),1.28(2H,m),0.92(6H,d).
78 7.31(1H,d),7.12(1H,d),6.89(1H,dd),6.67(1H,dd),6.40(1H,m),5.66(1H,dd),4.88(2H,s),3.88(2H,d),2.25(3H,s),2.00(1H,m),1.80(1H,m),1.57(3H,s),1.28(2H,m).
79 7.21(2H,s),7.21(1H,dd),6.44(1H,dd),5.85(1H,d),5.81(1H,dd),5.27(2H,d),3.96(1H,m),2.24(1H,ddd),1.73(2H,m),1.54(1H,m),1.09(3H,d),0.89(6H,dd).
80 7.24(2H,s),6.33(1H,d),5.79(1H,dd),5.70(1H,s),5.49(1H,m),3.11(2H,t),2.28(3H,s),2.22(1H,m),1.79(1H,m),1.70(1H,m),1.53(1H,m),0.91(6H,d).
81 7.35(1H,d),7.30(1H,d),7.23(1H,dd),7.07(1H,dd),6.43(1H,dd),5.83(1H,d),5.81(1H,dd),5.31(1H,d),3.94(1H,m),2.28(1H,m),1.72(2H,m),1.53(1H,ddd),1.09(3H,d),0.90(6H,dd).
82 7.80&6.35(1H,d),7.53(2H,m),7.02(1H,dd),6.09(1H,dd),5.85(1H,dd),5.72&5.60(1H,s),5.60(1H,m),4.81(2H,s),3.85(2H,d),2.38&2.00(3H,s),2.30(1H,m),1.68(3H,s),1.65(1H,m),1.59(1H,m).
83 7.80&6.30(1H,d),7.50(2H,m),7.00(1H,dd),6.00(1H,dd),5.80(2H,m),5.70&5.60(1H,s),3.05(2H,m),2.24&1.90(3H,s),2.23(1H,m),1.60(3H,m),0.90(6H,d).
84 7.50(2H,m),7.20(1H,dd),7.00(1H,dd),6.40(1H,dd),5.85(1H,d),5.83(1H,dd),5.28(1H,m),3.95(1H,m),2.25(1H,m),1.25(2H,m),1.55(1H,m),1.10(3H,d),0.90(6H,dd).
85 7.75&6.35(1H,d),7.38(2H,m),7.05(1H,dd),5.80(1H,dd),5.70&5.61(1H,s),5.40(1H,m),3.15(2H,m),2.30&1.95(3H,s),2.30(1H,m),1.41-1.83(3H,m),0.91(6H,d).
86 7.75&6.35(1H,d),7.34(3H,m),7.04(1H,dd),6.08&5.81(1H,dd),5.71&5.63(1H,s),5.44(1H,m),3.13(2H,d),2.28&1.96(3H,s),2.28(1H,m),1.44-1.80(2H,m),0.91(9H,s).
87 7.25(2H,s),6.37(1H,d),5.80(1H,dd),5.74(1H,s),5.54(1H,m),4.85(2H,s),3.88(2H,d),2.32&1.98(3H,s),2.24(1H,m),1.75(3H,s),1.75(2H,m),1.55(1H,m).
88 7.82(1H,d),7.27(2H,s),6.09(1H,dd),5.63(1H,s),5.52(1H,m),3.12(2H,t),2.30(1H,m),1.98(3H,s),1.80(1H,m),1.65(2H,m),0.93(6H,d).
89 7.38(1H,d),7.28(1H,dd),7.22(1H,d),7.15(1H,dd),6.51(1H,dd),5.84(2H,dd),5.23(1H,d),3.95(1H,m),2.47(1H,dd),1.73(3H,m),1.09(3H,d),0.89(6H,dd).
90 7.38(1H,d),7.32(1H,d),7.05(1H,dd),6.40(1H,d),5.83(1H,d),5.73(1H,s),5.43(1H,m),3.14(2H,t),2.44(1H,dd),2.27(3H,s),1.72(3H,m),0.91(6H,d).
91 7.89(1H,d),7.35(2H,m),7.07(1H,dd),6.05(1H,d),5.61(1H,s),5.49(1H,m),3.10(2H,t),2.46(1H,dd),1.98(3H,s),1.81(2H,m),1.75(1H,m),0.92(6H,d).
92 7.81&6.35(1H,d),7.35(2H,m),7.07(1H,dd),6.11&5.81(1H,dd),5.72&5.64(1H,s),5.55(1H,m),4.85(2H,s),3.87(2H,m).
93 7.50(1H,m),7.32(1H,d),6.88(1H,dd),6.17(1H,d)5.64(1H,dd),5.61(1H,s),5.46(1H,m),4.82(2H,s),3.88(2H,d),2.25&2.04(3H,s),1.93(1H,m),1.73(3H,s),1.70(1H,m),1.25(2H,m).
94 7.32(1H,d),7.18(1H,d),6.92(1H,dd),6.03(1H,s),5.61(1H,m),4.98(1H,dd),4.84(1H,s),3.86(1H,d),2.22(3H,s),2.00(2H,m),1.73(3H,s),1.34(1H,m),1.20(1H,m).
95 7.39(1H,d),7.21(1H,dd),7.18(1H,d),6.97(1H,dd),6.30(1H,dd),5.84(1H,d),5.20(1H,dd),5.42(1H,m),3.21(2H,d),2.03(1H,m),1.87(1H,m),1.19(2H,m),0.98(9H,s).
96 7.30(1H,d),7.13(1H,dd),7.09(1H,d),6.89(1H,dd),6.20(1H,dd),5.69(1H,d),5.65(1H,dd),5.28(1H,m),3.80(1H,m),1.90(2H,m),1.68(2H,m),1.25(10H,m).
97 7.30(1H,d),7.13(1H,d),6.89(1H,dd),6.14(1H,d),5.62(1H,dd),5.57(1H,s),5.20(1H,m),3.98(1H,m),2.24(3H,s),1.97(1H,m),1.71(1H,m),1.47(2H,dq),1.25(2H,m),1.11(3H,d),0.90(3H,t).
98 7.32(1H,d),7.16(1H,d),6.91(1H,dd),6.17(1H,d),5.66(1H,dd),5.65(1H,m),5.58(1H,s),3.98(4H,m),3.48(2H,d),2.28(3H,s),1.98(1H,m),1.73(1H,m),1.32(3H,s),1.25(2H,m).
99 8.13(1H,d),7.66(2H,m),7.50(1H,d),7.27(2H,m),6.16(1H,d),5.72(1H,dd),5.55(1H,s),5.43(1H,m),3.12(2H,t),2.16&1.95(3H,s),2.20(1H,m),1.84(2H,m),1.49(1H,m),1.30(1H,m),0.91(6H,d).
100 8.13(1H,d),7.66(2H,m),7.50(1H,d),7.27(2H,m),6.16(1H,d),5.72(1H,dd),5.58(1H,s),5.45(1H,m),4.82(2H,s),3.82(2H,d),2.29&1.93(3H,s),2.28(1H,m),1.85(2H,m),1.72(3H,s),1.50(1H,m),1.25(1H,m).
101 7.70&6.35(1H,d),7.5(1H,d),7.38(1H,d),6.99(1H,dd),5.80&6.10(1H,dd),5.73&5.64(1H,s),5.52(1H,m),3.15(1H,m),2.31&2.01(3H,s),2.30(1H,m),1.4-1.9(3H,m),0.92(3H,d).
102 7.82&6.40(1H,d),7.57(1H,d),7.39(1H,d),7.04(1H,dd),6.17&5.87(1H,dd),5.74&5.67(1H,s),5.57(1H,m),4.88(2H,s),3.89(2H,d),2.35&2.01(3H,s),2.30(1H,m),1.48-1.84(2H,m),1.60(3H,s).
103 7.81(1H,d),7.50(1H,m),7.31(1H,m),6.99(1H,dd),6.13(1H,dd),5.67(1H,s),5.60(1H,m),5.38(1H,d),4.88(2H,s),3.99(2H,d),2.28(1H,m),2.00(3H,s),1.77(3H,s),1.60-1.80(2H,m).
104 7.59(1H,d),7.39(1H,d),7.04(1H,dd),6.89(1H,d),6.41(1H,m),5.85(1H,dd),3.19(2H,t),2.36(3H,d),2.30(1H,m),1.70-1.90(2H,m),1.60(1H,m),0.98(6H,d).
105 7.54(1H,d),7.38(1H,d),7.00(1H,dd),6.88(1H,d),6.46(1H,m),6.87(1H,dd),4.89(2H,s),3.91(2H,d),2.39(3H,d),2.35(1H,m),1.50-1.90(2H,m),1.79(3H,s).
106 7.48(1H,dd),7.34(1H,d),7.08(1H,m),6.93(1H,dd),6.29(1H,dd),6.19(1H,d),5.79(1H,dd),3.62(2H,t),2.03(2H,m),1.74(1H,m),1.29(2H,m),0.98(6H,d).
107 7.48(1H,dd),7.35(1H,d),6.93(1H,dd),6.90(1H,m),6.30(1H,dd),6.15(1H,d),5.80(1H,dd),4.70(1H,m),2.00(2H,m),1.75(1H,m),1.30(2H,m),1.20(3H,d),0.95(6H,2xd).
108 7.55(1H,dd),7.45(1H,d),7.38(1H,d),7.11(1H,dd),6.97(1H,m),6.50(1H,dd),7.28(1H,d),5.95(1H,dd),4.78(1H,m),2.32(1H,m),1.98(1H,m),1.86(1H,m),1.55(1H,m),1.20(1H,m),1.20(2H,d),0.98(6H,2xd).
109 79&6.88(1H,d),7.39(2H,m),7.12(1H,dd),6.16(1H,m),5.89(1H,dd),4.03(1H,m),2.38(1H,m),2.33&1.97(3H,d),1.80(1H,ddd),1.60(4H,m),1.20(3H,d),0.94(3H,t).
110 7.9&6.89(1H,d),7.39(2H,m),7.11(1H,dd),6.47(1H,m),6.12&5.90(1H,dd),4.90(2H,s),4.93(2H,d),2.32(1H,m),2.32&1.96(3H,d),1.78(3H,s),1.80(1H,ddd),1.60(2H,m).
111 7.9&6.89(1H,d),7.33(2H,m),7.09(1H,dd),6.40(1H,m),6.10&5.88(1H,dd),3.21(2H,t),2.33&2.00(3H,d),2.32(1H,m),1.80(2H,m),1.56(1H,m),0.94(6H,d).
112 7.80&6.36(1H,d),7.38(2H,m),7.08(1H,dd),6.09&5.82(1H,dd),5.69&5.62(1H,s),5.77(1H,d),3.99(1H,m),2.32&1.99(3H,s),1.73(1H,ddd),1.50(4H,m),1.17(3H,d),0.93(3H,t).
113 7.80(1H,d),7.35(2H,m),7.09(1H,dd),6.11(1H,dd),5.63(1H,s),5.29(1H,d),4.00(1H,m),2.32(1H,m),2.00(1H,s),1.40-1.80(5H,m),1.16(3H,d),0.96(3H,t).
114 7.80&6.38(1H,d),7.54(2H,m),7.08(1H,dd),6.11&5.83(1H,dd),5.69&5.62(1H,s),5.29(2H,d),4.02(1H,m),2.29&2.00(3H,s),2.30(1H,m),1.80(1H,ddd),1.42-1.72(4H,m),1.16(3H,d),0.93(3H,t).
115 7.56(2H,m),7.08(1H,dd),6.88(1H,d),6.40(1H,m),6.12&5.88(1H,dd),3.18(2H,t),2.33&2.00(3H,d),2.31(1H,m),1.85(2H,m),1.58(1H,m),0.96(6H,d).
116 7.90&6.92(1H,d),7.55(2H,m),7.04(1H,dd),6.46(1H,m),6.09&5.89(1H,dd),4.89(2H,s),3.93(2H,d),2.34&2.00(3H,d),2.32(1H,m),1.80(2H,m),1.77(3H,s),1.60(1H,m).
117 7.90&6.87(1H,d),7.53(2H,m),7.06(1H,dd),6.13(1H,m),6.08&5.87(1H,dd),4.01(1H,m),2.34&1.99(3H,d),2.32(1H,m),1.80(1H,ddd),1.50-1.80(4H,m),1.18(3H,d),0.93(3H,t).
118 7.39(2H,m),7.32(1H,dd),7.10(1H,dd),6.46(1H,dd),5.90(1H,d),5.87(1H,d),5.08(1H,m),3.21(2H,t),2.31(1H,m),1.80(2H,m),1.58(1H,m),0.99(6H,d).
方案1.制備結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物
(ⅰ)過程(a) Z1＝OR，X＝O(ⅱ)過程(a) Z1＝OH，X＝O(ⅲ)過程(b) X＝O，S(ⅳ)過程(b) X＝O，S(ⅴ)過程(b) X＝O，S
方案2.制備酯中間產(chǎn)物
(ⅰ)至(ⅴ)代表前面所述的制備酯中間產(chǎn)物的過程方案3.制備醇和醛中間產(chǎn)物
生物數(shù)據(jù)下列實施例非限定性說明了結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的殺蟲活性實施例A-噴霧試驗本發(fā)明化合物的活性可用下述方法試驗將該化合物溶于丙酮(5%)中，然后在水“Synperonic”(94.5%∶0.5%)中稀釋，得到水乳液。然后將該溶液用來處理下列昆蟲，在下列噴霧量下現(xiàn)察化合物的活性家蠅(Musca domestica)將20只雌性家蠅裝入兩端裝有紗布的紙板園筒內(nèi)，將含有化合物的溶液噴霧到關(guān)在園筒內(nèi)的昆蟲上，在25℃下48小時后確定死亡率。
下列化合物在1000ppm或更低濃度下有效1，2，3，5，6，7，8，10，11，14，15，19，20，21，36，37，38，39，40，41，96，48，55，57，65，66，78。
下列化合物在200ppm或更少濃度下有效4，9，13，16，17，100，30，31，32，33，34，35，42，95，97，56，59，60，61，62，63，64，67，68，69，70，71，72，73，74，77，93，94，79，80，81，82，83，84，86，89，90，92，87。
Pluetella xylostella傳染有8只第二齡期的菜蛾屬幼蟲的中國卷心菜葉片用含有化合物的溶液噴霧，在25°下2天后確定死亡率。
下列化合物在1000ppm或更低濃度下有效12，22，25，26，45，46，47，48，51，52，53，54，58，65，76。
下列化合物在200ppm或更低濃度下有效1，2，3，4，5，6，7，9，11，13，14，15，18，19，20，21，23，24，27，28，29，30，31，32，34，36，41，42，95，44，50，57，61，66。
下列化合物在40ppm或更低濃度下有效8，10，16，17，33，35，37，38，39，40，97，55，56，59，60，62，63，64，67，68，69，70，71，72，73，74，77，78，93，79，80，81，90，92，87。
棉葉螨(Tetranychus urticae)用含有化合物的溶液噴霧受傳染的法國豆葉片，在25℃下2天后確定死亡率。
下列化合物在1000ppm或更低濃度下有效8，12，13，16，17，18，21，26，28，31，33，34，37，54，56，57，59，60，61，63，67，69，70，77，78，93，80，82，83，84，85，92，87。
Spodoptera littoralis用含有化合物的試驗溶液噴霧未受傳染的葉子，放置干燥，然后用10只新孵化的幼蟲傳染，3天后確定死亡率。
下列化合物在1000ppm或更低濃度下有效1，5，6，7，13，14，15，100，18，20，21，29，34，36，37，38，40，41，42，95，44，46，49，50，51，53，55，63，65，66，67，91。
下列化合物在200ppm或更低濃度下有效3，4，8，9，10，11，16，17，19，30，31，32，33，35，39，96，97，56，57，59，60，61，62，64，68，69，70，71，72，73，74，77，78，93，94，79，80，81，82，83，84，85，86，89，90，92，87。
桃蚜(Myzus Persicae)將10只成年瘤額蚜放在中國卷心菜的葉片上，24小時后，用含有化合物的溶液噴霧葉片，在25℃下2天后確定死亡率。
下列化合物在1000ppm或更低濃度下有效8，9，13，18，19，20，22，24，30，31，34，35，95，44，50，59，60，61，66，72，75，77，78，93，94，82，83，84，85，86，92，87。
Diabrotica undecimpunctata將第2齡期幼蟲和它們的食物噴霧在含有化合物溶液的濾紙上，2天后確定活性。
下列化合物在1000ppm或更低濃度下有效3，6，9，11，12，13，14，17，28，29，30，31，32，33，35，37，39，95，96，97，44，54，55，56，59，61，62，63，67，69，71，72，74，77，78，94，80，81，82，83，86，92。
下列化合物在200ppm或更低濃度下有效10，16，68，73，79，84，85，89。
實施例B-某一地方的應(yīng)用試驗德國小蠊(Blattella germanica)將0.5μl在丁酮(有或沒有故椒基丁氧金屬)中的該化合物的溶液在某一地方用于雄性德國小蠊上，6天后確定死亡率。
下列化合物在10μg或更少(+胡椒基丁氧金屬)的情況下有效10，11，13，15，16，17，30，35，36，37，39，40，41，42，55，56，57，59，60，61，63，64，67，68，69，70，71，72，73，74，77，78，94，79，80，81，82，83，84，85，86，92，87。
下列化合物僅在10μg或更少的情況下有效1，8，9，20，21，30，31，32，33，34，95。
權(quán)利要求
1.一種殺蟲或殺螨劑組合物，其特征在于，該組合物含有殺蟲或殺螨有效量的以下所示的式(Ⅰ)化合物或它們的鹽作為其活性成分，以及含有載體或稀釋劑，在需要時還可以含有有助于式(Ⅰ)化合物作用的增效劑其中Q是各自任意選擇地被一個至四個選自各任意選擇地被一個至三個鹵原子取代的C1-6烴基、C1-6烷氧基或亞甲二氧基取代的苯基、吡啶基、噻嗯基或萘基，或者是各自任意選擇地被一個至四個選自鹵原子、氰基或硝基取代的苯基、吡啶基、噻嗯基或萘基或者Q是二鹵代乙烯基或R6-C≡C-基團(tuán)，其中R6為C1-4烷基，三C1-4烷基甲硅烷基、鹵素或氫；Q1為被一個或多個選自C1-3烷基，鹵素，C1-3鹵代烷基，鏈炔基或氰基任意選擇地取代的1，2-環(huán)丙基環(huán)；R2，R3，R4和R5可以相同或不同，其中至少有一個為氫，而其他的則為獨立地選自氫，鹵素，C1-4烷基或C1-4鹵代烷基的基團(tuán)；X為氧或硫；R1選自氫和任意選擇地被二氧戊環(huán)基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲硫基或C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的C1-8烴基。
2.按照權(quán)利要求1的組合物，其特征在于式(Ⅰ)化合物的R2，R3，R4和R5是選自氫，甲基或氟。
3.按照權(quán)利要求1的組合物，其特征在于式(Ⅰ)化合物的環(huán)丙基環(huán)Q1的1位和3位未被取代和2位未被取代或被氟或氯取代。
4.按照權(quán)利要求1的組合物，其特征在于式(Ⅰ)化合物的R1為異丁基，1，2-二甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，2，2-二甲基丙基，2-甲基丙-2-烯基或(2-甲基-1，3-二氧丙環(huán)-2-基)甲基。
5.按照權(quán)利要求2的組合物，其特征在于式(Ⅰ)化合物的R1為異丁基，1，2-二甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，2，2-二甲基丙基，2-甲基丙-2-烯基或(2-甲基-1，3-二氧丙環(huán)-2-基)甲基。
6.按照權(quán)利要求3的組合物，其特征在于式(Ⅰ)化合物的R1為異丁基，1，2-二甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，2，2-二甲基丙基，2-甲基丙-2-烯基或(2-甲基-1，3-二氧丙環(huán)-2-基)甲基。
7.按照權(quán)利要求1的組合物，其特征在于式(Ⅰ)化合物是下列化合物或它們的鹽中選出的一種化合物(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(4-溴苯基)-環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E/Z，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(3，5-雙三氟甲基苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(3，5-二氯苯基)環(huán)丙基)戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基)戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(4-氯苯基)環(huán)丙基)戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4E)-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰按;(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-甲基-5-〔反-2-(4-氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-甲基-5-〔反-2-(3，4-二溴苯基)-環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(3-三氟甲基-4-氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(3，5-二氯-4-溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(3，4，5-三氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-4-氟-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(3-氯-4-溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔反-2-(3-氯-4-溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔反-2-(3-溴-4-氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔r-1-氟-c-2-(3，4，5-三氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔r-1-氟-c-2-(3，4，5-三氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2Z，4E)N-異丁基-2-氟-3-甲基-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2Z，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-2-烯基)-2-氟-3-甲基-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4E)N-(仲丁基)-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔r-1-氟-c-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E/Z，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-甲基-5-〔r-1-氟-c-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E/Z，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔r-1-氟-c-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基)戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔r-1-氟-c-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰按;(±)-(2E/Z，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔r-1-氟-c-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4E)N-(1，2-二甲基丙基)-5-〔r-1-氟-c-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4Z)N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-甲基-4-氟-5-〔反-2-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4E)N-異丁基-3-甲基-5-〔r-1-氯-2-c-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E/Z，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-甲基-5-〔r-1-氟-2-c-(3，4，5-二氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E/Z，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-甲基-5-〔r-1-氟-2-c-(3，4，5-三氯苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺;(±)-(2E，4E)N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-甲基-5-〔反-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基〕戊-2，4-二烯酰胺。
8.權(quán)利要求1-7之一的組合物的制備方法，該方法包括將作為活性成分的殺蟲或殺螨有效量的式(Ⅰ)化合物與適量的載體或稀釋劑相混合。
9.權(quán)利要求1-7之一的組合物的制備方法，該方法包括將作為活性成分的殺蟲或殺螨有效量的式(Ⅰ)化合物與適量的載體或稀釋劑以及有助于式(Ⅰ)化合物作用的適量的增效劑相混合。
10.權(quán)利要求1-7之一的組合物的用途，該用途包括將該組合物用于其他適合的殺蟲劑相混合組成混合殺蟲劑。
11.權(quán)利要求1-7之一的組合物的用途，該用途包括將該組合物施用于害蟲或有可能受害蟲侵襲的環(huán)境中。
全文摘要
本發(fā)明公開了以下所示的式(I)化合物或它們的鹽作為其活性成分的組合物QQ
文檔編號C07C69/65GK1091423SQ93117309
公開日1994年8月31日 申請日期1989年11月15日 優(yōu)先權(quán)日1988年11月16日
發(fā)明者羅伯特·約翰·布萊德, 喬治·斯圖爾特·科克里爾, 約翰·愛德華·羅賓遜 申請人:惠爾康基金會集團(tuán)公司