專利名稱：1，3，4-苯并三氮雜-5(4h)-酮衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及外消旋或光學(xué)活性的1，3，4-苯并三氮雜
-5(4H)-酮衍生物、它們的制備方法、包含它們的藥物組合物、所說化合物在治療疾病以及制備含有所說化合物作為活性劑的藥物組合物方面的應(yīng)用。
本發(fā)明的一個特色是提供通式(Ⅰ)的外消旋或光學(xué)活性的新的1，3，4-苯并三氮雜
-5(4H)-酮衍生物、它們的互變異構(gòu)體、外消旋和光學(xué)活性的異構(gòu)體及其可能的混合物，以及所有這些化合物的酸加成鹽。
其中R1代表氫或任選帶有一個吡啶基或苯基取代基的直鏈或支鏈C1-4烷基，后者可被一個鹵原子或一個烷氧基取代;
R2代表氰亞氨基;
R3代表氫、任選被一個鹵原子或被一個式R5O或R6R7N基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈C1-4烷基，其中R5代表氫、吡啶基羰基或苯基羰基，其中后者可被一個鹵原子或一個或多個烷氧基所取代;R6和R7獨立地是氫或C1-4烷基，或R6R7N一起形成一個5-至7-元雜環(huán)基團(tuán)，其上任選含有一個氧原子或一個式R8N基團(tuán)，其中R8代表氫、C1-4烷基或苯基，后者可任選帶有一個鹵素或一個烷氧基取代基，或者R3是被任選帶有一個鹵素或一個烷氧基取代基的吡啶基或苯基所取代的直鏈或支鏈C1-4烷基;
R4代表C1-4烷基;并且虛線不代表一個價鍵;或者R2代表式R9R10N的基團(tuán)，其中R9和R10獨立地是氫、苯基或任選地被吡啶基或苯基取代的直鏈或支鏈C1-10烷基(在上述吡啶基或苯基上任選帶有一個鹵素或一個烷氧基取代基);或者R9R10N一起形成一個任選含有一個氧原子或式R11N基團(tuán)的5-至7-元雜環(huán)基團(tuán)，其中R11代表氫、C1-4烷基或苯基，后者可任選帶有一個鹵素或一個烷氧基取代基;或者R9R10N一起形成一個式N＝C(NR12R13)NH2的基團(tuán)，其中R12和R13獨立地是氫或任選被吡啶基取代的直鏈或支鏈C1-10烷基;或者NR12R13一起形成一個任選含有一個氧原子或一個式R11N基團(tuán)的5-至7-元雜環(huán)基團(tuán)，其中R11的定義如上所述;
R3代表氫、吡啶基羰基或C1-4烷基，后者可任選被式R14O或R15R16N的基團(tuán)所取代，其中R14代表可任選被一個或多個烷氧基取代的吡啶基羰基或苯基羰基，R15和R16可獨立地代表氫或C1-4烷基，或者R15R16N一起形成一個任選含有一個氧原子或一個式R17N的基團(tuán)的5-至7-元雜環(huán)基團(tuán)，其中R17代表氫、C1-4烷基或苯基，后者可任選帶有一個鹵素或一個烷氧基取代基，或者R3代表的C1-4烷基是被任選帶有一個鹵素或一個烷氧基取代基的吡啶基或苯基所取代;
R4代表C1-4烷基;并且虛線代表一個價鍵，結(jié)果取代基R1即被省略;條件是如果R9和R10相同，它們不為氫。
本發(fā)明的化合物影響循環(huán)系統(tǒng)，更具體地說，它們具有抗心絞痛、抗高血壓和使周圍血管舒張的作用。
對于通式(Ⅰ)化合物中優(yōu)選的一組屬于以下化合物，其中虛線代表一個價鍵;R2代表任選帶有吡啶基取代基的烷氨基、任選地被一個烷氨基、哌啶基或高哌嗪基取代基所取代的氨基亞甲氨基;R3代表氫、帶有吡啶基、三甲氧基苯甲?；虮交哙夯〈腃1-4烷基;R4代表甲基。
通式(Ⅰ)化合物的優(yōu)選典型是下述衍生物及其可藥用酸加成鹽2-[氨基-(1-哌啶基)-亞甲氨基]-4-甲基-3，4-二氫-1，3，4-苯并三氮雜
-5(4H)-酮，2-[氨基-(3，3-二甲基-2-丁氨基)-亞甲基氨基]-4-甲基-3，4-二氫-1，3，4-苯并三氮雜
-5(4H)-酮，2-[氨基-(1-高哌嗪基)-亞甲氨基]-3-[3-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基)-1-丙基]-4-甲基-3，4-二氫-1，3，4-苯并三氮雜
-5(4H)-酮，2-(3，3-二甲基-2-丁氨基)-4-甲基-3，4-二氫-1，3，4-苯并三氮雜
-5(4H)-酮，
2-[氨基-(1-哌啶基)-亞甲氨基]-3-(2-吡啶基甲基)-4-甲基-3，4-二氫-1，3，4-苯并三氮雜
-5(4H)-酮，2-(3-吡啶基甲氨基)-3-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-丙基]-4-甲基-3，4-二氫-1，3，4-苯并三氮雜
-5(4H)-酮。
2-氰亞氨基、2-(取代的氨基)-和2-氨基亞甲氨基-1，3，4-苯并三氮雜
-5(4H)-酮衍生物迄今還未在技術(shù)文獻(xiàn)中被描述過，而且已知的2-氨基-1，3，4-苯并三氮雜
-5(4H)-酮屬于一類迄今很少被研究過的化合物。
2-氨基-3，4-二氫-4H-1，3，4-苯并三氮雜
-5-酮的合成已在J.Pharm.Sci.[R.W.Leiby等J.Pharm.Sci.65(4)，605(1977)]和公開的日本專利申請第82-109，772號(C.A.97，216，249P)中被描述過，按照這些參考資料，2-氨基苯酰肼衍生物分別是用溴化氰(bromocyane)和二硫化碳進(jìn)行環(huán)化的。這樣得到的2-氨基化合物的進(jìn)一步的取代反應(yīng)沒有被描述過，唯一一個被描述過的單取代2-氨基衍生物，即2-苯氨基-3，4-二氫-4H-1，3，4-苯并三氮雜
-5-酮的結(jié)構(gòu)[A.M.E.Omar等J.Het.Chem.16，1435(1979)]已被證明是錯誤的[S.Sunder等J.Het.Chem.18，1601(1981)]。此化合物迄今尚未被制備過。
眾所周知在世界上的許多國家中有愈來愈多的人患有文明社會所特有的心血管疾病。在這類疾病中心絞痛、高血壓和氣喘病折磨著相當(dāng)大的一部分人。為治療這些疾病，對心臟和肺有選擇性效應(yīng)的平滑肌松弛劑將是必須的。具有K+通道開放效應(yīng)的化合物能滿足這些需要[A.H.WestonDrug News Perspectives 1，205(1988)]。根據(jù)藥理和臨床試驗結(jié)果，這些物質(zhì)具有支氣管和冠狀動脈擴(kuò)張作用，并在治療心絞痛中已證實它們的活性比硝酸酯類化合物更為持久。
現(xiàn)在已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的新的1，3，4-苯并三氮雜
類大大減少了心臟動作電位極化恢復(fù)至50%和90%所需的時間，即它們具有Ca2+的拮抗劑和K+通道開放效應(yīng)。這種雙重活性特征在治療中是十分有益的，因為Ca2+拮抗劑組份可減輕不良的副作用(心動過速和所謂“首次劑量效應(yīng)”)，這種副作用是只具有K+通道活化活性藥物(例如Pinacidil)的特征。
本發(fā)明的進(jìn)一步的特色是提供一種制備通式(Ⅰ)的外消旋或光學(xué)活性的新的1，3，4-苯并三氮雜
-5(4H)-酮衍生物的方法，其中R1、R2、R3、R4和虛線的定義如上所述，它包括(a)為制備通式(Ⅰ)化合物，其中虛線不代表一個價鍵，R2代表氰亞氨基，并且R1、R3和R4與前面的N(1)和C(2)原子間含有單鍵的通式(Ⅰ)化合物中所定義的相同，將通式(Ⅱ)化合物
其中R1、R3和R4的定義如上所述，與通式(Ⅲ)化合物進(jìn)行反應(yīng)，
其中R18代表烷硫基或芳氧基;或者b)為制備通式(Ⅰ)化合物，其中虛線不代表一個價鍵，R2代表氰亞氨基，并且R1、R3和R4與前面在N(1)和C(2)原子間含有單鍵的通式(Ⅰ)化合物中所定義的相同，條件是R1和/或R3不是氫，將通式(Ⅰ)化合物(其中虛線不代表一個價鍵，R2代表氰亞氨基，R1和/或R3代表氫，R4的定義如上所述)與一通式(Ⅳ)化合物進(jìn)行反應(yīng)，
其中R19與前面在N(1)和C(2)原子間含有單鍵的通式(Ⅰ)化合物中的R1和/或R3的定義相同，只是它不能代表氫，X代表鹵素、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或任何其它的離去基團(tuán);或者c)為制備通式(Ⅰ)化合物，其中虛線代表一個價鍵，結(jié)果R1即被省略，而R2、R3和R4與前面在N(1)和C(2)原子間含有雙鍵的通式(Ⅰ)化合物中所定義的相同，將通式(Ⅰ)化合物(其中的虛線不代表一個價鍵，R2代表氰亞氨基，R1、R3和R4與前面在N(1)和C(2)原子間含有單鍵的通式(Ⅰ)化合物中所定義的相同)與通式(Ⅴ)的胺進(jìn)行反應(yīng)，
其中R9和R10的定義如上所述;或者d)為制備通式(Ⅰ)化合物，其中虛線代表一個價鍵，結(jié)果R1即被省略，R3代表吡啶基羰基，R2和R4與前面在N(1)和C(2)原子間含有雙鍵的通式(Ⅰ)化合物中所定義的相同，將通式(Ⅰ)化合物(其中虛線代表一個價鍵，R3是氫，R2和R4的定義如上所述)用通式(Ⅵ)的羧酸或其活潑衍生物進(jìn)行?；磻?yīng)來制得
其中R20代表吡啶基;或者e)為制備通式(Ⅰ)化合物，其中虛線代表一個價鍵，結(jié)果R1即被省略，R3是氫，R2和R4與前面在N(1)和C(2)原子間含有雙鍵的通式(Ⅰ)化合物中所定義的相同，條件是R2不是式N＝C(NR12R13)NH2基團(tuán)，將通式(Ⅱ)化合物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，其中的R1代表氫，R3代表式-C(＝S)-NR9R10基團(tuán)，其中R9R10N的定義如上所述，條件是它不能代表式N＝C(NR12R13)NH2的基團(tuán)，并且，如果需要，可將按照方法變式a)-f)制得的通式(Ⅰ)的堿性化合物(其中R1、R2、R3、R4和虛線的定義如上所述)轉(zhuǎn)化為它們的酸加成鹽。
按照方法變式a)的一個優(yōu)選實施方案，將通式(Ⅱ)的羧酸酰肼衍生物與通式(Ⅲ)的氰亞氨基二硫代羧酸酯(其中R18代表烷硫基)在酯過量為10至100摩爾%，反應(yīng)溫度在50℃至140℃之間，優(yōu)選在反應(yīng)混合物的沸點下進(jìn)行反應(yīng)。極性溶劑，優(yōu)選醇，被用作溶劑。通過向混合物中加入三級胺可將反應(yīng)加速。
按照方法變式b)的一個優(yōu)選實施方案，在R1和/或R3的位置上被烷基化的通式(Ⅰ)化合物是通過將含有氫作為R1和/或R3的通式(Ⅰ)化合物，在極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選在二甲基甲酰胺中，在堿存在的條件下，在20℃和100℃之間的溫度下，與一種烷基化試劑，優(yōu)選鹵代烷或與任何其它含有離去基團(tuán)的烷基化合物(例如與甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)進(jìn)行反應(yīng)來制備。
按照方法變式c)的一個優(yōu)選實施方案，其中R2代表一個未被取代的氨基的通式(Ⅰ)化合物是通過將一種含有氰亞氨基取代基作為R2的通式(Ⅰ)化合物與過量10至100摩爾%的通式(Ⅴ)的胺，在極性溶劑中，在50℃和140℃之間的溫度下，優(yōu)選在溶液的沸點下進(jìn)行反應(yīng)來制備。
按照方法變式d)的一個優(yōu)選實施方案，含有吡啶基羰基作為R3的通式(Ⅰ)化合物是通過將通式(Ⅰ)化合物(其中R3代表氫)在惰性有機(jī)溶劑中，任選在三級胺存在的條件下，在0℃和70℃之間的溫度下，與通式(Ⅵ)的羧酸的洗滌衍生物(優(yōu)選酰氯)進(jìn)行反應(yīng)來制備。
按照方法變式e)的一個優(yōu)選實施方案，其中R2代表取代氨基的通式(Ⅰ)化合物是通過將含有式-C(＝S)-NR9R10作為R3的通式(Ⅱ)化合物，在惰性有機(jī)溶劑中，優(yōu)選藉助于二環(huán)己基碳化二亞胺，在50℃和140℃之間的溫度下，優(yōu)選在反應(yīng)混合物的沸點下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)來制備。
按照上述方法變式中的任何一種所得到的反應(yīng)混合物，都可用本身已知的方法進(jìn)行后處理，例如除去過量試劑和/或溶劑(任選在減壓條件下)，殘余物被萃取和/或用色譜法純化和/或結(jié)晶。
一些用作方法變式a)的起始原料的通式(Ⅱ)化合物在本領(lǐng)域中是已知的[R.W.LeibySynth.commun.6(4)，295(1976)]。那些迄今尚未在文獻(xiàn)中被描述過的通式(Ⅱ)化合物可用類似的方法進(jìn)行制備。
用于本發(fā)明反應(yīng)中的通式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)的試劑在本領(lǐng)域中是已知的[例如，R.J.Timmons等J.Org.Chem.32，1566(1967);K.Schlogl等Monatshefte für Chem.95，922(1964);Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 4，193，Ⅲ.367，Ⅳ.730，Springer Verlag;Houben-WeylMethoden der organischen Chemie，E5/1，587，G.Thieme Verlag stuttgart-New York(1985)]。
本發(fā)明的新化合物的有價值的藥物性質(zhì)可通過以下試驗顯示出來。
Ⅰ.對孤立的犬浦肯野氏纖維進(jìn)行的細(xì)胞內(nèi)電生理學(xué)研究動作電位的特征和延續(xù)時間的研究通過靜脈內(nèi)注射戊巴比妥鈉，30mg/kg體重(戊巴比妥鈉R)麻醉體重為8-22kg的雌，雄兩種性別的雜種狗。從心臟切除表層的浦肯野氏纖維并放入含有臺羅德氏溶液(147.0mM Na+，4.0mM K+，133.3mM Cl-，2.0mM Ca2+，22.0mM HCO-3，0.9mM H2PO+4，0.7mM Mg2+，5.0mM葡萄糖)的塑料器官浴中。灌注液(臺羅德氏溶液)用95% O2和5% CO2的混合物通氣，器官浴的溫度為37.0±0.5℃，pH＝7.3±0.5。將浦肯野氏纖維保溫1-2小時以避免在動作電位延續(xù)期間的自發(fā)變化，這在制備完成后短時期內(nèi)常常觀察到。用習(xí)用的玻璃微電極方法測量細(xì)胞內(nèi)的動作電位。電極充以3M KCl溶液，電阻為5-15莫姆。微電極通過Ag-AgCl連接連向高輸入-電阻容量-中和放大器。另一個電極放在器官浴中作為參比電極。用一個電子微分裝置測量去極化的最大速率(Vmax)。以聯(lián)機(jī)方式用一臺微型電子計算機(jī)把細(xì)胞內(nèi)脈沖顯示在雙道示波器上。測量了下面的參數(shù)休止電位、動作電位振幅，50%和90%再極化、去極化的最大速率。制品通過用PTFE絕緣的銀電極進(jìn)行刺激，刺激參數(shù)是1毫秒時間間隔的矩形脈沖，其強(qiáng)度為域值的兩倍?；敬碳r間在200至1000毫秒之間變化，[參看Varro等，J.Cardiovasc，Pharmacol.11，251(1988)]。試驗結(jié)果列于下面的表Ⅰ中。
表Ⅰ通式(Ⅰ)化合物對動作電位的影響化合物 APD50(毫秒) 改變 APD50(毫秒) 改變(實例編號) 處理前 處理后 (%) 處理前 處理后 (%)4 169 113 -33 250 226 -1017 158 91 -42 253 221 -1318 156 111 -29 251 213 -1519 161 121 -25 259 237 -920 137 79 -42 238 227 -522 159 97 -39 242 219 -10Pinacidil 181 71 -61 258 141 -45Nicorandil 180 107 -41 265 179 -32本發(fā)明化合物的使用劑量為10mg/LPinacidil的濃度1mg/LNicorandil的濃度5mg/LAPD動作電位延續(xù)時間。
Ⅱ.在麻醉的小鼠體內(nèi)對加壓素誘發(fā)的ST升高的抑制作用。
此項研究是在200-250克CFY雄性小鼠身上進(jìn)行的。通過腹膜內(nèi)注射氨基甲酸乙酯(1mg/kg)使動物麻醉，然后用支體導(dǎo)聯(lián)作心電圖。在心電圖記錄紙上通過升高的ST偏移所反映的冠狀動脈痙攣是以3免疫單位(IE)/kg體重的劑量對小鼠靜脈注射加壓素而誘發(fā)的。通過對試驗動物預(yù)先靜脈注射本發(fā)明的化合物后，檢驗它們是否能抑制加壓素誘發(fā)的ST升高。抑制作用指示停止缺氧，即具有抗心絞痛的作用[參見J.Pharm.Methods.5，325-336(1981)]。
表Ⅱ本發(fā)明化合物對加壓素誘發(fā)的ST升高的抑制作用化合物 抑制(實例編號) (%)4*-3617 -6819 -5922 -59Nicorandil -12Niocorandil*-60本發(fā)明化合物的劑量1毫克/千克體重，靜脈注射＊5.0毫克/千克體重表Ⅰ和表Ⅱ中的數(shù)據(jù)指出，本發(fā)明的化合物大大減少了心臟再極化所需的時間間隔，并且有效地抑制了加壓素誘發(fā)的ST升高。相應(yīng)地，通式(Ⅰ)化合物可被用于治療心血管疾病，特別是心絞痛和高血壓。這些化合物所具有的K+通道開放(APD90降低)性質(zhì)對它們的治療價值是有額外的好處的。
這些化合物的毒性通常是低的。這些特點作為一個整體是有效治療譜和安全性的標(biāo)志。為進(jìn)行治療，本發(fā)明化合物的日劑量通常是在0.2至25，優(yōu)選從0.2至10mg/kg體重的范圍內(nèi)。在特定的情況下，可將每日的劑量分成幾部分服用，這要視吸收情況而定。
本發(fā)明的進(jìn)一步的特色是，提供了含有作為活性成分的藥物有效量的外消旋或光學(xué)活性的通式(Ⅰ)化合物、它們的互變異構(gòu)體和/或酸加成鹽，及和一種或多種可藥用載體、稀釋劑和/或賦形劑在一起組成的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物是用本身已知的方法進(jìn)行制備的，即通過將活性成分和適當(dāng)?shù)亩栊怨腆w或液體載體、稀釋劑和/或賦形劑進(jìn)行混合，并將此混合物制成蓋侖制劑的形式。
本發(fā)明的藥物組合物可適用于口服(例如，片劑、丸劑、加外膜的丸劑、糖錠劑、固體或軟明膠膠囊劑、溶液、乳劑或懸液)、非腸道給藥(例如注射液)或直腸給藥(例如栓劑)。
為制備片劑、加外膜的片劑、糖錠劑以及固體明膠膠囊劑(例如乳糖、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉)、滑石、碳酸鎂、硬脂酸鎂、碳酸鈣、硬脂酸或它們的鹽等可以用作載體。用作軟明膠膠囊劑載體的可以是例如具有適當(dāng)稠度的植物油、脂肪、蠟或多元醇。對于溶液和糖漿，例如水、多元醇(聚乙二醇)、蔗糖或葡萄糖可被用作載體，注射用的溶液可包含，例如水、醇、多元醇、甘油或植物油作為載體。栓劑可藉助于，例如具有適當(dāng)稠度的油、蠟、脂肪或多元醇來制備。
此外，藥物制劑還可包含通常用于藥物工業(yè)中的一些輔助劑，例如潤濕劑、甜味劑、芳香物質(zhì)、引起滲透壓變化的鹽類、緩沖劑等。
本發(fā)明的進(jìn)一步的特色是提供了使用通式(Ⅰ)化合物、它們的互變異構(gòu)體和/或酸加成鹽制備具有顯著的抗心絞痛、抗高血壓和使周圍血管舒張作用的藥物組合物。
本發(fā)明更進(jìn)一步的特色是提供了一種治療心血管疾病的方法，它包括對患者給藥有效劑量的通式(Ⅰ)化合物、它們的互變異構(gòu)體或可藥用鹽。
本發(fā)明可通過以下非限制性的實施例進(jìn)一步加以說明。
實施例1
2-氰亞氨基-4-甲基-1，2，3，4-四氫-4H-1，3，4-苯并三氮雜
-5-酮(方法A)在攪拌和回流(冷卻)的條件下，將16.5克(0.1摩爾)2-氨基N-甲基-苯甲酸酰肼和16.1克(0.11摩爾)N-氰基二硫代亞氨碳酸二甲酯在165毫升丙醇中的溶液加熱煮沸24小時。然后冷卻并使之在0℃結(jié)晶24小時。濾出結(jié)晶得16.5克所要的產(chǎn)物。在蒸發(fā)濾液時，可進(jìn)一步得到1.2克產(chǎn)物。產(chǎn)率83%，熔點235-238℃。
實施例22-氰亞氨基-3-(3-吡啶基甲基)-4-甲基-1，2，3，4-四氫-4H-1，3，4-苯并三氮雜
-5-酮(方法B)將2.15克(0.01摩爾)2-氰亞氨基-4-甲基-1，2，3，4-四氫-4H-1，3，4-苯并三氮雜
-5-酮、1.5克(0.01摩爾)3-氯甲基吡啶鹽酸鹽、2.2克(0.02摩爾)碳酸氫鉀和0.1克碘化鉀在10毫升二甲基甲酰胺中的懸浮液在100℃保持1小時。然后冷卻，加入30毫升氯仿，濾出有機(jī)鹽類。濾液傾入200毫升水中，分出有機(jī)相，每次用20毫升水洗兩次，用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)掉溶劑，加少量醚使殘余物結(jié)晶。這樣即得到1.5克所要的產(chǎn)物。產(chǎn)率42%，熔點231-232℃。
實施例32-芐氨基-4-甲基-3，4-二氫-4H-1，3，4-苯并三氮雜
-5-酮。
(方法C)
在10℃和攪拌的條件下，將1.12克(0.004摩爾)2-芐氨基-4-甲基-3，4-二氫-4H-1，3，4-苯并三氮雜
-5-酮在10毫升無水氯仿和2毫升吡啶組成的混合物中所形成的溶液加入到0.53克(0.004摩爾)煙酸酰氯在無水氯仿中形成的溶液中，并讓反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝亍?8小時后向混合物中加入50毫升水，有機(jī)相用0.1N鹽酸溶液和水洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘余物由乙醚中結(jié)晶，這樣即可得到1.36克所需的產(chǎn)物。
產(chǎn)率96%，熔點195-197℃。
實施例62-苯氨基-3，4-二氫-4H-1，3，4-苯并三氮雜
-5-酮(方法E)在攪拌和回流(冷卻)的條件下，將1.2克(0.004摩爾)1-(2-氨基苯甲酰基)-4-苯基-1-甲硫基氨基脲和1.24克(0.006摩爾)1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺在50毫升苯中形成的混合物煮沸1小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并讓它結(jié)晶24小時，然后過濾，固體產(chǎn)物由1∶1二噁烷和水的混合物中重結(jié)晶，濾液減壓蒸發(fā)并且殘余物在加入少量乙醚后即結(jié)晶、這樣即得到0.44克所需的產(chǎn)物。
產(chǎn)率41%，熔點207-209℃。
作為起始物質(zhì)的1-(2-氨基苯甲?；?-4-苯基-1-甲硫基氨基脲可按下面的方法制備將1.65克(0.01摩爾)2-氨基-N-甲基苯甲酸酰肼懸浮在60毫升苯中，加入2.03克(0.015摩爾)異硫氰酸苯酯，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時。這樣即可得到2.6克所需的化合物。
產(chǎn)率87%，熔點151℃。
實施例7至25按實施例1至6中所描述的方法，制備了列在下面表Ⅲ中的進(jìn)一步的通式(Ⅰ)化合物。在這些通式(Ⅰ)化合物中-除實例13、14、16和21的產(chǎn)物以外-在N(1)和C(2)原子間的虛線都代表一個價鍵，結(jié)果取代基R1即被省略。
實施例262-(3-吡啶基甲氨基)-3-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-丙基]-4-甲基-3，4-二氫-4H-1，3，4-苯并三氮雜
-5-酮鹽酸鹽水合物將0.73g(0.0015摩爾)根據(jù)實施例20制備的堿溶于由1毫升乙醇和10毫升乙醚組成的混合物中，并在攪拌和冰冷卻下，用20%氯化氫的乙醇溶液將此溶液的pH值調(diào)至3。然后向該混合物中再加入10毫升乙醚，并使之結(jié)晶過夜。將析出的晶體過濾、洗滌并干燥。這樣得到0.88g該堿的吸濕性鹽，它包含2.5摩爾水和2.5摩爾鹽酸。
產(chǎn)率94%，熔點81-83℃。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的新的外消旋或光學(xué)活性的1，3，4-苯并三氮雜
-5(4H)-酮衍生物、它們的互變異構(gòu)體、可能的混合物及其酸加成鹽。
其中R1代表氫或任選帶有一個吡啶基或苯基取代基的直鏈或支鏈C1-4烷基，其中后者可被一個鹵原子或一個烷氧基取代；R2代表氰亞氨基；R3代表氫、任選被一個鹵原子或被一個式R5O或R6R7N基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈C1-4烷基，其中R5代表氫、吡啶基羰基或苯基羰基，其中后者可被一個鹵原子或一個或多個烷氧基所取代；R6和R7獨立地是氫或C1-4烷基，或R6R7N一起形成一個5-至7-元雜環(huán)基團(tuán)，其上任選含有一個氧原子或一個式R8N基團(tuán)，其中R8代表氫、C1-4烷基或苯基，后者可任選帶有一個鹵素或一個烷氧基取代基，或者R3是被任選帶有一個鹵素或一個烷氧基取代基的吡啶基或苯基所取代的直鏈或支鏈C1-4烷基；R4代表C1-4烷基；并且虛線不代表一個價鍵；或者R2代表式R9R10N的基團(tuán)，其中R9和R10獨立地是氫、苯基或任選地被吡啶基或苯基取代的直鏈或支鏈C1-10烷基(在上述吡啶基或苯基上任選帶有一個鹵素或一個烷氧基取代基)；或者R9R10N一起形成一個任選含有一個氧原子或式R11N基團(tuán)的5-至7-元雜環(huán)基團(tuán)，其中R11代表氫、C1-4烷基或苯基，后者可任選帶有一個鹵素或一個烷氧基取代基；或者R9R10N一起形成一個式N=C(NR12R13)NH2的基團(tuán)，其中R12和R13獨立地是氫或任選被吡啶基取代的直鏈或支鏈C1-10烷基；或者NR12R13一起形成一個任選含有一個氧原子或一個式R11N基團(tuán)的5-至7-元雜環(huán)基團(tuán)，其中R11的定義如上所述；R3代表氫、吡啶基羰基或C1-4烷基，后者可任選被式R14O或R15R16N的基團(tuán)所取代，其中R14代表可任選被一個或多個烷氧基取代的吡啶基羰基或苯基羰基，R15和R16可獨立地代表氫或C1-4烷基，或者R15R16N一起形成一個任選含有一個氧原子或一個式R17N的基團(tuán)的5-至7-雜環(huán)基團(tuán)，其中R17代表氫、C1-4烷基或苯基，后者可任選帶有一個鹵素或一個烷氧基取代基，或者R3代表的C1-4烷基是被任選帶有一個鹵素或一個烷氧基取代基的吡啶基或苯基所取代；R4代表C1-4烷基；并且虛線代表一個價鍵，結(jié)果取代基R11即被省略；條件是如果R9和R10相同，它們不為氫。
2.通式(Ⅰ)化合物，其中虛線代表一個價鍵;R2代表任選帶有吡啶基取代基的烷氨基、任選地被一個烷氨基、哌啶基或高哌嗪基取代基所取代的氨基亞甲氨基;R3代表氫、帶有吡啶基、三甲氧基苯甲酰基或苯基哌嗪基取代基的C1-4烷基;R4代表甲基。
3.一種權(quán)利要求1中的化合物及其酸加成鹽，它選自下列化合物2-[氨基-(1-哌啶基)-亞甲氨基]-4-甲基-3，4-二氫-1，3，4-苯并三氮雜
-5(4H)-酮，2-[氨基-(3，3-二甲基-2-丁氨基)-亞甲基氨基]-4-甲基-3，4-二氫-1，3，4-苯并三氮雜
-5(4H)-酮，2-[氨基-(1-高哌嗪基)-亞甲氨基]-3-[3-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基)-1-丙基]-4-甲基-3，4-二氫-1，3，4-苯并三氮雜
-5(4H)-酮，2-(3，3-二甲基-2-丁氨基)-4-甲基-3，4-二氫-1，3，4-苯并三氮雜
-5(4H)-酮，2-[氨基-(1-哌啶基)-亞甲氨基]-3-(2-吡啶基甲基)-4-甲基-3，4-二氫-1，3，4-苯并三氮雜
-5(4H)-酮，2-(3-吡啶基甲氨基)-3-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-丙基]-4-甲基-3，4-二氫-1，3，4-苯并三氮雜
-5(4H)-酮。
4.一種制備權(quán)利要求1中通式(Ⅰ)的新的1，3，4-苯并三氮雜
-5(4H)-酮類衍生物的方法，其中R1、R2、R3、R4和虛線的定義如權(quán)利要求1中所述，該方法包括(a)為制備通式(Ⅰ)化合物，其中虛線不代表一個價鍵，R2代表氰亞氨基，并且R1、R3和R4已在權(quán)利要求1的開頭在N(1)和C(2)原子間含有一個單鍵的通式(Ⅰ)化合物中描述過，將通式(Ⅱ)化合物
其中R1、R3和R4的定義如上所述，與一種通式(Ⅲ)化合物進(jìn)行反應(yīng)，
其中的R18代表烷硫基或芳氧基;或者b)為制備通式(Ⅰ)化合物，其中虛線不代表一個價鍵，R2代表氰亞氨基，并且R1、R3和R4已在權(quán)利要求1的開頭在N(1)和C(2)原子間含有一個單鍵的通式(Ⅰ)化合物中描述過，條件是R1和/或R3不是氫，將通式(Ⅰ)化合物(其中虛線不代表一個價鍵，R2代表氰基亞氨基，R1和/或R3代表氫，R4的定義如上所述)與一種通式(Ⅳ)化合物進(jìn)行反應(yīng)，
其中R19與權(quán)利要求1中的開頭在N(1)和C(2)原子間含有一個單鍵的通式(Ⅰ)化合物中的R1和/或R3的定義相同，只是它不能代表氫，X代表鹵素、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或任何其它的離去基團(tuán);或者c)為制備通式(Ⅰ)化合物，其中虛線代表一個價鍵，結(jié)果R1即省去，而R2、R3和R4的定義已在權(quán)利要求1的開頭在N(1)和C(2)原子間含有一個雙鍵的通式(Ⅰ)化合物中描述過，將通式(Ⅰ)化合物(其中的虛線不代表一個價鍵，R2代表氰亞氨基，R1、R3和R4的定義已在權(quán)利要求1的開頭在N(1)和C(2)原子間含有一個單鍵的通式(Ⅰ)化合物中描述過)與一種通式(Ⅴ)的胺進(jìn)行反應(yīng)，
其中R9和R10的定義已在權(quán)利要求1的開頭描述過;或者d)為制備通式(Ⅰ)化合物，其中虛線代表一個價鍵，結(jié)果R1即省去，R3代表吡啶基羰基，R2和R4已在權(quán)利要求1的開頭在N(1)和C(2)原子間含有一個雙鍵的通式(Ⅰ)化合物中描述過，將通式(Ⅰ)化合物(其中虛線代表一個價鍵，R3是氫，R2和R4的定義如上所述)用一種通式(Ⅵ)的羧酸，或其活潑衍生物進(jìn)行?；磻?yīng)來制得
其中R20代表吡啶基;或者e)為制備通式(Ⅰ)化合物，其中虛線代表一個價鍵，結(jié)果R1即省略，R3是氫并且R2和R4已在權(quán)利要求1的開頭在N(1)和C(2)原子間含有雙鍵的通式(Ⅰ)化合物中描述過，條件是R2不是式N＝C(NR12R13)NH2基團(tuán)，將通式(Ⅱ)化合物(其中R1代表氫，R3代表式-C(＝S)-NR9R10基團(tuán)，其中R9R10N已在權(quán)利要求1的開頭描述過，條件是它不能代表式N＝C(NR12R13)NH2的基團(tuán))進(jìn)行環(huán)化反應(yīng);并且，如果需要，可將按照方法變式a)-f)制得的通式(Ⅰ)的堿性化合物(其中R1、R2、R3、R4和虛線的定義如權(quán)利要求1中所述)轉(zhuǎn)化為它們的酸加成鹽。
5.一種包含藥學(xué)上有效量的外消旋或光學(xué)活性的通式(Ⅰ)化合物，或其酸加成鹽作為活性組份，連同一種或多種可藥用載體、稀釋劑和/或賦形劑的藥物組合物，其中R1、R2、R3、R4和虛線的定義如權(quán)利要求1中所述。
6.一種制備權(quán)利要求5中的藥物組合物的方法，它包括將一個通式(Ⅰ)的外消旋體或光學(xué)活性化合物或其酸加成鹽與一種或多種可藥用載體、稀釋劑和/或賦形劑混合在一起。
7.通式(Ⅰ)化合物、它們的互變異構(gòu)體和/或酸加成鹽在制備影響循環(huán)系統(tǒng)的藥物組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及外消旋的或光學(xué)活性的1，3，4-苯并三氮雜-5(4H)-酮衍生物、它們的制備方法、包含它們的藥物組合物、以及所說化合物在治療疾病以及在含有所說化合物作為活性劑的藥物組合物的制備方面的應(yīng)用。本發(fā)明的新化合物對應(yīng)于通式(I)，其中R
文檔編號C07D403/12GK1087632SQ9311725
公開日1994年6月8日 申請日期1993年9月3日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月4日
發(fā)明者I·波迪, E·加爾, M·加爾, L·賈斯力斯, A·杰那科維斯, A·基斯, A·米科洛斯, G·馬特, I·帕拉吉, G·拉布羅茨基, A·西邁, E·蒂漢尼伊 申請人:埃吉斯制藥公司