專(zhuān)利名稱(chēng)：取代的二氨基苯鄰二甲酰亞胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有式Ⅰ的化合物及其鹽類(lèi)(假如有成鹽基團(tuán)存在的話)，和/或其互變異構(gòu)體(假如有可互變化基團(tuán)存在的話)， 其中A1和A2互相獨(dú)立地為取代的低級(jí)烷基，取代的低級(jí)鏈烯基，取代的炔基或氫，最大限度地，基團(tuán)A1和A2中的一個(gè)可以是氫，或A1和A2一起為低級(jí)亞烷基，后者被除了低級(jí)烷基和羥基以外的取代基所取代;Ar1和Ar2互相獨(dú)立地為芳基，雜環(huán)芳基或者未取代或取代的環(huán)烷基-C(＝X)-基團(tuán)為-C(＝O)，-C(＝S)-，-CH2-或-C(＝CR1R2)-，其中R1或R2互相獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基，且R為氫，低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，芳基，氨基，羥基或低級(jí)烷氧基。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，這些化合物在人體或動(dòng)物體上的治療措施的應(yīng)用，或在藥物制劑生產(chǎn)方面的應(yīng)用。
在本申請(qǐng)的上下文中，上面和下面所用的通用術(shù)語(yǔ)優(yōu)先地具有如下意義前綴“低級(jí)”指碳原子數(shù)目不多于7的基團(tuán)，尤其是不多于4，特別是含1-3個(gè)碳原子的基團(tuán)，如果不作另外說(shuō)明的話。
低級(jí)烷基優(yōu)先指正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，新戊基，正己基或正庚基，最可取的是甲基，乙基或正丙基。
低級(jí)鏈烯基有2-7個(gè)碳原子，更可取的是3-7個(gè)，尤其是3或4個(gè)，例如烯丙基或丁烯基。
低級(jí)炔基有2-7個(gè)碳原子，更可取的是3-7個(gè)，尤其是3或4個(gè)，例如丙炔-1或丙炔-2基，或2-丁炔-1-基。
取代低級(jí)烷基最好是如上所定義的低級(jí)烷基，其被不多于4個(gè)(最好不多于2個(gè))選自氨基的基團(tuán)所取代，像氨甲基，-乙基，-丙基，或丁基，單或二低級(jí)烷氨基，其中，低級(jí)烷基基團(tuán)被下列基團(tuán)單取代或二取代如羥基，低級(jí)烷氧基，苯基-低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烷酰氧基，鹵素，氨基，低級(jí)烷氨基，二低級(jí)烷氨基，巰基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷亞磺酰基，低級(jí)烷磺?；?，羧基，低級(jí)烷氧羰基，氨甲?；?，N-低級(jí)烷氨甲酰基，N，N-二低級(jí)烷氨甲?；?或氰基，或者最好是未取代的，如氨甲基，氨乙基，氨丙基或氨丁基，環(huán)烷氨基，苯基-低級(jí)烷氨基或苯基氨基，?；被?，例如低級(jí)鏈烷酰氨基，如乙酰氨基，苯基-低級(jí)鏈烷酰氨基或苯基羰氨基(＝苯甲酰基氨基)，羥基，像在羥甲基，羥乙基或羥丙基中，低級(jí)烷氧基，其中低級(jí)烷基基團(tuán)被下列基團(tuán)單取代或二取代如羥基，低級(jí)烷氧基，苯基低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烷酰氧基，鹵素，氨基，低級(jí)烷氨基，二低級(jí)烷氨基，巰基、低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷亞磺酰基，低級(jí)烷磺?；?，羰基，低級(jí)烷氧羰基，氨甲?；琋-低級(jí)烷氨甲?；琋，N-二低級(jí)烷胺甲酰基和/或氰基，或者最好是未取代的，如苯基-低級(jí)烷氧基，酰氧基，尤其是低級(jí)烷酰氧基，巰基，低級(jí)烷硫基，其中，低級(jí)烷基基團(tuán)被下列基團(tuán)單取代或二取代如羥基，低級(jí)烷氧基，苯基-低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烷酰氧基，鹵素，氨基，低級(jí)烷氨基，二低級(jí)烷氨基，巰基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷亞磺?；?，低級(jí)烷磺酰基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，氨甲?；?，N-低級(jí)烷氨甲?；?，N，N-二低級(jí)烷氨甲?；?或氰基，或者最好是未取代的，如苯基-低級(jí)烷氧基，酰硫基，尤其是低級(jí)烷酰氧基，羧基，像在羧甲基，-乙基或-丙基，經(jīng)酯化的羧基，例如低級(jí)烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基或叔丁氧羰基中，特別是在甲氧基或乙氧基羧甲基，-乙基或-丙基，或苯基-低級(jí)烷氧羧基，如芐氧羰基，氰基，氨甲酰基中，像在氨甲酰甲基，氨甲酰乙基或氨甲酰丙基，N-低級(jí)烷氨甲?；?，N，N-二低級(jí)烷氨甲?；琋-羥基氨甲?；琋-苯基氨甲?；?，硫代氨甲酰基，N-低級(jí)烷硫代氨甲?；?，N，N-二低級(jí)烷硫代氨甲?；?脲基，被低級(jí)烷基、芳基或芳基-低級(jí)烷基在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上取代的脲基，尤其是1-或3-單一，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三低級(jí)烷脲基，1-或3-苯基脲基，1-或3-單一，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三苯基-低級(jí)烷脲基，例如，3-低級(jí)烷脲基，如3-甲基-或3-乙基脲基，特別在脲基中，3-甲基或3-乙基脲基甲基，-乙基或-丙基，硫代脲基;被低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上取代的硫代脲基，尤其是1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三低級(jí)烷硫代脲基，1-或3-苯基脲基，1-或3-單-，1，3-或3，3-二或1，3，3-三苯基-低級(jí)烷硫代脲基，例如，3-低級(jí)烷硫代脲基，如3-甲基-或3-乙基硫代脲基，特別在硫代脲基中，3-甲基-或3-乙基硫代脲基-甲基，-乙基或-丙基;肼基，被低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上取代的肼基，尤其是1-或2-單，1，2或2，2-二或1，2，2-三低級(jí)烷苯肼基，1-或2-苯肼基，1-或2-單-，1，2或2，2-二或1，2，2-三苯基-低級(jí)烷肼基，例如，2，2-二-低級(jí)烷肼基，如2，2-二甲基-或2，2-二乙基肼基;脒基，像在脒甲基，-乙基或-丙基中，被低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上取代的脒基，尤其是N1-或N2-單-，N1，N2-或N1，N1-二-或N1，N1，N2-三-低級(jí)烷脒基，N1或N2-苯基-脒基，N1-或N2-單，N1，N2-，N1，N1-二-或N1，N1，N2-三苯基-低級(jí)烷脒基，例如，N1，N1-二-低級(jí)烷脒基，如N1，N1-二甲基-或N1，N1，-二乙基脒基;胍基，像在胍甲基，-乙基或-丙基中，被低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基在一個(gè)，二個(gè)或整個(gè)三個(gè)氮原子上取代的胍基，尤其是1-，2-或3-單，1，1-，3，3-，1，2-，1，3-或2，3-二，1，1，2-，1，1，3-，1，2，3-，1，3，3-或2，3，3-三-，1，1，2，3-，1，2，3，3-或1，1，3，3-四或1，1，2，3，3-五-低級(jí)烷基-或-苯基-低級(jí)烷胍基，尤其是3，3-二-低級(jí)烷胍基，如3，3-二甲基胍基或3，3-二乙基胍基;氧代基(它不與碳原子結(jié)合，該碳原子是和帶A1或A2的氮原子相結(jié)合的)，像在2-氧丙基或3-氧-正-丁基，硫代基，亞氨基，低級(jí)烷基亞氨基，?；鶃啺被?，尤其是低級(jí)烷酰亞氨基，如乙酰亞氨基，羥亞氨基(HO-N＝)，像在羥亞氨基甲基(HO-N＝CH-)，羥亞氨基-乙基或-丙基，低級(jí)烷氧亞氨基中，如甲氧亞氨基;亞肼基，像在亞肼基-甲基，-乙基或-丙基，N-單-或N，N-二-低級(jí)烷亞肼基，N-?；鶃嗠禄?，尤其是N-低級(jí)鏈烷?；缫阴嗠禄虻图?jí)烷氧羰基亞肼基，如叔丁氧羰基亞肼基，低級(jí)烷硫基亞氨基，如甲基-或乙硫基亞氨基，特別是在甲硫基亞氨基-或乙硫基亞氨基-甲基，-乙基或-丙基中，以及雜環(huán)基，其中雜環(huán)基如下所定義為雜環(huán)基-低級(jí)烷基。更可取的，低級(jí)烷基是線性的，且其末端被所述取代基中的一個(gè)所取代。
取代低級(jí)鏈烯基最好是如上所定義的低級(jí)鏈烯基，尤其是有3-7個(gè)，特別是3-4個(gè)碳原子的，其被不多于4個(gè)取代基所取代，最好是選自在取代低級(jí)烷基定義中所敘述的取代基。在某些取代基的情況中，通過(guò)雙鍵的相互作用，互變異構(gòu)體是有可能的。于是，羥基，巰基或N-鍵合的取代基(在鍵合氮原子上也帶有游離氫)在鍵合三鍵碳原子情況下，互變化為氧基，硫代氧基或亞氨基化合物;經(jīng)由氮原子通過(guò)雙鍵結(jié)合的取代基，如羥亞氨基或亞肼基，同樣能互變化，當(dāng)它們與低級(jí)鏈烯基團(tuán)中的雙鍵共軛時(shí)，該類(lèi)型的化合物也能存在于互變平衡反應(yīng)之中?？扇〉娜〈图?jí)鏈烯基團(tuán)是不會(huì)發(fā)生互變異構(gòu)的那些，例如羥基或N-結(jié)合的取代基(在鍵合氮原子上也帶有游離氫)，在低級(jí)鏈烯基團(tuán)中不與雙鍵開(kāi)端的碳原子結(jié)合，和/或經(jīng)由氮原子，通過(guò)雙鍵結(jié)合的取代基，如羥亞胺基或亞肼基不與在低級(jí)鏈烯基團(tuán)中的雙鍵共軛。未取代的低級(jí)鏈烯A1和/或A2，如3-烯丙基，優(yōu)先于取代的低級(jí)鏈烯基。
取代的低級(jí)炔基最好是如上所定義的低級(jí)炔基，尤其是有3-7個(gè)，特別是3或4個(gè)碳原子的，它被不多于4個(gè)取代基的基團(tuán)所取代，優(yōu)選一個(gè)取代基，最好是選自在取代低級(jí)烷基定義中所敘述的取代基。類(lèi)似于對(duì)取代低級(jí)鏈烯基關(guān)于互變異構(gòu)體及互變異構(gòu)平衡的定義，相應(yīng)的互變異構(gòu)體及互變異構(gòu)平衡也能存在于取代低級(jí)炔基中。未取代的低級(jí)炔基A1和/或A2優(yōu)先于取代的低級(jí)炔基。
雜環(huán)-低級(jí)烷基是以上所述的低級(jí)烷基基團(tuán)中的一種，可取的是甲基，乙基或丙基(最好在末端碳原子上)被雜環(huán)所取代，其主要是飽和的，部分飽和的或未飽和的單環(huán)(經(jīng)由環(huán)上氮原子結(jié)合)，并含有3-7個(gè)，主要為5-7個(gè)環(huán)上原子(除鍵合氮原子外，另外最多有兩個(gè)雜原子能存在，其選自氮、硫和/或氧);以單環(huán)或與不多于兩個(gè)環(huán)(最好是一個(gè))，如苯環(huán)，環(huán)戊基環(huán)，環(huán)己基或環(huán)庚基環(huán)稠合的形式存在;并且為未取代的或能被下列基團(tuán)所取代尤其是低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烷?；?，羥基，低級(jí)烷氧基，鹵素，氰基和/或三氟甲基，例如吡咯基，2，5-二氫吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，咪唑啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，三唑基，如1，2，3-1，2，4-或1，3，4-三唑基，四唑基，如1-或2-四唑基，四氫亞唑基，四氫異亞唑基，四氫噻唑基，四氫異噻唑基，吲哚基，異吲哚基，苯并咪唑基，哌啶基，哌嗪-1-基，嗎啉代基，硫代嗎啉代基，S，S-二氧硫代嗎啉代基，1，2-二氫或1，2，3，4-四氫喹啉基，或1，2-二氫或1，2，3-4-四氫異喹啉，所述基團(tuán)如上所述是未取代的或取代的，尤其是被低級(jí)烷基取代的，例如，在4-低級(jí)烷基哌嗪-1-基中，如4-甲基-或4-乙基-哌嗪-1-基，或被低級(jí)鏈烷?；〈?，例如，在4-低級(jí)鏈烷?；哙?1-基，如4-乙?；哙?1-基。
低級(jí)亞烷基(它被除低級(jí)烷基或羥基以外取代基取代，而且形成自A1和A2)是無(wú)支鏈的，尤其帶有1-4個(gè)，最好是1-3個(gè)碳原子，且被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，最好不多于3個(gè)，尤其是1個(gè)，取代基選自氨基，氨基-低級(jí)烷基，如氨甲基，-乙基或-丙基，單或二-低級(jí)烷氨基，單或二-低級(jí)烷氨基-低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基基團(tuán)是單取代或二取代的，取代基有羥基，低級(jí)烷氧基，苯基-低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烷酰氧基，鹵素，氨基，低級(jí)烷氨基，二-低級(jí)烷氨基，巰基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷亞磺?；?，低級(jí)烷磺?；?，羧基，低級(jí)烷氧羰基，氨甲?；?，N-低級(jí)烷氨甲?；?，N，N-二-低級(jí)烷氨甲酰基和/或氰基或最好是未取代的，環(huán)烷氨基，環(huán)烷氨基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷氨基，苯基-低級(jí)烷氨基-低級(jí)烷基，苯基氨基，苯基氨基-低級(jí)烷基，酰氨基，例如，低級(jí)鏈烷酰氨基，苯基-低級(jí)鏈烷酰氨基或苯基羰氨基(＝苯甲酰氨基)，酰氨基-低級(jí)烷基，例如，低級(jí)鏈烷酰氨基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)鏈烷酰氨基-低級(jí)烷基或苯基羰氨基-低級(jí)烷基(＝苯甲酰氨基-低級(jí)烷基)，羥基-低級(jí)烷基，例如，羥甲基，羥乙基或羥丙基，低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，其中末端的低級(jí)烷基基團(tuán)是被下列基團(tuán)單取代的或二取代羥基，低級(jí)烷氧基，苯基-低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烷酰氧基，鹵素，氨基，低級(jí)烷氨基，二-低級(jí)烷氨基，巰基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷亞磺?；?，低級(jí)烷磺?；?，羧基，低級(jí)烷氧羰基，氨甲?；琋-低級(jí)烷氨甲?；?，N，N-二-低級(jí)烷氨甲?；?或氰基，或最好是未取代的，例如，2-甲氧基-或2-乙氧基-乙氧基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷氧基，如芐氧基，苯基-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，如2-芐氧乙基，酰氧基，尤其是低級(jí)鏈烷酰氧基，酰氧基-低級(jí)烷基，尤其是低級(jí)鏈烷酰氧基-低級(jí)烷基，如2-乙酰氧乙基，巰基，巰基-低級(jí)烷基，例如，巰基甲基或巰基乙基，低級(jí)烷硫基或低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷基，其中末端低級(jí)烷基基團(tuán)被下列基團(tuán)單取代或二取代有羥基，低級(jí)烷氧基，苯基-低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烷酰氧基，鹵素，氨基，低級(jí)烷氨基，二-低級(jí)烷氨基，巰基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷亞磺?；?，低級(jí)烷磺酰基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，氨甲?；琋-低級(jí)烷氨甲?；?，N，N-二-低級(jí)烷氨甲?；?或氰，或最好是未取代的，例如，2-甲硫基或2-乙硫基-乙硫基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷硫基，如芐硫基，苯基-低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷基，如2-芐基硫乙基，酰硫基，尤其是低級(jí)鏈烷酰硫基，酰硫基-低級(jí)烷基，尤其是低級(jí)鏈烷酰硫基-低級(jí)烷基，如2-乙?；蛞一?，羧基，羧基-低級(jí)烷基，如羧甲基，酯化的羧基，例如，低級(jí)烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基或叔丁氧羰基，酯化的羧基-低級(jí)烷基，例如，低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基，如甲氧羰甲基、乙氧羰甲基或叔丁氧羰甲基，或苯基-低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基，如芐氧羰甲基，氰基，氰基-低級(jí)烷基，氨甲?；?，氨甲?；?低級(jí)烷基，如氨甲?；谆?，-乙基或-丙基，N-低級(jí)烷氨甲?；鏝-甲基-或N-乙基-氨甲?；谆?，-乙基或-丙基，N，N-二-低級(jí)烷基氨甲?；琋-低級(jí)烷基氨甲?；?低級(jí)烷基，N，N-二-低級(jí)烷基-氨甲酰基-低級(jí)烷基，N-羥基氨甲?；?，N-羥基氨甲酰基-低級(jí)烷基，N-苯基氨甲?；琋-苯基氨甲?；?低級(jí)烷基，硫代氨甲?；?，硫代氨甲酰基-低級(jí)烷基，N-低級(jí)烷基硫代氨甲?；琋-低級(jí)烷基硫代氨甲?；?低級(jí)烷基，N，N-二-低級(jí)烷基硫代氨甲酰基，N，N-二-低級(jí)烷基硫代氨甲?；?低級(jí)烷基，脲基，脲基-低級(jí)烷基，在一或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基所取代的脲基或脲基-低級(jí)烷基，尤其是1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三-低級(jí)烷基脲基，1-或3-苯基脲基，1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三苯基-低級(jí)烷基脲基，例如，3-低級(jí)烷基脲基，如3-甲基-或3-乙基脲基，1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三-低級(jí)烷基脲基-低級(jí)烷基，例如3-低級(jí)烷基脲基-低級(jí)烷基，如3-甲基-或3-乙基脲基-低級(jí)烷基，特別是3-甲基-或3-乙基脲基甲基，-乙基或-丙基，硫代脲基，硫代脲基-低級(jí)烷基，在一或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基取代的硫代脲基或硫代脲基-低級(jí)烷基，尤其是1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三-低級(jí)烷基硫代脲基，1-或3-苯基硫代脲基，1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三苯基-低級(jí)烷基硫代脲基，例如，3-低級(jí)烷基硫代脲基，如3-甲基-或3-乙基硫代脲基，1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三-低級(jí)烷基硫代脲基-低級(jí)烷基，1-或3-苯基硫代脲基-低級(jí)烷基，1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三苯基-低級(jí)烷基硫代脲基-低級(jí)烷基，例如，3-低級(jí)烷基硫代脲基-低級(jí)烷基，如3-甲基-或3-乙基硫代脲基-低級(jí)烷基，特別是3-甲基-或3-乙基硫代脲基甲基，-乙基或-丙基，肼基，肼基-低級(jí)烷基，如肼基甲基，-乙基或-丙基，在一或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基取代的肼基或肼基-低級(jí)烷基，尤其是1-或2-單-，1，2-或2，2-二-或1，2，2-三-低級(jí)烷基肼基，1-或2-苯基肼基，1-或2-單-，1，2-或2，2-二-或1，2，2-三苯基-低級(jí)烷基肼基，例如，2，2-二-低級(jí)烷基肼基，如2，2-二甲基-或2，2-二乙基肼基，1-或2-單-，1，2-或2，2-二-或1，2，2-三-低級(jí)烷基肼基-低級(jí)烷基，1-或2-苯基肼基-低級(jí)烷基，1-或2-單-，1，2-或2，2-二-或1，2，2-三苯基-低級(jí)烷基肼-低級(jí)烷基，例如，2，2-二-低級(jí)烷基肼基-低級(jí)烷基，如2，2-二甲基-或2，2-二乙基肼基-低級(jí)烷基，脒基，脒基-低級(jí)烷基，如脒基甲基，-乙基或-丙基，在一或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基取代的脒基或脒基-低級(jí)烷基，尤其是N1-或N2-單-，N1，N2-或N1，N2-二-或N1，N1，N2-三-低級(jí)烷基脒基，N1-或N2-苯基脒基，N1-或N2-單-，N1，N2-，N1，N1-二-或N1，N1，N2-三苯基-低級(jí)烷基脒基，例如，N1，N2-二-低級(jí)烷基脒基，如N1，N1-二甲基-或N1，N1-二乙基脒基，N1-或N2-單-，N1，N2-，N1，N1-二或N1，N1，N2-三苯基-低級(jí)烷基脒-低級(jí)烷基，例如，N1，N1-二-低級(jí)烷基脒基-低級(jí)烷基，如N1，N1-二甲基-或N1，N1-二-乙基脒基-低級(jí)烷基，胍基，胍基-低級(jí)烷基，如胍基甲基，-乙基或-丙基，在一個(gè)，二個(gè)或整個(gè)三個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基取代的胍基或胍基-低級(jí)烷基，尤其是1-，2-或3-單-，1，1-，3，3-，1，2-，1，3-或2，3-二-，1，1，2-，1，1，3-，1，2，3-，1，3，3-或2，3，3-三-，1，1，2，3-，1，2，3，3-或1，1，3，3-四-或1，1，2，3，3-五-低級(jí)烷基-或-苯基-低級(jí)烷基胍，尤其是3，3-二-低級(jí)烷基胍基，如3，3-二甲基胍或3，3-二乙基胍，1，2-或3-單-，1，1-，3，3-，1，2-，1，3-或2，3-二-，1，1，2-1，1，3-1，2，3-，1，3，3-或2，3，3-三-，1，1，2，3-，1，2，3，3-或1，1，3，3-四-或1，1，2，3，3-五-低級(jí)烷基-或-苯基-低級(jí)烷基胍基-低級(jí)烷基，尤其是3，3-二-低級(jí)烷基胍基-低級(jí)烷基，如3，3-二甲基胍-低級(jí)烷基或3，3-二乙基胍-低級(jí)烷基，氧代基，氧代基-低級(jí)烷基，尤其是低級(jí)鏈烷?；缂柞；?，乙酰基或丙?；?，硫代基，硫代基-低級(jí)烷基，亞氨基，亞氨基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷基亞氨基，低級(jí)烷基-亞氨基-低級(jí)烷基，酰亞氨基，尤其是低級(jí)鏈烷酰亞氨基，如乙酰亞氨基，酰亞氨基-低級(jí)烷基，尤其是低級(jí)鏈烷酰亞氨基-低級(jí)烷基，如乙酰亞氨基-低級(jí)烷基，羥亞氨基，羥亞氨基-低級(jí)烷基，如羥亞氨基甲基，羥亞氨基乙基或羥亞氨基丙基，低級(jí)烷氧亞氨基或低級(jí)烷氧亞氨基-低級(jí)烷基，如甲氧亞氨基或甲氧亞氨基-低級(jí)烷基，亞肼基，亞肼基-低級(jí)烷基，如亞肼基甲基，亞肼基乙基或亞肼基丙基，N-單-或N，N-二-低級(jí)烷基亞肼基，N-單-或N，N-二-低級(jí)烷基-亞肼基-低級(jí)烷基，N-?；鶃嗠禄?，尤其是N-低級(jí)鏈烷?；鶃嗠禄缫阴；鶃嗠禄?，或低級(jí)烷氧羰基亞肼基，如叔丁氧羰基亞肼基，N-酰基亞肼基-低級(jí)烷基，尤其是N-低級(jí)鏈烷酰基亞肼基-低級(jí)烷基，如乙?；鶃嗠禄?低級(jí)烷基，或低級(jí)烷氧羰基亞肼基-低級(jí)烷基，如叔丁氧羰基亞肼基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷基硫代亞氨基，如甲基-或乙基硫代亞氨基，以及低級(jí)烷基硫代亞氨基-低級(jí)烷基，如甲基-或乙基硫代亞氨基-低級(jí)烷基，特別是甲基-或乙基硫代亞氨基甲基，-乙基或-丙基。
在基團(tuán)的定義中，-(C＝X)-，-(C＝O)-，-(C＝S)-和-CH2-是可取的，尤其是-(C＝O)-和-(C＝S)-，特別是-(C＝O)-。
芳基可取的是苯基或萘基，如1-或2-萘基。苯基和萘基基團(tuán)可以是未取代的或取代的，尤其像下面對(duì)苯基所指出的那樣。芳基最好是未取代的苯基或是在以下情況下被取代的被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，最好不多于5個(gè)，尤其是1-2個(gè)，特別是1個(gè)，尤其是在對(duì)位上的，在鹵素(特別是氟)的情況下，當(dāng)取代基不多于5個(gè)時(shí)，取代基選自由烴基組成的基團(tuán)，例如，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，低級(jí)亞烷基(連接兩個(gè)鄰近碳原子)，環(huán)烷基，苯基-低級(jí)烷基或苯基;取代的烴基，例如，被下列基團(tuán)取代的低級(jí)烷基所取代，例如羥基，低級(jí)烷氧基，苯基-低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烷酰氧基，鹵素，氨基，低級(jí)烷氨基，二-低級(jí)烷氨基，巰基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷亞磺酰基，低級(jí)烷磺?；?，羧基，低級(jí)烷氧羰基，氨甲?；?，N-低級(jí)烷氨甲?；?，N，N-二-低級(jí)烷氨甲?；?或氰基;羥基;醚化羥基，例如，低級(jí)烷氧基，鹵代-低級(jí)烷氧基，苯基-低級(jí)烷氧基，苯氧基，低級(jí)鏈烯氧基，鹵代-低級(jí)鏈烯氧基，低級(jí)炔氧基或低級(jí)亞烷二氧(連接兩個(gè)鄰近碳原子);酯化的羥基，例如，低級(jí)鏈烷酰氧基，苯基-低級(jí)鏈烷氧基或苯基羰氧基(＝苯甲酰氧基);巰基;醚化的巰基(可被氧化)，例如，低級(jí)烷硫基，苯基-低級(jí)烷硫基代基，苯硫基代基，低級(jí)烷亞磺?；鵞-S(＝0)-低級(jí)烷基]，苯基-低級(jí)烷亞磺?；交鶃喕酋；?，低級(jí)烷基磺?；鵞-S(O2)-低級(jí)烷基]，苯基-低級(jí)烷磺?；虮交酋；?鹵素，硝基，氨基;單烴氨基，例如，低級(jí)烷氨基，環(huán)烷基氨基，苯基-低級(jí)烷氨基或苯基氨基;二烴氨基，例如，二-低級(jí)烷氨基，N-低級(jí)烷基-N-苯氨基，N-低級(jí)烷基-N-苯基-低級(jí)烷氨基，低級(jí)亞烷氨基或者被-O-，-S-或-NR″隔斷的低級(jí)亞烷氨基(其中R″是氫，低級(jí)烷基或?；?，低級(jí)鏈烷?；?酰氨基，例如，低級(jí)鏈烷酰氨基，苯基-低級(jí)鏈烷酰氨基或苯基羰基氨基(＝苯甲酰氨基);?；?，例如，低級(jí)鏈烷?；?，苯基-低級(jí)鏈烷?；虮交驶?＝苯甲?；?;羧基;酯化的羧基，例如，低級(jí)鏈烷氧羰基;酰胺化的羧基，例如，氨甲?；?，N-低級(jí)烷基氨甲?；?，N，N-二-低級(jí)烷基氨甲?；?，N-羥基氨甲酰基或N-苯基氨甲?；?氰基，在磷原上由兩個(gè)取代基取代的磷酰氧基，取代基獨(dú)立地選自羥基，低級(jí)烷氧基或苯基-低級(jí)烷氧基，如芐氧基，或在磷原子上通過(guò)亞苯基-1，2-二氧基取代的磷酰氧基，(即具有通式 的基團(tuán)，其中的Q1和Q2互相獨(dú)立為氫，低級(jí)烷基或苯基-低級(jí)烷基或其中的Q1或Q2一起為鄰-亞苯基)，磺基(SO3H);酯化的磺基例如，低級(jí)烷氧基磺?；?酰胺化的磺基，例如，氨磺?；?SO2NH2)，N-低級(jí)烷基氨磺?；?，N，N-二-低級(jí)烷基氨磺?；騈-苯基氨磺?；?存在于取代基中的苯基基團(tuán)在每種情況中是未取代的或被低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，鹵素和/或三氟甲基所取代;芳基原是未取代的苯基或五氟苯基，或被鄰位，間位或?qū)ξ蝗〈谋交蛭宸交?，取代基選自低級(jí)烷基，如甲基或乙基，羥基，低級(jí)烷氧基，如甲氧基，鹵素，如氟或碘羧基，低級(jí)烷氧羰基，如甲氧羰基或乙氧羰基以及氰基。
連接在苯環(huán)兩個(gè)鄰近碳原子上的低級(jí)亞烷基最好是C3-C4亞烷基，例如，1，3-亞丙基或1，4-亞丁基。
連接在兩個(gè)鄰近碳原子上的低級(jí)亞烷基二氧基最好是C1-C2亞烷基二氧基，例如，亞甲基或1，2-亞乙基二氧基。
低級(jí)亞烷基氨基最好是C4-C7-，尤其是C4-C5亞烷基氨基，例如，哌啶子基。通過(guò)-O-，-S-或-NR″-隔斷的低級(jí)亞烷基氨基最好是C4-C7-，尤其是C4-C5亞烷基氨基，其中環(huán)碳原子被相應(yīng)的雜環(huán)基團(tuán)所代替，尤其是嗎啡代基，硫代嗎啡代基，哌嗪子基或4-低級(jí)烷基或4-鏈烷?；哙ぷ踊?br> ?；詈檬堑图?jí)鏈烷?；?，鹵代低級(jí)鏈烷酰基，如三氟或三氰乙酰基，芳基-低級(jí)鏈烷?；?，例如，苯基-低級(jí)鏈烷?；?，如苯基乙?；?，芳基羰基，如苯基羰基，在剛才敘述過(guò)的情況中，芳基如上面所定義，例外是存在于前述芳基基團(tuán)中的酰基取代基最好選自低級(jí)鏈烷?；?，苯基-低級(jí)鏈烷?；捅交驶?，或者是低級(jí)烷氧羰基，如叔丁氧基羰基，或苯基-低級(jí)烷氧羰基，如芐氧羰基。?；饕堑图?jí)鏈烷酰基。
低級(jí)鏈烷?；詈檬羌柞；阴；?，丙酰基，正丁酰基，新戊?；蛭祯；?，尤其是甲酰基，乙?；虮；?。
酯化的羧基最好是低級(jí)烷氧羰基，如甲氧基羰基，乙氧羰基或叔丁氧羰基，鹵代-低級(jí)烷氧羰基，芴基-，萘基-或苯基-低級(jí)烷氧羰基，如芳基甲氧羰基或芐氧羰基。
芳基-低級(jí)烷基最好含有上述定義的芳基，尤其是苯基-低級(jí)烷基，如芐基。
環(huán)烷基最好是C3-C8-，尤其為C5-C7環(huán)烷基，其一般分別含有3-8或5-7個(gè)碳原子，例如，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。所述環(huán)烷基團(tuán)也能被取代，例如，被低級(jí)烷基或羥基所取代。
鹵素尤其是氟，氯和/或溴，但也可以是碘。R最好選自從除芳基以外所有的，具有上述意義的基團(tuán)，尤其是氫。
雜環(huán)芳基是一個(gè)不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，最好經(jīng)由環(huán)碳原子連接。尤其是帶有不多于3個(gè)雜原子的5或6元環(huán)，雜原子選自N，O和S，特別是N，例如，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，特別是吡啶基。這些基團(tuán)是未取代的或被低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，鹵素，氰基和/或三氟甲基所取代。
吡啶基是，例如，2-，3-或4-吡啶基。
咪唑基是，例如，2-或4(5)-咪唑基。
三唑基是，例如，1，2，4-三唑-3-基或-4-基，或者1，2，3-三唑-4-基。
嘧啶基是，例如，2-，4-或5-嘧啶基。
三嗪基是，例如，1，3，5-三嗪-2-基。
假如在上下文敘述到硫代氧基作為取代基，則結(jié)合到末端甲基上是不存在的，即不在硫代醛中。
按照本發(fā)明具有鹽形成基團(tuán)的化合物的鹽類(lèi)，主要是醫(yī)藥上可應(yīng)用的，無(wú)毒性的鹽類(lèi)。例如，式Ⅰ化合物能與堿性基團(tuán)形成酸加成鹽，如伯，仲或叔胺基團(tuán);例如，與無(wú)機(jī)酸，如鹽酸，硫酸或磷酸;或與合適的有機(jī)羧酸或磺酸，例如，乙酸，富馬酸或甲磺酸;或與氨基酸，如精氨酸，賴(lài)氨酸。具有酸性基團(tuán)的式Ⅰ化合物可與，例如，羧基，磺基或二氧磷基，生成金屬鹽或銨鹽，如堿金屬和堿土金屬鹽，例如，鈉，鉀，鎂或鈣鹽，與氨氣生成銨鹽，或與合適的有機(jī)胺，如低級(jí)烷基胺，例如，三乙胺，羥基-低級(jí)烷基胺，例如，2-羥基乙胺，雙(2-羥基乙基)胺或三(2-羥基乙基)胺，羧酸的堿性脂肪酯，例如，2-二乙基氨乙基-4-氨基苯甲酸酯，低級(jí)亞烷基胺，例如，1-乙基哌啶，環(huán)烷基胺，例如，二環(huán)己基胺或芐胺，例如，N，N1-二芐基乙二胺，二芐胺或芐基-β-苯乙胺生成鹽。兼有酸性和堿性基團(tuán)的式Ⅰ化合物也能以內(nèi)鹽的形式存在，即兩性離子形式。
按照本發(fā)明的化合物的鹽也包括式Ⅰ化合物與過(guò)渡金屬離子生成配合物，例如，銅，鈷，鉑或錳。
為了分離或純化，醫(yī)藥上不適合的鹽類(lèi)，例如，苦味酸鹽或過(guò)氯酸鹽也能被使用。為了治療上服用，只有醫(yī)藥上可利用的無(wú)毒鹽類(lèi)是合適的，因而也是可取的。
本發(fā)明式Ⅰ化合物能以個(gè)別異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物存在，假如有幾種異構(gòu)體的話。當(dāng)不對(duì)稱(chēng)取代雙鍵或環(huán)存在時(shí)，例如，在取代的低級(jí)鏈烯基A1或A2的情況下，能存在順式型(CiS)和/或反式型(trans);在環(huán)系統(tǒng)帶雙鍵氮的情況下，如在羥亞氨基中，可有順式(Syn)或反式(anti)型。不對(duì)稱(chēng)取代的碳原子能以(S)-，(R)-或(R，S)-型存在。當(dāng)相應(yīng)的結(jié)構(gòu)上的要求存在時(shí)，能以異構(gòu)混合物(如外消旋體或非對(duì)映體混合物)，純的非對(duì)映體或純的對(duì)映體存在。假如本發(fā)明的化合物能來(lái)互變異構(gòu)體存在，則為純的形式或?yàn)閮蓚€(gè)互變體的平衡狀態(tài)。這些在上下文定義中同樣包括在內(nèi)?？苫プ兓鶊F(tuán)是存在的，假如氫結(jié)合在氧或氮原子上，氧或氮又與碳原子相結(jié)合，該碳原子又與雙鍵共存，則酮/烯醇或亞胺/烯胺互變現(xiàn)象成為可能。這是一種情況，例如，那些式Ⅰ化合物，含有硫代脲基或胍基基團(tuán)或其取代衍生物(如上所定義)在氮原子上至少帶有一個(gè)氫。也有可能互變形式存在于平衡之中，例如在溶液中。所有的這種類(lèi)型的互變異構(gòu)體(其存在對(duì)工藝技術(shù)熟練的人來(lái)說(shuō)是熟悉的)同樣包括在本發(fā)明中?？扇〉氖舰窕衔锘蛩鼈兊柠}是那僅以一個(gè)互變型式存在的，或是其中一個(gè)互變型式強(qiáng)烈地占有優(yōu)勢(shì)。
按照本發(fā)明的化合物具有有用的性質(zhì)，尤其在醫(yī)藥上可使用。特別地，它們顯示出具有藥理學(xué)興趣的，專(zhuān)特的抑制作用。首先，它們作為蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑并顯示出對(duì)表皮生長(zhǎng)因素(EGF)受體的酪氨酸激酶活性以及C-erbBZ激酶活性的強(qiáng)有力的抑制作用，這些受體專(zhuān)一性酶的活性在大多數(shù)哺乳類(lèi)細(xì)胞的信號(hào)傳遞中起到關(guān)鍵性作用，包括人體細(xì)胞，特別是上皮細(xì)胞，免疫系統(tǒng)細(xì)胞以及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞。在多種類(lèi)型的細(xì)胞中，與受體發(fā)生聯(lián)系的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的EGF誘導(dǎo)活化作用是細(xì)胞分裂，也是細(xì)胞群體增生的先決條件。這些細(xì)胞的復(fù)制通過(guò)加進(jìn)EGF受體專(zhuān)一性酪氨酸激酶抑制劑被抑制。
EGF受體專(zhuān)一性蛋白質(zhì)酶酪氨酸激酶(EGF-R-PTK)能被檢測(cè)，例如，用E.McGlynn等方法[見(jiàn)Europ.J.Biochem.207，265-275(1992)]。按照本發(fā)明的化合物抑制酶的活性達(dá)到50%的程度(IC50)時(shí)，最好的濃度從大約0.01μM或者更高些，尤其在10-8-10-3M，特別在10-6-10-4M。另外，它們?cè)谖⒛柗秶鷥?nèi)(最好在5×10-7-10-3，尤其在10-5-10-3M)同樣也顯示出EGF-依賴(lài)的細(xì)胞系的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用，例如，表皮樣小鼠角質(zhì)化細(xì)胞系。為了測(cè)量細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用，表皮BALB/MK角質(zhì)化細(xì)胞的EGF-刺激的細(xì)胞增生被采用[方法的敘述見(jiàn)Meyer.T.et.al.，Int.J.Cancer 43，851(1989)]。這里細(xì)胞依賴(lài)于EGF的存在，達(dá)到較大程度增生[Weissmann.B.E.，Aaronson，S.A.Cell 32，599(1983)]。為進(jìn)行試驗(yàn)，BALB/MK細(xì)胞(10，000/凹孔)被轉(zhuǎn)移到96孔微量滴度平皿并孵育過(guò)夜。被溶于二甲亞砜的測(cè)試物質(zhì)加入各種不同的濃度試液(連續(xù)稀釋)，以使二甲亞砜終濃度不大于1%。加入之后，平皿被孵育三天，在此期間，不含測(cè)試物質(zhì)的對(duì)照培養(yǎng)基至少經(jīng)過(guò)三個(gè)細(xì)胞分裂周期。MK細(xì)胞的生長(zhǎng)用亞甲藍(lán)染色法測(cè)定。IC50值的定義是就不含抑制劑的對(duì)照培養(yǎng)基而言，導(dǎo)致50%減少的特殊測(cè)試物質(zhì)的濃度。除了EGF-R-PTK以外或代替它，按照本發(fā)明，化合物也抑制其他的酪氨酸激酶，它們?cè)跔I(yíng)養(yǎng)因子介導(dǎo)下的信號(hào)傳遞中牽涉了進(jìn)去，例如，abl激酶，來(lái)自src激酶族的激酶以及c-erbBZ激酶族(HER-Z)，還有絲氨酸/蘇氨酸激酶，例如，蛋白激酶C，它們都在哺乳類(lèi)細(xì)胞(包括人體細(xì)胞)的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)化中起作用。
c-erbBZ酪氨酸激酶(HER-2)的抑制能被檢定，類(lèi)似于E.McGlynn等[見(jiàn)Europ.J.Biochem.207.265-275(1992)]用于EGF-R-PTK的方法。按照已知的草案能分離出該激酶，按T.Akiyama等，Science232.1644(1986)或P.M.Guy等，J，Biol.Chem.267，13851-13856(1992)的方法能測(cè)定其活性。
按照本發(fā)明的化合物也適合于被這些有關(guān)的酪氨酸激酶介導(dǎo)過(guò)程的抑制作用。
體內(nèi)抗腫瘤活性被測(cè)試，例如，應(yīng)用人體上皮細(xì)胞癌A431(ATcc No.CRL 1555)，其被移植到雌性BALB/c裸體小鼠上(Bomho ltgavd，Denmark)。
為做這些實(shí)驗(yàn)，直徑約為1cm3存在于體內(nèi)的腫瘤得自在消毒條件下切除的動(dòng)物。腫瘤被勻漿化，懸浮在10個(gè)體積(W/V)的磷酸緩沖鹽水中，皮下注射(0.2ml/小鼠，106細(xì)胞/小鼠)入動(dòng)物左肋部。當(dāng)腫瘤直徑為4-5mm時(shí)，在移植后5-8天，開(kāi)始用測(cè)試物質(zhì)作治療。專(zhuān)特的測(cè)試物質(zhì)被溶解在Lauroglycol(1，2丙二醇-單月桂酸酯，兩結(jié)構(gòu)異構(gòu)體的混合物，Gattefosse S.A.Saint Priest，F(xiàn)ramce)，Gelucre(甘油酯和脂肪酸的部分甘油酯，來(lái)源同上項(xiàng))或芝麻種子油)中，通過(guò)口服給藥，連續(xù)15天。腫瘤生長(zhǎng)通過(guò)監(jiān)視垂直的腫瘤直徑測(cè)定，按照公式π×L×D2×6(L＝長(zhǎng)度，D＝垂直于腫瘤軸線的腫瘤直徑)測(cè)定腫瘤體積，其結(jié)果能以百分率(治療/對(duì)照，T/C)表示。
因此，按照本發(fā)明化合物是有用的，例如，良性癌或惡性癌的治療。它們能形起腫瘤消退，防止腫瘤的轉(zhuǎn)移擴(kuò)展以及微量轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)。尤其是它們能被用于表皮高度增生(牛皮癬)，用于上皮性質(zhì)的贅生物的治療，例如，乳癌以及白血病的治療。此外，這些化合物能應(yīng)用于免疫系統(tǒng)疾病和炎癥的治療，如果在這些疾病中牽涉到蛋白激酶的話;也能用于中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的治療，如果牽涉到通過(guò)蛋白激酶的信號(hào)傳遞的話。最后，本發(fā)明化合物也有抗微生物性能，使其適合于治療由細(xì)菌引起的疾病，如鼠傷寒沙門(mén)氏菌(S.typhimurium)病毒，如牛痘病毒，以及其他與蛋白激酶(對(duì)生長(zhǎng)因子起反應(yīng))相互作用的微生物。
按照本發(fā)明，化合物既能單獨(dú)使用，又能與其他有藥理學(xué)活性的物質(zhì)結(jié)合使用，例如，與下列物質(zhì)一起用(a)聚胺合成酶的抑制劑，(b)蛋白激酶C的抑制劑，(c)其它酪氨酸激酶的抑制劑，(d)細(xì)胞激動(dòng)素，(e)負(fù)性生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，例如，TGF-β(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β)或IEN-β(干擾素-β)，(f)芳香酶(aromatase)抑制劑，(g)抗雌激素或(h)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。
在以下所述式Ⅰ化合物的基團(tuán)中，通用的定義(例如，取代基)能被上述通用定義中所述更加專(zhuān)一的定義，互相獨(dú)立地代替使用。本發(fā)明尤其涉及式Ⅰ化合物及其藥用鹽(如有成鹽基團(tuán)存在的話，其中A1和A2互相獨(dú)立地為氫，支鏈的或最好是線性低級(jí)烷基，它被不多于2個(gè)基團(tuán)(最好是一個(gè)基團(tuán))所取代，取代基選自氨基，單一-或二-低級(jí)烷氨基，環(huán)烷氨基，苯基-低級(jí)烷氨基，苯氨基，低級(jí)鏈烷酰基氨基，苯基-低級(jí)鏈烷?；被?，苯基羰基氨基，羥基，低級(jí)烷氧基，苯基-低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烷?；趸?，巰基，低級(jí)烷硫基，苯基-低級(jí)烷硫基，低級(jí)鏈烷?；虼?，羧基，低級(jí)-烷氧基羰基，苯基-低級(jí)烷氧羰基，氰基，氨甲?；?，N-低級(jí)烷基氨甲酰基，N，N-二-低級(jí)烷基氨甲酰基，N-羥基氨甲?；?，N-苯基氨甲酰基，硫代氨甲?；琋-低級(jí)烷硫代氨甲?；琋，N-二-低級(jí)烷基硫代氨甲酰基，脲基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基取代的脲基，硫代脲基;在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基取代的硫代脲基，肼基;在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基，芳基，或芳基-低級(jí)烷基取代的脒基;胍基，在一個(gè)，兩個(gè)或整個(gè)三個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基取代的胍基，不和碳鍵合的氧代基(該碳原子與帶有A1或A2的氮原子鍵合)，或硫代基，亞氨基，低級(jí)烷基亞氨基，低級(jí)鏈烷?；鶃啺被u基亞氨基，低級(jí)烷氧亞氨基;亞肼基，N-單-或N，N-二-低級(jí)烷基亞肼基，N-低級(jí)鏈烷?；鶃嗠禄图?jí)烷氧羰基亞肼基以及低級(jí)烷基硫代亞氨基，最好是在末端的，或雜環(huán)-低級(jí)烷基，其中的雜環(huán)基是吡咯基，2，5-二氫吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，咪唑烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，三唑基，四唑基，四氫惡唑基，四氫異惡唑基，四氫噻唑基，四氫異噻唑基，吲哚基，異吲哚基，苯并咪唑基，哌啶基，哌嗪-1-基，嗎啉代基，硫代嗎啉代基，S，S-二氧硫代嗎啉代基，1，2-二氫或1，2，3，4-四氫喹啉基，或1，2-二氫或1，2，3，4-四氫異喹啉基，該基末端結(jié)合低級(jí)烷基基團(tuán)，且是未取代的或被下列基團(tuán)所取代低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烷?；?，羥基，低級(jí)烷氧基，鹵素，氰基和/或三氟甲基;其間，最大限度地，A1和A2中的一個(gè)基團(tuán)是氫，或其中A1和A2一起為低級(jí)亞烷基，它被不多于3個(gè)取代基所取代，取代基選自氨基，氨基-低級(jí)烷基，單一或二-低級(jí)烷氨基，單一或二-低級(jí)烷氨基-低級(jí)烷基，環(huán)烷氨基，環(huán)烷氨基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷氨基，苯基-低級(jí)烷氨基-低級(jí)烷基，苯基氨基，苯基氨基-低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烷酰基氨基，苯基-低級(jí)鏈烷酰基氨基，苯基羰基氨基，低級(jí)鏈烷?；被?，苯基-低級(jí)鏈烷?；被?低級(jí)烷基，苯基羰基氨基-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷氧基，苯基-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烷?；趸?，低級(jí)鏈烷?；趸?低級(jí)烷基，巰基，巰基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷硫基-低級(jí)基烷硫-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)基烷硫基，苯基-低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烷?；虼?，低級(jí)鏈烷?；虼?低級(jí)烷基，羧基，羧基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基，低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基，氰基，氰基-低級(jí)烷基，氨甲酰基，氨甲酰基-低級(jí)烷基，N-低級(jí)烷基氨甲?；琋，N-二-低級(jí)烷基氨甲?；?，N-低級(jí)烷基氨甲?；?低級(jí)烷基，N，N-二-低級(jí)烷基-氨甲酰基-低級(jí)烷基，N-羥基氨甲酰基，N-羥基氨甲?；?低級(jí)烷基，N-苯基氨甲酰基，N-苯基氨甲?；?低級(jí)烷基，硫代氨甲酰基，硫代氨甲酰基-低級(jí)烷基，N-低級(jí)烷基硫體氨甲?；?，N-低級(jí)烷基硫體氨甲?；?低級(jí)烷基，N，N-二-低級(jí)烷基硫代氨甲?；琋，N-二-低級(jí)烷基硫代氨甲?；?低級(jí)烷基;脲基，脲基-低級(jí)烷基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基取代的脲基或脲基-低級(jí)烷基;硫代脲基，硫代脲基-低級(jí)烷基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基取代的硫代脲基或硫代脲基-低級(jí)烷基;肼基，肼基-低級(jí)烷基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基，芳基或芳基低級(jí)烷基取代的肼基或肼基-低級(jí)烷基;脒基，脒基-低級(jí)烷基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基取代的脒基或脒基-低級(jí)烷基;胍基，胍基-低級(jí)烷基，在一個(gè)，兩個(gè)或整個(gè)三個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基，芳基，芳基或芳基-低級(jí)烷基所取代的胍基或胍基-低級(jí)烷基，氧代基，氧代基-低級(jí)烷基，硫代基，硫代基-低級(jí)烷基，亞氨基，亞氨基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷基亞氨基，低級(jí)烷基亞氨-低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烷?；鶃啺被图?jí)鏈烷?；鶃啺被?低級(jí)烷基，羥亞氨基，羥亞氨基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧亞氨基，低級(jí)烷氧亞氨基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧亞氨基，低級(jí)烷氧亞氨基-低級(jí)烷基，亞肼基，亞肼基-低級(jí)烷基，N-單-或N，N-二-低級(jí)烷基亞肼基，N-單-或N，N-二-低級(jí)烷基亞肼基-低級(jí)烷基，N-低級(jí)烷鏈酰基亞肼基，低級(jí)烷氧基羰基亞肼基，N-低級(jí)鏈烷?；鶃嗠禄?低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基亞肼基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷基硫代亞胺基和低級(jí)烷基硫代亞氨基-低級(jí)烷基;Ar1和Ar2互相獨(dú)立地為芳基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基和三嗪基，它們是未取代的，或被下列基團(tuán)所取代低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，鹵素，氰基和/或三氟甲基，或環(huán)烷基，它是未取代的或被低級(jí)烷基或羥基所取代;基團(tuán)-C(＝X)-是-(C＝O)-，-C(＝S)-或-CH2-;且R是氫，低級(jí)烷基，氨基，羥基或低級(jí)烷氧基;其間(若是可能，互相獨(dú)立的基團(tuán)相應(yīng)于這些一般術(shù)語(yǔ)中的一個(gè))，芳基是未取代的或取代的苯基或萘基，其中，取代基選自一或多個(gè)由以下基團(tuán)組成的，如低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，低級(jí)亞烷基(連接鄰近兩個(gè)碳原子)，環(huán)烷基，苯基-低級(jí)烷基或苯基;低級(jí)烷基被以下基團(tuán)所取代羥基，低級(jí)烷氧基，苯基-低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烷酰氧基，鹵素，氨基，低級(jí)烷基氨基，二-低級(jí)烷基氨基，巰基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺?；?，低級(jí)烷基磺酰基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，氨甲酰基，N-低級(jí)烷基氨甲?；?，N，N-二-低級(jí)烷基氨甲?；?或氰基;羥基;低級(jí)烷氧基，鹵代-低級(jí)烷氧基，苯基-低級(jí)烷氧基，苯氧基，低級(jí)鏈烯基氧基，鹵代-低級(jí)鏈烯基氧基，低級(jí)炔基氧基或低級(jí)亞烷基二氧(連接兩個(gè)鄰近碳原子);低級(jí)鏈烷酰氧基，苯基-低級(jí)鏈烷?；趸交恃趸?巰基;低級(jí)烷硫基，苯基-低級(jí)烷硫基，苯基硫代基，低級(jí)烷基亞磺酰基，苯基-低級(jí)烷基亞磺?；?，苯基亞磺酰基，低級(jí)烷基磺?；交?低級(jí)烷基磺?；交酋；?鹵素，硝基，氨基，低級(jí)烷基氨基，環(huán)烷氨基，苯基-低級(jí)烷氨基，苯基氨基，二-低級(jí)烷氨基，N-低級(jí)烷基-N-苯氨基，N-低級(jí)烷基-N-苯基-低級(jí)烷氨基，低級(jí)亞烷基氨基，低級(jí)鏈烷?；被?，苯基-低級(jí)鏈烷酰基氨基，苯羰基氨基，低級(jí)鏈烷酰基，苯基低級(jí)鏈烷酰基;苯羰基;羧基低級(jí)烷氧羰基;氨甲?；琋-低級(jí)烷基氨甲?；?，N，N-二-低級(jí)烷基氨甲?；琋-羥基氨甲?；?，N-苯基氨甲?；?氰基，磷酰氧基(在磷原子上被兩個(gè)基團(tuán)所取代，該兩個(gè)基團(tuán)相互獨(dú)立地選自羥基，低級(jí)烷氧基或苯基-低級(jí)烷氧基，如芐氧基)，或磷酰氧基(在磷原子上被亞苯基-1，2-二氧基，磺基所取代);低級(jí)烷氧磺?；?氨磺酰基，N-低級(jí)烷基氨磺酰基，N，N-二-低級(jí)烷基氨磺酰基和N-苯基氨磺?；溟g，存在于取代基中的苯基基團(tuán)在每種情況中是未取代的，或是被低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，鹵素和/或三氟甲基所取代的;且其中的環(huán)烷基為C3-C8環(huán)烷基，尤其是環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。
可取的式Ⅰ化合物及其藥用鹽(如有成鹽基團(tuán)存在)是那些A1和A2相互獨(dú)立地選自以下基團(tuán)，最好是一個(gè)基團(tuán)，取代基氫以及被不多于兩個(gè)基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，最好是一個(gè)基團(tuán)，選自氨基，單一或二-低級(jí)烷氨基，低級(jí)鏈烷酰基氨基，如乙酰氨基，羥基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，苯基-低級(jí)烷氧羰基，氨甲?；?，N-低級(jí)烷基氨甲酰基，N，N-二-低級(jí)烷基氨甲?；?脲基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基取代的脲基，硫代脲基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基取代的硫代脲基;脒基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基取代的脒基;胍基，在一個(gè)，兩個(gè)或整個(gè)三個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基取代的胍基，氧代基(其不結(jié)合在碳原子上，該碳原子結(jié)合在帶有A1和A2的氮原子上);羥亞氨基，低級(jí)烷氧亞氨基;亞肼基，N-單-或N，N-二-低級(jí)烷基亞肼基，N-低級(jí)鏈烷?；鶃嗠禄图?jí)烷氧羰基亞肼基以及低級(jí)烷基硫代亞氨基，其間，最大限度地A1和A2兩個(gè)基團(tuán)中的一個(gè)是氫，或A1和A2在一起為低級(jí)亞烷基，它被一個(gè)或不多于三個(gè)(最好是一個(gè))取代基所取代，這些取代基選自氨基，氨基-低級(jí)烷基，單-或二-低級(jí)烷基氨基，單-或二-低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，羧基，羧基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基，低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基，氨甲?；奔柞；?低級(jí)烷基，N-低級(jí)烷基氨甲?；?，N，N-二-低級(jí)烷基氨甲?；?，N-低級(jí)烷基氨甲?；?低級(jí)烷基，N，N-二-低級(jí)烷基氨甲?；?低級(jí)烷基脲基，脲基-低級(jí)烷基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基取代的脲基或脲基-低級(jí)烷基;硫代脲基，硫代脲基-低級(jí)烷基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基取代的硫代脲基或硫代脲基-低級(jí)烷基;脒基，脒基-低級(jí)烷基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基取代的脒基或脒基-低級(jí)烷基;胍基，胍基-低級(jí)烷基，在一個(gè)，兩個(gè)或整個(gè)三個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基取代的胍基或胍基-低級(jí)烷基;氧代基，氧代基-低級(jí)烷基，羥亞氨基，羥亞氨基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧亞氨基，低級(jí)烷氧亞氨基-低級(jí)烷基，亞肼基，亞肼基-低級(jí)烷基，N-單-或N，N-二-低級(jí)烷基亞肼基-低級(jí)烷基，N-低級(jí)鏈基?；鶃嗠禄?，低級(jí)烷氧羰基亞肼基，N-低級(jí)鏈烷?；鶃嗠禄?低級(jí)烷基，低級(jí)-烷氧基羰基亞肼基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷基硫代亞氨基以及低級(jí)烷基硫代亞氨基-低級(jí)烷基;Ar1和Ar2是苯基，它是未取代的或被選自下列取代基所取代三氟甲基，羥基，低級(jí)烷氧基，鹵代-低級(jí)烷氧基，苯基-低級(jí)烷氧基，苯氧基，低級(jí)鏈烷酰氧基，苯基-低級(jí)鏈烷酰氧基，苯基-羰基氧基，氰基，磺基和氨磺酰基，或不多于五個(gè)的鹵素所取代;基團(tuán)-(C＝X)-是-(C＝O)-或-(C＝S)-，且R是氫或低級(jí)烷基。
更加高度可取的式Ⅰ化合物及其藥用鹽(如有成鹽基團(tuán)存在)是那些A1和A2互相獨(dú)立地為氫或被一個(gè)基團(tuán)所取代的低級(jí)烷基，取代基選自氨基，像氨基甲基，2-氨基乙基，3-氨基丙基或4-氨基丁基，低級(jí)鏈烷?；被?，
像3-乙?；被?，氨甲?；?，像氨甲酰甲基，2-氨甲?；一?-氨甲酰基丙基中，脲基，如3-脲基丙基;在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基取代的脲基，例如，低級(jí)烷基脲基，如3-甲基脲基-或3-乙基脲基-甲基，-乙基或-丙基;硫代脲基，像3-硫代脲基丙基;在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基取代的硫代脲基，例如，3-低級(jí)烷基硫代脲基，像3-甲基-或3-乙基硫代脲基甲基-或3-乙基硫代脲基甲基，-乙基或-丙基;脒基，像脒基甲基，-乙基或-丙基;胍基，像胍基甲基，-乙基或-丙基，以及低級(jí)烷基亞氨基，像在甲基硫代亞氨基-或乙基硫代亞氨基-甲基，-乙基或-丙基中，其間，最大限度地，A1和A2在一起為低級(jí)亞烷基，它被選自以下的取代基所取代氨基，氨基-低級(jí)烷基，如氨甲基，2-氨乙基或3-氨丙基，羥基-低級(jí)烷基，如羥甲基，低級(jí)烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，或叔丁羰基，低級(jí)烷氧羰甲基或叔丁氧羰基甲基，低級(jí)鏈烷酰基，如甲?；?，乙酰基或丙?；?，羥亞氨基，羥亞氨基-低級(jí)烷基，如羥亞氨基甲基，1-或2-羥甲基亞氨基乙基或1-，2，或3-羥亞氨基丙基，亞肼基和亞肼基-低級(jí)烷基，如亞肼基甲基，1-或2-亞肼基或1-，2-或3-亞肼基丙基，特別是亞乙基(對(duì)乙烯的另一個(gè)選擇或補(bǔ)充)或亞甲基(被氨基-低級(jí)烷基中的一個(gè)在1-位上取代)，羥基-低級(jí)烷基，羧基，低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)鏈烷?；u亞氨基-低級(jí)烷基或亞肼基-低級(jí)烷基等所述基團(tuán);Ar1和Ar是苯基或4-鹵代苯基，例如，4-氟苯基;基團(tuán)-(C＝X)-是(C＝O)-;且R是氫。
更高度可取的式Ⅰ化合物及其藥用鹽(如有成鹽基團(tuán)存在)是那些A1和A2互相獨(dú)立地為如下基團(tuán)2-氨基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，3-乙?；被?-氨甲?；一?，3-氨甲酰基丙基，2-(3-甲基脲基)乙基，2-(3-乙基脲基)乙基，3-脲基丙基，3-硫代脲基丙基，3-(3-甲基脲基)丙基，3-(3-乙基脲基)丙基，2-(3-甲基硫代脲基)乙基，2-(3-乙基硫代脲基)乙基，3-(3-甲基硫代脲基)丙基，3-(3-乙基硫代脲基)丙基，2-脒基乙基，3-脒基丙基，2-胍基乙基，3-胍基丙基，3-(N-甲基硫代亞氨基)丙基或氫，其間，最大限度地基團(tuán)A1或A2中的一個(gè)是氫，或A1和A2在一起為亞乙基(對(duì)乙烯的另一個(gè)選擇或補(bǔ)充)或亞甲基，其在1-位上被下列基團(tuán)所取代氨甲基，3-氨丙基，羥甲基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙酰基，羥基亞氨基甲基或亞肼基甲基;Ar1和Ar2互相獨(dú)立地為苯基或4-氟苯基，Ar1和Ar2最好具有同樣的含義;基團(tuán)-(C＝X)-是-(C＝O)-;且R是氫。
很可取的式Ⅰ化合物及其藥用鹽(如有成鹽基團(tuán)存在)是那些A1和A2互相獨(dú)立為2-氨甲基，3-氨丙基，2-氨甲?；一?，3-脲基丙基，3-(3-甲基脲基)丙基，3-硫代脲基丙基或氫，其間，最大限度地，基團(tuán)A1和A2中的一個(gè)是氫，或A1和A2在一起為亞乙基(對(duì)乙烯的另一個(gè)選擇或補(bǔ)充)或亞甲基，其在1-位上被下列基團(tuán)取代氨甲基，羥甲基，羧基，甲氧羰基，丙?；?，羥基亞氨基甲基或亞脲基甲基;Ar1和Ar2是苯基;基團(tuán)-(C＝X)-是(C＝O)-;且R是氫。
在先前敘述的所有的式Ⅰ化合物及其藥用鹽(如有成鹽基團(tuán)存在)中，在每種情況下最可取的是。其中A1和A2兩種基團(tuán)是氫或其他低級(jí)烷基，它們是未取代的或在每種情況下被所述取代基中的一個(gè)取代;或A1和A2在一起是低級(jí)亞烷基，它在每種情況下被所述取代基中的一個(gè)取代;而其他的基團(tuán)具有上述含義。
本發(fā)明特別涉及到所描述的專(zhuān)特的化合物(見(jiàn)實(shí)例)以及涉及它們?cè)卺t(yī)藥上可應(yīng)用的鹽類(lèi)。
式Ⅰ化合物能用本來(lái)已知的方法制備，例如a)使具有式Ⅱ的羧酸或其活性酸衍生物
(其中，Ar1，Ar2，A1和A2的定義同式Ⅰ化合物的定義)與式Ⅲ氨基化合物反應(yīng)，
(其中，R的定義同式Ⅰ)，不打算參與反應(yīng)的起始原料中的功能團(tuán)，如有需要，使其以保護(hù)形式存在，然后再可將保護(hù)基團(tuán)除去，或者b)為制備式Ⅰ化合物(其中A1和A2在一起為亞甲基，被酯化的羧基或低級(jí)鏈烷?；〈?，使具有式Ⅺ化合物或其活性衍生物 (其中，Ar1，Ar2，X和R的定義同式Ⅰ化合物的定義)與式Ⅻ的醛反應(yīng)，
(其中，RO是被酯化的羧基或低級(jí)鏈烷?；?，不打算參與反應(yīng)的起始原料中的功能團(tuán)，如有需要，使其以保護(hù)形式存在，然后再可將保護(hù)基團(tuán)除去，如有要求，可將獲得的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為具式Ⅰ的另外的化合物和/或可將獲得的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物或另外的鹽，和/或可將獲得的游離化合物轉(zhuǎn)化為一種鹽，和/或可將獲得的式Ⅰ化合物的異構(gòu)化合物的混合物分離為個(gè)別的異構(gòu)體。
在以下的對(duì)方法步驟所作的更詳細(xì)的敘述中，符號(hào)Ar1，Ar2，A1，A2，X，R，B1或R2在每種情況下，相同于對(duì)式Ⅰ及式Ⅱ所作的定義，并且，如果沒(méi)有另外說(shuō)明，基團(tuán)R3和R4是芳基，芳基-低級(jí)烷基或低級(jí)烷基。
方法a)酰亞胺的形成式Ⅱ羧酸或是以游離羧基存在，或是作為活性衍生物存在(一個(gè)或最好是兩個(gè)羧基能被衍生化)，例如，作為衍生自游離羧基化合物的活性衍生物，如活化酯，活性酐，或其它為活性環(huán)酰胺?；钚匝苌镆簿偷匦纬?。
式Ⅱ化合物的酯最好是那些具有式Ⅱ′的化合物， 其中，Ar1，Ar2，A1和A2同在式Ⅰ中的定義，R3和R4互相獨(dú)立地為芳基，例如，4-硝基苯基，芳基-低級(jí)烷基，例如，芐基，或低級(jí)烷基，如甲基。
式Ⅱ化合物的活性酯尤其指在酯化基團(tuán)的鍵合碳原子上是不飽和的酯，例如，乙烯酯型，如乙烯酯(通過(guò)合適的酯和乙酸乙烯酯進(jìn)行酯交換反應(yīng);即活化乙烯酯方法制得)，氨基甲酰酯(通過(guò)用異惡唑試劑處理相應(yīng)的酸;即1，2-惡唑或Woodwara法制得)，或1-低級(jí)烷氧基乙烯酯(通過(guò)用低級(jí)烷氧基乙炔處理相應(yīng)的酸，即乙氧基乙炔法制得)，或脒基酯型，如N，N′-二取代脒基酯(通過(guò)用合適的N，N′-二取代碳化二亞胺處理相應(yīng)的酸，例如，N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺;即碳化二亞胺法制得)，或N，N′-二取代脒基酯(通過(guò)用N，N′取代氨基氰處理相應(yīng)的酸;即氨基氰法制得)，合適的芳酯，尤其是被吸電子取代基取代的苯酯(通過(guò)用合適取代的苯酚處理相應(yīng)的酸，例如，4-硝基苯酚，4-甲基磺?；椒?，3，4，5-三氯苯酚，2，3，4，5，6-五氯苯酚或4-苯基重氮基苯酚，在縮合劑的存在下，如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，即活化芳酯法制得)，氰甲基酯(通過(guò)在堿的存在下，用氯乙腈處理相應(yīng)的酸;即氰甲基酯法制得)，硫代酯，尤其是未取代的、或取代的苯基硫代酯，例如，被硝基取代(通過(guò)用未取代或取代的硫代苯酚處理相應(yīng)的酸，例如，被硝基取代，特別借助于酐或碳化二亞胺法;即活化硫代酯法制得)，尤其是氨基或酰氨基酯(通過(guò)用N-羥基氨基或N-羥基琥珀酰亞胺，N-羥基哌啶，N-羥基苯鄰二甲酰亞胺，N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亞胺，1-羥基苯并三唑或3-羥基-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-4-酮，例如酐或碳化二亞胺法;即活化N-羥基酯法制得)。
式Ⅱ酸的酐是內(nèi)酐或這些酸的混合酐，例如，與無(wú)機(jī)酸生成的酐，如?；u，尤其是酰基氯(通過(guò)用氯化亞硫酰，五氯化磷或草酰氯處理相應(yīng)的酸;即?；确ㄖ频?，疊氮化物(從相應(yīng)的酸酯，經(jīng)由相應(yīng)的酰肼，將其用亞硝酸處理;即疊氮化物法制得)，與碳酸半酯生成的酐，例如，碳酸低級(jí)烷基半酯(通過(guò)用低級(jí)烷基氯甲酸酯或用1-低級(jí)烷氧羰基-2-低級(jí)烷氧基-1，2-二氫喹啉處理相應(yīng)的酸;即混合O-烷基碳酸酐法制得);或與二鹵化物，尤其是二氯化磷酸的酸酐(通過(guò)用三氯氧磷處理相應(yīng)的酸;即三氯氧磷法制得)，與其他磷酸衍生物的酸酐(例如，能利用N-苯氨基-氯磷酸苯酯制得，或在磺酸酐存在下，和/或外消旋抑制作用的添加劑的存在，例如，N-羥基苯并三唑，或在氰磷酸二乙酯的存在下通過(guò)烷基磷酰胺反應(yīng));或與亞磷酸衍生物的酸酐;或與有機(jī)酸的酸酐，如與有機(jī)羧酸的混合酸酐(通過(guò)用未取代的或取代的低級(jí)烷基-或苯基-低級(jí)烷羧酰基鹵處理相應(yīng)的酸，例如，苯乙酰氯，新戊酰氯或三氟乙酰;即混合羧酸酐法制得);或與有機(jī)磺酸(通過(guò)用合適的有機(jī)磺酰鹵處理相應(yīng)的鹽(堿金屬鹽)，例如，低級(jí)烷基，芳基，如甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?即混合磺酸酐法制得);還有對(duì)稱(chēng)酐(在碳化二亞胺或1-二乙基氨基丙炔存在下，通過(guò)相應(yīng)酸的縮合反應(yīng);即對(duì)稱(chēng)酐法制得)。內(nèi)酐最好從式Ⅱ游離二羧酸，通過(guò)與式X酸酐反應(yīng)制備得，R5-(C＝O)-O-(C＝O)-R5，其中R5和R5′互相獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基，但不能都是氫，式(X)特別是乙酐。
式Ⅱ羧酸酐最好是式Ⅳ的內(nèi)酐， 其中，A1，A2，Ar1或Ar2同式Ⅰ中的定義。
合適的環(huán)酰胺尤其是具芳香特性的五元二氮雜環(huán)酰胺，如咪唑類(lèi)酰胺，例如，咪唑酰胺(通過(guò)用N，N′-羰基二咪唑處理相應(yīng)的酸;即咪唑法制得)，或吡唑，例如，3，5-二甲基吡唑(通過(guò)用乙酰丙酮處理酰肼;即吡唑法制得)。
像敘述的那樣，用作為?；瘎┑聂人嵫苌镆材芫偷匦纬?。例如，在合適的N，N′-二取代碳化亞酰胺(例如，N，N′-環(huán)己碳化亞酰胺)和合適的堿(例如，三乙胺)的存在下，通過(guò)使式Ⅲ起始原料和用作?；瘎┑氖舰蛩岬幕旌衔镞M(jìn)行反應(yīng)，能就地形成N，N′-二取代脒基酯。此外，用作為?；瘎┑陌被セ蝓０孵?，在待?；氖舰笃鹗荚系拇嬖谙?，能通過(guò)使相應(yīng)酸和氨基起始原料的混合物進(jìn)行反應(yīng)而被形成，(反應(yīng)要在N，N′-二取代碳化亞酰胺，例如，N，N′-二環(huán)己基碳化亞酰胺，和N-羥胺或N-羥酰胺，例如，N-羥基琥珀酰亞胺存在下進(jìn)行，如有需要，在合適的堿，例如，4-二甲氨基吡啶存在下反應(yīng))。此外，通過(guò)與N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓化合物，如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓、六氟磷酸鹽的反應(yīng)能就地完成活化。最后，式Ⅱ羧酸的磷酸酐能在下列條件下就地制備在磺酸酐(如4-甲苯磺酸酐)的存在下，使烷基磷酰胺(如六甲基磷酸胺)與一種鹽(如四氟硼酸鹽，例如，四氟硼酸鈉)反應(yīng);或與另一個(gè)六甲基磷酰胺衍生物(如六氟化苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷)，最好在外消旋作用抑制劑(作為添加劑，如N-羥基苯并三唑)的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
制備酰胺鍵的反應(yīng)能在本來(lái)已知方法的條件下進(jìn)行，例如，標(biāo)準(zhǔn)專(zhuān)著中關(guān)于縮合反應(yīng)的描述，如“Houben-Weyl有機(jī)化學(xué)方法”I Houben-Weyl，Methods of Orgamic Chemistry，4th Editon，Volume 15/Ⅱ(1974)，Volume Ⅸ(1955)，Volume Ell(1985)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，“The Peptides”(E.Gross aud J.Meienhofer，eds.).Volume 1 and 2.Academic Press，London aud New York，1979/1980，或M.Bodansky，“Principles of Peptides Synthesis”，Sprimger-Vertag，Berli 1984。
按照鄰苯二甲酸二酯(本來(lái)已知的)氨解反應(yīng)，使式Ⅱ′與氨或伯胺進(jìn)行反應(yīng)是可取的。用活化的鄰苯二甲酸二芳酯正常地在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，例如，二(對(duì)-硝基苯)酯，但與二-低級(jí)烷基酯反應(yīng)通常要在高溫下。反應(yīng)在下列條件下進(jìn)行是特別可取的二-低級(jí)烷基酯在溶劑中，尤其在高沸點(diǎn)醇中，例如，二醇，如乙二醇，或選擇甘油，在常壓下，溫度從100°至150℃，例如，大約120℃，或低級(jí)烷基酯在上述同樣溫度下與氨或式Ⅲ胺進(jìn)行反應(yīng)，有溶劑存在下反應(yīng)，例如，醇，如低級(jí)鏈烷醇，像甲醇或乙醇，或另外在無(wú)溶劑存在下，在升高溫度的高壓釜中反應(yīng)?？扇〉氖且允嵌柞ビ米鳛猷彵蕉姿岫?。
除了在式Ⅱ′化合物中的-COOR3和-COOR4基團(tuán)以外，假如進(jìn)一步酯化的羧基基團(tuán)仍然作為取代基存在的話，例如，在低級(jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷基中作為A1和/或A2存在，或在被低級(jí)烷氧羰基和/或低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基(由A1和A2一起來(lái)形成)所取代的低級(jí)亞烷基中，那么這些取代基能和氨，低級(jí)烷氨，二-低級(jí)烷胺，羥氨或苯基胺反應(yīng)而被轉(zhuǎn)變到相應(yīng)的酰胺(可取的是在同一批中，在實(shí)質(zhì)上同時(shí)利用基團(tuán)-COOR3和-COOR4)。
相應(yīng)以下情況反應(yīng)也是可取的式Ⅸ鄰苯二甲酸酐與式Ⅲ化合物[氨或伯胺(低級(jí)烷胺，芳基-低級(jí)烷胺，芳胺，肼(在氮原子上被保護(hù))，羥胺或低級(jí)烷氧基胺)]的胺解，反應(yīng)本來(lái)就是已知的，最好在相對(duì)高的溫度下發(fā)生，或用六甲基硅氮烷和甲醇，在室溫下進(jìn)行[Davis，Peter D.and Bit.Rino A.，Tetrahedron Lett 31，5201-5204(1990)]。
起始原料中功能基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)(應(yīng)避免起反應(yīng))，尤其是羧基，氨基，羥基，巰基和磺基，特別包括那些在肽類(lèi)化合物合成中慣用的保護(hù)基用(常規(guī)保護(hù)基)，也包括用于頭孢菌素類(lèi)和青霉素類(lèi)以及核酸衍生物和糖類(lèi)合成的那些。這些保護(hù)基已經(jīng)存在于前體，并且應(yīng)該保護(hù)上述那些功能基團(tuán)，以防止不希望有的副反應(yīng)，如酰化，醚化，酯化，氧化，溶劑化等。在某些情況下，保護(hù)基還會(huì)影響反應(yīng)的選擇性(例如，立體選擇性)和反應(yīng)過(guò)程。保護(hù)基能被容易地除去是它們的特性，即沒(méi)有不希望有的副反應(yīng)，例如，溶劑化反應(yīng)，還原性反應(yīng)，光解反應(yīng)或選擇性的酶解反應(yīng)，例如，在生理?xiàng)l件下。保護(hù)基團(tuán)不存在于最終物質(zhì)中也是它們的特性。
通過(guò)保護(hù)基對(duì)功能基團(tuán)的保護(hù)，保護(hù)基本身以及它們的除去反應(yīng)，在標(biāo)準(zhǔn)的專(zhuān)著內(nèi)有敘述，例如“J.F.W.McOmie，"Protective Groups in Organic Chemistry"，Plenum Press，London and New York 1973，in Th.W.Greene，"Protective Groups in Organic Synthesis"，Wiley，New York 1981，in "The Peptides";Volume 3(E.Gross and J.Meienhofer，eds.)，Academic Press，London and New York 1981，in "Methoden der organischen Chemie"[Methods of Organic Chemistry]，Houben-Weyl，4th Edition，Volume 15/I.Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，in H.-D.Jakubke and H.Jescheit，"Aminosauren，Peptide，Proteine"[Amino acid，Peptides and Proteins]，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach and Basle 1982，and in Jochen Lehmann，"Chemie der KohlenhydrateMono-saccharide und Derivate"[Chemistry of the CarbohydratesMonosaccharides and Derivatives]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974."
羧基作為一個(gè)酯基被保護(hù)，該酯基在溫和條件下可選擇性地解離。在以酯化形式保護(hù)下的羧基主要是通過(guò)低級(jí)基團(tuán)酯化，該基團(tuán)在1-位上最好是帶支鏈的，或在其1-或2-位上被合適的取代基所取代。
例如，被低級(jí)烷基酯化的羧基保護(hù)基是甲氧羰基或乙氧羰基。
被低級(jí)烷基(1-位上帶支鏈的)酯化的羧基保護(hù)基是叔-低級(jí)甲氧羰基，例如，叔-丁氧羰基。
被低級(jí)烷基(其被合適取代基在低級(jí)烷基1-或2-位上所取代的)酯化的羧基保護(hù)基是具有一或兩個(gè)芳基基團(tuán)的芳基甲氧羰基，其中芳基是未取代的或單一，二-或三取代的苯基，取代基為低級(jí)烷基，例如，叔-低級(jí)烷基，如叔丁基，低級(jí)烷氧基，如甲氧基，羥基，鹵素，例如，氯，和/或硝基，例如芐氧羰基，被所述取代基取代的芐基羰基，例如，4-硝基芐氧羰基或4-甲氧基芐氧羰基，二苯基甲氧羰基或被所述取代基取代的二苯基甲氧羰基，例如，二-(4-甲氧基苯基)甲氧羰基，還有被低級(jí)烷基烷基酯化的羧基，其間，低級(jí)烷基在1-或2-位上被合適的取代基所取代，例如，1-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧羰基，如甲氧基甲氧羰基，1-甲氧基乙氧羰基或1-乙氧基乙氧羰基，1-低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷氧羰基，例如，1-甲硫基甲氧羰基或1-乙硫基乙氧羰基，芳?；籽豸驶?，其中芳酰基是未取代或被取代的苯甲?；?，取代基為鹵素(如溴);例如苯甲氧羰基，2-鹵代-低級(jí)烷氧羰基，例如2，2，2-三氯乙氧羰基，2-溴乙氧羰基或2-碘代乙氧羰基，還有2-(三取代甲硅烷基)低級(jí)烷氧羰基，其中，取代基互相獨(dú)立地為脂肪烴，芳脂肪烴，環(huán)脂肪烴或芳香烴基團(tuán)，它們是未取代的或被低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，芳基，鹵素和/或硝基所取代，例如，低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷基，環(huán)烷基或是未取代的或如上被取代，例如，2-三-低級(jí)烷基甲硅烷基-低級(jí)烷氧羰基，如2-三-低級(jí)烷基甲硅烷基乙氧羰基，例如，2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基或2-(二-N-丁基甲基甲硅烷基)乙氧羰基，或2-三芳基甲硅烷基乙氧羰基，如三苯基甲硅烷基乙氧羰基。
羧基也可作為有機(jī)甲硅烷氧羰基保護(hù)起來(lái)。例如，有機(jī)甲硅烷氧羰基是三-低級(jí)烷基甲硅烷氧羰基，例如，三甲基甲硅烷氧羰基。甲硅烷氧羰基的硅原子也能被兩個(gè)低級(jí)烷基基團(tuán)所取代，例如，甲基及氨基或式Ⅰ第二個(gè)分子的羧基。帶有這樣的保護(hù)基團(tuán)的化合物，能利用二甲基氯代桂烷作為甲硅烷基化試劑制備。
羧基也能以帶有羥基(在合適距離)的內(nèi)酯形式保護(hù)起來(lái)，例如，存在于分子中的羧基的γ-位置上，即內(nèi)酯的形式，最好是γ-內(nèi)酯。
羧基保護(hù)基最好是叔-低級(jí)烷氧羰基，例如，叔丁氧羰基，芐氧羰基，4-硝基芐氧羰基，9-芴甲氧羰基或二苯基甲氧羰基，或以內(nèi)酯形式保護(hù)的羧基，尤其是γ-內(nèi)酯。
按照慣常的方法，保護(hù)的羧基可是游離的，例如，上述標(biāo)準(zhǔn)的專(zhuān)著中有關(guān)保護(hù)基的部分有方法敘述。
因而，經(jīng)保護(hù)的羧基，例如，叔-低級(jí)烷氧羰基，在2-位上被三取代甲硅烷基取代的低級(jí)烷氧羰基，或在1-位上被低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基取代的低級(jí)烷氧羰基;或者未取代的或取代的二苯基甲氧羰基，通過(guò)用合適的酸(如甲酸、鹽酸或三氟乙酸)處理，能被轉(zhuǎn)化為游離羧基，若有要求，加入親核化合物，如苯酚或苯甲醚。未取代的或取代的芐氧羰基能通過(guò)氫解使其游離，即在金屬氫化催化劑(如鈀催化劑)存在下用氫氣處理。此外，合適取代的芐氧羰基，如4-硝基芐氧羰基也能通過(guò)還原反應(yīng)轉(zhuǎn)化為游離羧基，例如，用堿金屬連二亞硫酸鹽，如連二亞硫酸鈉處理，或用還原性金屬，例如，鋅，或用還原性金屬鹽，如鉻(Ⅱ)鹽，如氯化鉻，慣例地在氫原子給體存在下，其與金屬一起，能產(chǎn)生初生氫，如一種酸，主要是合適的羧酸，如低級(jí)烷羧酸，它是未取代的或是被羥基取代的，例如，有乙酸，甲酸，乙醇酸，二苯乙醇酸，乳酸，扁桃酸，4-氯扁桃酸或酒石酸，或在醇或硫醇存在下，最好加入水。通過(guò)用還原性金屬或金屬鹽(如上所述)處理。2-鹵代-低級(jí)烷氧羰基(若有要求，在2-溴代-低級(jí)烷氧羰基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的2-碘代-低級(jí)烷氧羰基之后)或芳酰基甲氧羰基也能轉(zhuǎn)化到游離羧基。
芳?；籽豸驶ㄟ^(guò)用親核試劑，最好是鹽形成劑，如苯硫氧化鈉或碘化鈉處理后，照樣能被解離。2-(三取代甲硅烷基)低級(jí)烷氧羰基，如2-三-低級(jí)烷基甲硅烷基-低級(jí)烷氧羰基通過(guò)用產(chǎn)生氟陰離子的氫氟酸鹽，如堿金屬氟化物，例如，氟化鈉或氟化鉀處理后，也能被解離，如需要，可在大分子聚醚(“冠醚”)的存在下進(jìn)行，或用有機(jī)季銨鹽，如氟化四-低級(jí)烷基銨，或氟化三-低級(jí)烷基芳基-低級(jí)烷基銨，例如，氟化四乙銨或氟化四丁銨，在質(zhì)子惰性的。極性溶劑中，如二甲亞砜或N，N-二甲乙酰胺中進(jìn)行。作為有機(jī)甲硅烷氧羰基，如三-低級(jí)烷基甲硅烷氧羰基，例如，三甲基甲硅烷氧羰基，如上所述，在慣常方法中通過(guò)溶劑化，例如，用水，醇或酸處理，或用另外的氟化物，被保護(hù)的羧基也能被釋放。被酯化的羧基也能被酶催方法游離，例如通過(guò)酯酶或合適的肽酶，例如，被酯化的精氨酸或賴(lài)氨酸，如賴(lài)氨酸甲酯，或通過(guò)胰蛋白酶。作為內(nèi)酯，如γ-內(nèi)酯，保護(hù)的羧基能通過(guò)在含羥基的堿存在下水解而被釋放，如堿土金屬氫氧化物，尤其是堿金屬氫氧化物存在下，例如，NaOH，KOH或LiOH，尤其是LiOH，相應(yīng)地被保護(hù)的羥基同時(shí)釋放。
被保護(hù)的氨基通過(guò)一個(gè)氨保護(hù)基團(tuán)被保護(hù)，例如，以酰氨基，芳基甲氨基，醚化巰基氨基，2-?；?低級(jí)鏈烯-1-基氨基或甲硅烷基氨基基團(tuán)或疊氮基形式。
在?；被?，例如，?；蔷哂胁欢嘤?8個(gè)碳原子的有機(jī)羧酸的?；鶊F(tuán)，尤其是低級(jí)烷基羧酸，它是未取代的，或被鹵素或芳基所取代，或苯甲酸的酰基基團(tuán)，它是未取代的或是被鹵素，低級(jí)烷氧基或硝基所取代，或最好是碳酸半酯的?；鶊F(tuán)。這樣的?；鶊F(tuán)最好是低級(jí)鏈烷?；?，如甲?；?，乙?；?，丙?；蛐挛祯；?，鹵代-低級(jí)鏈烷酰基，例如，2-鹵代乙?；?，如2-氯代-，2-溴代-，2-碘代，2，2，2-三氟-或2，2，2-三氯乙?；?，苯甲?；?，它是未取代的或被鹵素，低級(jí)烷氧基或硝基所取代，如苯甲酰基，4-氯苯甲?；?-甲氧苯甲?；?-硝基苯甲?；图?jí)烷氧羰基，最好在低級(jí)烷基基團(tuán)1-位上帶支鏈的低級(jí)烷氧羰基，或在1-或2-位上被取代的，例如，叔-低級(jí)烷氧羰基，如叔-丁氧羰基，芳基甲氧羰基(具有一，二或三個(gè)芳基基團(tuán)，是未取代的，單一或多取代的苯基，例如被如下基團(tuán)取代低級(jí)烷基，尤其是叔-低級(jí)烷基，如叔丁基，低級(jí)烷氧基，如甲氧基，羥基，鹵素，如氯，和/或硝基)，例如，芐氧羰基，4-硝基芐氧羰基，二苯基甲氧羰基，9-芴基甲氧羰基或二-(4-甲氧苯基)甲氧羰基，芳?；籽豸驶?，其中，芳酰最好是未取代的或被如下基團(tuán)所取代鹵素，如溴，例如苯甲酰甲氧羰基，2-鹵代-低級(jí)烷氧羰基，例如，2，2，2-三氯乙氧羰基，2-溴代乙氧羰基或2-碘代乙氧羰基，2-(三取代甲硅烷基)-低級(jí)烷氧羰基，例如，2-三-低級(jí)烷基-甲硅烷基-低級(jí)烷氧羰基，如2-三甲甲硅烷基乙氧羰基或2-(二-正丁基-甲基甲硅烷基)乙氧羰基，或三芳基甲硅烷基-低級(jí)烷氧羰基，例如，2-三苯基甲硅烷基-乙氧羰基。
在芳基甲基氨基中，例如，單一，二-或尤其是三芳基甲基氨基基團(tuán)中，芳基基團(tuán)尤其是未取代的或取代的苯基基團(tuán)。這樣的基團(tuán)是芐基-，二苯甲基-或尤其是三苯甲基。
在醚化的巰基氨基基團(tuán)中，巰基主要是以取代的芳基硫代或芳基-低級(jí)烷硫基存在，其中芳基是未取代的或是被低級(jí)烷基，如甲基或叔丁基，低級(jí)烷氧基，如甲氧基，鹵素，如氯，和/或硝基所取代，例如，4-硝基苯基硫代基。
在能被用作氨基保護(hù)基的2-?；?低級(jí)鏈烯-1-基基團(tuán)中，?；堑图?jí)烷羧酸的相應(yīng)基團(tuán)，苯甲酰基的相應(yīng)基團(tuán)，該酸是未取代的，或被下列基團(tuán)所取代，例如，低級(jí)烷基，如甲基或叔丁基，低級(jí)烷氧基，如甲氧基，鹵素，如氯，和/或硝基;或尤其是碳酸半酯，如碳酸低級(jí)烷基半酯。相應(yīng)的保護(hù)基主要是1-低級(jí)鏈烷?；?低級(jí)鏈-1-烯-2-基，例如，1-低級(jí)鏈烷?；?1-烯-2-基，如，1-乙?；?1-烯-2-基，或低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)鏈-1-烯-2-基，例如低級(jí)烷氧羰基丙-1-烯-2基，如1-乙氧羰基丙-1-烯-2基。
例如，甲硅烷氨基是三低級(jí)烷基甲硅烷基氨基，如，三甲基甲硅烷基氨基或叔丁基二甲基甲硅烷基氨基。甲硅烷氨基上的硅原子還可被兩個(gè)低級(jí)烷基，例如，甲基，及氨基或式Ⅰ第二個(gè)分子的羧基所取代?？捎孟鄳?yīng)的氯代硅烷，如二甲基氯代硅烷做甲硅烷化劑，來(lái)制備含有此類(lèi)保護(hù)基的化合物。
還可通過(guò)將氨基轉(zhuǎn)化為極性狀態(tài)來(lái)保護(hù)之特別合適的酸陰離子是那些強(qiáng)無(wú)機(jī)酸的離子，例如，硫酸的，磷酸的或氫鹵酸的，如氯離子、溴離子等，或有機(jī)磺酸的離子，如對(duì)甲苯磺酸。
可取的氨基保護(hù)基是低級(jí)烷氧羰基，苯基-低級(jí)烷氧羰基，芴基-低級(jí)烷氧羰基，2-低級(jí)鏈烷?；?低級(jí)鏈-1-烯-2-基或低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)鏈-1-烯-2-基，如，叔丁氧羰基或芐氧基羰基。
還有二價(jià)的氨基保護(hù)基也是可取的，例如，-或二取代的亞甲基，如1-低級(jí)烷氧基(如，甲氧基，乙氧基)-低級(jí)亞烷基(如亞乙基或1-正-亞丁基)，如，-C(CH3)(OC2H5)及-C(CH3)2或-CH-苯基，特別是雙?；玎彵蕉柞；c被保護(hù)的氮原子一起構(gòu)成1H-異氮雜茚-1，3(2H)-二酮(苯鄰二甲酰亞胺基)。可用已知的方法去掉氨基保護(hù)基，并且可根據(jù)保護(hù)基的類(lèi)型來(lái)選用各種不同的方法，較可取的是溶劑分解及還原的方法。低級(jí)烷氧羰氨基，如叔丁氧羰氨基可在下列條件下被斷開(kāi)在酸的存在下，例如礦物酸，如氫鹵酸，如氫氯酸或氫溴酸，特別是氫溴酸，或是硫酸或磷酸，特別是氫氯酸，在極性溶劑中，如，水或羧酸中，如乙酸中，或醚中，較可取的為環(huán)醚，如二噁烷等。2-鹵代-低級(jí)烷氧羰氨基(如需要的話，在將2-溴-低級(jí)烷氧羰氨基轉(zhuǎn)化為2-碘-低級(jí)烷氧羰氨基后)芳氧-甲氧羰氨基或4-硝基芐氧羰氨基可在下列條件下被斷開(kāi)用適當(dāng)?shù)倪€原劑，如在適當(dāng)?shù)聂人嶂械匿\，如在乙酸水溶液中。還可用親核性試劑，較可取的是成鹽狀態(tài)的親核性試劑，如，硫酚鈉處理芳氧基甲氧羰氨基，使其斷開(kāi)。還可用堿金屬，如，連二亞硫酸鈉處理4-硝基芐氧基羰氨基，使其斷開(kāi)?？捎眠m當(dāng)?shù)乃幔?，甲酸或三氟乙酸處理未取代的或被取代的二苯基甲氧羰氨基，叔低?jí)烷氧羰氨基或2-(三取代甲硅烷基)-低級(jí)烷氧羰氨基，如2-三-低級(jí)烷基甲硅烷基-低級(jí)烷氧羰氨基，使其斷開(kāi)。未取代的或被取代的芐氧羰氨基可在下列條件下被斷開(kāi)例如，用氫解反應(yīng)，即用氫氣在合適的氫化催化劑的存在下反應(yīng)，如用鈀催化劑，氫解反應(yīng)最好在極性溶劑中進(jìn)行，例如二低級(jí)烷基-低級(jí)鏈烷?；０?，如二甲基甲酰胺，醚，如環(huán)醚，如二惡烷或醇，如甲醇、乙醇或丙醇等溶劑，甲醇尤為可取。未取代的或被取代的三芳基甲氨基或甲?；被稍谙铝袟l件下被斷開(kāi)用酸處理，例如用礦物酸，如，鹽酸，或有機(jī)酸，如，甲酸，乙酸或三氟乙酸等，如果需要的話，有水存在?？捎美缢饣虼冀獾姆椒ㄊ辜坠柰榘被坞x為氨基。被2-鹵代乙?；Ｗo(hù)的氨基，如2-氯乙?；稍谙铝袟l件下被斷開(kāi)用硫脲在堿存在條件下處理該保護(hù)基，或用硫醇鹽如，硫脲的堿金屬硫醇鹽處理之，隨后對(duì)所得的取代物進(jìn)行溶劑分解，如，醇解或水解。被2-(三取代的甲硅烷基)-低級(jí)烷氧羰基，如2-三低級(jí)烷基甲硅烷基-低級(jí)烷氧羰基所保護(hù)的氨基可在下列條件下轉(zhuǎn)化為游離的氨基用氫氟酸鹽處理，得到氟離子，與釋放出來(lái)的羧基保護(hù)基結(jié)合。同樣可用氟離子將直接與雜原子，如氮原子相連接的甲硅烷基，例如，三甲硅烷基，除去，可用下列條件除去鄰苯二甲酰基例如，用水合肼或用酸處理，如礦物酸，如鹽酸，或用有機(jī)酸處理，如乙酸，如需要的話，可有有機(jī)溶劑存在，如甲醇或四氫呋喃等有機(jī)溶劑。
可用如下方法將以疊氮基形式保護(hù)的氨基轉(zhuǎn)化為游離的氨基，例如用還原的方法，如用催化氫反應(yīng)，即用氫氣在合適的氫化催化劑的存在下反應(yīng)，如用氧化鉑，鈀或Raney鎳等催化劑或用巰基化合物的方法還原，例如，用二硫蘇糖醇，或巰基乙醇;或在酸，如乙酸存在下用鋅處理的方法。催化氫化反應(yīng)最好在下列條件下進(jìn)行;在惰性溶劑中，例如，鹵代烴，如，二氯甲烷中，或用水或水和有機(jī)溶劑(如乙醇或二惡烷)的混合劑，溫度為20-25℃，或在冷卻或加熱的條件下。
可用下列方法保護(hù)羥基例如用?；?，未取代的低級(jí)鏈烷酰基或被鹵素，如氯所取代的低級(jí)鏈烷酰基，如，乙酰基或2，2，-二氯乙?；?，或特別是氨基保護(hù)基中提到的羧基半酯酰基。較可取的羥基保護(hù)基有例如，2，2，2-三氯乙氧羰基，4-硝基芐氧羰基，二，或三苯甲氧羰基。另外，還可用三低級(jí)烷基甲硅烷來(lái)保護(hù)羥基，例如用三甲基甲硅烷，三異丙基甲硅烷或叔丁基二甲基甲硅烷等;或用易除去的醚化基團(tuán)來(lái)保護(hù)羥基，例如烷基，如叔低級(jí)烷基，如叔丁基;氧雜-或硫雜脂肪性或-環(huán)狀脂肪性，特別是2-氧雜-或2-硫雜脂肪性或-環(huán)狀脂肪性烴基，例如，1-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基或1-低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷基，如甲氧甲基，1-甲氧乙基，1-乙氧乙基，甲硫甲基，1-甲硫乙基或1-乙硫乙基，或2-氧雜或2-硫雜環(huán)烷基(5-7元環(huán))，如，2-甲氫呋喃基或2-四氫吡喃基，及它們的硫代類(lèi)似物?；蛴?-苯基-低級(jí)烷基保護(hù)，例如，芐基、二苯基甲基或三苯基甲基基等，其中的苯基可被下列基團(tuán)取代例如，鹵素，如，氯，低級(jí)烷氧基如，甲氧基和/或硝基。
在一個(gè)分子中的兩個(gè)，特別是相鄰的兩個(gè)羥基或相鄰的羥基和氨基可被兩價(jià)的保護(hù)基所保護(hù)，例如亞甲基，特別是被-或多個(gè)低級(jí)烷基所取代的亞甲基，或者是氧代基，例如，未取代的或取代的亞烷基，如，低級(jí)亞烷基，如亞異丙烷基，亞環(huán)烷基，如，亞環(huán)己基，羰基或亞芐基。
可用形成內(nèi)酯的方法保護(hù)位于羧基鄰位的羥基，特別是成γ-內(nèi)酯。
較可取的是用三低級(jí)烷基甲硅烷基或成內(nèi)酯來(lái)保護(hù)羥基，特別是用叔丁基二甲基甲硅烷來(lái)保護(hù)羥基。
可用下列方法保護(hù)巰基用未取代的或取代的烷基進(jìn)行S-烷基化;甲硅烷化;形成硫代縮醛;S-酰基化或形成不對(duì)稱(chēng)的二硫化物基團(tuán)?？扇〉膸€基保護(hù)基為例如，芐基，它的苯基是未取代的或被例如，甲氧基或硝基所取代的，例如，4-甲氧基芐基;苯基是未取代的或被如，甲氧基所取代的二苯基甲基，例如，二-(4-甲氧基苯基)甲基;三苯基甲基;吡啶基二苯基甲基;三甲基甲硅烷基;芐硫甲基;四氫吡喃基;酰胺基甲基，如乙酰胺基甲基，異丁?；阴０坊谆?-氯乙酰胺基甲基;芐羰基;芐氧羰基或烷基-，特別是低級(jí)烷基氨基羰基，如乙氨羰基，以及低級(jí)硫基，如S-乙硫基或S-叔丁硫基，或S-磺基。
可用與氨基去保護(hù)相類(lèi)似的方法，將被合適的酰基，三低級(jí)烷基甲硅烷基或被未取代的或取代的1-苯基-低級(jí)烷基所保護(hù)的羥基或巰基游離出來(lái)。除去羥基或巰基上的2，2-二氯乙?；Ｗo(hù)基的方法是用堿性水解的方法。除去羥基或巰基上的叔低級(jí)烷基或2-氧雜-或-2硫雜-脂肪或環(huán)狀脂肪烴基保護(hù)基的方法是用酸性水解的方法，即用礦物酸或強(qiáng)羧酸處理，如，三氟乙酸。除去巰基上的吡啶基二苯甲基保護(hù)基的方法是用pH2-6的汞(Ⅱ)鹽或用鋅/乙酸或用電子還原的方法。游離乙酰胺甲基和異丁酰基酰胺甲基的方法是例如，用pH2-6汞(Ⅱ)鹽處理。游離2-氯乙酰胺基甲基的方法是用1-哌啶子基硫代羧酸酰胺。且游離S-乙硫基，S-叔丁硫基和S-磺基的方法是用硫解的方法，例如，用硫化苯酚、硫代乙二酸，苯硫鈉或1，4-二硫蘇糖醇等處理?？捎盟嵝匀軇┓纸獾姆椒▽⒈粌蓛r(jià)的保護(hù)基所保護(hù)的兩個(gè)羥基或相鄰的羥基和氨基游離出來(lái)(較可取的二價(jià)保護(hù)基為，例如亞甲基保護(hù)，特別是被一或二個(gè)低級(jí)烷基所取代的亞甲基，例如，低級(jí)亞烷基，如亞異丙基亞環(huán)烷基，如，亞環(huán)己基或亞芐基等保護(hù)基)，較可取的是在礦物酸或強(qiáng)有機(jī)酸的存在下進(jìn)行該溶劑分解?？砂搭?lèi)似的酸解方法將三低級(jí)烷基甲硅烷基游離出來(lái)，例如，用礦物酸，最好是氫氟酸，或強(qiáng)羧酸進(jìn)行酸解。可用上述還原將2-鹵代-低級(jí)烷氧羰基游離出來(lái)，還原劑如還原性金屬如鋅，還原性金屬鹽，如鉻(Ⅱ)鹽，或用硫化物游離之，硫化物如連二亞硫酸鈉或最好是硫化鈉和二硫化碳。也可用酯酶游離出酯化的羥基(例如，低級(jí)鏈烷?；趸?，如，乙酰氧基)。并且可用，例如，肽酶游離出乙酰胺基。
可用下列基團(tuán)來(lái)保護(hù)磺基例如用低級(jí)烷基，如甲基或乙基;用苯基?；蛐纬苫酋０穪?lái)保護(hù)磺基，如酰咪唑啉。
可用酸性水解的方法將磺基從磺酸酯或磺酸胺的保護(hù)狀態(tài)中游離出來(lái)，例如在礦物酸的存在下?；蜃詈檬怯脡A性水解的方法去保護(hù)基，例如，用堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉。
在縮醛的形成過(guò)程中，如果需要的話，可將氧代基保護(hù)起來(lái)，例如用低級(jí)烷醇，特別是用1，2-乙二醇保護(hù)。也可在適當(dāng)?shù)牟襟E，用酸性水解的方法去保護(hù)，例如用乙酸或硫酸。且在硫縮醛的形成過(guò)程中，如果需要的話，可將硫代氧代-低級(jí)烷基保護(hù)起來(lái)，例如用低級(jí)烷巰基，如1，2-乙二硫醇保護(hù)。也可在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，用酸性水解的方法去保護(hù)，例如用乙酸或硫酸。
游離被保護(hù)的功能基的反應(yīng)最好在-80℃至100℃間進(jìn)行，特別是在-20℃至50℃間進(jìn)行，例如，在10℃至35℃間，即在室溫下或在回流溫度下。
在有若干被保護(hù)的功能基存在時(shí)，如需要的話，可選用那些能在同時(shí)被除去一個(gè)以上的保護(hù)基，例如在酸去保護(hù)基時(shí)，如用三氟乙酸;或用氫氣和氫化催化劑，如鈀碳催化氫化去保護(hù)時(shí)。相反的，可選用那些不能同時(shí)都被除去的基團(tuán)，但在所希望的順序中，相應(yīng)的中間體被獲得。
可用下列方法制備式Ⅱ′的起始物例如，將式Ⅴ環(huán)己二烯 其中Me是甲基(也可換用其它的低級(jí)烷基)且R3和R4的定義同式Ⅱ′化合物中的定義。
與式Ⅵ苯胺在酸催化劑中反應(yīng)(見(jiàn)Matiun Serphen A.and Barron. Kenneth，J.Chem. Res. Synop. 8.246-247(1990))
其中，A特指氫或取代的低級(jí)烷基，取代的低級(jí)鏈烯基，取代的低級(jí)鏈炔基或雜環(huán)基-低級(jí)烷基，如同上述A1或A2的定義。且Ar是芳基，雜芳基或是未取代的或取代的環(huán)烷基，如同上述Ar1或Ar2的定義。在起始物中，如有必要的話，可將不參與反應(yīng)的功能基保護(hù)起來(lái)。如有必要的話，可在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)步驟中去掉所存在的保護(hù)基。保護(hù)基、及其引入和除去方法已在前面有所論述。也可在縮合后，采用經(jīng)典的芳香或雜環(huán)化學(xué)的方法或酶的方法，在Ar基上引入取代基，如，4-羥基化。
例如，可參照文獻(xiàn)所述(Matlin等)并按與文獻(xiàn)所述相似的方法，用Diels-Alder反應(yīng)，從2，3-雙(三低級(jí)烷基甲硅烷氧基)丁二烯與二低級(jí)烷基乙炔基二羧酸酯反應(yīng)制備式Ⅴ化合物。
例如，為制備非對(duì)稱(chēng)的式Ⅱ′化合物(其中A1和A2和/或Ar1和AR2是不同的)，可將式Ⅴ化合物分步與兩個(gè)不同的式Ⅵ化合物反應(yīng)，用層析的方法分出所要的式Ⅱ′化合物，如用硅膠層析。
進(jìn)一步的，為制備式Ⅱ′化合物(其中所定義的基團(tuán)除了由A1和A2一起構(gòu)成低級(jí)亞烷基之外，且該亞烷基被低級(jí)烷基或羥基以外的取代基所取代)例如，式Ⅱ′化合物，其中A-和A2均被氫所代替，將式Ⅶ試劑其中，Alk是取代的低級(jí)烷基，取代的低級(jí)鏈烯基，取代的低級(jí)鏈炔基或雜環(huán)烷基-低級(jí)烷基，同上述A1和/或A2的定義。在取代的低級(jí)鏈烯基或取代的低級(jí)鏈炔基的情況下，較可取的是L與不是多鍵開(kāi)端的碳原子成鍵，且L選自那些發(fā)生取代反應(yīng)快于在多鍵上發(fā)生加成反應(yīng)的基團(tuán);并且L是離核基團(tuán)，特別是脂肪性-或芳香性-取代的磺酰氧基，如甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?tosyloxy)，鹵素，特別是氯、溴和碘，或氰基。當(dāng)基團(tuán)Alk含有二或更多的碳原子時(shí)，L可以是連接兩個(gè)臨近碳原子的氧雜基(-O-)或硫雜基(-S-)(在烷基化中形成環(huán)氧乙烷或環(huán)硫乙烷)，該反應(yīng)常在強(qiáng)堿的存在下進(jìn)行，如二異丙基氨酰胺鋰、酰胺鈉或特別是氫化鈉。反應(yīng)溫度是在50℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)間，如在80-100℃。在酸酰胺中進(jìn)行反應(yīng)。如二甲基甲酰胺，或在脲的衍生物中進(jìn)行反應(yīng)，如1，3-二甲基-3，4，5，6，-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，而后接著進(jìn)行水解，形成2-羥基-或2-巰基-低級(jí)烷基)，或是連接兩個(gè)鄰近碳原子的氮雜(-NH-)(在反應(yīng)中形成環(huán)氮乙烷，該反應(yīng)應(yīng)常在強(qiáng)堿的存在下進(jìn)行，如二異丙基酰胺鋰、氨基化鈉或特別是氫化鈉。反應(yīng)溫度是在50℃至反應(yīng)液的沸點(diǎn)間，如在80-100℃。在酸酰胺中進(jìn)行反應(yīng)，如二甲基甲酰胺，或在脲的衍生物中進(jìn)行反應(yīng)，如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)而后接著進(jìn)行水解，形成2-氨基-低級(jí)烷基)。不參與反應(yīng)起始物質(zhì)功能基可是游離的或是被保護(hù)的，且如有必要的話，可在適當(dāng)?shù)牟襟E中除去存在的保護(hù)基。
反應(yīng)最好是在有強(qiáng)堿存在的條件下進(jìn)行，強(qiáng)堿如，堿金屬氫化物，如氫化鈉，堿金屬酰胺，如酰胺鈉，或堿金屬二低級(jí)烷基酰胺，如，二異丙基酰胺鋰，特別可取的是，氫化鈉或酰胺鈉。可以油狀分散系的形式加入該強(qiáng)堿，特別是加入等量或過(guò)量的強(qiáng)堿，例如，1-5倍的摩爾量，特別是1-2倍的摩爾量(相對(duì)式Ⅱ′化合物，其中A1和A2均被氫所代替，的摩爾量而言。)。反應(yīng)溫度是在室溫至反應(yīng)液的沸點(diǎn)間，特別是約80℃至約100℃間。反應(yīng)在非極性，特別是在極性溶劑中進(jìn)行，例如，酸酰胺，如二甲基甲酰胺，1，3-二甲基-3，4，5，6，-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，或六甲基磷酰胺，或這些溶劑的混合劑。反應(yīng)中有或沒(méi)有保護(hù)性氣體存在，保護(hù)性氣體如氬氣或氮?dú)狻Ｈ缬脡A金屬酰胺做堿，則需在減壓條件下蒸除所產(chǎn)生的氨，例如在0.1-100mmHg下，特別是在0.5-10mmHg下。
如需要制備式Ⅰ化合物，其中A1和A2僅有一個(gè)是上述定義所定義的基團(tuán)(氫除外)，而另一個(gè)是氫時(shí)，較可取的是需要用0.2-2倍摩爾量，如1-1.6倍摩爾量的式Ⅶ化合物與1摩爾量的式Ⅱ′化合物(其中A1和A2均被氫所代替)進(jìn)行反應(yīng)。如果需將式Ⅱ′化合物中代替A1和A2的定義的基團(tuán)(氫除外)所取代，則需用例如2-10倍，特別是用約2至3倍過(guò)量的式Ⅶ化合物來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。
式Ⅴ，Ⅵ和Ⅶ化合物是已知物，可從市場(chǎng)中購(gòu)買(mǎi)，或用已知的方法來(lái)制備。
在式Ⅶ化合物中，Alk較可取的是被保護(hù)的氨基所取代，特別是保護(hù)的氨基-低級(jí)烷基，例如苯鄰二甲酰亞胺或苯鄰二甲酰亞胺基-低級(jí)烷基，如苯鄰二甲酰亞胺基丙基;或是低級(jí)鏈烷醚基氨基-低級(jí)烷基，如3-乙酰氨基-丙基，或被低級(jí)烷氧羰基所取代，例如，叔丁氧羰基;單-低級(jí)烷氨基(它是被保護(hù)的且在單-低級(jí)烷基上是未取代的或是象上述一樣被取代的，并且在必要時(shí)保護(hù)取代基)。特別是相應(yīng)的保護(hù)的和取代的單-低級(jí)烷氨基-低級(jí)烷基;二-低級(jí)烷氨基(它在兩個(gè)N-低級(jí)烷基上是未取代的或是象上述一樣被取代的，并且在必要時(shí)保護(hù)取代基。)特別是相應(yīng)的未取代的和取代的二-低級(jí)烷氨基-低級(jí)烷基;N-保護(hù)的環(huán)烷氨基，特別是N-保護(hù)的環(huán)烷氨基-低級(jí)烷基;N-保護(hù)的苯基-低級(jí)烷氨基，特別是N-保護(hù)的苯基-低級(jí)烷氨基-低級(jí)烷基;N-保護(hù)的苯基氨基，特別是N-保護(hù)的苯基氨基-低級(jí)烷基;?；被珲；被?低級(jí)烷基;保護(hù)的羥基，特別是羥基-低級(jí)烷基，其中的羥基處于被保護(hù)的狀態(tài);低級(jí)烷氧基，其中的末端低級(jí)烷基是未取代的或是象上述一樣被取代的(并且在必要時(shí)保護(hù)取代基)，例如，相應(yīng)的取代的保護(hù)的或未取代的低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基;苯基-低級(jí)烷氧基，特別是苯基-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基;酰氧基，特別是酰基-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基;保護(hù)的巰基，特別是巰基-低級(jí)烷基，其中的巰基處于被保護(hù)的狀態(tài);低級(jí)烷硫基，其中的末端低級(jí)烷基是未取代的或是象上述一樣被取代的(并且在必要時(shí)保護(hù)取代基)，特別是相應(yīng)的取代的保護(hù)的或未取代的低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷基;苯基-低級(jí)烷硫基，特別是苯基-低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷基;酰硫基，特別是酰硫基-低級(jí)烷基;保護(hù)的羧基，例如是保護(hù)的羧基-低級(jí)烷基;酯化的羧基，例如是酯化的羧基-低級(jí)烷基;氰基，例如是氰基-低級(jí)烷基;氧代基，例如是氧代基-低級(jí)烷基(如果需要的話，形成縮醛的保護(hù)形式，如同低級(jí)烷醇，特別是1，2乙二醇反應(yīng)。并可在適當(dāng)?shù)牟襟E中，用酸水解除去保護(hù)基，如用乙酸或硫酸);硫代氧代基，例如是硫代氧基-低級(jí)烷基(如果需要的話，形成硫縮醛的保護(hù)形式，如同低級(jí)烷硫醇，如1，2乙二醇反應(yīng)。并可在適當(dāng)?shù)牟襟E中，用酸水解除去保護(hù)基，如用乙酸或硫酸);和/或雜環(huán)基，例如是雜環(huán)基-低級(jí)烷基(并且在必要時(shí)保護(hù)取代基)。
如用Alk基(即上述A1和A2中定義的低級(jí)烷基)上含有一個(gè)鹵原子(而不是離核基團(tuán)L)的化合物代替式Ⅶ化合物，則可通過(guò)下列步驟得到相應(yīng)的取代的低級(jí)鏈烯基化合物在上述反應(yīng)條件下，與過(guò)量的堿，例如酰胺鈉反應(yīng)，并除去鹵代氫即可得到取代的低級(jí)鏈烯基化合物。類(lèi)似地，可以從Ⅶ化合物的類(lèi)似物(其中兩個(gè)鹵原子代替了所述的離核基團(tuán)L)得到相應(yīng)的取代的低級(jí)鏈炔基。
在可獲得的式Ⅱ′化合物中，羧基(在A1和/A2中作為取代基而存在)可轉(zhuǎn)化為氨甲?；琋-單-或N，N′-二-低級(jí)烷基氨甲酰基，N-羥基氨甲酰基或N-苯基氨甲?；?及轉(zhuǎn)化為N-芳基和N-芳基-低級(jí)烷基氨甲?；?，例如，與下列化合物反應(yīng)氨、低級(jí)烷基胺或二-低級(jí)烷基胺、羥胺或苯胺。該反應(yīng)中有縮合劑存在，例如，羰二酰亞胺，如二環(huán)已基羰二酰亞胺或其極性衍生物。該反應(yīng)在極性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如，乙醇或在N，N′-羰基重氮鹽，如N，N′-二羰基咪唑的存在下(見(jiàn)H. A. Staab，Angew.Chem.74.407-423(1962))在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，例如，氯代烴，如二氯甲烷或氯仿，或醚，例如，乙醚、四氫呋喃或二惡烷。該反應(yīng)須經(jīng)過(guò)相應(yīng)的羧酸重氮鹽。得到相應(yīng)的式Ⅱ′化合物，其中A1和A2含有氨甲?；?，N-單-或N，N′-二-低級(jí)烷基氨甲?；琋-羥基氨甲?；騈-苯基氨甲?；?。
在A1和A2上存在的相應(yīng)的硫代氨甲?；〈砂聪铝胁襟E制得將羧基轉(zhuǎn)化為酰鹵，例如，用無(wú)機(jī)酸酰鹵，如用三氯化磷、五氯化磷或氯化亞砜，或用有機(jī)酸酰鹵，如用草酰氯。隨后與，例如，五氯化磷，硫化氫，及氨或上述的胺等進(jìn)行反應(yīng)。
在式Ⅱ′化合物中(其中A1和/或A2是，例如羥基-低級(jí)烷基)其羥基可經(jīng)親核性取代反應(yīng)轉(zhuǎn)化為肼基或被低級(jí)烷基、芳基和/或芳基-低級(jí)烷基N-取代的肼基、胍基或被低級(jí)烷基、芳基和/或芳基-低級(jí)烷基N-取代的胍基。例如，羥基化合物可被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芳香磺酸酯，即在沒(méi)有堿或最好有合適的堿如，叔胺堿，象三乙胺或N-甲基嗎啉的存在下，與芳香磺酸或其活性衍生物反應(yīng)，例如，相應(yīng)的芳香磺酰鹵，如甲苯磺酰鹵，如，甲苯磺酰氯。然后將生成的酯與肼、胍、合適的被取代的衍生物、或其鹽，也可以在有保護(hù)基存在下，在親核取代反應(yīng)的條件下進(jìn)行反應(yīng)，較可取的是在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，醇，如甲醇、乙醇或三氟乙醇;酮，如丙酮;腈，如乙腈;酯，如乙酸乙酯;醚，如乙醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二惡烷;酰胺，如二甲基甲酰胺;雙烷基四價(jià)硫化物，如二甲基亞砜;芳香醇，如苯酚;或換用水，或這些溶劑的混合物。如果需要的話，(如結(jié)合在芳基上的氮的反應(yīng))可在惰性有機(jī)溶劑中反應(yīng)，如二甲基甲酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮，并加入強(qiáng)堿，如氨基化鈉或氫化鈉。如果需要的話，除去所存在的保護(hù)基。得到了式Ⅱ′化合物，其中A1和A2含選自下列基團(tuán)的取代基肼，在一或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基所取代的肼，胍，在一，二或三個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基所取代的胍。其中取代基選自肼和末端氮原子被低級(jí)烷基，芳基和/或芳基-低級(jí)烷基所取代的肼的這些式Ⅱ′化合物也可按下列方法制備，即，從相應(yīng)的式Ⅱ′氧代化合物與含氮堿的反應(yīng)開(kāi)始，堿，如肼，或在兩個(gè)氮原子中的一個(gè)上被兩個(gè)以下的低級(jí)烷基，芳基和/或芳基-低級(jí)烷基所取代的肼，下文中進(jìn)一步描述氧代化合物與含氮堿的反應(yīng)。隨后，將所得的相應(yīng)的亞氨基化合物還原，較可取的是用選擇性的氫化催化劑進(jìn)行催化氫化，特別是采用固體載體物，如鈀碳做催化劑，采用極性有機(jī)溶劑或有機(jī)-水溶劑或混合溶劑，特別是醚，例如環(huán)醚，如四氫呋喃或二惡烷，或醇，例如低級(jí)鏈烷醇，如甲醇或乙醇，或它們的混合物，例如，甲醇/四氫呋喃混合物，反應(yīng)溫度為-20-60℃間，較可取的為0-40℃間，例如，在室溫下。
式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2是例如，氰-低級(jí)烷基，該氰基可經(jīng)部分水解，被轉(zhuǎn)化為式Ⅱ化合物中的氨甲?；騈-低級(jí)烷基氨甲?；摲磻?yīng)為Graf-Ritter反應(yīng)或經(jīng)由亞氨基-低級(jí)烷基酯鹽。水解氰基中間體時(shí)可選用反應(yīng)終止在酰胺步驟的反應(yīng)條件，為此，宜采用酸水解，例如，80%硫酸(加熱);聚磷酸(在110-150℃);氫溴酸/冰醋酸(室溫，甲酸或不加溶劑);溶于醚中的HCl氣，隨后加入水或鹽酸水溶液，或鹵化硼為宜。具式Ⅱ′的N-單-烷基化酰胺也是借助于Graf-Ritter反應(yīng)從相應(yīng)的腈制備的。為此目的，將腈與在酸性媒介中能形成碳鎓離子的化合物，如烯或醇在強(qiáng)酸中反應(yīng)，特別是在85-90%的硫酸，或換用聚磷酸，甲酸，三氟化硼或其它Lewis酸(但不能用氯化鋁)，例如，用酸催化將醇加成到腈的前體上，得到了具式Ⅱ′的亞氨基-低級(jí)烷基酯。該加成也可改用堿催化，例如，烷氧化物，如甲氧化鈉。如換掉醇，可用相應(yīng)的硫醇，例如，在含氮堿存在下，如三乙胺或N-甲基嗎啉，得到相應(yīng)的亞氨基-低級(jí)烷基硫代酯。采用Pinner裂解法，即在80℃以上熱分解亞氨基酯鹽，從亞氨基-低級(jí)烷基酯得到氨甲?；苌?，且從亞氨基-低級(jí)烷基硫代酯得到相應(yīng)的硫代氨甲?；苌?。該衍生物還可用類(lèi)似部分水解的方法，從氰基與氫硫化物(例如，在叔胺的存在下，如，三乙胺)的反應(yīng)中直接獲得。
可按上述方法從相應(yīng)的亞氨基-低級(jí)烷基酯或亞氨基-低級(jí)烷基硫代酯前體(作為酸加成鹽，如，-(C＝NH)-OC2H5·HCl或-(C＝NH)-SC2H5·HI，按上述方法從相應(yīng)的氰化物制得)與氨或相應(yīng)的胺反應(yīng)來(lái)制備式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2是例如，脒基-低級(jí)烷基或取代的脒基-低級(jí)烷基，該取代基位于一個(gè)氮原子上，數(shù)目不超過(guò)兩個(gè)、且選自低級(jí)烷基，芳基和芳基-低級(jí)烷基。氰前體也可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離的，單-或二-取代的脒，例如，與堿金屬氨基化物，或與一級(jí)或二級(jí)胺鹽反應(yīng)，如，一或二級(jí)鹵化胺。式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2含有被芳基，芳基-低級(jí)烷基或低級(jí)烷基在兩個(gè)氮原子上分別取代的脒基可從下列化合物制備(該類(lèi)化合物可類(lèi)似地按上述用于低級(jí)烷基氨甲酰基的方法制備)，其中，在式Ⅱ化合物中，代替氨甲?；?，在A1和/或A2中被低級(jí)烷基，芳基或芳基低級(jí)烷基N-取代的氨甲?；蛔鳛槿〈?，例如，在相應(yīng)的亞氨基酰氯中(例如，-(C＝NH-低級(jí)烷基)-Cl)，與POCl3或PCl3-反應(yīng)，在與氨，伯胺或仲胺反應(yīng)后，生成具式Ⅱ′的，取代的脒(參見(jiàn)Chem.Abstr. 81，91186a(1974))。
在可得到的式Ⅱ′化合物中，作為取代基而位于A1和/或A2的上述的氨基可被轉(zhuǎn)化為脲基或取代的脲基，其被位于一或兩個(gè)氮原子上，且最多為一個(gè)基團(tuán)在每種情況所取代，取代基選自低級(jí)烷基、芳基和芳基-低級(jí)烷基。式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2是氨基-低級(jí)烷基或N-單-低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基，或用芳氨基-低級(jí)烷基和/或芳基-低級(jí)烷氨基-低級(jí)烷基代替-或二個(gè)A1和A2基團(tuán)，可按下列步驟制備例如，將式Ⅱ′化合物，其中代替A1和/或A2的是氫，與式Ⅶ化合物的類(lèi)似反應(yīng)，該式Ⅶ化合物除了離核性基團(tuán)L外，還有其它的離核性基團(tuán)，如鹵素。反應(yīng)條件類(lèi)似于式Ⅱ′化合物，其中代替A1和/或A2的是氫，的反應(yīng)條件。并在類(lèi)似條件下，采用芳氨基或芳基-低級(jí)烷基氨基取代下第二個(gè)離核性基團(tuán)?；?qū)⑹舰颉浠衔?，其中A1和/或A2是羥基-低級(jí)烷基，通過(guò)羥基轉(zhuǎn)化為離核性基團(tuán)，如采用芳香磺酰鹵處理，如用甲苯磺酰氯處理，而后將其與芳胺或芳基-低級(jí)烷基胺反應(yīng)，反應(yīng)條件與式Ⅱ′化合物(其中代替A1和/或A2的是氫)同式Ⅶ化合物反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)的條件類(lèi)似，與低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基異氰酸酯或N-保護(hù)的異氰酸酯酯(如，異氰酸酯芐酯)反應(yīng)，該反應(yīng)較可取地是在醚中進(jìn)行，例如，環(huán)醚，如四氫呋喃，較可取的反應(yīng)溫度在-20℃至60℃間，特別是室溫左右。如有必要，可將不參與反應(yīng)的功能基保護(hù)起來(lái)，并且在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)步驟中去保護(hù)。
類(lèi)似地，用相應(yīng)的硫代異氰酸酯代替異氰酸酯，可將式Ⅱ′化合物中，A1和/或A2上作為取代基的氨基轉(zhuǎn)化為硫代脲基或取代的硫代脲基，該取代基位于一或二個(gè)氮原子，且最多為一個(gè)基團(tuán)，在每種情況中選自低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基。
可按如下步驟制備式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2是，例如，在末端氮原子上有兩個(gè)選自低級(jí)烷基，芳基和芳基-低級(jí)烷基的取代基的脲基-低級(jí)烷基;例如，將相應(yīng)的式Ⅱ′氨基-低級(jí)烷基化合物與光氣或其類(lèi)似物反應(yīng)，光氣類(lèi)似物如N，N-羰基重氮鹽，如N，N-羰基二咪唑(見(jiàn)H.A.Staab.Angew.Chem.74，407-423(1962))，然后將所得的氯代羰基-或偶氮羰基(agolidocarbonyl)-氨基化合物與兩個(gè)基團(tuán)取代的氨(取代基選自低級(jí)烷基、芳基、和芳基-低級(jí)烷基)反應(yīng);或改用相應(yīng)的具式Ⅱ′的氨基-低級(jí)烷基化合物與氨的反應(yīng)產(chǎn)物(取代基選自低級(jí)烷基、芳基和芳基-低級(jí)烷基)，兩個(gè)基團(tuán)取代的氨;與光氣或其類(lèi)似物，例如，N，N-羰基重氮鹽，如N，N，N-羰基二咪唑)進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的取代的脲基化合物。該反應(yīng)較可取的是在下列條件下進(jìn)行;在惰性溶劑中，特別是氯化烴，如二氯甲烷或氯仿，醚如乙醚、四氫呋喃或二惡烷，或羧酸酰胺，如二甲基甲酰胺，溫度在-20℃至回流溫度之間，特別是在0-30℃。
可按類(lèi)似的步驟制備式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2含有，例如，在末端氮原子上有兩個(gè)選自低級(jí)烷基，芳基和芳基-低級(jí)烷基的取代基的硫脲基-低級(jí)烷基，例如，將相應(yīng)的式Ⅱ′氨基-低級(jí)烷基化合物與硫代光氣或其類(lèi)似物反應(yīng)，如N，N-硫代羰基重氮鹽，如N，N-硫代羰基二咪唑(見(jiàn)H.A.Staab.Angew.Chew.74.407-423(1962))，然后將所得的氯硫代羰基-或偶氮硫代羰基-氨基化合物與兩個(gè)基團(tuán)取代的氨(取代基選自低級(jí)烷基、芳基、和芳基-低級(jí)烷基)反應(yīng);或換用相應(yīng)的式Ⅱ′氨基-低級(jí)烷基化合物與兩個(gè)基團(tuán)取代的氨反應(yīng)(取代基選自低級(jí)烷基、芳基和芳基-低級(jí)烷基)反應(yīng);與硫代光氣或其類(lèi)似物，例如，N，N-羰基重氮鹽，如N，N，N-羰基二咪唑進(jìn)行反應(yīng)。
在式Ⅱ′化合物中，羥基-低級(jí)烷基的A1和/或A2可被氧化為相應(yīng)的氧代化合物。在采用伯醇的情況下，需選用選擇性的氧化劑，如在含水溶劑中的高鐵酸鉀(K2FeO4)及在有機(jī)溶劑中的二氧化鎂，叔丁基鉻酸鹽，吡啶 重鉻酸鹽，或特別是在惰性有機(jī)溶劑中的吡啶鎓氯化鉻酸鹽，例如，氯代烴，如二氯甲烷或氯仿。該反應(yīng)較可取的是-20℃至回流溫度間進(jìn)行，如在0℃至40℃左右。在采用仲醇的情況下，可用選擇性低的氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，例如，鉻酸，重鉻酸鹽/硫酸，重鉻酸鹽/冰醋酸，硝酸，二氧化鎂，二氧化硒或二甲基亞砜，在草酰氯存在下，在水中，水或有機(jī)溶劑中，例如鹵代烴，如二氯甲烷，或羧酸酰胺，如二甲基甲酰胺。較可取的是在-50℃至回流溫度間反應(yīng)，特別是在-10℃至50℃間。制得式Ⅱ′化合物，其中A1和/或A2基團(tuán)帶有氧代基。
式Ⅱ′化合物(其中A1和/或A2含有亞氨基、低級(jí)烷基亞氨基，?；鶃啺被⒘u基亞氨基，低級(jí)烷氧基亞氨基，亞肼基，N-單-或N，N-二-低級(jí)烷基亞肼基，和/或N-?；鶃嗠禄茸鳛槿〈牡图?jí)烷基中的取代基)可從相應(yīng)的式Ⅱ′氧代化合物來(lái)制備。既可在分離出氧代化合物之后，也可作為未經(jīng)分離的粗產(chǎn)物重用，且后者較為可取。例如，在部分蒸發(fā)除去溶劑后，將羥基氧化為氧代化合物(較可取的是用上述方法進(jìn)行)。
因而，氧代化合物可與含氮堿反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞氨基衍生物，含氮堿選自氨、低級(jí)烷基胺、羥胺、低級(jí)烷氧基胺、肼、N-單-或N，N′-二-低級(jí)烷基肼及N-酰肼。反應(yīng)條件為常規(guī)的羰基化合物與含氮堿反應(yīng)的條件，所用含氮堿，例如，為某個(gè)酸的鹽，如氫鹵酸鹽，如氫氟酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽或氫碘酸鹽，特別是氫氯酸鹽;硫酸鹽或硫酸氫鹽，例如，堿金屬硫酸氫鹽，如硫酸氫鈉;磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽、如磷酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、磷酸氫二鉀?；蚺c有機(jī)酸成鹽，特別是羧酸鹽，例如，低級(jí)烷基羧酸，它的低級(jí)烷基是未取代的或被取代的，可取的取代基為鹵素，如氟或碘。羧酸的例子有乙酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟-或三氯乙酸，或與磺酸成鹽，例如低級(jí)烷基磺酸，如甲磺酸、乙磺酸或乙二磺酸，或芳基磺酸，如苯-或萘磺酸或萘-1，5-二磺酸;也有可能將上述含氮堿與酸先就地形成鹽，特別是從易揮發(fā)的弱酸的相應(yīng)鹽(其能被強(qiáng)酸，如硫酸所排斥)或主要從上述氫鹵酸之一的作用下排斥的弱酸鹽，例如低級(jí)烷基羧酸鹽，如乙酸鹽，或特別是碳酸鹽或碳酸氫鹽。反應(yīng)是在下列溶劑中進(jìn)行的水(含有或不含表面活性劑);水溶性溶劑混合液，如水與一或多種醇如甲醇、乙醇或異丙醇的混合液;二低級(jí)烷基亞砜，如二甲基亞砜;或二低級(jí)烷基-低級(jí)鏈烷?；０罚缍谆柞０?，有機(jī)溶劑，如醇，例如甲醇或乙醇二低級(jí)烷基亞砜，如二甲基亞砜，二低級(jí)烷基-低級(jí)鏈烷?；０?，如二甲基甲酰胺，或在充分惰性的腈中，如乙腈，這類(lèi)有機(jī)溶劑的混合液，或不用溶劑而呈熔融態(tài)。較可取的為醇溶液，例如，甲醇、乙醇、或特別是異丙醇?？扇〉姆磻?yīng)溫度為-20℃至反應(yīng)混合物所處溶液的回流溫度，在最多到220℃熔融情況下，在溶劑存在下以0-50℃間為佳，特別是處于室溫。
用上述方法得到的式Ⅱ′氧代化合物可被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫代化合物。例如，與五硫化磷或較可取的取代的五硫化磷反應(yīng)，如Laweson′s試劑[＝2，4-雙(4-甲氧苯基)-2，4-二硫代氧代-1，3，2，4-二噻磷酸烷(dithaphetane)]，該反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如，鹵代烴，如二氯甲烷，反應(yīng)溫度為30℃至回流溫度，特別是在回流下反應(yīng)。
可按下列步驟制得式Ⅱ′化合物(其中A1和/或A2含有酰基氨基取代基，例如，在取代低級(jí)烷基上作為取代基);將相應(yīng)的亞氨基起始物與含有待引入?；挠坞x酸反應(yīng)，反應(yīng)在縮合劑存在下進(jìn)行，例如碳化二亞胺，如二環(huán)己基碳化二亞胺，或與其活性的酸衍生物，如羧酸酰進(jìn)行反應(yīng)。如合適的話，可有合適的堿存在，如，上述定義的叔胺，且最好除去濕氣。
較可取的是用相應(yīng)的亞氨基起始物(式Ⅱ′)與低級(jí)烷基亞磺酰基鹵化物反應(yīng)制備式Ⅱ′化合物(其中A1和/或A2含有低級(jí)烷基硫代亞氨基取代基，如，在取代的低級(jí)烷基上)，用低級(jí)烷基亞磺?；u化物，(其可從次磺酸制得，可用鹵化氫處理或氯解、溴解或碘解相應(yīng)的有機(jī)硫化物，也有可能在反應(yīng)進(jìn)行中制備)尤其是低級(jí)烷基亞磺?；u化物，例如，甲基亞磺酰氯，較可取的是采用亞氨基物的鹽，或者有堿金屬氫氧化物存在，例如，氫氧化鈉或氫氧化鉀。該反應(yīng)較可取的是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如烴，如庚烷，醚，如乙醚，二噁烷或四氫呋喃，或羧酸酰胺，如二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度在0℃至回流溫度之間，特別是0-30℃間。
此處需要明確說(shuō)明的是式Ⅱ′化合物中A1和/或A2不是取代的低級(jí)烷基，而是選自取代的低級(jí)鏈烯基和低級(jí)炔基的那些化合物，盡管在涉及式Ⅱ′化合物制備的有關(guān)章節(jié)中并未明確提到它們，但仍可用與上述制備含有低級(jí)烷基的式Ⅱ′化合物相類(lèi)似的方法來(lái)有效且便利的制備它們。
式Ⅱ′化合物(其中，A1和/或A2是雜環(huán)基-低級(jí)烷基)可從相應(yīng)的式Ⅱ′化合物(其中取代基A1和A2中至少一個(gè)是氫);或從相應(yīng)的類(lèi)似物(其中，代替A1和A2，每種情況下有氫存在)，通過(guò)與式Ⅷ反應(yīng)(L′基的親核取代)制得。
其中，雜環(huán)基-低級(jí)烷基的定義同上，且L′是離核基團(tuán)，且同上述式Ⅶ化合物中L的定義。較可取的反應(yīng)條件相應(yīng)于化合物Ⅶ在強(qiáng)堿存在下烷基化反應(yīng)的條件。
為制備式Ⅱ′化合物，其中A1和A2一起構(gòu)成亞烷基，且被低級(jí)烷基或羥基以外的取代基所取代。將式Ⅱ′化合物，例如其中A1和A2是氫，與具式Ⅸ的烷化劑反應(yīng)，
其中，B是作為二價(jià)基團(tuán)的取代的低級(jí)亞烷基(例如，被A1和A2一起構(gòu)成取代的低級(jí)亞烷基中所定義的取代基，以及可作為中間體上取代基的低級(jí)烷基和/或羥基等基團(tuán))且L1和L2各自獨(dú)立地為一個(gè)離核基團(tuán)，即同上述式Ⅶ化合物中L的定義，必要時(shí)，將起始物中不參與反應(yīng)的功能基保護(hù)起來(lái)，并在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)步驟中除去，可取的保護(hù)基及它們的引入和除去方法同上所述。
可取的L1是離核基團(tuán)，特別是脂肪性-或芳香性-取代的磺酰氧基，如甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?tosyloxy)，鹵素，如氯、溴或碘，或氰基。當(dāng)?shù)图?jí)亞烷基B含有兩或更多個(gè)碳原子時(shí)，L2可以是連接兩個(gè)鄰近碳原子的氧雜基(-U-)或硫雜基(-S-)，形成的環(huán)氧乙烷或環(huán)硫乙烷在烷基化中起反應(yīng)，烷基化常在強(qiáng)堿的存在下進(jìn)行，如二異丙基酰胺鋰、氨基化鈉或特別是氫化鈉。烷基化溫度是在50℃至反應(yīng)液的沸點(diǎn)間，如在80-100℃。在酸酰胺中進(jìn)行，如二甲基甲酰胺，而后接著進(jìn)行水解，形成1-羥基-或1-巰基-低級(jí)烷基)，或是連接兩個(gè)臨近碳原子的氮雜(-NH-)(形成的環(huán)氮乙烷在烷基化中起反應(yīng)，烷基化常在強(qiáng)堿的存在下進(jìn)行，如二異丙基氮基化鋰、氨基化鈉或特別是氫化鈉。烷基化溫度是在50℃至反應(yīng)液的沸點(diǎn)間，如在80-100℃。在酸酰胺中進(jìn)行，如二甲基甲酰胺，而后接著進(jìn)行水解，形成1-氨基-低級(jí)烷基)。
L1和L2也可一起構(gòu)成為連接B的末端碳原子的氧代基(則式Ⅸ化合物為醛)，或在每種情況下為低級(jí)烷氧基(則式Ⅸ化合物為縮醛)。較可取的式Ⅱ化合物中的B選自酯化的羧亞甲基，例如，低級(jí)烷氧羰基亞甲基，或低級(jí)鏈烷?；鶃喖谆?。反應(yīng)在有酸存在下進(jìn)行，例如氫鹵酸，如鹽酸，或較可取的在有Lewis酸的存在下，特別是SnCl2(如，呈水合物態(tài))，反應(yīng)在合適的溶劑中或混合溶劑中進(jìn)行，例如，醚，如二低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷，特別是1，2-二甲氧基乙烷。反應(yīng)溫度為0-50℃間，如，在室溫下，如有必要時(shí)可加水。
在與式Ⅶ化合物的反應(yīng)中，最好采用在式Ⅱ′化合物(其中)在每種情況中A1和A2均為氫)的反應(yīng)條件，它被稱(chēng)為是較可取的反應(yīng)條件。
相對(duì)于式Ⅱ′化合物(其中A1和A2均為氫)，所取用式Ⅸ的量最好是等量或過(guò)量，特別是1-3倍的摩爾量，例如1-1.5倍的摩爾量，如大約1.2倍的摩爾量。相對(duì)于式Ⅱ′化合物(其中A1和A2均為氫)所取用的強(qiáng)堿的量最好是過(guò)量，特別是2-10倍的摩爾量，如2-3倍的摩爾量。
該反應(yīng)既可以是使離核基團(tuán)L1和L2在一次反應(yīng)中同時(shí)被取代，也可使離核基團(tuán)L1和L2依次被取代。
在式Ⅸ化合物中，B較可取地為被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代的低級(jí)亞烷基;被保護(hù)的氨基或氨基-低級(jí)烷基，例如，苯鄰二甲酰胺基或苯鄰二甲酰胺基-低級(jí)烷基，如，苯鄰二甲酰胺基丙基;低級(jí)烷氧羰基，例如，叔丁氧羰基;單-低級(jí)烷氧基或單-低級(jí)烷氨基-低級(jí)烷基，它是被保護(hù)的，且是未取代的，或象上述單-低級(jí)烷基(而后，在必要時(shí)保護(hù)取代基)那樣所取代的;二-低級(jí)烷氨基或二-低級(jí)烷氨基-低級(jí)烷基，它是未取代的，或象上述那樣在兩個(gè)N-低級(jí)烷基上(而后，在必要時(shí)保護(hù)取代基)被取代;N-保護(hù)的環(huán)烷基氨基或環(huán)烷基氨基-低級(jí)烷基，N-保護(hù)的苯基-低級(jí)烷氨基或苯基-低級(jí)烷氨基-低級(jí)烷基-低級(jí)烷基;N-保護(hù)的苯氨基或苯氨基-低級(jí)烷基;酰氨基或酰氨基-低級(jí)烷基;羥基(另外，可在由A1和A2構(gòu)成取代的低級(jí)亞烷基所定義的中間體中)，或羥基-低級(jí)烷基，其中的羥基是以保護(hù)形式存在的;低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，其中的末端低級(jí)烷基是未取代的或同上所述那樣被取代的(而后，在必要時(shí)保護(hù)取代基);苯基-低級(jí)烷氧基或苯基-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基;酰氧基或酰氧基-低級(jí)烷基;巰基或巰基-低級(jí)烷基，其中的巰基是被保護(hù)的;低級(jí)烷基硫代基或低級(jí)烷基硫代基-低級(jí)烷基，其中的末端低級(jí)烷基是未取代的，或同上所述那樣被取代的(而后，在必要時(shí)保護(hù)取代基);苯基-低級(jí)烷基硫代基，或苯基-低級(jí)烷基硫代基-低級(jí)烷基;酰硫代基或酰硫代基-低級(jí)烷基;保護(hù)的羧基或羧基低級(jí)烷基;酯化的羧基或羧基-低級(jí)烷基;氰基或氰基-低級(jí)烷基;氧代基或氧代基-低級(jí)烷基(如必要，可形成縮醛保護(hù)，例如，用低級(jí)鏈烷醇，特別是乙烷-1，2-乙二硫醇來(lái)保護(hù)。也可在適當(dāng)時(shí)候，在酸，如乙酸或硫酸的存在下水解掉保護(hù)基。)或硫代或硫代-低級(jí)烷基(如必要，可形成硫縮醛保護(hù)，例如，用低級(jí)烷基硫醇，特別是乙烷-1，2-乙二硫醇來(lái)保護(hù)。也可在適當(dāng)時(shí)候，在酸，如乙酸或硫酸的存在下水解掉保護(hù)基)。
在可獲得的式Ⅱ′化合物中，羧基(在由A1和A2一起構(gòu)成的取代的低級(jí)亞烷基上存在的羧基或羧基-低級(jí)酰基)可轉(zhuǎn)化為氨甲?；琋-單-或N，N-二-低級(jí)烷基氨甲酰基，N-羥基-氨甲?；騈-苯基氨甲?；?及轉(zhuǎn)化為N-芳基-和N-芳基-低級(jí)烷基氨甲?；?，例如，與下列化合物反應(yīng)氨、低級(jí)烷基胺或二-低級(jí)烷基胺、羥胺或苯胺，或每種情況下它們的鹽。該反應(yīng)中有縮合劑存在。例如，碳化二亞胺，如二己基碳化二亞胺或其極性衍生物。該反應(yīng)在極性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如，乙醇，或N，N′-羰基重氮鹽，如N，N′-二羰基咪唑(見(jiàn)H.A.Staab.Angew.Chem.74，407-423(1962))，在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如，氯化烴，如二氯甲烷或氯仿，或醚，例如，乙醚，四氫呋喃或二惡烷。該反應(yīng)須經(jīng)過(guò)相應(yīng)的羧酸重氮鹽，得到相應(yīng)的式Ⅱ′化合物，其中含有由A1和A2一起構(gòu)成的取代的低級(jí)亞烷基，且該基團(tuán)被下列基團(tuán)所取代氨甲?；?，N-單-或N，N′-二-低級(jí)烷基氨甲?；琋-羥基氨甲?；?或N-苯基氨甲酰基。相應(yīng)的硫代氨甲?；〈?在由A1或A2一起構(gòu)成的取代低級(jí)亞烷基之中)通過(guò)從羧基轉(zhuǎn)化到羰基鹵化物而制得，例如，用無(wú)機(jī)酸酰鹵，如用三氯化磷、五氯化磷或氯化亞砜，或有機(jī)酸酰鹵，草酰氯。隨后與，例如五氯化磷，硫化氫，及氨，伯或仲胺等進(jìn)行反應(yīng)。
在式Ⅱ′化合物中，其中由A1和A2一起構(gòu)成的取代的低級(jí)亞烷基被羥基和/或羥基-低級(jí)烷基所取代。經(jīng)親核取代反應(yīng)，羥基轉(zhuǎn)化為肼基或被低級(jí)烷基、芳基和/或芳基-低級(jí)烷基N-取代的肼基，或轉(zhuǎn)化為胍基或被低級(jí)烷基、芳基和/或芳基-低級(jí)烷基N-取代的胍基。甲基磺酰鹵，如甲苯磺酰氯)在無(wú)堿或最好有堿存在下(例如堿、叔氨堿，如三乙胺或N-甲基嗎啉)，進(jìn)行反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為被相應(yīng)的芳香磺酸所酯化的羥基。然后，該酯可與肼，胍，相應(yīng)的取代衍生物或它們的鹽反應(yīng)。反應(yīng)中允許有保護(hù)基存在。反應(yīng)條件為親核取代的反應(yīng)條件，在有機(jī)溶劑劑存在下為佳，例如醇，如，甲醇、乙醇或三氟乙醇，酮，如丙酮，腈，如，乙腈，酯，如，乙酸乙酯，醚，如乙醚、乙二醇二甲醚，四氫呋喃或二惡烷，酰胺，如，二甲基甲酰胺，雙烷基四價(jià)硫化物，如，二甲基亞砜，芳醇，如，苯酚，或換用水，或這些溶劑的混合液。如需要的話，(例如，鍵合在芳基上氮的反應(yīng))可在惰性溶劑中反應(yīng)，例如，二甲基甲酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮，并加入象氨基化鈉或氫化鈉等的強(qiáng)堿。如需要的話，除去存在的保護(hù)基。得到式Ⅱ′化合物，其中由A1和A2一起構(gòu)成的取代的低級(jí)亞烷基，該低級(jí)亞烷基含有以下所取代基肼基，被低級(jí)烷基、芳基或芳基-低級(jí)烷基在一或兩個(gè)氮原子上取代的肼基，胍基及被低級(jí)烷基、芳基或芳基-低級(jí)烷基在一，二或所有三個(gè)氮原子上取代的胍基。
在式Ⅱ′化合物中，A1和A2一起構(gòu)成一個(gè)低級(jí)亞烷基，其可被氰基和/或氰基-低級(jí)烷基取代，氰基基團(tuán)通過(guò)部分水解(即Graf-Ritter反應(yīng))或經(jīng)過(guò)亞氨基-低級(jí)烷基酯鹽形式轉(zhuǎn)化成式Ⅱ′化合物中的氨甲?；騈-低級(jí)-烷基氨甲?；鶊F(tuán)。氰基中間體的水解條件應(yīng)選擇為使反應(yīng)恰好終止在酰胺階段。為此，用酸進(jìn)行水解是非常合適的，例如80%的硫酸(加熱下)多聚磷酸(110-150℃)，氫溴酸/冰醋酸(室溫，甲酸或無(wú)溶劑)，鹽酸氣乙醚溶液，隨后加入水或鹽酸水溶液，或鹵化硼類(lèi)化合物均是適合的。從相應(yīng)的腈化合物制備式Ⅱ′中的N-單烷基酰胺化合物是借助Graf-Ritter反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。為此，在強(qiáng)酸存在下，尤其是85-90%的硫酸或多聚磷酸，甲酸，三氟硼酸或其它Lewis酸(AlCl3)除外)存在下，使腈化合物與那些在酸介質(zhì)中能形成碳正離子的化合物，如烯或醇進(jìn)行反應(yīng)。式Ⅱ′中亞氨基-低級(jí)烷基酯的獲得可以通過(guò)醇對(duì)腈化合物前體(如鹽)的酸催化加成來(lái)完成，此加成反應(yīng)也可在堿催化下進(jìn)行，例如烷氧化物，象CH3ONa。如果用相應(yīng)的硫醇代替醇的話，例如在含氮堿的存在下，例如三乙胺或N-甲基嗎啉，即可得到相應(yīng)的亞氨基-低級(jí)烷基硫代酯化物。在約80℃左右，通過(guò)亞氨基酯鹽化合物的熱分解(又稱(chēng)Pinner斷裂)，從亞氨基-低級(jí)烷基酯及亞氨基低級(jí)烷基硫代酯可分別獲得氨甲?；苌锛跋鄳?yīng)的硫代氨甲酰基衍生物。硫代氨甲?；衔镆部赏ㄟ^(guò)氰基基團(tuán)與HS的反應(yīng)(類(lèi)似部分水解)直接獲得，例如在叔胺堿的存在下，象三乙胺等。
式Ⅱ′化合物中的取代低級(jí)亞烷基(由A1和A2一起構(gòu)成)被脒基，脒基-低級(jí)烷基所取代，其中的脒基又在N原子上被多至兩個(gè)取代基(選自低級(jí)烷基，芳基及芳基-低級(jí)烷基)取代，和/或脒基-低級(jí)烷基又在N原子被多至兩個(gè)取代基(選自低級(jí)烷基，芳基和芳基低級(jí)烷基)取代，上述式Ⅱ′化合物可通過(guò)與亞氨基-低級(jí)烷基酯或亞氨基-低級(jí)烷基硫代酯的反應(yīng)得以轉(zhuǎn)化。該酯制備方法如上，以相應(yīng)的氰基或氰基-低級(jí)烷基作起始物(作為酸加成鹽，如-(C＝NH)-OC2H5·HCl或-C(＝NH)-SC2H5·HI)與NH3，伯胺或仲胺反應(yīng)。通過(guò)與堿金屬酰胺化合物或與一級(jí)或二級(jí)銨鹽(如鹵化一級(jí)或二級(jí)銨)的反應(yīng)，相應(yīng)的氰基前體也可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離，單或雙取代脒類(lèi)化合物。式Ⅱ′化合物中A1和A2一起構(gòu)成一個(gè)取代的低級(jí)亞烷基，其在每個(gè)氮原子上攜帶有被芳基，芳基-低級(jí)烷基或低級(jí)烷基所取代的脒基或脒基-低級(jí)烷基，上述式Ⅱ′化合物可從相應(yīng)的化合物(如上低級(jí)烷基氨甲?；闹苽?其中有式Ⅱ′化合物的氨甲?；?其上的N原子被低級(jí)烷基，芳基或芳基低級(jí)烷基取代的)存在 通過(guò)與POCl3或PCl5在相應(yīng)的亞氨基酸鹵化物中(2.8-(C＝NH-低級(jí)烷基)Cl)進(jìn)行反應(yīng)制得，然后其再與NH3或伯胺或仲胺反應(yīng)，生成具式Ⅱ′的取代的脒類(lèi)化合物(cf.Chem.Abstr.81.91186a(1974))。
在可得到的式Ⅱ′化合物中，通過(guò)使具式Ⅱ′化合物中相應(yīng)氨基化合物(其中有氨基存在，其中有N-單低級(jí)烷基氨基基團(tuán)存在或有芳基氨基或芳基-低級(jí)-烷氨基存在[其可以如下制備使式Ⅱ′化合物，其中由A1和A2一起構(gòu)成的取代低級(jí)亞烷氨其含有羥基，后者通過(guò)酯化反應(yīng)，例如與芳香磺酰鹵化物如甲苯磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)轉(zhuǎn)化成離核性的基團(tuán)，例如芳香磺酰氧基，該反應(yīng)類(lèi)同式Ⅱ′化合物(其中氫代替了A1和A2)與帶有離核性芳香磺酰氧基的親核取代(或與芳胺或與芳基-低級(jí)烷基胺)的式Ⅶ化合物的反應(yīng)]在醚中，如環(huán)醚(象IHF)，于-20-60℃之間(最好是在室溫下)與低級(jí)烷基，芳基或芳基低級(jí)烷基異氰酯或N-保護(hù)的異氰酸酯(e·g異氰酸芐酯)進(jìn)行反應(yīng)，以氨基和/或氨基-低級(jí)烷基形式(其以取代身份存在于一個(gè)由A1和A2一起構(gòu)成的取代低級(jí)鏈烴中)出現(xiàn)的氨基基團(tuán)可以轉(zhuǎn)化成脲基，脲基-低級(jí)烷基或其上的一個(gè)或兩個(gè)氮原子是被多至一個(gè)基團(tuán)(選自低級(jí)烷基，芳基，或芳基-低級(jí)烷基)所取代的脲基或脲基低級(jí)烷基，如果需要的話，上述反應(yīng)中不希望參與反應(yīng)的基團(tuán)可加以保護(hù)，在需要時(shí)，可除去保護(hù)層。
類(lèi)似的，通過(guò)用相應(yīng)的硫代異氰酸酯代替異氰酸酯，以取代基身份存在于一個(gè)由A1和A2一起構(gòu)成的取代低級(jí)亞烷基中的式Ⅱ′化合物中的氨基基團(tuán)可以被轉(zhuǎn)化成硫脲基或在一或兩個(gè)氮原子上被多至一個(gè)取代基(選自低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基)所取代的硫脲基。
式Ⅱ′化合物(其中終端氮原子被兩個(gè)基團(tuán)(選自低級(jí)烷基，芳基和芳基-低級(jí)烷基)取代的脲基和/或脲基-低級(jí)烷基是以取代基的身份存在于一個(gè)由A1和A2一起構(gòu)成的取代的低級(jí)亞烷基中)可以通過(guò)以下方法制備使相應(yīng)的式Ⅱ′氨基化合物與光氣或類(lèi)似物質(zhì)，例如N，N′-羰基重氮鹽類(lèi)，象N，N′-羰基＝咪唑(cf.H.A.Staab.Angew，Chem.74，407-423(1962))進(jìn)行反應(yīng)，然后使生成的氯代羰基或偶氮基羰氨基化合物與被2個(gè)選自低級(jí)烷基，芳香和芳基低級(jí)烷基所取代的NH3進(jìn)行反應(yīng)，或者反過(guò)來(lái)，使相應(yīng)的式H氨基化合物和被2個(gè)取代基(選自低級(jí)烷基，芳基和芳基低級(jí)烷基)取代的NH3與光氣或其類(lèi)似物質(zhì)例如N，N′-羰基重氮鹽類(lèi)象，N，N′-羰基二咪唑所反應(yīng)生成的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)來(lái)獲得相應(yīng)的取代脲基化合物。上述反應(yīng)最好在惰性溶劑中進(jìn)行，特別象鹵代烴類(lèi)(如CH2Cl2或氯仿)，醚(乙醚，THF或二惡烷，或者酸性的酰胺，如二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度在-20℃至回流溫度，最好是在0-30℃。
式Ⅱ′化合物(其中終端氮原子被兩個(gè)選自低級(jí)烷基，芳基和芳基低級(jí)烷基的基團(tuán)取代的硫代脲基-低級(jí)烷基是以取代基身份存在于一個(gè)由A1和A2一起構(gòu)成的取代的低級(jí)亞烷基中)可以按照相似的方法來(lái)制備例如使相應(yīng)的式Ⅱ′氨基化合物與硫代光氣或類(lèi)似物質(zhì)，如N，N′-硫代羰基重氮鹽象N，N′-硫代羰＝咪唑(cf.H.A.staab.Angew.Chem.74.407-423(1962))進(jìn)行反應(yīng)，然后使生成的氯化硫代羰基或偶氮基硫代羰氨基化合物與被2個(gè)選自低級(jí)烷基，芳基和芳基低級(jí)烷基所取代的NH3進(jìn)行反應(yīng)，或反過(guò)來(lái)，使相應(yīng)的式Ⅱ′氨基化合物和被2個(gè)取代基(選自低級(jí)烷基，芳基和芳基低級(jí)烷基)取代的NH3與硫代光氣或其類(lèi)似物，如N，N′-硫代羰基重氮鹽象N，N′-硫代羰＝咪唑所反應(yīng)生成的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)。
式Ⅱ′化合物(其中有以取代基身份存在于一個(gè)由A1和A2一起構(gòu)成的取代低級(jí)亞烷基中的羥基和/或羥基-低級(jí)烷基)可以被氧化相應(yīng)的氧代化合物。在伯醇的情況下，需使用具選擇性的氧化劑，如高鐵酸鉀(K2FeO4)的水溶液和MnO2的有機(jī)溶液，叔丁基鉻酸鹽，吡啶重鉻酸鹽，或特別是存在于惰性有機(jī)溶劑中的吡啶氯代鉻酸鹽，例如鹵代烴，象CH2Cl2或氯仿。反應(yīng)最適宜的溫度是在-20℃至回流溫度，e·g約0-40℃。在仲醇的情況下氧化反應(yīng)可以使用選擇性不太強(qiáng)的氧化劑進(jìn)行，象鉻酸，重鉻酸鹽/硫酸，重鉻酸鹽/冰醋酸，硝酸，MnO2及SeO2，式Ⅱ′化合物即可制得，其中由A1和A2一起構(gòu)成的取代低級(jí)亞烷基是被氧所取代的。
式Ⅱ′化合物(其中一或多個(gè)選自亞氨基，低級(jí)烷基亞氨基，酰氨基，羥亞氨基，低級(jí)烷氧氨基，亞肼基，N-單或N，N-二低級(jí)烷基亞肼基，N-?；鶃嗠禄捅粊啺被?，低級(jí)烷亞氨基，酰亞氨基，羥亞氨基，低級(jí)烷氧氨基，亞肼基，N-單或N，N-二低級(jí)烷基亞肼基和/或N-?；鶃嗠禄〈牡图?jí)烷基基團(tuán)組的取代基存在于由A1和A2一起構(gòu)成的低級(jí)鏈烯烴基中)可以從相應(yīng)的式Ⅱ′的氧代化合物來(lái)制備，或通過(guò)隨后的氧代化合物分離或通過(guò)它們作為粗品的直接再用(例如在部分蒸發(fā)除去溶劑后)，在此過(guò)程中，羥基化合物轉(zhuǎn)化成氧代化合物的過(guò)程正如上述描述的一樣發(fā)生了。
于是氧代化合物可以通過(guò)與含氮堿(如氨，低級(jí)烷胺，羥胺，低級(jí)烷氧胺，肼，N-單或N，N′二低級(jí)烷基肼及N-?；?的反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的亞氨基衍生物。采用的反應(yīng)條件是常規(guī)用于羰基化合物與含氮堿之間反應(yīng)的條件，例如使用以酸加成鹽形式存在的含氮堿，如與氫鹵酸(HF.HCl，HBr或HI，特別好在是HCl)，硫酸或硫酸氫(即硫酸)例如堿金屬硫酸氫化物，如NaHSO4，磷酸，磷酸氫或磷酸二氫化物，如堿金屬磷酸氫化物或磷酸二氫化物，如NaH2PO4，Na2HPO4，KH2PO4，K2HPO4等形成的鹽，或者與有機(jī)酸形成鹽的形式，特別是與羧酸，如低級(jí)烷基羧酸(其在低級(jí)烷基鏈上未被取代或在低級(jí)玩基鏈上被取代，如被鹵素，象F，I等基團(tuán)所取代)例如乙酸，氯代乙酸，二氯代乙酸或三氟或三氯乙酸，或磺酸，如低級(jí)烷基磺酸，如甲磺酸，乙磺酸或乙二磺酸，或芳基磺酸，如苯或萘磺酸，或萘-1，5-二磺酸;上述任一含氮堿與酸形成的鹽可就地生成，特別是與相應(yīng)的易揮發(fā)的弱酸(如低級(jí)烷基羧酸，如乙酸，特別是碳酸或碳酸氫鹽)形成的鹽，其可被強(qiáng)酸，如硫酸或上述鹵氫酸取代;反應(yīng)可在水中，水溶劑混合物，如水與一種或多種醇的混合物(例如甲醇，乙醇，異丙醇)以及與二低級(jí)烷基亞砜(例如二甲亞砜)或二低級(jí)烷基-低級(jí)烷酰胺化物，如二甲基甲酰胺的混合物中，有機(jī)溶劑，如醇(象甲醇，乙醇)，二低級(jí)烷基亞砜(如二甲亞砜)，二低級(jí)烷基低級(jí)烷酰胺化物，如二甲基甲酰胺中或在足量的惰性腈化物(如乙腈)中，上述有機(jī)溶劑的混合物中或在無(wú)溶劑的熔融物中進(jìn)行，較好的是在醇溶液(如甲醇，乙醇或特殊地為異丙醇)中進(jìn)行，適宜的溫度是-20℃至反應(yīng)混合有溶劑存在下的回流溫度，或熔融狀態(tài)下上至220℃(較好的溫度范圍是0-50℃)，優(yōu)選的反應(yīng)條件是在有溶劑存在下，于大約室溫進(jìn)行反應(yīng)。
式Ⅱ′化合物(其中的酰亞氨基和/或酰亞氨基-低級(jí)烷基是以取代基的身份存在于一個(gè)由A1和A2一起構(gòu)成的取代低級(jí)亞烷基中)可通過(guò)與相應(yīng)的游離酸(其含?；鶊F(tuán))，在有縮合劑存在下(如羰二酰亞胺，象二環(huán)己基羰二酰亞胺等)進(jìn)行反應(yīng)，或與其活性的酸衍生物，如羧酸鹵化物進(jìn)行反應(yīng)，從相應(yīng)的亞氨基化合物制得。如果需要的話，可在合適的堿，例如叔胺(已定義)的存在下進(jìn)行，并最好在無(wú)水條件下進(jìn)行。
式Ⅱ′化合物(其中由A1和A2一起形成的低級(jí)亞烷基帶有低級(jí)烷硫代亞氨基取代基)較好地是通過(guò)使相應(yīng)的式Ⅱ′亞基起始化合物與低級(jí)烷基亞磺?；u化物(其制備方法如下用氫鹵化物或?qū)ο鄳?yīng)的有機(jī)硫化物進(jìn)行氯解、溴解、碘解，可從次磺酸制備上述物質(zhì)，該反應(yīng)同樣可以就地發(fā)生)，特別是低級(jí)鏈烯基亞氧硫基鹵化物(如甲基亞氧硫基氯化物)進(jìn)行反應(yīng)制備而得，比較好的是使用亞氨化合物的鹽類(lèi)或在有堿金屬氫氧化物(NaOH，KOH)的存在下，于有機(jī)溶劑(如烴類(lèi)，象庚烷，醚類(lèi)，象乙醚，二惡烷或THF或羧酰胺象二甲基甲酰胺)中進(jìn)行，較好的反應(yīng)溫度是0℃-回流溫度，最好是0-30℃。
式Ⅱ′化合物的獲得較好地是通過(guò)對(duì)所得的式Ⅱ′化合物進(jìn)行水解，例如在酸性或堿性介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)。較好地，式Ⅱ′化合物的水解是在羥基堿(如堿金屬氫氧化物，象NaOH或KOH)的水合醇性溶液中，于水和乙醇或甲醇的混合物中，在0℃-相應(yīng)反應(yīng)混合的回流溫度之間進(jìn)行，較好的是在約60℃-回流溫度之間進(jìn)行。反應(yīng)最好在無(wú)氧條件下，如有氬氣或氮?dú)庾鞅Ｗo(hù)氣下進(jìn)行。
式Ⅳ化合物的起始物質(zhì)較好的制備方法是使式Ⅱ化合物(同上定義)與具式Ⅹ酸酐化合物
(其中R5和R5′分別代表氫或低級(jí)烷基，但不能同時(shí)為氫)在有或最好無(wú)進(jìn)一步合適溶劑的存在下，于0℃-回流溫度之間進(jìn)行反應(yīng)，例如40-60℃。
其它是起始物質(zhì)已知的，可在市場(chǎng)上購(gòu)得或可以用已知方法來(lái)制備。
方法b)氨醛的形成在式Ⅺ和Ⅻ化合物中，如果存在的功能基不希望其參加反應(yīng)，可對(duì)這些基團(tuán)加以保護(hù)，較好的采用方法a)中給出的保護(hù)基團(tuán)。如果需要的話可將生成化合物中的保護(hù)基去除，去除方法同方法a)中提到的。
式Ⅻ醛類(lèi)化合物的活性衍生物為相應(yīng)的式Ⅻa縮醛其中Ro的定義同上，G為低級(jí)烷氧基，如甲氧基或乙氧基，或其中兩個(gè)-O-G基團(tuán)一起為低級(jí)亞烷二氧基，如亞乙基-1，2-二氧基。
反應(yīng)較好的是在酸存在下，如氫鹵酸，象HCl，硫酸或在Lewis酸(特別是SnCl2水合物)存在下，于合適的溶劑或溶劑混合物，例如醚類(lèi)(象二低級(jí)烷氧-低級(jí)烷烴，特別是1，2-二甲氧乙烷)中，在0-50℃(例如約室溫)下進(jìn)行，如果需要可以加水。
式Ⅻ或Ⅻa起始化合物是已知的，可以在市場(chǎng)上購(gòu)得，或可用本身已知的方法來(lái)制備。
式Ⅺ起始化合物的制備與方法a)所描述的相似，即使式Ⅱ或Ⅳ的類(lèi)似化合物(其中氫原子取代了A1和A2(其制備如下通過(guò)已提及的方法和在需要時(shí)通過(guò)相應(yīng)的中間體，從式Ⅴ及式Ⅵ化合物(其中A為氫且其它基團(tuán)的定義同前)制備)與式Ⅲ化合物進(jìn)行反應(yīng)制得。例如其可按照EP0516588(申請(qǐng)?zhí)?2810385)中所描述的方法進(jìn)行。
轉(zhuǎn)化用已知的方法，式Ⅰ化合物可以轉(zhuǎn)化成其它式Ⅰ化合物。
對(duì)于上述提及的轉(zhuǎn)化反應(yīng)可以單獨(dú)進(jìn)行，也可以有選擇地進(jìn)行組合，例如使式Ⅰ化合物進(jìn)行兩種或多種轉(zhuǎn)化。那些在某一特定反應(yīng)中不希望其參與反應(yīng)的式Ⅰ起始原料的功能基或其它起始原料中的功能基是存在的，如果需要的話，可對(duì)其加以保護(hù)，保護(hù)基可在適當(dāng)時(shí)機(jī)除去。保護(hù)基引入及其去除方法同上所述。
例如帶有基團(tuán)-C(＝X)(為-C(＝O))的式Ⅰ化合物可與合適的試劑進(jìn)行反應(yīng)得到另一個(gè)式Ⅰ化合物，其中-C(＝X)為-C(＝S)，-CH2-或-C(＝CR1R2)-。能使-C(＝O)-轉(zhuǎn)化為-C(＝S)-基團(tuán)的合適的試劑有Lawesson試劑(＝2，4-雙(4-甲氧-苯基)-2，4-二硫代氧代-1，3，2，4-二噻磷酸烷(dithiaphosphetane))，反應(yīng)可以在鹵代烴(如CH2Cl2)于30℃-回流溫度之間進(jìn)行，比較好的是在回流溫度下進(jìn)行。將-C(＝O)-轉(zhuǎn)化為-CH2-，比較合適的反應(yīng)體系是LiALH4/THF或鋅汞齊/HCCl乙醇。將-C(＝O)轉(zhuǎn)化成-C(＝CR1R2)可在與強(qiáng)堿反應(yīng)(如LDA(二異丙酰胺鋰化物))或再與Grignard試劑(HCR1R2MgHal(Hal＝鹵素，如碘))進(jìn)行反應(yīng)。
進(jìn)一步而言，式Ⅰ化合物(其中R為氫)可以通過(guò)烷基化反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其它式Ⅰ化合物(其中R為低級(jí)烷基或芳基低級(jí)烷，例如用低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基鹵化物，通過(guò)合適的堿(例如NaH或叔丁氧鉀)處理。
式Ⅰ化合物(其中A1和A2之一為氫)可以通過(guò)與合適的試劑反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其它式Ⅰ化合物(其中A1和A2基團(tuán)中沒(méi)有為氫者)。
要引入A1或A2＝取代低級(jí)烷基，使用堿LDA處理及隨后與取代的二低級(jí)烷基醚或取代低級(jí)烷基鹵化物反應(yīng)的方法是較為合適的。在這些條件下，基團(tuán)-N(-R)-二-NH-(其可存在于分子中)僅被部分烷基化或根本未被烷基化。這里取代的低級(jí)烷基同相應(yīng)的式Ⅰ化合物中A1和/或A2基團(tuán)的定義。
式Ⅰ化合物(其中Ar1和/或Ar2為芳基，尤其是苯基或萘基，它們可被鹵素，最好是溴取代)可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的衍生物，其中，一個(gè)或所有存在于芳基A1和/或A2中的鹵原子是被氰基取代的，例如可以通過(guò)與過(guò)渡金屬氰化物鹽(特別是CnCN)在50-150℃(較好的是60-140℃)下，于惰性的極性溶劑(如N，N-二低級(jí)烷基低級(jí)烷羰酰胺，象二甲基甲酰胺)中進(jìn)行反應(yīng)，隨后可加入催化劑也可不加催化劑，例如過(guò)渡金屬鹵化物的水溶液，象FeCl3。(參見(jiàn) Rosenmund etal..Ber.52 1749(1916);Von Braun etal.，Ann.488，111(1931)。
式Ⅰ化合物中的Ar1和/或Ar2(其為未被取代或取代芳基，較好的是未取代的苯基或萘基)可通過(guò)引入一或多個(gè)硝基基團(tuán)獨(dú)立地被硝化，例如使用常規(guī)的芳基引入硝基的條件，如用濃的或100%的硝酸，在0-100℃下，較好的是在10-40℃下于一種惰性溶劑，如，有機(jī)酸酐(象醋酐)中進(jìn)行反應(yīng)。如果有幾種不同的產(chǎn)品生成(硝化的位置不同，硝基的數(shù)量不一)可用常規(guī)的方法分離，例如通過(guò)柱層析。
芳香AR1和/或Ar2上的硝基取代基可以還原成氨基，例如通過(guò)常規(guī)條件下的氫化(如在有適合硝基選擇性還原的氫化催化劑的存在下，象Raney鎳)反應(yīng)，該反應(yīng)可在惰性溶劑如環(huán)醚或無(wú)環(huán)醚中(如THF)，在常壓或在加壓下(上至5bar)進(jìn)行。
式Ⅰ化合物(含有酯化的羥基基團(tuán)，例如在Ar1和/或Ar2或者在A1和/或A2上含有低級(jí)烷氧基團(tuán)作為取代基)可以通過(guò)醚斷裂反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相互的羥基-取代的式Ⅰ化合物。醚斷裂是在已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行的，例如在有氫鹵酸(如HBr或HI)的存在下，于有溶劑或無(wú)溶劑(如羧酸，象低級(jí)烷羧酸，比如乙酸)存在的條件下，在20℃至反應(yīng)混合物回流溫度下進(jìn)行，較好的是在使用鹵化硼這種比較溫和的條件下進(jìn)行(特別象三溴化硼)，后一類(lèi)反應(yīng)應(yīng)在惰性溶劑中(如鹵化烴，象CH2Cl2或CHCl3)，于-80℃-0℃下(最好是-50至-20℃)下進(jìn)行。
式Ⅰ化合物(其中A1和/或A2或由這兩個(gè)基團(tuán)一起構(gòu)成的取代低級(jí)亞烷基含有羥基，例如羥基-低級(jí)烷基A1和/或A2或由A1和A2一起構(gòu)成的1-羥基-低級(jí)烷基亞乙基)可以被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的亞氨基化合物，例如，羥基亞氨基化合物，通過(guò)氧化成相應(yīng)的，羰基化合物，然后再與羥胺或其鹽或其它氨基化合物進(jìn)行反應(yīng)，后一步反應(yīng)可以直接進(jìn)行，也可以在分離出羰基化合物后進(jìn)行。其它取代基，試劑及較好的反應(yīng)條件與式Ⅱ化合物(其中亞氨基，低級(jí)烷亞氨基，酰亞氨基，羥亞氨基，低級(jí)烷氧亞氨基，亞肼基，N-單或N，N′-二低級(jí)烷基亞肼基和/或N-酰基亞肼基以取代基身份存在于由A1和A2一起構(gòu)成的取代低級(jí)亞烷基中)制備中所描述的相同，該制備是指從相應(yīng)的氧代式Ⅱ化合物(其中用氧代式Ⅰ化合物取代氧代式Ⅱ化合物)開(kāi)始的。
式Ⅰ化合物(其中羥亞氨基以取代基身份存在于A1和/或A2或由這兩個(gè)基團(tuán)一起構(gòu)成的低級(jí)烷亞基中)可與氫氣反應(yīng)生成相應(yīng)的氨基化合物，此處的氫化反應(yīng)較好的是在有催化劑存在下，選用具有選擇性氫化的催化劑，特別是在鈀并有固體支持物(如碳)的存在下，于極性有機(jī)或有機(jī)水合溶劑或溶劑混合物，特別象醚(如環(huán)醚，比如THF或二惡烷)醇(低級(jí)鏈烷醇，如甲醇或乙醇或其混合物，如甲醇/THF混合物)中進(jìn)行，反應(yīng)溫度在-20-60℃，較好的是0-40℃，如約室溫。
在含有一級(jí)羥基基團(tuán)的式Ⅰ化合物中，例如那些式Ⅰ化合物(其中取代的低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈炔基A1和/或A2含有一級(jí)羥基基團(tuán)，如羥乙基，或者其中存在由A1和A2一起構(gòu)成的取代低級(jí)亞烷基，其含有羥基-低級(jí)烷基，如羥甲基作為取代基)中，一級(jí)羥基基團(tuán)可以被氧化成相應(yīng)的羧基或羧基-低級(jí)烷基基團(tuán)，例如通過(guò)用鉻酸，重鉻酸鹽/硫酸，硝酸，MnO2或KMnO4作氧化劑進(jìn)行氧化，較好的是使用KMnO4在中性或堿性介質(zhì)中(如醇的水溶液)溫度在-20至50℃，較好的是0℃至室溫下進(jìn)行反應(yīng)，可得到相應(yīng)的具式Ⅰ的羧基取代化合物。
在式Ⅰ化合物中，其中取代的低級(jí)烷基A1和/或A2含有羧基，例如，羧基甲基A1和/或A2;或者有一個(gè)低級(jí)亞烷基存在，其由A1和A2一起構(gòu)成，并含有羧基或羧基-低級(jí)烷基取代基。例如，用前述方法從含有伯羥基的式Ⅰ化合物制備這些化合物。羧基可被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的低級(jí)烷氧基羰基，即與重氮甲烷反應(yīng)得到甲氧羰基，或與低級(jí)鏈烷醇，例如甲醇或乙醇反應(yīng)。與重氮甲烷的反應(yīng)可在下列條件下進(jìn)行例如，在水-醇溶液中，如在水/甲醇中，或較可取的是在乙醚中反應(yīng)，在有重氮甲烷的醚溶液存在下進(jìn)行，如溶于乙醚的重氮甲烷，反應(yīng)溫度在-20℃至30℃間，如0℃至室溫間，與低級(jí)鏈烷醇的反應(yīng)在有縮合劑例如，碳化二亞胺，如二環(huán)己基碳化二亞胺存在下進(jìn)行。用低級(jí)烷醇時(shí)，可在0℃至回流溫度下，特別是10-40℃間加入惰性有機(jī)溶劑，較可取的是二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，得到相應(yīng)的式Ⅰ低級(jí)烷氧羰基化合物。相反地，在式Ⅰ化合物中，經(jīng)酯化的羧基(特別是低級(jí)烷氧羰基，如，乙氧羰基。例如，它是在由式ⅠA1和A2一起構(gòu)成的低級(jí)亞烷基上的取代基)可被轉(zhuǎn)化為游離的羧基。例如用水和酸進(jìn)行酸性水解的方法，如用氫鹵酸，如鹽酸，或硫酸，或合適的Lewis酸，如SnCl2，且水解需在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，特別是醚中進(jìn)行反應(yīng)，例如，二低級(jí)烷氧低級(jí)烷，如1，2-二甲氧乙烷，可取的溫度為0-50℃間，例如在室溫左右，如必須的話，可在惰性氣體，如氬氣或氮?dú)庵羞M(jìn)行。也可用生物化學(xué)的方法，如用酯酶在適當(dāng)?shù)木彌_系統(tǒng)中將羧基游離出來(lái)。
式Ⅰ化合物(其中羥基和/或羥基-低級(jí)烷基以被取代的低級(jí)亞烷基形式存在，由A1和A2一起構(gòu)成)能被氧化為相應(yīng)的氧代化合物。在采用伯醇的情況下，需選用選擇性的氧化劑，如水溶液中的高鐵酸鉀(K2FeO4)，及在有機(jī)溶液中的二氧化鎂叔丁基鉻酸酯、吡啶 重鉻酸鹽，或特別是吡啶鎓氯化鉻酸鹽(在惰性有機(jī)溶劑中)，例如，氯化烴，如二氯甲烷或氯仿。該反應(yīng)較可取的是-20℃至回流溫度間進(jìn)行，如在0℃至40℃左右。在采用仲醇的情況下，可用選擇性低一些的氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，例如，鉻酸、重鉻酸鹽/硫酸、重鉻酸鹽/冰醋酸、硝酸、二氧化鎂，二氧化硒或二甲亞砜(在草酰氯存在下)，在水，含水或有機(jī)溶劑中進(jìn)行氧化，例如鹵代烴，如二氯甲烷，或羧酰胺，如二甲基甲酰胺。較可取的是在-50℃至回流溫度間反應(yīng)，特別是在-10℃至50℃間。制得式Ⅰ化合物，其中A1和A2一起構(gòu)成的取代的低級(jí)亞烷基被氧化基所取代。
可從相應(yīng)的式Ⅰ氧代化合物來(lái)制備式Ⅰ化合物(其中A1和A2一起構(gòu)成的取代的低級(jí)亞烷基上取代有一或多個(gè)選自下列的取代基亞氨基、低級(jí)烷基亞氨基，酰基亞氨基、羥基亞氨基、低級(jí)烷氧基亞氨基，亞肼基，N-單-或N，N-二-低級(jí)烷基亞肼基，N-酰基亞肼基以及被下列基團(tuán)所取代的低級(jí)烷基;亞氨基、低級(jí)烷基亞氨基，?；鶃啺被?、羥基亞氨基，低級(jí)烷氧基亞氨基，亞肼基，N-單-或N，N-二-低級(jí)烷基亞肼基和/或N-酰基亞肼基)。既可在氧代化合物分離之后，或最好也可作為粗制產(chǎn)品直接利用，例如，在將羥基化合物氧化為氧代化合物后(較可取的是用上述方法)，分餾除去溶劑，即可進(jìn)一步反應(yīng)。
因而，氧代化合物與含氮堿反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞氨基衍生物，含氮堿選自氨、低級(jí)烷基胺、羥胺、低級(jí)烷氧基胺、肼、N-單-或N，N-二-低級(jí)烷基肼及N-酰肼。反應(yīng)條件為常規(guī)的羰基化合物與含氮堿反應(yīng)的條件，所用的含氮堿，例如，為酸的鹽，酸如氫鹵酸，如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，特別是鹽酸，硫酸或硫酸氫鹽，例如，堿金屬硫酸氫鹽，如硫酸氫鈉;磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽、如磷酸氫鈉，磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、磷酸氫二鉀?；蚺c有機(jī)酸成鹽，特別是成羧酸鹽，例如，低級(jí)烷基羧酸，它的低級(jí)烷基是未取代的或被取代的，可取的取代基為鹵素，如氟或碘。酸的例子有乙酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟-或三氯乙酸，或與磺酸成鹽，例如低級(jí)烷基磺酸，如甲磺酸、乙磺酸或乙烷二磺酸，或芳基磺酸，如苯-或萘磺酸或萘基-1，5-二磺酸;也可將上述含氮堿之一的鹽與酸先在反應(yīng)液中就地形成鹽;特別從易揮發(fā)弱酸的相應(yīng)鹽，如低級(jí)烷基羧酸，如乙酸，或尤其是碳酸或碳酸氫鹽，其能被強(qiáng)酸所取代，如硫酸或主要為上述氫鹵酸中的一個(gè)，于水中反應(yīng)(在有或無(wú)表面活性劑存在下);用含水混合溶劑，如水和一種或多種醇，如甲醇，乙醇或異丙醇的混合液;二低級(jí)烷基亞砜，如二甲基亞砜;或二低級(jí)烷基-低級(jí)鏈烷?；０?，如二甲基甲酰胺;有機(jī)溶劑，例如，醇如甲醇或乙醇，二低級(jí)烷基亞砜，如二甲基亞砜，二低級(jí)烷基-低級(jí)鏈酰烷基酰胺，如二甲基甲酰胺，或在充分惰性的腈中反應(yīng)，如乙腈;這些有機(jī)溶劑的混合液，或不用溶劑而呈熔融態(tài)。較可取的為醇溶液，例如，甲醇、乙醇、或特別是異丙醇?？扇〉姆磻?yīng)溫度為-20℃至反應(yīng)混合物存在溶液的回流溫度，最多至220℃熔融，在溶劑存在下以1-50℃為佳，特別是處于室溫。
可用已知的方法將游離的式Ⅰ化合物(可按上述方法制備并有成鹽基團(tuán)存在)轉(zhuǎn)化為鹽，例如，可用酸或其合適的衍生物處理含有堿性基團(tuán)的化合物，并且可用堿或其合適的衍生物處理含有酸性基團(tuán)的化合物。
可用已知的方法將本發(fā)明中所得的異構(gòu)體的混合物分離為單一的異構(gòu)體。例如，對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體而言，可用多相溶劑混合液間的萃取、重結(jié)晶和/或?qū)游?如在硅膠上)等分離方法。例如，對(duì)外消旋體而言，可將其與光學(xué)純的成鹽劑成鹽，再用例如，分步重結(jié)晶的方法分離所得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，隨后用例如，光學(xué)活性柱層析的方法釋放出純的對(duì)映體。
上述反應(yīng)可在已知的條件下進(jìn)行，反應(yīng)在無(wú)溶劑的條件下進(jìn)行，或通常在有溶劑或稀釋劑(特別是那些對(duì)反應(yīng)試劑惰性，且溶解的溶劑或稀釋劑)的條件下進(jìn)行，根據(jù)反應(yīng)的類(lèi)型和/或反應(yīng)物，反應(yīng)中可沒(méi)有或有催化劑，縮合劑或中和劑存在，反應(yīng)在低溫，常溫或高溫下進(jìn)行，例如在-80℃至約200℃的溫度范圍內(nèi)，較可取的是在-20℃至約150℃的溫度范圍內(nèi)，如室溫至回流溫度，在熔融時(shí)不超過(guò)220℃，反應(yīng)在常壓下或密封的容器中進(jìn)行，例如，在反應(yīng)混合物在密封的容器中反應(yīng)時(shí)所產(chǎn)生的氣壓下進(jìn)行反應(yīng)，和/或在惰性氣體中反應(yīng)，例如，在氬氣或氮?dú)庵蟹磻?yīng)，在每種情況下所具體描述的反應(yīng)條件是可取的。
溶劑和稀釋劑是例如，水;醇，如低級(jí)烷醇，象甲醇，乙醇或丙醇;二醇，如乙二醇;三醇，如甘油;或是芳香醇，如苯酚;酰胺，例如羧酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU);或是無(wú)機(jī)酸的酰胺，例如六甲基磷酰胺;醚，例如環(huán)醚，如四氫呋喃或二惡烷;或是非環(huán)醚，如乙醚或二甲基乙二醚;鹵代烴，例如鹵代低級(jí)烷，如二氯甲烷或氯仿;酮，例如丙酮;腈，如乙腈;酸酐，如乙酸酐;酯，例如，乙酸乙酯;雙烷基四價(jià)硫化物，例如二甲基亞砜;氮雜環(huán)，例如吡啶;烴，例如，低級(jí)烷烴，如庚烷;或是芳烴，例如苯，或甲苯;或是這些溶劑的混合劑。可在上述反應(yīng)中選用適當(dāng)?shù)娜軇?br> 基于式Ⅰ化合物與其處于游離態(tài)的前體和處于成鹽狀態(tài)的前體和/或互變異構(gòu)體間的密切關(guān)系，相應(yīng)地，也可在需要時(shí)，認(rèn)為上述和下列游離化合物及起始物表示相應(yīng)的鹽、游離物和/或互變異構(gòu)體，但條件是該化合物含有一或多個(gè)成鹽基團(tuán)，例如，堿性基團(tuán)，如氨基或亞氨基，且該堿性基團(tuán)與不多于一個(gè)的不飽和碳原子鍵合，例如與中心苯環(huán)基上碳原子相連接的基團(tuán)-NA1Ar1和/或-NA2Ar2，其中Ar1與A1和/或Ar2與A2不經(jīng)由不飽和的碳原子相連接;和/或，酸性基團(tuán)，例如羧基或磺基(SO3H)，和/或可互變異構(gòu)的基團(tuán)。與上述和下列起始物及式Ⅰ化合物有關(guān)，取代基、化合物、互變異構(gòu)體或鹽，取代基類(lèi)，化合物類(lèi)，互變異構(gòu)體類(lèi)或鹽類(lèi)，如果是有意義的且是方便的話，可根據(jù)所用的單或復(fù)數(shù)形式，被意味著“一個(gè)或多個(gè)”。如有必要的話，起始物可處于被保護(hù)的狀態(tài)，且如果是有意義的且是方便的話，可在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間除去保護(hù)基。保護(hù)基及其去保護(hù)的方法同上述定義。
所得的化合物及其鹽類(lèi)可是水合物，或者它們的結(jié)晶中含有，例如重結(jié)晶時(shí)所用的溶劑。
在本發(fā)明的方法中，可取的是應(yīng)用那些起始物，導(dǎo)致化合物作為特殊用途而加以描述。
本發(fā)明還涉及方法的實(shí)體。用該方法從作為中間體的化合物(可在任意所需的步驟中制得)開(kāi)始進(jìn)行反應(yīng)，或者在該方法提供的條件下，生成起始物或使用其衍生物，例如，它們的鹽。
所述的所有反應(yīng)的步驟和反應(yīng)條件較可取的是選自那些對(duì)本行業(yè)中專(zhuān)家而言是合適的和方便的反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件。
本發(fā)明同樣包括新穎的中間體。本發(fā)明申請(qǐng)書(shū)特別涉及上述定義的具有式Ⅱ的中間體和具有式Ⅱ′的中間體，在實(shí)例中提到的式Ⅱ和式Ⅱ′中間體化合物尤為可取。
本發(fā)明還涉及以式Ⅰ化合物為活性成分的藥物制劑。特別可取的制劑是經(jīng)腸胃道服用的，特別是口服的，也可是經(jīng)非腸胃道服用的。該藥物制劑本身含有活性成分，或最好與可用藥物載體在一起?；钚猿煞值氖褂脛┝渴歉鶕?jù)所要治療的疾病、患者的種族和年齡、體重和個(gè)人狀況以及給藥途徑等因素而決定的。
可取的藥物組合物適合給予對(duì)蛋白激酶抑制作用有反應(yīng)的疾病如患有牛皮癬或腫瘤的哺乳類(lèi)，特別是人類(lèi)服用的，含有一定量的式Ⅰ化合物或其鹽的(如有成鹽基團(tuán)存在)，對(duì)蛋白激酶抑制有療效的，至少混合有一種可接受的藥物載體的組合物。
藥物制劑中含有大約5%至大約95%的活性成分，單劑量形式中最好含有大約20%至大約90%的活性成分，而非單劑量形式中最好含有大約5%至大約20%的活性成分，合適的單位劑型是例如，含有大約0.05g至大約1.0g活性成分的包衣片，平片或膠囊。
可用已知的方法制備本發(fā)明的藥物制劑，即采用常規(guī)的混合、成粒、包衣、溶解或冷凍干燥等方法。因而，可用如下方法制備藥物組合物的口服劑將活性成分與一或多種固體載體混合，如需要的話，將所得的混合物制成為顆粒，加工該混合物或顆粒，制成片劑或包衣劑的核，如需要的話，可任意的加入其它的輔助劑。合適的載體是填充劑，例如，糖，如，乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纖維素制品和/或磷酸鈣，如，磷酸三鈣或磷酸氫鈣;還有粘合劑，例如，淀粉，如玉米、小麥、大米或馬鈴薯等的淀粉，甲基纖維素，羥丙基甲纖維素，羧甲基纖維素鈉，和/或聚乙烯吡咯烷酮;和/或，如需要的話，崩解劑，例如，上述淀粉及羧甲基淀粉，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，或藻酸或其鹽，如藻酸鈉。其它的輔助劑主要是流動(dòng)調(diào)理劑和潤(rùn)滑劑，例如，硅酸，滑石粉，硬脂酸及其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇，或其衍生物。
可將包衣片的核包上適當(dāng)?shù)陌?，如需要的話，包上腸溶衣，除了濃縮的糖溶液之外，如需要的話，包衣劑中可含有聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、阿拉伯膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦。包衣劑溶于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或混合溶劑中。在腸溶衣制劑中，采用適當(dāng)?shù)睦w維素制品，例如，乙?；w維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。為了鑒別或區(qū)分各種活性成分的劑量，也可在片劑或包衣劑中加入著色劑或顏料。
口服的藥物組合物還可以是硬膠囊和軟的，由明膠和軟化劑例如，甘油或山梨醇所構(gòu)成的封閉的膠囊。硬膠囊可含有顆粒狀的活性成分，例如與填充劑，如玉米淀粉，粘合劑和/或潤(rùn)滑劑，如滑石粉或硬脂酸鎂等混合，且如果需要的話，混有穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，最好將活性成分溶于或懸浮于適當(dāng)?shù)囊后w輔助劑中，輔助劑如，脂肪油、十二烷酰乙二醇(Gattefosse S.A.，Saint Priest.France.商品名)或芝麻油、石蠟油或液體聚乙二醇，如PEG300或PEG400，或低級(jí)烷基乙二醇的脂肪酸酯，且如果需要的話，加入穩(wěn)定劑或清潔劑。
進(jìn)一步口服的藥物組合物是例如，按常規(guī)制成的糖漿劑。糖漿劑中含有活性成分，如活性成分呈懸浮狀且濃度為大約5%至20%，較可取的是10%，或?yàn)橄嗨频臐舛认铝砍?ml或10ml的單一劑量。另外，也可是散劑或用來(lái)在例如，牛奶中制備奶昔(shades)的濃縮液。這種濃縮物也可被包裝為單一的劑量。
可用的直腸給藥的藥物制劑是例如，栓劑。該栓劑由活性成分與栓劑的基質(zhì)結(jié)合而成，合適的栓劑基質(zhì)是例如，天然的或合成的甘油酸三酯，石蠟烴，聚乙二醇或高級(jí)醇。
在經(jīng)非腸道途徑給藥時(shí)，較適用的是呈水溶態(tài)的活性成分(如，水溶性的鹽)的水溶液或水性注射懸浮液，該水性注射懸浮液中含有粘度-增加劑例如，羧甲基纖維素納、山梨醇和/或左旋糖酐或在必要時(shí)，可含有穩(wěn)定劑。在此情況下，該活性成分，如有必要時(shí)與輔助劑一起，可以冷凍干燥制品的狀態(tài)存在，并且可在經(jīng)非腸道途徑給藥前，如加入適當(dāng)?shù)娜軇┒涑扇芤骸?br> 例如，用作為非腸道途徑給藥的溶液劑也能作為輸注溶液使用。
本發(fā)明同樣涉及治療上述疾病，尤其是對(duì)蛋白激酶抑制作用有反應(yīng)的方法。本發(fā)明化合物既可用于預(yù)防給藥，也可用于治療給藥，其給藥量應(yīng)以能有效對(duì)上述哺乳類(lèi)動(dòng)物，如人類(lèi)的疾病為宜(這些哺乳類(lèi)如人需要這種類(lèi)型的治療)，本發(fā)明化合物最好以藥物組合物的形式給藥。在體重約70kg的情況下，可給予日劑量為1mg-5000mg，例如，約0.1g-0.5g，最好是約0.5g-2g。
下列實(shí)例將說(shuō)明本發(fā)明溫度以攝氏溫度表示，采用了以下縮寫(xiě)abs＝無(wú)水;TLC＝薄層層析;DMF＝二甲基甲酰胺;DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(“二甲基焦尿素”);醚＝二乙基醚;FAB-MS＝快原子轟擊質(zhì)譜;Satd＝飽和;′H-NMR＝質(zhì)子核磁共振光譜;HV＝高真空;conc.＝濃縮;cryst＝結(jié)晶;RT＝室溫;m.P.＝熔點(diǎn);THF＝四氫呋喃;Lorr＝壓力單位(1torr相當(dāng)于1mm汞柱)。如無(wú)特別說(shuō)明溶劑/洗脫液混合物的數(shù)量比例以體積比(V/V)來(lái)表示。
實(shí)例15，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3羰酰亞胺將溶于8ml乙二醇中的230mg(0.7mmol)5，8-二苯基-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧酸二甲酯加熱至120℃;攪拌下通入NH3氣24小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，用濃的NaCl溶液處理，再用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相依次用水洗滌三次，飽和NaCl溶液洗滌一次，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。蒸發(fā)殘?jiān)霉枘z進(jìn)行層析，以CH2Cl2作洗脫液。使用CH2Cl2，首先除去付產(chǎn)品，然后用己烷/乙酸乙酯2∶1洗脫，得產(chǎn)品組份，合并并蒸發(fā)。用乙酸乙酯/己烷對(duì)蒸發(fā)殘?jiān)M(jìn)行重結(jié)晶，得橙色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物.m.P.268°.FAB-MS386[M++H]。
起始物質(zhì)按下法制備a)5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧酸二甲酯。
在氬氣氛下，將96mg(2.2mmol)NaH(60%分散于油中)加到377mg(1mmol)4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯的10ml(無(wú)水DMF溶液中。然后在室溫下向其中滴加96μl(1.2mmol)表氯醇的2mlDMF無(wú)水溶液。反應(yīng)混合物加熱至100℃并攪拌12小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，蒸除溶劑，將黑色殘?jiān)苡贑H2Cl2中，溶液用水洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析純化，以乙酸乙酯/己烷1∶2作洗脫液，合并產(chǎn)品組份并蒸發(fā)得殘黃色粉末狀標(biāo)題化合物.m.P.68°，F(xiàn)AB-MS433[M++H]。
b)4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯將5.6g(15mmol)4，5-雙(三甲基甲硅烷氧基)環(huán)己基-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯與5.5ml(60mmol)苯胺的60ml冰醋酸溶液組成的混合物于回流下加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，蒸除溶劑，將深棕色殘?jiān)苡贑H2Cl2中，溶液依次用20ml1NHCl.50ml飽和NaHCO3溶液及20ml水(兩次)洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗品用乙醇重結(jié)晶。以這種方式，得黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物.m.P.178°，F(xiàn)AB-MS377[M++H]。
c)4，5-雙(三甲基甲硅烷氧基)環(huán)己基-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯。
在氬氣氛下，將溶于30ml甲苯中的7.1g(50mmol)乙炔二羧酸二甲酯滴加到12.5(50mmol)2，3-雙(三甲基甲硅烷氧基)-1，3-丁二烯(95%)中，混合物在回流溫度下沸騰19小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，蒸除溶劑，殘?jiān)诟哒婵?0.1mbar.124-127°)下蒸餾。用這種方式，得黃色高粘稠油狀標(biāo)題化合物，′H-NMR(CDCl3)δ＝0.18(S，18H)，3.09(S，b4H).3.78(S，6H)實(shí)例24-(3-氨基丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺類(lèi)同實(shí)例1，將44mg(0.1.mmol)4-(3-氨基丙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯的4ml乙二醇溶液加熱至120℃，攪拌下通入NH3氣24小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，用濃NaCl溶液處理，然后用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相依次用水(3次)，飽和NaCl(1次)洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。蒸發(fā)殘?jiān)M(jìn)行硅膠層析，以CH2Cl2/甲醇10∶1作洗脫劑，合并產(chǎn)品組份并蒸發(fā)，得黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物.FAB-MS387[M++H]。
起始物質(zhì)如下制備a)4-(3-氨基丙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯在氬氣氛下，將39mg(0.78(mmol)水合肼一次加入到186mg(0.33mmol)4，5-二苯胺基-4-(3-[N-鄰苯二甲酸亞氨基丙基]鄰苯二甲酸二甲酯的15mlTHF溶液中，反應(yīng)混合物于回流溫度下加熱22小時(shí)。將其冷卻至40℃，用200μl濃HCl處理，然后再于70℃下加熱2分鐘，冷卻至室溫并過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，殘?jiān)谝宜嵋阴ズ退g進(jìn)行分配。分出水相，用2N NaOH溶液使之呈堿性，然后再用乙酸乙酯提取兩次。合并有機(jī)層，Na2SO4干燥，蒸發(fā)。殘?jiān)M(jìn)行硅膠層析，以CH2Cl2/甲醇10∶1作洗脫液，蒸發(fā)產(chǎn)品組份，高真空下干燥，用這種方法得灰黃色泡沫狀標(biāo)題化合物。FAB-MS434[M++H]，H-NMR(CD3OD)7.6(s，1H)，7.3(t，2H)，7.15(m，6H)，6.75(m，3H)，3.8(d，6H)，3.65(t，2H)，2.7(t，2H)，1.85(m，2H).
b)4，5-二苯胺基-4-(3-[N-鄰苯二甲酰亞氨基丙基])鄰苯二甲酸甲酯在氮?dú)庀?，?8mg(1.5mmol)的NaNH2(氨基化鈉)(cryst.)加到377mg(1mmol)4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯(實(shí)例16)的15ml無(wú)水DMPU.中.反應(yīng)混合物加熱至40℃，并在1torr的真空下保持30分鐘，然后用氮?dú)饧訅?，并加?02mg(1.5mmol)N-(3-溴丙基)苯鄰二甲酰亞胺。將反應(yīng)混合物加熱至100℃，然后攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，用水處理，并用乙酸乙酯提取三次。合并有機(jī)層，水洗，Na2SO4干燥并蒸發(fā)，蒸發(fā)殘?jiān)M(jìn)行硅膠層析，以乙酸乙酯/己烷1∶1作洗脫劑，合并產(chǎn)品組份并蒸發(fā)。用這種方法，得灰黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，m.P.182-183℃，F(xiàn)AB-MS564[M++H]。
實(shí)例34-(3-[3-甲基脲基]丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺類(lèi)同實(shí)例1，將50mg(0.1mmol)4-(3-[3-甲基脲基]丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酸二甲酯的4ml乙二醇溶液加熱至120℃，攪拌下通入NH3氣24小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，用濃NaCl溶液處理，然后用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相依次用水(3次)，飽和NaCl溶液(1次)洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。蒸發(fā)殘?jiān)M(jìn)行硅膠層析，以乙酸乙酯/甲醇50∶1作洗脫液，合并產(chǎn)品組份，蒸發(fā)。用這種方法，得黃色泡沫狀標(biāo)題化合物，F(xiàn)AB-MS444[M++H]，TLC(硅膠，乙酸乙酯/甲醇20∶1)Rf＝0.40。
起始物質(zhì)如下制備a)4-(3-[3-甲基脲基]丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酸二甲酯)用9μl(0.15mmol)的異氰酸甲酯處理43mg(0.1mmol)4-(3-氨基丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酸二甲酯的15mlTHF溶液，混合物于RT下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘?jiān)靡宜嵋阴ヌ崛。芤阂来斡?NHCl，水洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)，用這種方法，得黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，F(xiàn)AB-MS490[M++H]，TEC(硅膠，CH2Cl2/甲醇7∶3)Rf＝0.85。
實(shí)例44-(2-氨乙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺類(lèi)同實(shí)例1，將44mg(0.1mmol)的4-(2-氨基乙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯的4ml乙二醇溶液加熱至120℃，攪拌下通入NH3氣24小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，用濃的NaCl溶液處理，乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相依次用水洗滌3次，飽和NaCl溶液洗滌1次。Na2SO4干燥并蒸發(fā)。蒸發(fā)殘?jiān)M(jìn)行硅膠層析，以CH2Cl2/甲醇10∶1作洗脫液，合并產(chǎn)品組份并蒸發(fā)，用這種方法，得黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，F(xiàn)AB-MS373[M++H]。
起始物質(zhì)如下制備a)4-(2-氨乙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯在氬氣氛下，將48mg(1.1mmol)的NaH(60%分散在油中，F(xiàn)luka，瑞士)加到377mg(1mmol)4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯(實(shí)例16)的10ml無(wú)水DMF中。室溫下，將溶于2ml無(wú)水DMF中的62μl(1.2mmol)氮丙啶滴加入其中，將混合物加熱至100℃，并攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，蒸發(fā)溶劑，將黑色殘?jiān)苡贑H2Cl2中用水洗滌，Na2SO4干燥，蒸發(fā)。殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析純化，以CH2Cl2/甲醇10∶1作洗脫液，合并產(chǎn)品組份，蒸發(fā)，高真空下干燥，用這種方法，得淺黃色泡沫狀標(biāo)題化合物，F(xiàn)AB-MS419[M++H]。
實(shí)例54-(3-氨基甲?；一?4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺類(lèi)同實(shí)例1，將46mg(0.1mmol)4-(3-甲氧羰乙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯的4ml乙二醇溶液加熱至120℃，攪拌下通入氨氣24小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，用濃NaCl溶液處理，并用乙酸乙酯提取，后者依次用水(3次)，飽和NaCl溶液(1次)洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。蒸發(fā)殘?jiān)M(jìn)行硅膠層析，以乙酸乙酯/己烷1∶1作洗脫液，合并產(chǎn)品組份并蒸發(fā)，以這種方法，得黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物.FAB-MS416[M++H]。
起始物質(zhì)如下制備a)4-3-甲氧羰乙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯在氬氣氛下，將48mg(1.1mmol)NaH(60%分散在油中，F(xiàn)luka，瑞士)加入到377mg(1mmol)4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯(實(shí)例1b)的10ml無(wú)水DMF溶液中。然后在室溫下向其中滴加134μ(1.2mmol)的3-溴丙酸甲酯(Fluka，瑞士)的2ml無(wú)水DMF溶液。將混合物加熱至100℃，攪拌12小時(shí)，反應(yīng)混合物冷卻后，蒸除溶劑，將黑色殘?jiān)苡贑H2Cl2中，用水洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。殘?jiān)M(jìn)行硅膠層析，以CH2Cl2/甲醇10∶1做洗脫液，合并產(chǎn)品組份，高真空下蒸發(fā)并干燥，用這種方法，得淺黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，F(xiàn)AB-MS463[M++H]。
實(shí)例65，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥亞氨基甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰酰亞胺用323mg(1.5mmol)的吡啶鎓氯代鉻酸鹽(Fluka，瑞士)的20ml無(wú)水CH2Cl2溶液對(duì)386mg(1mmol)5，8-二苯基-5.8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰酰亞胺(實(shí)例1)的20ml無(wú)水CH2Cl2溶液進(jìn)行處理，混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，然后加入20ml乙醚，經(jīng)Celite過(guò)濾基于Kieselguhr的助濾，F(xiàn)luka，瑞士的)，然后用CH2Cl2/乙醚1∶1進(jìn)行洗滌。濾液濃縮至20ml后，置于冷水中冷卻，殘?jiān)?0ml甲醇處理，再向其中加入70mg(1.0mmol)羥胺鹽酸鹽的20ml甲醇溶液，混合物于室溫下反應(yīng)18小時(shí)，蒸發(fā)，硅膠層析，以乙酸乙酯/己烷1∶1作洗脫液，蒸發(fā)產(chǎn)品組份，于高真空下干燥，得橙色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。
實(shí)例76-氨甲基-5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰酰亞胺用氫氣在Pd/C催化下對(duì)40mg(0.1mmol)5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥亞氨甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰酰亞胺(實(shí)例1)的5ml甲醇溶液與2mlTHF組成的溶液進(jìn)行氫化反應(yīng)。濾除催化劑，用甲醇洗滌，濃縮濾液。用此方法，得黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，F(xiàn)AB-MS385[M++H]。
實(shí)例8從實(shí)例1中的標(biāo)題化合物(用KMnO4氧化)可以制得5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰酰亞胺-6-羧酸。
實(shí)例9從實(shí)例8中的化合物起始，可制備5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰酰亞胺-6-羧酸甲酯(用二偶氮甲烷)。
實(shí)例10從實(shí)例8中的化合物起始，可制備5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰酰亞胺-6-羧酸乙酯(用乙醇，二環(huán)己基羰二酰亞胺)。
實(shí)例11按照與實(shí)例6相同的方法，可以制備5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-亞肼基甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰酰亞胺(通過(guò)與吡啶鎓氯代鉻酸鹽反應(yīng)，隨后與肼反應(yīng)而得)。
實(shí)例12用與上述提及的實(shí)例之一和/或過(guò)程，可以制備以下化合物a)5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰酰亞胺。
b)4-(3-氨丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺。
c)4-(3-甲氨丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺(從實(shí)例2a開(kāi)始，通過(guò)與碘甲烷反應(yīng)，然后類(lèi)同實(shí)例2進(jìn)一步與4-(3-甲氨丙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯進(jìn)行反應(yīng))。
d)4-(3-氨乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺。
e)4-(3-氨甲?；?-4，5-雙(4-氟苯胺)苯鄰二甲酰亞胺。
f)5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥亞氨基甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰酰亞胺。
g)6-氨甲基-5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰酰亞胺。
h)5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰酰亞胺-6-羧酸。
i)5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰酰亞胺-6-羧酸甲酯。
j)5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰酰亞胺-6-羧酸乙酯。
k)5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-亞肼基甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羰酰亞胺。
l)4-(3-脒基丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺。
m)4-(3-甲硫基亞氨丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺。
n)4-(3-氨甲?；?-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺。
o)4-(3-脲基丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺。
p)4-(3-[3-乙基脲基]丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺。
g)4-(3-氨丁基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺。……r)4-(3-[3-甲硫脲基]乙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺。
s)4-(3-[N′3-乙硫脲基]乙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺。
t)4-(3-[3-甲硫脲基]丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺和(u)4-(3-[硫脲基]丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺。
同實(shí)例1，將180mg(0.36mmol)4-(3-[3-甲硫脲基]丙基-4，5-二苯胺基苯鄰苯二甲酸二甲酯的5ml乙二醇溶液加熱到120℃，攪拌下通NH3氣24小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，用濃NaCl溶液處理，乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相依次用水(3次)及飽和NaCl(1次)溶液洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析，以CH2Cl2/甲醇60∶1作洗滌脫液，合并第一批洗脫下來(lái)的產(chǎn)品組份并蒸發(fā)，用這種方法得黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(t)，F(xiàn)AB-MS460[M++H]，TLC(硅膠，CH2Cl2/甲醇10∶1)Rf＝0.5。合并此后洗脫下來(lái)的組份并蒸發(fā)，用這種方法，得黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(u)，F(xiàn)AB-MS446[M++H]TLC(硅膠，CH2Cl2/甲醇10∶1)Rf＝0.39。
起始物質(zhì)如下制備a)4-(3-[3-甲硫脲基]-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯。
用70μl(1mmol)異氰酸甲酯處理220mg(0.5mmol)4-(3-氨丙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯的5ml二氯甲烷溶液，并在室溫下攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘?jiān)M(jìn)行硅膠層析，以乙酸乙酯作洗脫液。合并產(chǎn)品組份并蒸發(fā)，用此方法，得黃色泡沫狀標(biāo)題化合物，F(xiàn)AB-MS507[M++H]，TLC(硅膠，CH2Cl2/甲醇10∶1)Rf＝0.68。
v)4-(3[3-乙硫脲基]-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺。
w)4-(3-胍基乙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺。
x)4-(3-胍基丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺。
y)4-(3-脒基丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺。
z)4-(3-甲硫亞氨丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺。
實(shí)例13用類(lèi)同上述提及的實(shí)例和/或過(guò)程可以制備下列化合物a)4-(3-氨甲?；?-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺。
b)4-(3-脲基丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺(通過(guò)與羰基二咪唑反應(yīng)，隨后與NH3反應(yīng)，以實(shí)例2a)中的標(biāo)題化合物作起始物)。
c)4-(3-硫脲基丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺。
d)4-(3-[3-甲脲基]乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺。
e)4-(3-[3-乙脲基]乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺。
f)4-(3-[3-甲脲基]丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺。
g)4-(3-[3-乙脲基]丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺。
h)4-(3-氨丁基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺。
i)4-(3-[3-甲硫脲基]乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺。
j)4-(3-[3-乙硫脲基]乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺。
k)4-(3-[3-甲硫脲基]丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺。
l)4-(3-[3-乙硫基脲基]丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺。
m)4-(3-胍基乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺。
n)4-(3-胍基丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺。
實(shí)例14，用類(lèi)同上述提及的實(shí)例和/或過(guò)程可以制備下列化合物;
(A)4-(3-乙?；北?-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺。
同實(shí)例1，將200mg(1mmol)的4-(3-乙酰氨丙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸酐的10ml乙二醇溶液加熱至120℃，在攪拌下通入NH3氣3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，用濃NaCl溶液洗滌，并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相依次用水(3次)及飽和NaCl溶液(1次)洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析，以乙酸乙酯做洗滌液，合并產(chǎn)品組份并蒸發(fā)，用此方法，得黃色泡沫狀標(biāo)題化合物，F(xiàn)AB-MS429[M++H](硅膠，乙酸乙酯)Rf＝0.30。
起始物質(zhì)如下制備a)4-(3-乙酰氨丙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸酐氬氣氛下，將由390mg(0.9mmol)4-(3-氨基丙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯(實(shí)例2a)，500mgNaOH，10mg抗壞血酸鈉，25ml 2N NaOH溶液及10ml甲醇組成的懸浮液在攪拌下回流16小時(shí)。用1N HCl將反應(yīng)混合物的PH調(diào)至1后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。殘?jiān)帽^(guò)濾，抽吸干燥，用50ml醋酐處理，并在2小時(shí)內(nèi)加熱至70℃。過(guò)濾上述黃色懸浮液，蒸發(fā)濾液，殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析，以乙酸乙酯作洗脫液，合并產(chǎn)品組份并蒸發(fā)，用此方法，得黃色油狀標(biāo)題化合物，F(xiàn)AB-MS430[M++H]，TLC(硅膠，乙酸乙酯)Rf＝0.38。
(B)4-(3-乙?；北?-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺。
實(shí)例15(A)1，3-二苯基-2-乙氧羰基-2，3-二氫苯并咪唑-5，6-二羰酰亞胺及(B)1，3-二苯基-2-羰基-2，3-二氫苯并咪唑-5，6-二羰酰亞胺。
氬氣氛下，將2mg氯化錫(Ⅱ)水合物及100μl(5.5mmol)二乙氧基乙酸乙酯(Fluka，瑞士)加到330mg(1mmol)4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺的5ml二甲氧乙烷中。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時(shí)，并過(guò)濾，濾液用硅膠吸收后進(jìn)行層析，以乙酸乙酯/己烷1∶2作洗脫液。蒸發(fā)第一批被洗脫下來(lái)的產(chǎn)品組份，殘?jiān)靡宜嵋阴?己烷進(jìn)行重結(jié)晶，高真空下干燥。用此方法，得金黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(A)，F(xiàn)AB-MS414[M++H]，DC(硅膠，乙酸乙酯/己烷2∶1)Rf＝0.23。蒸發(fā)隨后洗脫下來(lái)的產(chǎn)品組份，殘?jiān)靡宜嵋阴?己烷進(jìn)行重結(jié)晶，高真空下干燥，用此方法，得金黃色閃光結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(B)，F(xiàn)AB-MS368[M++H]DC(硅膠，乙酸乙酯/己烷2∶1)Rf＝0.15。
起始物質(zhì)如下制備a)4，5-雙(苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺。
將230mg(0.7mmol)4，5-雙(苯胺基)鄰苯二甲酸二甲酯的23ml乙二醇溶液加熱到120℃，攪拌下通入NH324小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相依次用水(3次)，飽和NaCl溶液(1次)洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。殘?jiān)M(jìn)行硅膠層析，以CH2Cl2/甲醇40∶1作洗脫液，合并產(chǎn)品組份并蒸發(fā)，用此方法，得黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，m.P.215-217℃，F(xiàn)AB-MS330[M++H]。
b)4，5-雙(三甲基甲硅烷氧基)環(huán)己-1，4-二烯-1，2-二羧酸)二甲酯在氬氣氛下，將7.1g(50mmol)乙炔基二羧酸二甲酯的30ml甲苯縮溶液滴加到12.5g(50mmol)95%2，3-雙(三甲基硅烷氧基)-1，3-丁二烯中，混合物于回流濕度下反應(yīng)19小時(shí)。冷卻后，蒸除溶劑，殘?jiān)诟哒婵?0.1mbar，124-127℃)下蒸餾。用此方法，得黃色高粘稠油狀標(biāo)題化合物，′H-NMR(CDCl3)δ＝0.18(S.18H)，3.09(S.4H)，3.78(S.6H)。
c)4，5-雙(苯胺基)鄰苯二甲酸二甲酯。
將5.6g(15mmol)4，5-雙(三甲基甲硅烷氧基)環(huán)己基-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯及5.5ml)(60mmol)苯胺的60ml冰醋酸溶液一起在回流溫度下反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，蒸除溶劑，將深棕色殘?jiān)苡贑H2Cl2中，溶液依次用20ml1NHCl，50ml飽和NaHCO3及20ml水(2次)洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗品用乙醇重結(jié)晶。用此方法，得黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，m.P.178℃，F(xiàn)AB-MS377[M++H]。
實(shí)例16制備35000個(gè)膠囊，每個(gè)膠囊含有0.25g活性成份，例如在實(shí)例1-15中所制備的化合物之一
組成活性成份1250g滑石180g玉米淀粉120g硬酯酸鎂80g乳糖20g方法將粉狀物質(zhì)過(guò)篩(篩孔寬度0.6mm)、混合。每0.33g混合物為一份用膠囊裝填機(jī)裝填到明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物及其鹽(假如有成鹽基團(tuán)存在的話)，和或具互變異構(gòu)物，假如有互變化基團(tuán)存在的話， 其中，A1和A2互相獨(dú)立地為取代的低級(jí)烷基，取代的低鏈烯基，取代的低級(jí)炔基或氫，最大限度地，基團(tuán)A1和A2中的一個(gè)可以是氫，或A1和A2一起為低級(jí)亞烷基，后者被除了低級(jí)烷基和羥基以外的取代基所取代；Ar1和Ar2互相獨(dú)立地為芳基，雜環(huán)芳基或者未取代或取代的環(huán)烷基；-C(=X)基團(tuán)為-C(=O)-，C(=S)-，-CH-或C=(R1R2)-R1或R2互相獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基，且R為氫，低級(jí)烷基，芳基一低級(jí)烷基，芳基，氨基，羥基或低級(jí)烷氧基。
2.按照權(quán)利要求1式Ⅰ化合物及其藥用鹽(如有成鹽基團(tuán)存在)，其中，A1和A2互相獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，它被最多兩個(gè)基團(tuán)取代，取代基選自氨基，單一或二-低級(jí)烷氨基，環(huán)烷氨基，苯基-低級(jí)烷氨基，苯氨基，低級(jí)鏈烷酸基氨基，苯基-低級(jí)鏈烷?；被交驶被?，羥基，低級(jí)烷氧基，苯基-低級(jí)烷氫基，低級(jí)鏈烷?；趸?，巰基，低級(jí)烷硫基，苯基-低級(jí)烷硫基苯基，低級(jí)鏈烷?；虼?，羧基，低級(jí)-烷氧基羰基，苯基-低級(jí)烷氧羰基，氰基，氨甲?；?，N-低級(jí)烷基氨甲?；?，N，N-二-低級(jí)烷基氨甲酰基，N-羥基羰基，N-苯基氨甲酰基，硫代氨甲酰基，N-低級(jí)烷基硫代氨甲?；?，N，N-二-低級(jí)烷基硫代氨甲?；?，脲基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基取代的脲基，硫代脲基;在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基取代的硫代脲基;肼基;個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基，芳基或芳基取代的脒基;脒基;在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基，芳基，或芳基-低級(jí)烷基取代的脒基;胍基;在一個(gè)、兩個(gè)(或整個(gè)三個(gè))氮原子上被低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基取代的胍基，不和碳結(jié)合的氧代基(該碳原子與帶有A1或A2的氮原子結(jié)合)，或硫代基，亞氨基，低級(jí)烷基亞氨基，低級(jí)鏈烷酰基亞氨基，羥亞氨基，低級(jí)烷氧亞氨基;亞肼基，N-單-或N，N-二-低級(jí)烷基亞肼基，N-低級(jí)鏈烷酰基亞肼基，低級(jí)烷氧羰基亞肼基以及低級(jí)烷基硫代亞氨基，或雜環(huán)-低級(jí)烷基，其中的雜環(huán)基是吡咯基，2，5-二氫吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，咪唑烷基，吡咪啉基，吡唑烷基，三唑基，四唑基，四氫噁唑基，四氫異噁唑基，四氫噻唑基，四氫異噻唑基，吲哚基，異吲哚基，苯并咪唑基，哌啶基，哌嗪-1-基，嗎啉代基，硫代嗎啉代基，S，S-二氧硫代嗎啉代基，1，2-二氫或1，2，3，4-四氫喹啉基，或1，2-二氫或1，2，3，4-四氫異喹啉基，該基末端結(jié)合低級(jí)烷基基團(tuán)，且是未取代的或被下列基團(tuán)所取代低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烷酰基，羥基，低級(jí)烷氧基，鹵素，氰基和/或三氟甲基;其間，最大限度地，A1和A2中的一個(gè)基團(tuán)是氫，或其中A1和A2一起為低級(jí)亞烷基，它被不被多于3個(gè)取代基所取代，取代基選自氨基，氨基-低級(jí)烷基，單一或二-低級(jí)烷氨基，單一或二-低級(jí)烷氨基-低級(jí)烷基，環(huán)烷氨基，環(huán)烷氨基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷氨基，苯基-低級(jí)烷氨基-低級(jí)烷基，苯基氨基，苯基氨基-低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烷酰基氨基，苯基-低級(jí)鏈烷?；被?，苯基羰基氨基，低級(jí)鏈烷?；被?低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)鏈烷酰基氨基-低級(jí)烷基，苯基羰基氨基-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷氧基，苯基-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烷酰基氧基，低級(jí)鏈烷酰基氧基-低級(jí)烷基，巰基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷硫基基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷硫基苯，苯基-低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烷?；虼?，低級(jí)鏈烷?；虼?低級(jí)烷基，羧基，羧基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基，低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基，氰基，氰基-低級(jí)烷基，氨甲?；?，氨甲?；?低級(jí)烷基，N-低級(jí)烷基氨甲?；?，N，N-二-低級(jí)烷基氨甲?；?，N-低級(jí)烷基氨甲?；?低級(jí)烷基，N，N-二-低級(jí)烷基-氨甲?；?低級(jí)烷基，N-羥基氨甲?；?，N-羥基氨甲?；?低級(jí)烷基，N-苯基氨甲酰基，N-苯基氨甲?；?低級(jí)烷基，硫代氨甲酰基，硫代氨甲酰基-低級(jí)烷基，N-低級(jí)烷基硫代氨甲?；?，N-低級(jí)烷基硫代氨甲?；?低級(jí)烷基，N，N-二-低級(jí)烷基硫代氨甲?；琋，N-二-低級(jí)烷基硫代氨甲?；?低級(jí)烷基;脲基，脲基-低級(jí)烷基，在一個(gè)或兩氮原子上被低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基取代的脲基或脲基-低級(jí)烷基;硫代脲基，硫代脲基-低級(jí)烷基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基取代的硫代脲基或硫代脲基-低級(jí)烷基;肼基，肼基-低級(jí)烷基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基，芳基或芳基低級(jí)烷基取代的肼基或肼基-低級(jí)烷基;脒基，脒基-低級(jí)烷基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基，芳基或芳基-低級(jí)烷基取代的米基或脒基-低級(jí)烷基;胍基，胍基-低級(jí)烷基，在一個(gè)，兩個(gè)或整個(gè)三個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基，芳基，芳基-低級(jí)烷基所取代的胍基或胍基-低級(jí)烷基，氧代基，氧代基-低級(jí)烷基，硫代基，硫代基-低級(jí)烷基，亞氨基，亞氨基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷基亞氨基，低級(jí)烷基亞氨-低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烷?；鶃啺被?，低級(jí)鏈烷?；鶃啺被?低級(jí)烷基，羥亞氨基，羥亞氨基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧亞氨基，低級(jí)烷氧亞氨基-低級(jí)烷基，亞肼基，亞肼基-低級(jí)烷基，N-單一或N，N-二-低級(jí)烷基亞肼基，N-單一或N，N-二-低級(jí)烷基亞肼基-低級(jí)烷基，N-低級(jí)鏈烷?；鶃嗠禄?，低級(jí)烷氧基羰基亞肼基，N-低級(jí)鏈烷酰基亞肼基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基亞肼基-低級(jí)烷亞肼基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基亞肼基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷基硫代亞胺基和低級(jí)烷基硫代亞氨基-低級(jí)烷基;Ar1和Ar2互相獨(dú)立地為芳基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基和三嗪基，它們是未取代的，或被下列基團(tuán)所取代低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，鹵素，氰基和/或三氟甲基，或環(huán)烷基，它是未取代的或被低級(jí)烷基或羥基所取代基團(tuán)-C(＝X)-是-(C＝X)-是-(C＝O)-，-C(＝S)-或-CH2-;且R是氫低級(jí)烷基，氨基，羥基或低級(jí)烷氧基;其間，芳基是未取代的或被苯基或萘基所取代，其中，取代基選自一或多個(gè)由以下基團(tuán)組成的，如低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，低級(jí)亞烷基(連接鄰近兩個(gè)碳原子)，環(huán)烷基，苯基-低級(jí)烷基或苯基;低級(jí)烷基被以下基團(tuán)所取代;羥基，低級(jí)烷氧基，苯基-低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烷酰氧基，鹵素，氨基，低級(jí)烷基氨基，二-低級(jí)烷基氨基，巰基，低級(jí)烷基硫代基，低級(jí)烷基亞磺?；图?jí)烷基磺?；?，羧基，低級(jí)烷氧羰基，氨甲酰基，N-低級(jí)烷基氨甲?；?，N，N-二-低級(jí)烷基氨甲酰基和/或氰基;羥基;低級(jí)烷氧基，鹵代-低級(jí)烷氧基，苯基-低級(jí)烷氧基，苯氧基，低級(jí)鏈烯基氧基，鹵代-低級(jí)鏈烯基氧基，低級(jí)炔基氧基或低級(jí)亞烷亞烷基二氧(連接兩個(gè)鄰近碳原子);低級(jí)鏈烷酰氧基，苯基-低級(jí)鏈烷酰基氧基，苯基羰氧基;巰基;低級(jí)烷硫基，苯基-低級(jí)烷硫基，苯基硫代基，低級(jí)烷基亞磺酰基，苯基-低級(jí)烷基亞磺?；?，苯基亞磺?；图?jí)烷基磺?；?，苯基-低級(jí)烷基磺?；?，苯磺?；?鹵素，硝基，氨基;低級(jí)烷基氨基，環(huán)烷氨基，苯基-低級(jí)烷氨基，苯基氨基;二-低級(jí)烷氨基，N-低級(jí)烷基-N-苯氨基，N-低級(jí)烷基-N-苯基-低級(jí)烷氨基，低級(jí)亞烷基氨基，低級(jí)鏈烷?；被交?，低級(jí)鏈烷?；被?，苯羰基;羧基低級(jí)烷氧羰基;氨甲?；琋-低級(jí)烷基氨甲?；琋，N-二-低級(jí)烷基氨甲?；?N-羥基氨甲酰基，N-苯基氨甲?；?氰基，磷酰氧基(在磷原子上被兩個(gè)基團(tuán)所取代，該兩個(gè)基團(tuán)相互獨(dú)立地選自羥基，低級(jí)烷氧基或苯基，低級(jí)烷氧基，如芐氧基)，或磷酰氧基(在磷原子上被亞苯基-1，2-二氧基，磺基所取代);低級(jí)烷氧磺酰基;氨磺酰基，N-低級(jí)烷基氨磺?；?，N，N-二-二低級(jí)烷基氨磺?；蚇-苯基氨磺酰基，其間，存在于取代基中的苯基基團(tuán)在每種情況中是未取代的，或是被低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，鹵素和/或三氟甲基所取代的;由其中的環(huán)烷基為C3 C8環(huán)烷基。
3.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其藥用鹽(如有成鹽基團(tuán)存在)，其中A1和A2相互獨(dú)立地選自以下基團(tuán)氫以及被不多于兩個(gè)基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，取代基選自氨基，單一或二-低級(jí)烷氨基，低級(jí)鏈烷?；被?，羥基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，苯基-低級(jí)烷氧羰基，羥基?；琋-低級(jí)烷基氨甲?；琋，N-二-低級(jí)烷基氨甲?；?脲基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基取代的脲基，硫代脲基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基取代的硫代脲基;脒基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基取代的脒基;胍基，在一個(gè)或兩個(gè)或整個(gè)三個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基取代的胍基;氧代基(具不結(jié)合在碳原子上，該碳原子結(jié)合在帶有A1或A2的氮原子上);羥亞氨基，低級(jí)烷氧亞氨基;亞肼基，N-單或N，N-二-低級(jí)烷基亞肼基，N-低級(jí)鏈烷?；鶃嗠禄?，低級(jí)烷氧羰基，亞肼基以及低級(jí)烷基硫代亞氨基，其間，最大限度地A1和A2兩個(gè)基團(tuán)中的一個(gè)是氫，或A1或A2在一起為低級(jí)亞烷基，它被一個(gè)或不多于三個(gè)取代基所取代，這些取代基選自氨基，氨基-低級(jí)烷基，單一或二-低級(jí)烷基氨基，單一或二-低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基、羧基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基，低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基，氨甲酰基，氨甲酰基-低級(jí)烷基，N-低級(jí)烷基氨甲?；?，N，N-二-低級(jí)烷基氨甲?；?，N-低級(jí)烷基氨甲?；?低級(jí)烷基，N，N-二-低級(jí)烷基氨甲酰基-低級(jí)烷基，脲基，脲基-低級(jí)烷基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基取代的脲基或脲基-低級(jí)烷基;硫代脲基，硫代脲基，低級(jí)烷基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基取代的硫代脲基或硫代脲基-低級(jí)烷基;脒基，脒基-低級(jí)烷基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基取代的脒基或脒基-低級(jí)烷基;胍基，胍基-低級(jí)烷基，在一個(gè)，兩個(gè)或整個(gè)三個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基取代的胍基或胍基-低級(jí)烷基;氧代基，氧代-低級(jí)烷基，羥亞氨基，羥亞氨基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧亞氨基，低級(jí)烷氧亞氨基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧亞氨基，低級(jí)烷基亞氨基-低級(jí)烷基，亞肼基，亞肼基-低級(jí)烷基，N-單一或N，N-二-低級(jí)烷基亞肼基，N-單-或N，N-二-低級(jí)烷基亞肼基-低級(jí)烷基，N-低級(jí)鏈烷酰基亞肼基，低級(jí)烷氧羰基亞肼基，N-低級(jí)鏈烷?；鶃嗠禄?低級(jí)烷基，低級(jí)-烷氧烷基硫代亞氨氨基-低級(jí)烷基;Ar1和Ar2是苯基，它是未取代的或被選自下列取代基所取代三氟甲基，羥基，低級(jí)烷氧基，鹵代-低級(jí)烷氧基，苯基-低級(jí)烷氧基，苯氧基，低級(jí)鏈烷酰氧基，苯基-低級(jí)鏈烷酰氧基，苯基-羰基氧基，氰基，磺基和氨磺酰基，或不多于五倍的鹵素所取代;基團(tuán)-(C＝X)是-(C＝O)或-(C＝S)-，且R是氫或低級(jí)烷基。
4.按照權(quán)利要求1的具式Ⅰ化合物及其藥用鹽(如有成鹽基團(tuán)存在)，其中，A1和A2互相獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基，它被下列基團(tuán)所取代，取代基選自氨基，低級(jí)鏈烷?；被?，氨甲酰基，脲基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基取代的脲基硫代脲基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級(jí)烷基取代的硫代脲基脒基，胍基和低級(jí)烷基硫代亞氨基，其間，最大限度地，A1和A2基團(tuán)中的一個(gè)為氫，或其中的A1和A2一起構(gòu)成低級(jí)亞烷基，它是被取代的，取代基選自氨基，氨基-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，羧基，羧基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基，低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烷酰基，羥基亞氨基，羥基亞氨基-低級(jí)烷基，亞肼基和亞肼基-低級(jí)烷基Ar1和Ar2為苯基或4-鹵代苯基;基團(tuán)-(C＝X)-是-(C＝O)-且R為氫。
5.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其藥用鹽(如有成鹽基團(tuán)存在)，其中，A1和A2互相獨(dú)立地為如下基團(tuán)2-氨基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，3-乙酰氨基丙基，2-氨甲?；一?-氨甲?；?，2-(3-甲基脲基)乙基，2-(3-乙基脲基)乙基，3-脲基丙基，3-硫代脲基丙基，3-(3-甲基脲基)丙基，3-(3-乙基脲基)丙基，2-(3-甲基硫代脲基)乙基，2-(3-乙基硫代脲基)乙基，3-(3-甲基硫代脲基)丙基，3-(3-乙基硫代脲基)丙基，2-脒基乙基，3-脒基丙基，2-胍基乙基，3-胍基丙基，3-(N-甲基硫代亞氨基)丙基或氫，其間，最大限度地基團(tuán)A1或A2中的一個(gè)是氫，或A1和A2在一起為亞甲基或亞乙基，其在1-位上被下列基團(tuán)所取代;氨甲基，3-氨丙基，羥甲基，羧基，甲氰羰基，乙氧羰基，丙?；?，羥基亞氨基甲基或亞肼基甲基;Ar1和Ar2互相獨(dú)立地為苯基或4-氟苯基，基團(tuán)-(C＝X)-是-(C＝O)且R是氫。
6.按照權(quán)利要求1.式Ⅰ化合物及其藥用鹽(如有成鹽基團(tuán)存在)，其中A1和A2獨(dú)立地為2-氨乙基，3-氨丙基，2-氨甲酰乙基，3-(3-甲基脲基)丙基，或氫，其中最大限度地基團(tuán)A1和A2之中的一個(gè)可以為氫;或者其中A1和A2一起為亞甲基或亞乙基，其在1位上被氨甲基，羥甲基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙酰基，羥亞氨甲基或亞肼基甲基所取代;Ar1和Ar2為苯基團(tuán)-(C＝X)為-(C＝O)-R為氫。
7.按照權(quán)利要求1.具式Ⅰ的化合物為5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧酰亞胺。
8.按照權(quán)利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為4-(3-氨丙基-5，8-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
9.按照權(quán)利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為4-(3-，3-甲基脲基，丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺。
10.按照權(quán)利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為4-(2-氨乙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
11.按照權(quán)利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為4-(3-氨甲酰乙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺。
12.按照權(quán)利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥亞胺基甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧酰亞胺或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
13.按照權(quán)利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為6-氨基甲基-5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-羧酰亞胺或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
14.按照權(quán)利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧酰亞胺-6-羧酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
15.按照權(quán)利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧酰亞胺-6-羧酸甲酯。
16.按照權(quán)利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧酰亞胺-6-羧酸乙酯。
17.按照權(quán)利要求1，具式Ⅰ的化合物為5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-亞肼基甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧酰亞胺及其醫(yī)藥上可接受的鹽。
18.按照權(quán)利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為4-(3-乙酰氨丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺。
19.按照權(quán)利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為4-(3-[3-甲基硫脲基]丙)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺。
20.按照權(quán)利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為4-(3-硫脲丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺。
21.按照權(quán)利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為1，3-二苯基-2-乙氧羰基-2，3-二氫苯并咪唑-5，6-二羧酰亞胺。
22.按照權(quán)利要求1，其中具式Ⅰ的化合物為1，3-二苯基-2-羧基-2，3-二氫苯并咪唑-5，6-二羧酰亞胺及其醫(yī)藥上可接受的鹽。
23.按照權(quán)利要求1，其中具式Ⅰ的化合物及它們醫(yī)藥上可接受的鹽(如果有成鹽基團(tuán)存在的話)選自5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧酰亞胺，4-(3-氨丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-甲氨丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-氨乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基，苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-氨甲酰丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺，5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥基-2，3-二羧酰亞胺，6-氨甲基-5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧酰亞胺，5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧酰亞胺-6-羰酸，5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧酰亞胺-6-羧酸甲酯，5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氫雜-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧酰亞胺-6-羧酸乙酯，5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-亞肼基甲基-5，6，7，8-四氫萘-2，3-二羧酰亞胺，4-(3-脒基丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-甲硫代亞氨基丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-甲硫代亞氨基丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-胺甲酰丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-脲基丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-[3-乙基脲基]丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-氨丁基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-[3-甲基硫代脲基]乙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-[N′-乙基硫代脲基]乙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-[3-乙硫代脲基)丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-胍基乙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-胍基丙基)-4，5-二苯胺基苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-脒基丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-甲基硫代亞氨丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-氨甲酰丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺4-(3-硫代脲丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-[3-甲脲基]乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-[3-乙脲基]乙基)-4，5-雙-(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-[3-乙脲基]丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲趄亞胺，4-(3-氨丁基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺基，4-(3-[3-甲基硫脲基]乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-[3-乙基硫代脲基]乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-[3-甲硫代脲基]丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-[3-乙基硫代脲基]丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-胍乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺，4-(3-胍基丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺以及4-(3-乙?；北?-4，5-雙(4-氟苯胺基)苯鄰二甲酰亞胺。
24.含有權(quán)利要求1-3中具式Ⅰ化合物或至少帶有一個(gè)鹽形成基團(tuán)的這類(lèi)化合物醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽以及醫(yī)藥學(xué)上可用的載體的藥物制劑。
25.一種藥物組合物，其適合于患有疾病的哺乳類(lèi)服用，這種疾病是對(duì)蛋白激酶的抑制作用的反應(yīng)的，其包括一定量的、能有效抑制蛋白激酶的，權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)中式Ⅰ化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽類(lèi)(至少有一種成鹽基團(tuán)存在)及至少一種醫(yī)藥上可接受的載體。
26.權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)中的式Ⅰ化合物或其含有至少一個(gè)鹽形成基團(tuán)的醫(yī)藥上可用的鹽用于生產(chǎn)藥物組合物的用途，該藥物組合物可用于治療對(duì)酪蛋白激酶或絲蛋白/蘇蛋白激酶的抑制有反應(yīng)應(yīng)答的疾病。
27.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)中的式Ⅰ化合物或其含有一個(gè)鹽形成基團(tuán)的藥用鹽用于抑制與EGF受體偶聯(lián)的酪蛋白激酶。
28.治療那些對(duì)蛋白激酶的抑制作用有反應(yīng)的疾病的方法，其包括給予那些需要治療的哺乳類(lèi)一定劑量的權(quán)利要求1中式Ⅰ化合物或其含有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的醫(yī)藥上可用的鹽，其劑量大小以能有效治療上述功能紊亂為準(zhǔn)。
29.制備的權(quán)利要求1式Ⅰ化合物的方法，其包括a)使式Ⅱ羧酸化合物或其活性的酸衍生物 其中Ar1，Ar2，A1和A2的定義同式Ⅰ與式Ⅲ氨基化合物反應(yīng)。其中R的定義同式Ⅰ中的定義如有所需，起始物中那些不希望其參與反應(yīng)的功能基可以加以保護(hù)，并在需要時(shí)除去，或者b)為了制備式Ⅰ化合物其中A1和A2一起構(gòu)成亞甲基，具被經(jīng)酯化的羧基或低級(jí)鏈烷?；〈?，使式Ⅺ化合物 其中Ar1，Ar2，X和R的定義同式Ⅰ化合物，與具式Ⅻ的醛其中Ro為經(jīng)酯化的羧基或低級(jí)鏈烷?；蚱浠钚匝苌镞M(jìn)行反應(yīng)，如有所需，可對(duì)那些不希望其參與反應(yīng)的起始物中的功能基加以保護(hù)，并在需要時(shí)除去保護(hù)基，并且，在需要時(shí)，將所得的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化成其它式Ⅰ化合物和/或?qū)⑺玫降柠}轉(zhuǎn)化成游離化合物或另一種鹽，和/或?qū)⑺玫降挠坞x化合物轉(zhuǎn)化成鹽，和/或?qū)⑺玫降氖舰窕衔锏耐之悩?gòu)體的混合物分離成其單一的異構(gòu)體。
30.式Ⅱ化合物及其鹽(如有成鹽基團(tuán)存在)以及互變異構(gòu)體(如果有可互變異構(gòu)化的基團(tuán)存在的話)，其中A1和A2分別獨(dú)立地為取代低級(jí)烷基，取代低級(jí)鏈烯基，取代低級(jí)炔基或氫，最大限度 地，A1和A2之中有一個(gè)為氫，或A1和A2一起為低級(jí)亞烷基(被除了低級(jí)烷基和羥基以外的其它基團(tuán)取代;Ar1和Ar2分別獨(dú)立地為芳基，雜環(huán)芳基或未取代或取代的環(huán)烷基。
31.式Ⅱ化合物及其鹽類(lèi)，假如有成鹽基團(tuán)存在的話以及互變異構(gòu)體，假如有互變異構(gòu)化的基團(tuán)存在， 其中，A1和A2互相獨(dú)立地為取代低級(jí)烷基，取代低級(jí)鏈烯基，取代低級(jí)炔基或氫;最大限度地，繼從A1和A2之一為氫，或A1和A2一起構(gòu)成低級(jí)亞烷基(被除了低級(jí)烷基和羥基以外的其它基團(tuán)所取代);Ar1和Ar2互相獨(dú)立地為芳基，雜環(huán)芳基，或未取代的，或取代環(huán)烷基以及R3和R4互相獨(dú)立地為芳基，芳基-低級(jí)烷基或低級(jí)烷基。
全文摘要
本發(fā)明記載了式I化合物及其鹽類(lèi)(如果有成鹽基團(tuán)存在)和/或互變異構(gòu)體(如果有可互變異構(gòu)化的基團(tuán)存在)，制備這些化合物及含有這些化合物的藥物組合物的方法，以及這些化合物用于治療人類(lèi)或動(dòng)物疾病的用途或它們用于生產(chǎn)制劑的用途，式中各基團(tuán)定義詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。
文檔編號(hào)C07D209/46GK1102643SQ93114960
公開(kāi)日1995年5月17日 申請(qǐng)日期1993年11月26日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月27日
發(fā)明者U·特林克, P·特雷爾 申請(qǐng)人:希巴-蓋吉股份公司