專利名稱：2，3-二氮雜萘酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于通式Ⅰ的化合物，
其中A1和A2各自獨(dú)立是氫，未取代的或者取代的低級烷基，未取代的或者取代的低級烯基，未取代的或取代的低級炔基，雜環(huán)基-低級烷基，?；图壨榛酋；蛘叻蓟酋；蛘逜1和A2共同是未取代的或者取代的低級亞烷基;Ar1和Ar2各自獨(dú)立是芳基，雜芳基或者未取代的或者取代的環(huán)烷基;
X是氧或者硫;且Q是通式
的二價基，其與Y相連的碳原子結(jié)合到通式Ⅰ中與Q相連的苯環(huán)的碳原子上，其與RB相連的氮原子結(jié)合到通式Ⅰ中與RA相連的氮原子上，其中Y，與X無關(guān)，是氧或者硫;
RA和RB各自獨(dú)立是氫，未取代的或者取代的低級烷基或者?；?或者Q是通式為
的二價基，其碳原子結(jié)合到通式Ⅰ中與Q相連的苯環(huán)的碳原子上，其氮原子結(jié)合到通式Ⅰ中與RA相連的氮原子上，其中RA除?；馀c上面提到的意義相同;
和其鹽如果通式Ⅰ中存在成鹽基團(tuán)，以及其互變異構(gòu)體如果分子中存在可互變異構(gòu)的基團(tuán);
和制備這些化合物的方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在人或者動物治病中或者制備藥物組合物中的應(yīng)用。
在本申請范圍內(nèi)上下文中用到的通用詞最好具有下列意義“低級”是指一個基團(tuán)含有不超過但包括7，尤其是不超過但包括4，特別是含有1到3個碳原子，除非另有說明。
低級烷基較可取的是正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，新戊基，正己基或者正庚基，更可取的是甲基，乙基或正丙基。
低級烯基含有2到7，較可取的是3到7，尤其是3或者4個碳原子，例如烯丙基或者巴豆基。
低級炔基含有2到7，較可取的是3到7，尤其是3或4個碳原子，例如丙炔-1-基或者丙炔-2-基或者2-丁炔-1-基。
取代的低級烷基較可取的是上述定義的低級烷基被不超過4，更可取的是不超過2個取代基取代，這些取代基以下列選取氨基，象氨基甲基、乙基、丙基或氨基丁基中;單或雙低級烷基氨基，其中的低級烷基被下列基團(tuán)單取代或二取代羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級烷酰基氧基，鹵，氨基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，巰基，低級烷基硫基，低級烷基亞硫酰基，低級烷基磺酸基，羧基，低級烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-低級烷基氨基甲酰基，N，N-二-低級烷基氨基甲酰基和/或氰基，但更好是不取代，象氨基甲基，氨基乙基，氨基丙基或者氨基丁基;環(huán)烷基氨基，苯基-低級烷基氨基或者苯基氨基;酰基氨基，例如低級烷?；被?，苯基-低級烷酰基氨基或者苯基羰基氨基(
苯甲?；被?;羥基，象羥甲基，2-羥基乙基或3-羥基丙基中;低級烷氧基，其中的低級烷基是被下列基團(tuán)單取代或二取代羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級烷酰基氧基，鹵，氨基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，巰基，低級烷基硫基，低級烷基亞硫?；?，低級烷基磺?；?，羧基，低級烷氧基羰基，氨基甲?；琋-低級烷基氨基甲?；琋，N-二-低烷基氨基甲?；?或氰基，但最好是不取代;苯基-低級烷氧基;?；趸?，尤其是低級烷?；趸?巰基;低級烷基硫基，其中的低級烷基被下列基團(tuán)單取代或二取代羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級烷?；趸u，氨基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，巰基，低級烷基硫基，低級烷基亞硫?；?，低級烷基磺?；然?，低級烷氧基羰基，氨基甲?；?，N-低級烷基氨基甲酰基，N，N-二-低級烷基氨基甲?；?或氰基，但更好是不取代;苯基-低級烷基硫基;酰基硫基，尤其是低級烷酰基硫基;羧基，象在羧基甲基、乙基或羧基丙基中;酯化的羧基，例如低級烷氧基羰基，象甲氧基羰基，乙氧基羰基或者叔丁氧基羰基，尤其是在甲氧基-或者乙氧基羰基甲基、-乙基或-丙基中，或者苯基-低級烷氧基羰基，象芐氧基羰基;氰基;氨基甲酰基，象在氨基甲酰基甲基，氨基甲?；一蛘甙被柞；?N-低級烷基氨基甲?；?N，N-二-低級烷基氨基甲?；?N-羥基氨基甲?；?N-苯基氨基甲?；?硫代氨基甲?；?N-低級烷基硫代氨基甲?；?N，N-二-低級烷基硫代氨基甲?；?脲基;脲基在一個或者兩個氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代，尤其是1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或者1，3，3-三-低級烷基脲基，1-或3-苯基脲基，1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或者1，3，3-三-苯基-低級烷基脲基，例如3-低級烷基脲基，象3-甲基-或3-乙基-脲基，尤其是在3-甲基-或3-乙基-脲基-甲基、-乙基或-丙基中;硫脲基;硫脲基在一或兩個氮原子上被低級烷基，芳基或者被芳基-低級烷基取代，尤其是1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三-低級烷基硫脲基，1-或3-苯基硫脲基，1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三-苯基-低級烷基硫脲基，例如3-低級烷基硫脲基，象3-甲基-或3-乙基-硫脲基，尤其是在3-甲基-或3-乙基-硫脲基-甲基、-乙基或-丙基中;肼基;肼基在一或兩個氮原子上被低級烷基，芳基或被芳基-低級烷基取代，尤其是1-或2-單-，1，2-或2，2-二-或1，2，2-三-低級烷基肼基，1-或2-苯基肼基，1-或2-單-，1，2-或2，2-二-或1，2，2-三-苯基-低級烷基肼基，例如2，2-二-低級烷基肼基，象2，2-二甲基-或2，2-二乙基-肼基;脒基，象在脒基甲基、-乙基或-丙基中;脒基在一或兩個氮原子上被低級烷基，芳基或被芳基-低級烷基取代，尤其是N′-或N2-單-，N1，N2-或N1，N2-二-或N1，N1，N2-三-低級烷基脒基，N1-或N2-苯基脒基，N1-或N2-單-，N1，N2-或N1，N1-二-或N1，N1，N2-三-苯基-低級烷基脒基，例如N1，N1-二-低級烷基脒基，象N1，N1-二甲基-或N1，N1-二乙基脒基;胍基，象在胍基甲基、-乙基或-丙基中;胍基在一，二或全部三個氮原子上被低級烷基，芳基或者被芳基-低級烷基取代，尤其是1-，2-或3-單-，1，1-，3，3-，1，2-，1，3-或2，3-二-，1，1，2-，1，1，3-，1，2，3-，1，3，3-或2，3，3-三-，1，1，2，3-，1，2，3，3-或1，1，3，3-四-或1，1，2，3，3-五-低級烷基-或-苯基-低級烷基胍基，尤其是3，3-二-低級烷基胍基，象3，3-二甲基胍基或3，3-二乙基胍基;不與碳原子鍵合的氧基，且此碳原子和與A1或A2相連的氮原子鍵合，象在2-氧代丙基或3-氧代正丁基上;硫代;亞氨基;低級烷基亞氨基;酰基亞氨基，尤其是低級烷?；鶃啺被笠阴；鶃啺被?羥基亞氨基(HO-N＝)，象在羥基亞氨基甲基(HO-N＝CH-)，羥基亞氨基乙基或-丙基中;低級烷氧基亞氨基，象甲氧基亞氨基;亞肼基，象在亞肼基甲基，-乙基或-丙基中;N-單-或N，N-二-低級烷基亞肼基;N-?；鶃嗠禄绕涫荖-低級烷?；鶃嗠禄笠阴；鶃嗠禄?，或低級烷氧基羰基亞肼基，象叔丁氧基羰基亞肼基;低級烷基硫基亞氨基，象甲基-或乙基-硫基亞氨基，尤其是在甲基硫基亞氨基-或乙基硫基亞氨基-甲基，-乙基或-丙基中;以及芳基，尤其是未取代的苯基或鄰、間或?qū)ξ槐幌铝兄幸粋€基團(tuán)取代的苯基低級烷基，象甲基或乙基，羥基，低級烷氧基、象甲氧基，鹵，象氟或碘，羧基，低級烷氧基羰基，象甲氧基羰基或乙氧基羰基，和氰基，或五氟苯基，例如在芐基中。更可取的低級烷基是線性的和在末端被上述一個取代基取代。
取代的低級烯基較可取的是前述的低級烯基，尤其是含有3到7，最好是3或4個碳原子，被不超過4個，最好被一個從已定義過的取代的低級烷基中選取的取代基取代。至于某一取代基，通過改變雙鍵產(chǎn)生互變異構(gòu)體是萬能的。例如，羥基，巰基或者鍵合氮的取代基，且氮原子上還有一個自由的氫原子，它們可通過與-三鍵碳原子鍵合互變異構(gòu)分別形成氧代，硫代和亞氨基化合物;通過氮原子連到雙鍵上的取代基，象羥基亞胺基或者亞肼基，當(dāng)它們與低級烯基的雙鍵共軛時也可互變異構(gòu)化;這些化合物也存在于互變異構(gòu)平衡中。較好的取代的低級烯基是那些沒有互變異構(gòu)現(xiàn)象的低級烯基，這就是說象羥基、巰基或者鍵合氮的取代基，且氮原子上還含有一個自由氫原子，它們不與低級烯基中的雙鍵碳原子鍵合，和/或通過氮原子接在雙鍵上的取代基，象羥基亞氨基或亞肼基，不能與低級烯基中的雙鍵形成共軛。然而更好的取代的低級烯基是未取代的低級烯基A1和/或A2，尤其是當(dāng)與一飽和碳原子相連時。
取代的低級炔基較好的是上述定義的低級炔基，尤其是含有3到7，最好是3或者4個碳原子，被不超過4個，可取的是被一個從已定義過的取代的低級烷基中選取的取代基取代。與取代的低級烯基的互變異構(gòu)體和互變異構(gòu)平衡的定義類似，取代的低級炔基也存在相應(yīng)的互變異構(gòu)體和互變異構(gòu)平衡。更好的取代的低級炔基是未取代的低級炔基A1和/或A2，尤其是當(dāng)與一飽和碳原子相連時。
雜環(huán)基-低級烷基是一個上述提及的低級烷基，較好的是甲基、乙基或正丙基，較可取的是在終端碳原子上被雜環(huán)基，尤其是被一飽和的，部分飽和的或不飽和的單環(huán)取代，此單環(huán)通過一個環(huán)中的氮原子與烷基相結(jié)合并且此環(huán)含有3到7，尤其是5到7個環(huán)原子，除與烷基相結(jié)合的氮原子外，環(huán)中可包含不多于兩個另外的雜原子，此雜原子從氮，硫和/或氧中選取;雜環(huán)基以-單環(huán)或者不超過兩個環(huán)，最好是單環(huán)，苯并稠合的，環(huán)戊基-，環(huán)己基-或者環(huán)庚基-稠合的形式出現(xiàn);并且可以是未取代的或者取代的，尤其是被低級烷基，低級烷酰基，羥基，低級烷氧基，鹵，氰基和/或被三氟甲基取代，例如吡咯基，2，5-二氫吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，咪唑烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，三唑基，象1，2，3-，1，2，4-或1，3，4-三唑基，四唑基，象1-或2-四唑基，四氫噁唑基，四氫異噁唑基，四氫噻唑基，四氫異噻唑基，吲哚基，異吲哚基，苯并咪唑基，哌啶基，哌嗪基-1-基，嗎啉基，硫代嗎啉基，S，S-二氧硫嗎啉基，1，2-二氫-或1，2，3，4-四氫-喹啉基，或1，2-二氫-或1，2，3，4-四氫-異喹啉基，這些基團(tuán)是未取代的或如前述取代的，尤其是被低級烷基取代，例如4-低級烷基-哌嗪-1-基中，象4-甲基-或4-乙基-哌嗪-1-基，或者被低級烷酰基取代，例如4-低級烷?；?哌嗪-1-基，象4-乙?；?哌嗪-1-基中。
?；峭ㄟ^羰基或硫代羰基鍵合的未取代的或取代的低級烷基羧酸基(低級烷基-(C＝O)-)或低級烷基硫代羧酸基(低級烷基-(C＝S)-)。選擇取代基最好是相互獨(dú)立，一個或多個，最好不超過三個基團(tuán)，這些取代基從下列中選取羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級烷?；趸?，象氟、氯或溴之類的鹵原子，低級烷基氨基，雙-低級烷基氨基，巰基，低級烷基硫基，低級烷基亞硫?；⒌图壨榛酋；然?，低級烷氧基羰基，氨基甲?；?，N-低級烷基氨基甲?；?，N，N-二-低級烷基氨基甲?；交?，萘基，如1-或2-萘基，芴基，如9-芴基，被氟或氯之類的鹵原子、三氟甲基、羥基、低級烷氧基和/或氰基取代的苯基或萘基，氰基;與羰基或硫代羰基結(jié)合的未取代的或取代的芳基羧酸基，最好選擇未取代的苯甲?；蜉粱驶?，或由氟或氯之類的鹵原子、三氟甲基、羥基、低級烷氧基和/或氰基取代的苯甲?；蜉粱驶?氨基甲?；蛄虼被柞；?與氨基羰基或氨基硫代羰基結(jié)合的N-取代的氨基甲酸或硫代氨基甲酸，其中的N-原子最好被一個或多個下列基團(tuán)取代低級烷基和取代的低級烷基，尤其是被前述的取代的低級鏈烷基羧酸中所用的取代基取代的低級烷基，且被不多于其中的三個基團(tuán)取代較好，最好被其中的一個基團(tuán)取代;或與碳酸的羰基結(jié)合的碳酸的半酯基，此基團(tuán)最好從低級烷氧基羰基和取代的低級烷氧基羰基中選取，且不多于三個較好，最好是一個上述的取代的低級鏈烷基羧酸中的取代基，并且尤其是低級烷?；?，鹵代-低級烷酰基，如三氟-或三氯-乙酰基，苯基-低級烷酰基，如苯基乙酰基，苯甲酰基，氨基甲?；琋-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲?；?，N-單-或N，N-二-(羥基-低級烷基)氨基甲?；?，硫代氨基甲?；琋-單-或N，N-二-低級烷基硫代氨基甲?；?，N-單-或N，N-二-(羥基-低級烷基)硫代氨基甲酰基，低級烷氧基羰基，如叔-丁氧基羰基，或苯基-低級烷氧基羰基，如芐基氧基羰基。?；绕涫堑图壨轷；?，氨基-低級烷?；?，如氨基乙?；被柞；蛄虼被柞；鶠楹谩Ｔ趦?yōu)選的通式Ⅰ的化合物中，為了有利于其它的限定基團(tuán)，在RA和RB的限定基團(tuán)中可以略掉?；?。
低級烷?；鶠榧柞；?、乙酰基、丙?；?、正-丁酰基、新戊?；蛭祯；^好，最好是甲?；阴；虮；?。
鹵原子為氟、氯、溴或碘較好，最好是氟或碘。
低級烷基磺?；?＝低級烷基-SO2-)最好為甲基-或乙基-磺?；?。
芳基磺?；?＝芳基-SO2-)含有下述芳基較好，尤其是苯基磺?；蛟诒交媳坏图壨榛⒌图壨檠趸?、羥基、鹵原子和/或三氟甲基取代的、最好是由一種上述基團(tuán)取代的取代苯基磺?；?，例如，甲苯磺?；?-甲苯磺?；?。
由A1和A2共同形成的低級亞烷基不分枝，并含有1到4個碳原子較好，含2或3個碳原子最好。該低級亞烷基不被取代或由一個或多個取代基、不多于3個較好，最好是一個取代基取代。取代基從下列基團(tuán)中選取低級烷基，如甲基或乙基，氨基，氨基-低級烷基，如氨基-甲基、-乙基、或-丙基，單-或二-低級烷基氨基，單-或二-低級烷基氨基-低級烷基，此處的低級烷基由下列基團(tuán)單-或二-取代羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級烷?；趸?、鹵原子、氨基、低級烷基氨基、二-低級烷基氨基、巰基、低級烷基硫基、低級烷基亞硫?；?、低級烷基磺?；?、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低級烷基氨基甲?；?，N，N-二-低級烷基氨基甲酰基和/或氰基，但最好不被取代，環(huán)烷基氨基，環(huán)烷基氨基-低級烷基，苯基-低級烷基氨基，苯基-低級烷基氨基-低級烷基，苯基氨基，苯基氨基-低級烷基，?；被?，例如低級烷?；被交?低級烷?；被虮交驶被?
苯甲?；被?，?；被?低級烷基，例如低級烷?；被?低級烷基，苯基-低級烷?；被?低級烷基或苯基羰基氨基-低級烷基(
苯甲酰基氨基-低級烷基)，羥基，羥基-低級烷基，例如羥基甲基，羥基乙基或羥基丙基，低級烷氧基或低級烷氧基-低級烷基，其中低級烷基的末端由下列基團(tuán)單-或二-取代羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級烷?；趸u原子，氨基，低級烷基-氨基，二-低級烷基氨基，巰基，低級烷基硫基，低級烷基亞硫?；?，低級烷基磺?；?，羧基，低級烷氧基羰基，氨基甲?；?，N-低級烷基氨基甲?；?，N，N-二-低級烷基氨基甲?；?或氰基，但最好不被取代，例如2-甲氧基-或2-乙氧基-乙氧基-低級烷基，苯基-低級烷氧基，如芐基氧基，苯基-低級烷氧基-低級烷基，如2-芐基氧基乙基，?；趸绕涫堑图壨轷；趸?，酰基氧基-低級烷基，尤其是低級烷?；趸?低級烷基，如2-乙酰氧基乙基，巰基，巰基-低級烷基，例如巰基甲基或巰基乙基，低級烷基硫基或低級烷基硫基-低級烷基，其中低級烷基的末端由下列基團(tuán)單-或二-取代羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級烷?；趸u原子，氨基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，巰基，低級烷基硫基，低級烷基亞硫?；?，低級烷基磺酰基，羧基，低級烷氧基羰基，氨基甲?；?，N-低級烷基氨基甲酰基，N，N-二-低級烷基氨基甲酰基和/或氰基，但最好不被取代，例如2-甲基硫基-或2-乙基硫基-乙基硫基-低級烷基，苯基-低級烷基硫基，如芐基硫基，苯基-低級烷基硫基-低級烷基，如2-芐基硫基乙基，?；蚧绕涫堑图壨轷；蚧；蚧?低級烷基，尤其是低級烷?；蚧?低級烷基，如2-乙?；蚧一?，羧基，羧基-低級烷基，如羧基甲基，酯化的羧基，例如低級烷氧基羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基或叔-丁氧基羰基，酯化的羧基-低級烷基，例如低級烷氧基羰基-低級烷基，如甲氧基羰基甲基，乙氧基羰基甲基或叔-丁氧基羰基甲基，或苯基-低級烷氧基羰基-低級烷基，如芐基氧基羰基甲基，氰基，氰基-低級烷基，氨基甲?；?，氨基甲?；?低級烷基，如氨基甲酰基-甲基、-乙基或-丙基，N-低級烷基氨基甲酰基，如N-甲基-或N-乙基-氨基甲?；?甲基、-乙基或-丙基，N，N-低級烷基氨基甲?；?，N-低級烷基氨基甲酰基-低級烷基，N，N-二-低級烷基氨基甲?；?低級烷基，N-羥基-氨基甲?；琋-羥基氨基甲?；?低級烷基，N-苯基氨基甲?；?，N-苯基氨基甲酰基-低級烷基，硫代氨基甲?；?，硫代氨基甲酰基-低級烷基，N-低級烷基硫代氨基甲?；?，N-低級烷基硫代氨基甲?；?低級烷基，N，N-二-低級烷基硫代氨基甲酰基，N，N-二-低級烷基硫代氨基甲?；?低級烷基，脲基，脲基-低級烷基，在一個或兩個氮原子由低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的脲基或脲基-低級烷基，尤其是1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三-低級烷基脲基，1-或3-苯基脲基，1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三-苯基-低級烷基脲基，例如3-低級烷基脲基，如3-甲基-或3-乙基-脲基，1-或3-單-，1，3-二-或3，3-二-或1，3，3-三-低級烷基脲基-低級烷基，1-，或3-苯基脲基-低級烷基，1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三-苯基-低級烷基脲基-低級烷基，例如3-低級烷基脲基-低級烷基，如3-甲基-或3-乙基-脲基-低級烷基，尤其是3-甲基-或3-乙基-脲基-甲基、-乙基或-丙基，硫代脲基，硫代脲基-低級烷基，在一個或兩個氮原子上由低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的硫代脲基或硫代脲基-低級烷基，尤其是1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三-低級烷基硫代脲基，1-或3-苯基硫代脲基，1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三-苯基-低級烷基硫代脲基，例如3-低級烷基硫代脲基，如3-甲基-或3-乙基-硫代脲基，1-或3-單-，1，3-二-或3，3-二-或1，3，3-三-低級烷基硫代脲基-低級烷基，1-或3-苯基硫代脲基-低級烷基，1-或3-單-，1，3-或3，3-二-或1，3，3-三-苯基-低級烷基硫代脲基-低級烷基，例如3-低級烷基硫代脲基-低級烷基，如3-甲基-或3-乙基-硫代脲基-低級烷基，尤其3-甲基-或3-乙基-硫代脲基-甲基、-乙基-或-丙基，肼基，肼基-低級烷基，如肼基-甲基、-乙基或-丙基，在一個或兩個氮原子上由低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的肼基或肼基-低級烷基，尤其是1-或2-單-，1，2-或2，2-二-或1，2，2-三-低級烷基肼基，1-或2-苯基肼基，1-或2-單-，1，2-或2，2-二-或1，2，2-三-苯基-低級烷基肼基，例如2，2-二-低級烷基肼基，如2，2-二甲基-或2，2-二乙基-肼基，1-或2-單-，1，2-或2，2-二-或1，2，2-三-低級烷基肼基-低級烷基，1-或2-苯基肼基-低級烷基，1-或2-單-，1，2-或2，2-二-或1，2，2-三-苯基-低級烷基肼基-低級烷基，例如2，2-二-低級烷基肼基-低級烷基，如2，2-二甲基-或2，2-二乙基-肼基-低級烷基，脒基，脒基-低級烷基，如脒基-甲基、-乙基或-丙基，在一個或兩個氮原子上由低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的脒基或脒基-低級烷基，尤其是N1-或N2-單-，N1，N2-或N1，N1-二-或N1，N1，N2-三-低級烷基脒基，N1-或N2-苯基脒基，N1-或N2-單-，N1，N2-或N1，N1-二-或N1，N1，N2-三-苯基-低級烷基脒基，例如N1，N1-二-低級烷基脒基，如N1，N1-二甲基-或N1，N1-二乙基脒基，N1-或N2-單-，N1，N2-或N1，N1-二-或N1，N1，N2-三-低級烷基脒基-低級烷基，N1-或N2-苯基脒基-低級烷基，N1-或N2-單-，N1，N2-或N1，N1-二-或N1，N1，N2-三-苯基-低級烷基脒基-低級烷基，例如N1，N1-二-低級烷基脒基-低級烷基，如N1，N1-二甲基-或N1，N1-二乙基-脒基-低級烷基，胍基，胍基-低級烷基，如胍基-甲基，-乙基或-丙基，在一個、兩個或所有三個氮原子上由低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的胍基或胍基-低級烷基，尤其是1-，2-或3-單-，1，1-，3，3-，1，2-，1，3-或2，3-二-，1，1，2-，1，1，3-，1，2，3-，1，3，3-或2，3，3-三，1，1，2，3-，1，2，3，3-或1，1，3，3-四-或1，1，2，3，3-五-低級烷基-或-苯基-低級烷基-胍基，尤其是3，3-二-低級烷基胍基，如3，3-二甲基胍基或3，3-二乙基胍基，1-，2-或3-單-，1，1-，3，3-，1，2-，1，3-或2，3-二-，1，1，2-，1，1，3-，1，2，3-，1，3，3-或2，3，3-三-，1，1，2，3-，1，2，3，3-或1，1，3，3-四-或1，1，2，3，3-五-低級烷基-或苯基-低級烷基-胍基-低級烷基，尤其是3，3-二-低級烷基-胍基-低級烷基，如3，3-二甲基胍基-低級烷基或3，3-二乙基胍基-低級烷基，氧基，氧代-低級烷基，尤其是低級烷?；?，如甲?；?，乙?；虮；?，硫基，硫代-低級烷基，亞氨基，亞氨基-低級烷基，低級烷基亞氨基，低級烷基亞氨基-低級烷基，基亞氨基，尤其是低級烷?；鶃啺被缫阴；鶃啺被?，?；鶃啺被?低級烷基，尤其是低級烷?；鶃啺被?低級烷基，如乙?；鶃啺被?低級烷基，羥基亞氨基，羥基亞氨基-低級烷基，如羥基亞氨基甲基，羥基亞氨基乙基或羥基亞氨基丙基，低級烷氧基亞氨基或低級烷氧基亞氨基-低級烷基，如甲氧基亞氨基或甲氧基亞氨基-低級烷基，亞肼基，亞肼基-低級烷基，如亞肼基甲基，亞肼基乙基或甲肼基丙基，N-單-或N，N-二-低級烷基亞肼基，N-單-或N，N-二-低級烷基亞肼基-低級烷基，N-?；鶃嗠禄?，尤其是N-低級烷?；鶃嗠禄?，如乙?；鶃嗠禄虻图壨檠趸驶鶃嗠禄?，如叔-丁氧基羰基亞肼基，N-?；鶃嗠禄?低級烷基，尤其是N-低級烷?；鶃嗠禄?低級烷基，如乙酰基亞肼基-低級烷基，或低級烷氧基羰基亞肼基-低級烷基，如叔-丁氧基羰基亞肼基-低級烷基，低級烷基硫基亞氨基，如甲基-或乙基-硫基亞氨基，和低級烷基硫基亞氨基-低級烷基，如甲基-或乙基-硫基亞氨基-低級烷基，尤其是甲基-或乙基-硫基亞氨基-甲基、-乙基或-丙基。
芳基為苯基或萘基較好，如1-，或2-萘基。苯基和萘基可以不被取代，或特別被取代為下列的苯基。芳基為苯較好，且是未被取代的或被一個或多個，不多于5個較好，更好是一個或兩個取代基取代，尤其在P-位上被一個取代基取代最好，或?qū)u原子來說，氟較好，從下列基團(tuán)中選取不多于5個取代基，烴基，例如低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，低級亞烷基(連接兩個鄰近的碳原子)，環(huán)烷基，苯基-低級烷基或苯基;取代的烴基，例如由下列基團(tuán)取代的低級烷基羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級烷?；趸?，鹵，氨基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，巰基，低級烷基硫基，低級烷基亞硫基?；图壨榛酋；然?，低級烷氧基羰基，氨基甲?；?，N-低級烷基氨基甲酰基，N，N-二-低級烷基氨基甲?；?或氰基;羥基;酯化的羥基，例如低級烷氧基，鹵-低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，苯氧基，低級烯基氧基，鹵-低級烷基氰基;或低級炔基氧基;低級亞烷基二氧基(連接兩個鄰近的碳原子);酯化的羥基，例如低級烷?；趸?，苯基-低級烷?；趸虮交?羰基氧基(
苯甲?；趸?;巰基;被氧化或不被氧化的酯化的巰基，例如低級烷基硫基，苯基-低級烷基硫基，苯基硫基，低級烷基亞磺?；?S(＝O)-低級烷基〕，苯基-低級烷基亞磺?；交鶃喕酋；图壨榛酋；?S(O2)-低級烷基〕，苯基-低級烷基磺?；虮交酋；?鹵;硝基;氨基;單烴基氨基，例如低級烷基氨基，環(huán)烷基氨基，苯基-低級烷基氨基或苯基氨基;二烴基氨基，例如二-低級烷基氨基，N-低級烷基-N-苯基氨基，N-低級烷基-N-苯基-低級烷基氨基，低級亞烷基氨基或由-O-，-S-或-NR11-(此處R11為氫、低級烷基或?；?，例如低級烷酰基)間斷的低級亞烷基氨基;?；被?，例如低級烷?；被?，苯基-低級烷?；被虮交驶被?
苯甲?；被?;?；?，例如低級烷?；交?低級烷?；虮交驶?二苯甲?；?;羧基;酯化的羧基，例如低級烷氧基羰基;酰胺化了的羧基，例如氨基甲酰基，N-低級烷基氨基甲?；琋，N-二-低級烷基氨基甲酰基，N-羥基氨基甲?；騈-苯基氨基甲?；?氰基;在磷原子上由下列兩個相互獨(dú)立的基團(tuán)取代的磷?；趸u基、低級烷氧基和苯基-低級烷氧基，如芐基氧基，或在磷原子上由亞苯基-1，2-二氧基取代的磷?；趸?即通式為
的基團(tuán)，此處Q1和Q2相互獨(dú)立為氫，低級烷基或苯基-低級烷基，或Q1和Q2同為鄰亞苯基);磺基(SO3H);酯化了的磺基，例如低級烷氧亞磺酰基;和酰胺化了的磺基，例如氨磺酰基(-SO2NH2)，N-低級烷基氨磺酰基，N，N-二-低級烷基氨磺?；騈-苯基氨磺酰基;取代基中苯基不被取代或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵和/或三氟甲基取代。較好的芳基為未取代的苯基，在o-，m-或p-位由一個下列基團(tuán)取代的苯基低級烷基，如甲基或乙基，羥基，低級烷氧基，如甲氧基，鹵，如氟或碘，羧基，低級烷氧基羰基，如甲氧基-或乙氧基-羰基，和氰基，或較好的芳基是五氟苯基。
連接苯環(huán)中兩個鄰近碳原子的低級亞烷基最好是C3-C4亞烷基，例如1，3-亞丙基，或1，4-亞丁基。
連接兩個鄰近碳原子的低級亞烷基二氧基最好是C1-C2亞烷基二氧基，例如亞甲基-或1，2-亞乙基-二氧基。
低級亞烷基氨基為C4-C7-亞烷基氨基較好，最好為C4-C5-亞烷基氨基，例如哌啶子基。由-O-，-S-或-NR1-間斷的低級亞烷基氨基為C4-C7-亞烷基氨基較好，且環(huán)中的一個碳原子已被相應(yīng)的雜原子團(tuán)取代，C4-C5-亞烷基氨基最好，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基或4-低級烷基-或4-低級烷?；?哌嗪基。
雜芳基是一個不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，且由一個環(huán)碳原子連接較好，含有不多于三個雜原子，從N、O、和S中選取的5-或6-元環(huán)較好，其中的雜原子為N較好，例如咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，吡啶基較好。這些基團(tuán)可以是未取代的，可以是取代的，例如由低級烷基，羥基，低級烷氧基，鹵，氰基和/或三氟甲基取代。
吡啶基是2-，3-或4-吡啶基。
咪唑基是2-或4(5)-咪唑基。
三唑基是1，2，4-三唑-3-或-4-基或1，2，3-三唑-4-基。
嘧啶基是2-，4-或5-嘧啶基。
三嗪基是1，3，5-三嗪-2-基。
雜芳基最好為2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-嘧啶基或1，3，5-三嗪-2-基。
環(huán)烷基為C3-C8-環(huán)烷基較好，最好為C5-C7-環(huán)烷基，即分別含有3～8和5～7個環(huán)碳原子，例如環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。這些環(huán)烷基也可由低級烷基或羥基或鹵，如氟或氯取代。
二價基Q或是通式
的二價基，此二價基與Y相連的碳原子〔箭頭(1)〕結(jié)合到通式Ⅰ中與Q相連的苯環(huán)中的碳原子上，與RB相連的氮原子〔箭頭(2)〕結(jié)合到通式Ⅰ中與RA相連的氮原子上，其中的Y，與X無關(guān)，是氧或硫，因此，相應(yīng)于通式Ⅰ的化合物具有通式ⅠA的結(jié)構(gòu)
其中的基團(tuán)與通式Ⅰ中的定義相同，或者以其互變異構(gòu)體的形式存在，這將在下文中描述;或者二價基Q是通式為
的二價基，此二價基的碳原子〔箭頭(1)〕結(jié)合到通式Ⅰ中與Q相連的苯環(huán)中的碳原子上，氮原子結(jié)合到通式Ⅰ中與RA相連的氮原子上，因此，相應(yīng)于通式Ⅰ的化合物具有通式ⅠB的結(jié)構(gòu)
其中基團(tuán)的意義已給出。
基團(tuán)-(C＝X)-和-(C＝Y(jié))-各自的定義是-(C＝O)-或-(C＝S)-，最好是-(C＝O)-。
通式ⅠA化合物中RA和RB較好的是每個都是氫，通式ⅠB化合物中RA較好的是氫，這兩種情況下其它基團(tuán)與通式Ⅰ中的定義相同。其中上下文中提到硫代，此取代基不是結(jié)合到末端的甲基上帶有成鹽基團(tuán)的本發(fā)明化合物的鹽主要是藥物上可接受的，無毒的鹽。例如帶有堿基，象伯，仲或叔胺基(也可以是肼基或亞肼基)，的通式Ⅰ化合物可與酸成鹽，例如與無機(jī)酸，象鹽酸，硫酸或磷酸，或者與合適的有機(jī)羧酸或磺酸，例如乙酸，甲酸或甲磺酸，或者與氨基酸，象精氨酸或賴氨酸。帶有酸性基團(tuán)的通式Ⅰ化合物，例如帶有羧基，磺基或二氧磷基，可以形成金屬鹽或者銨鹽，象堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉，鉀，鎂或鈣鹽，也可以與氨或合適的有機(jī)胺形成銨鹽，合適的有機(jī)胺有低級烷基胺，如三乙胺，羥基-低級烷基胺，如2-羥基乙胺，二(2-羥基乙基)胺或三(2-羥基乙基)胺，堿性的羧酸脂肪酯，如4-氨基苯甲酸(2-二乙氨基)乙基酯，低級亞烷基胺，如1-乙基哌啶，環(huán)烷基胺，如二環(huán)己基胺，或芐胺，如N，N′-二芐基亞乙基二胺，二芐基胺或芐基-β-苯乙胺。帶有-酸性基團(tuán)和-堿性基團(tuán)的通式Ⅰ化合物也可以以內(nèi)鹽的形式成鹽，這就是所說的兩性狀態(tài)。
本發(fā)明化合物的鹽也包括通式Ⅰ化合物與過渡金屬離子形成的絡(luò)合物，過渡金屬離子例如銅，鈷，鉑或錳。
為分離或純化，也可能應(yīng)用藥物上不容許的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。只有藥物上可接受的，無毒的鹽用于治療中，因此這些是優(yōu)選的。
本發(fā)明通式Ⅰ化合物可以以單獨(dú)的異構(gòu)體形式存在，或者在幾種異構(gòu)體可能存在的情況下以異構(gòu)體混合物的形式存在。通式Ⅰ化合物中存在不對稱的取代的雙鍵或不對稱環(huán)時，例如在取代的低級烯基A1或A2中，可以存在順式和/或反式，并且當(dāng)雙鍵連接的氮在環(huán)中時，象在羥基亞氨基中，可存在順式或者反式。取代的碳原子的不對稱性可以以(S)-，(R)-或(R，S)-的形式存在。當(dāng)遇到適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)條件，異構(gòu)體的混合物(象外消旋物或非對映異構(gòu)的混合物)，純的非對映異構(gòu)體或者純的對映體可能因此而存在。
當(dāng)本發(fā)明化合物的互變異構(gòu)體可能存在時，無論是純態(tài)還是與其它的互變異構(gòu)體成平衡，那些互變異構(gòu)體也包括在上下文的定義中?？苫プ儺悩?gòu)的基團(tuán)的存在，例如如果在與初始雙鍵碳原子相連的氧，硫或氮原子連有一個氫原子，這種情況下容許亞胺/烯胺或(硫代-)酮式/烯醇式互變異構(gòu)體平衡存在。例如，這種情況適用于含有硫脲基或者胍基或其如前定義的取代衍生物的通式Ⅰ化合物中在一個氮原子上至少帶有一個氫原子。尤其當(dāng)通式Ⅰ化合物中RA和RB之一是氫，同時另一基團(tuán)具有前面提及的除氫之外的基團(tuán)之一的意義時互變異構(gòu)體會存在如果在通式ⅠA化合物中，RA是氫，X是氧并且RB是前面提及的除氫之外的基團(tuán)之一時，氫優(yōu)先轉(zhuǎn)移到X(通式Ⅰ中-(C＝X)-NH-NR′B-(其中R′B具有RB給定的意義，氫除外)上，變成-(C-XH)＝N-R′B-)雙鍵也隨之自動轉(zhuǎn)移，并且如果在通式ⅠA化合物中，RB是氫，Y是氧并且RA是前面提到的基團(tuán)中除氫之外的一個基團(tuán)時，氫將優(yōu)先轉(zhuǎn)移到Y(jié)(通式Ⅰ中的-NR′A-NH-(C＝Y(jié))-(其中R′A具有RA的意義，氫除外)變成-NR′A-N＝(C-YH)-)上，雙鍵也隨之自動轉(zhuǎn)移?；プ儺悩?gòu)體之間存在平衡是可能的，例如在溶液中。所有這些異構(gòu)體，其存在對本領(lǐng)域技術(shù)熟練的人員是熟悉的，也全包括。較好的可互變異構(gòu)的通式Ⅰ化合物是那些僅以一種互變異構(gòu)形成存在或者其中的一種互變異構(gòu)形式占絕對優(yōu)勢。
迄今所有研究表明通式ⅠA化合物，其中Y是氧，RA是氫以外的提及基團(tuán)之一并且RB是氫，是以通式ⅠC的互變異構(gòu)體存在
其中Y是氧，R′A是氫以外的提及基團(tuán)之一并且其它基團(tuán)具有給定的意義。Y是硫的相應(yīng)的化合物存在類似情況。
依據(jù)本發(fā)明合成的化合物具有一些有價值的特性，尤其是在藥理方面，對一些藥理學(xué)感興趣的靶點(diǎn)表現(xiàn)出征別的抑制活性。這些化合物做為酪氨酸蛋白激酶的抑制劑，對表皮生長因子(EGF)和CerbB2蛋白激酶受體的酪氨酸激酶活性表現(xiàn)出強(qiáng)烈的抑制活性。而這些受體特異的酶活性在大多數(shù)哺乳動物細(xì)胞的信號傳導(dǎo)過程中起著十分關(guān)鍵的作用。這些細(xì)胞包括人體細(xì)胞，尤其是上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞以及中樞和外周神經(jīng)細(xì)胞。由EGF誘導(dǎo)的與其受體偶聯(lián)的酪氨酸蛋白激酶(EGF-R-TPK)活性是各種細(xì)胞分裂的前提，因此是細(xì)胞增殖的必要條件，加入EGF受體特異的酪氨酸蛋白激酶抑制劑必然抑制這些細(xì)胞的增殖。
EGF受體特異的酪氨酸蛋白激酶(EGF-R-TPK)的抑制作用可以通過E。
McGlynn等的方法來檢測(見Europ.J.Biochem.207，265-275(1992))，依據(jù)本發(fā)明合成的化合物其抑制酶活性50%(IC50)的濃度大約在0.01μm或以上。尤其是在10-7-10-3M范圍之內(nèi)，例如1.2×10-6-10-4M。此外，在同樣的微摩爾濃度范圍之內(nèi)，一般為10-7-10-3M，特別是在10-6-10-4M范圍之內(nèi)。這些化合物對依賴于EGF的細(xì)胞系如表皮樣小鼠角質(zhì)細(xì)胞系的生長具有一定的抑制作用。用EGF-刺激的表皮樣BALB/MK小鼠角質(zhì)細(xì)胞的增殖可以用來測定這種生長抑制作用(測定方法見Meyer，T.，et.al.Int.T.Cancer 43，851 1989)這些細(xì)胞的增殖在很大程度上依賴于EGF的存在(Weissmann，B.E.，Aaronson，S.A，Cell 32，599 1983)做此實(shí)驗(yàn)時，將BALB/MK細(xì)胞加入到96孔培養(yǎng)板中(每孔10，000個細(xì)胞)培養(yǎng)過夜。將待測的化合物(溶于DMSO中)以不同濃度(做一系列稀釋)加入到培養(yǎng)板中，使DMSO最終濃度不超過1%。然后培養(yǎng)板繼續(xù)培養(yǎng)3天。在這3天時間內(nèi)，無測試化合物的對照組內(nèi)的細(xì)胞可以經(jīng)歷三個細(xì)胞周期，MK細(xì)胞的生長可以通過亞甲蘭染色的方法測定。IC50定義為與不加抑制劑的對照相比，活性降低50%時，被測化合物的濃度。
除了EGF-R-TPK以外，新設(shè)計的化合物還可以抑制其他一些與營養(yǎng)因子介導(dǎo)的信號傳遞有關(guān)的酪氨酸激酶的活性，例如abl蛋白激酶(IC50大約在10-7M以下)，src激酶家族(IC50大約在10-8M以下)和C-erbB2激酶(HER-2)以及絲氨酸/蘇氨酶蛋白激酶比如蛋白激酶C(IC5010-6M以下)。所有這些酶都在哺乳動物細(xì)胞(包括人體細(xì)胞)的生長調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)化起著一定的作用。
據(jù)McGlynn等(見Eurpp.J.Biochcm.207，265-275，1992)對C-erbB2酪氨酸激酶的抑制可以通過與檢測EGF-R-TPK相類似的方法來檢測。將C-erbB2激酶分離出來，根據(jù)已知的條件來測定其活性。如T.Akiyama et.al Science，232，1644，1986所述方法或更好地用P.M.Guyet.al所述的方法(見J.Biol.Chem.267，13851-13856 1992)。
這些新發(fā)明的化合物對這些或者有關(guān)的酪氨酸激酶所介導(dǎo)的一系列生化過程同時表現(xiàn)出抑制作用。
利用移植到無毛雌性小鼠的人上皮細(xì)胞癌A431(ATCC NO.CRL1555)來測定該系列化合物的體內(nèi)抗腫瘤活性。將體內(nèi)產(chǎn)生的大約1cm3直徑的腫瘤塊在無菌的條件下取出，勻漿，懸于10倍體積(W/V)的磷酸緩沖液中，在小鼠左腋處皮下注射(0.2ml/只，比如106個細(xì)胞/只)，在種植5-8天，腫瘤的直徑達(dá)4-5mm，此時，開始進(jìn)行藥物處理。將被測試的物質(zhì)〔溶于Lauroglycol(1，2-丙二醇單月桂酸，構(gòu)象異構(gòu)體的混合物，Gattefosse S.A.，Saint Priest.法國)、Gelucire(甘油酯和脂肪酸的局部多聚甘油酯Gatlefosse S.A.，Saint Pnievt法國)或芝麻油中〕連續(xù)15天口服給藥。測定腫瘤的垂直直徑，根據(jù)公式πLD2/6(L＝長度D＝與腫瘤塊中心軸成直角的直徑的長度)計算腫瘤的體積，以此來確定腫瘤的生長狀況。最終結(jié)果可以以治療組/對照組(T/C)的百分值給出。
因此，根據(jù)本發(fā)明合成的化合物具有重要的價值。例如可以用來治療良性和惡性腫瘤。他們可以使腫瘤消退，阻止腫瘤的轉(zhuǎn)移以及微轉(zhuǎn)移體的生長，特別是可以用于治療表皮的過分生長(牛皮癬)和上皮性的新生腫瘤的形成(例如乳腺癌)以及白血病。這些化合物還可以進(jìn)一步用來治療免疫系統(tǒng)失調(diào)和與蛋白激酶有關(guān)的炎癥反應(yīng)。也可以用來治療與由蛋白激酶介導(dǎo)的信號傳遞有關(guān)的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)。這些新化合物也具有抗微生物的特性，使他們可以用來治療由細(xì)菌如沙門氏桿菌、病毒如牛痘病毒和其他一些與蛋白激酶作用的微生物引起的癥狀。
根據(jù)本發(fā)明合成的化合物既可單獨(dú)使用也可以與其他藥理活性物質(zhì)聯(lián)合使用。例如可以與以下物質(zhì)聯(lián)合使用，(a)多胺合成酶抑制劑、(b)蛋白激酶C抑制劑、(c)其他酪氨酸蛋白激酶抑制劑、(d)細(xì)胞分裂素、(e)負(fù)生長調(diào)節(jié)因子如TGF-β或IFN-β、(f)芳香酶抑制劑、(g)雌激素拮抗劑、(h)促進(jìn)細(xì)胞靜止因子。
在下述通式Ⅰ的化合物基團(tuán)中，一般定義，例如取代基的一般定義，可被一般定義中提到的更具體的定義替換，彼此獨(dú)立。
通式Ⅰ化合物優(yōu)先選擇的是其中的基團(tuán)如下所述的化合物A1和A2各自獨(dú)立是氫;低級烷基;至多被兩個基團(tuán)取代的低級烷基，取代基從下列中選取氨基，單-或二-低級烷基氨基，這里的低級烷基是由下列基團(tuán)單-或二-取代羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級烷?；趸?，鹵原子，氨基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，巰基，低級烷基硫基，低級烷基亞硫?；图壨榛酋；然?，低級烷氧基羰基，氨基甲?；?，N-低級烷基氨基甲酰基，N，N-二-低級烷基氨基甲?；?或氰基，但最好是未取代的，C3～C8環(huán)烷基氨基，苯基-低級烷基氨基，苯基氨基，低級烷酰基氨基，苯基-低級烷酰基氨基，苯基羰基氨基，羥基，低級烷氧基，此處的低級烷基是如前所述的二-低級烷基氨基-低級烷基A1或A2中的單-或二-取代的，但最好是未取代的，苯基-低級烷氧基，低級烷?；趸?，巰基，低級烷基巰基，此處的低級烷基是如前所述的二-低級烷基氨基-低級烷基A1或A2中的單-或二-取代的，但最好是未取代的，苯基-低級烷基硫基，低級烷?；蚧?，羧基，低級烷氧基羰基，苯基-低級烷氧基羰基，氰基，氨基甲?；?，N-低級烷基氨基甲酰基，N，N-二-低級烷基氨基甲酰基，N-羥基氨基甲酰基，N-苯基氨基甲?；虼被柞；?，N-低級烷基硫代氨基甲酰基，N，N-二-低級烷基硫代氨基甲酰基，脲基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的脲基，硫代脲基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的硫代脲基，肼基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的肼基，脒基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的脒基，胍基，在一個、兩個或所有三個氮原子上被低級烷基取代的胍基，不與碳原子鍵合而是和與A1或A2-鍵合的氮原子鍵合的氧代，硫代，亞氨基，低級烷基亞氨基，低級烷?；鶃啺被u基亞氨基，低級烷氧基亞氨基，亞肼基，N-單-或N，N-二-低級烷基亞肼基，N-低級烷?；鶃嗠禄?，低級烷氧基羰基亞肼基和低級烷基硫代亞氨基;低級鏈烯基或低級炔基，每種基團(tuán)由一種取代的低級烷基A1和/或A2中提及的基團(tuán)取代，但最好是未取代的;雜環(huán)基-低級烷基，此處的雜環(huán)基從下列基團(tuán)中選取一種吡咯基，2，5-二氫吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，咪唑烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，三唑基，如1，2，3-，1，2，4-或1，3，4-三唑基，四唑基，如1-或2-四唑基，四氫-噁唑基，四氫-異噁唑基，四氫-噻唑基，四氫-異噻唑基，吲哚基，異吲哚基，苯并咪唑基，哌啶基，哌嗪-1-基，嗎啉基，硫代嗎啉基，S，S-二氧代硫代嗎啉基，1，2-二氫-或1，2，3，4-四氫-喹啉基和1，2-二-或1，2，3，4-四-氫異喹啉基，這些取代基是未取代的或由低級烷基，低級烷?；u基，低級烷氧基，鹵原子，氰基和/或三氟甲基取代較好，并被環(huán)氮原子鍵合，且在末端與低級烷基鍵合;低級烷硫基;鹵-低級烷?；?苯基-低級烷酰基;苯甲?；?氨基甲?；?N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲?；?N-單-或N，N-二-(羥基-低級烷基)氨基甲?；?硫代氨基甲?；?N-單-或N，N-二-低級烷基硫代-氨基甲?；?N-單-或N，N-二-(羥基-低級烷基)硫代氨基甲?；?低級烷氧基羰基;苯基-低級烷氧基羰基;低級烷基磺酰基;苯基磺?；蛟诒交媳坏图壨榛⒌图壨檠趸?、羥基、鹵原子和/或三氟甲基取代的苯基磺?；?，最好被提及的一個取代基取代;
或A1和A2共同形成低級亞烷基，該低級亞烷基是未取代的或被不多于三個取代基取代，取代基從下列基團(tuán)中選取低級烷基，氨基，氨基-低級烷基，單-或二-低級烷基氨基，單-或二-低級烷基氨基-低級烷基，此處末端的低級烷基是如前所述的在二-低級烷基氨基-低級烷基A1或A2中的單-或二-取代的，但最好是不被取代的，C3-C8環(huán)烷基氨基，C3-C8環(huán)烷基氨基-低級烷基，苯基-低級烷基氨基，苯基-低級烷基氨基-低級烷基，苯基氨基，苯基氨基-低級烷基，低級烷?；被?，苯基-低級烷酰基氨基，苯基羰基氨基，低級烷?；被?低級烷基，苯基-低級烷?；被?低級烷基，苯基羰基氨基-低級烷基，羥基，羥基-低級烷基，低級烷氧基或低級烷氧基-低級烷基，此處末端的低級烷基是如前所述的在二-低級烷基氨基-低級烷基A1或A2中的單-或二-取代的，但最好是未取代的，苯基-低級烷氧基，苯基-低級烷氧基-低級烷基，低級烷?；趸?，低級烷酰基氧基-低級烷基，巰基，巰基-低級烷基，低級烷基硫基或低級烷基硫基-低級烷基，此處末端的低級烷基是如前所述的在二-低級烷基氨基-低級烷基A1或A2中的單-或二-取代的，但最好是未取代的，苯基-低級烷基硫基，苯基-低級烷基硫基-低級烷基，低級烷?；蚧图壨轷；蚧?低級烷基，羧基，羧基-低級烷基，低級烷氧基羰基，低級烷氧基羰基-低級烷基，苯基-低級烷氧基羰基-低級烷基，氰基，氰基-低級烷基，氨基甲酰基，氨基甲酰基-低級烷基，N-低級烷基氨基甲酰基，N，N-低級烷基氨基甲?；?，N-低級烷基氨基甲?；?低級烷基，N，N-二-低級烷基氨基甲?；?低級烷基，N-羥基氨基甲?；?，N-羥基氨基甲?；?低級烷基，N-苯基氨基甲?；琋-苯基氨基甲?；?低級烷基，硫代氨基甲酰基，硫代氨基甲?；?低級烷基，N-低級烷基硫代氨基甲?；?，N-低級烷基硫代氨基甲?；?低級烷基，N，N-二-低級烷基硫代氨基甲?；琋，N-二-低級烷基硫代氨基甲?；?低級烷基，脲基，脲基-低級烷基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的脲基或脲基-低級烷基，硫脲基，硫脲基-低級烷基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的硫脲基或硫脲基-低級烷基，肼基，肼基-低級烷基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的肼基或肼基-低級烷基，脒基，脒基-低級烷基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的脒基或脒基-低級烷基，胍基，胍基-低級烷基，在一個、兩個或所有三個氮原子上被低級烷基取代的胍基或胍基-低級烷基，氧基，氧基-低級烷基，硫基，硫基-低級烷基，亞氨基，亞氨基-低級烷基，低級烷基亞氨基，低級烷基亞氨基-低級烷基，低級烷?；鶃啺被?，低級烷?；鶃啺被?低級烷基，羥基-亞氨基，羥基亞氨基-低級烷基，低級烷氧基亞氨基，低級烷氧基亞氨基-低級烷基，亞肼基，亞肼基-低級烷基，N-單-或N，N-二-低級烷基亞肼基，N-單-或N，N-二-低級烷基亞肼基-低級烷基，N-低級烷?；鶃嗠禄?，低級烷氧基羰基亞肼基，N-低級烷?；鶃嗠禄?低級烷基，低級烷氧基羰基亞肼基-低級烷基，低級烷基硫基亞氨基和低級烷基硫基亞氨基-低級烷基;Ar1和Ar2相互獨(dú)立為未取代的苯基;在O-，m-或P-位上由下列一種基團(tuán)取代的苯基低級烷基，如甲基或乙基，羥基，低級烷氧基，如甲氧基，鹵原子，如氟或碘，羧基，低級烷氧基羰基，如甲氧基羰基或乙氧基羰基，和氰基;五氟苯基;鍵合一個環(huán)氮原子的雜芳基，從咪唑基、三唑基、吡啶基，嘧啶基和三嗪基中選取，它們是未取代的或被低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵原子、氰基和/或三氟甲基取代;或未取代的或被低級烷氧基或羥基取代的C3-C8的環(huán)烷基;
X是氧或硫;
和Q是一個通式
的二價基，在通式Ⅰ中，Q是通過它的與Y相連的碳原子與通式Ⅰ苯環(huán)中和Q相連的碳原子鍵合的，通過它的與RB相連的氮原子與通式Ⅰ中和RA相連的氮原子鍵合的，這里與X獨(dú)立的Y是氧或硫且RA和RB相互獨(dú)立各為氫;如前述A1和A2未取代的或取代的低級烷基，最好是未取代的低級烷基或被不多于2個基團(tuán)取代的低級烷基，這些基團(tuán)從下列選取氨基，單-或二-低級烷基氨基，羥基和低級烷氧基;低級烷?；?鹵-低級烷酰基;苯基-低級烷?；?苯甲?；?氨基甲?；?N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基;N-單-或N，N-二-(羥基-低級烷基)氨基甲酰基;硫代氨基甲?；?N-單-或N，N-二-低級烷基硫代氨基甲?；?N-單-或N，N-二-(羥基-低級烷基)硫代氨基甲?；?低級烷氧基羰基;或苯基-低級烷氧基羰基;或Q(根據(jù)最后提及的二價基Q可選擇的或進(jìn)一步的合意)是通式為C＝N的二價基，在通式Ⅰ中Q是通過它的碳原子與苯環(huán)中與Q相連的碳原子鍵合的，通過它的氮原子與和RA相連的氮原子鍵合的，其中RA是未取代的或取代的低級烷基，如前所述較好;若成鹽基團(tuán)存在的話，通式Ⅰ化合物的鹽，若互變異構(gòu)基團(tuán)存在的話，通式Ⅰ化合物的互變異構(gòu)體。
通式Ⅰ化合物更可取的是其中的基團(tuán)如下所述的化合物A1和A2相互獨(dú)立各為氫;低級烷基;被不多于2個基團(tuán)取代的低級烷基;最好為一個基團(tuán)取代，基團(tuán)從下列選取氨基，單-或二-低級烷基氨基，羥基，低級烷氧基，羧基，低級烷氧基羰基，苯基-低級烷氧基羰基，氰基，氨基甲?；?，N-低級烷基氨基甲?；琋，N-二-低級烷基氨基甲酰基，脲基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的脲基，硫脲基，在一個或兩個氮原子上由低級烷基取代的硫脲基;低級鏈烯基;或低級炔基;或A1和A2共同形成低級亞烷基，它是未取代的或被下列基團(tuán)取代低級烷基，氨基，氨基-低級烷基，單-或二-低級烷基氨基，羥基，羥基-低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷基，羧基，羧基-低級烷基，低級烷氧基羰基，低級烷氧基羰基-低級烷基，氰基，氰基-低級烷基，氨基甲?；?，氨基甲酰基-低級烷基，N-低級烷基氨基甲?；?，N，N-低級烷基氨基甲?；?，N-低級烷基氨基甲酰基-低級烷基，N，N-二-低級烷基氨基甲?；?低級烷基，硫代氨基甲酰基，硫代氨基甲?；?低級烷基，N-低級烷基硫代氨基甲?；?，N-低級烷基硫代氨基甲?；?低級烷基，N，N-二-低級烷基硫代氨基甲?；?，N，N-二-低級烷基硫代氨基甲?；?低級烷基，脲基，脲基-低級烷基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的脲基或脲基-低級烷基，硫脲基，硫脲基-低級烷基，或被在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的硫脲基或硫脲基-低級烷基取代;
Ar1和Ar2相互獨(dú)立為未取代的苯基;在o-、m-或p-位上被一個下列基團(tuán)取代的苯基低級烷基，如甲基或乙基，羥基，低級烷氧基，如甲氧基，鹵，如氟或碘，羧基，低級烷氧基羰基，如甲氧基羰基或乙氧基羰基，和氰基;五氟苯基;或C3-C8的環(huán)烷基;但Ar1和Ar2為同一基團(tuán)較好;
X是氧或硫;且Q是通式為
的二價基，在通式Ⅰ中，Q是通過它的與Y相連的碳原子與苯環(huán)中和Q相連的碳原子鍵合的，通過它的與RB相連的氮原子與和RA相連的氮原子鍵合，這里與X獨(dú)立的Y是氧或硫，且RA和RB相互獨(dú)立各為氫;未取代的低級烷基或被一個氨基、單-或二-低級烷基氨基、羥基和低級烷氧基取代的低級烷基;低級烷酰基;氨基甲?；?N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲?；?N-單-或N，N-二-(羥基-低級烷基)氨基甲?；?硫代氨基甲?；?N-單-或N，N-二-低級烷基硫代氨基甲?；?N-單-或N，N-(羥基-低級烷基)硫代氨基甲?；?低級烷氧基羰基;或苯基-低級烷氧基羰基;或Q(根據(jù)最后提及的二價基Q的可選擇的或進(jìn)一步的含意)是通式為
的二價基，在通式Ⅰ中，Q是通過它的碳原子與苯環(huán)中和Q相連的碳原子鍵合的，通過它的氮原子與和RA相連的氮原子鍵合，其中RA是未取代的或取代的低級烷基，如前所述較好;若成鹽基團(tuán)存在的話，通式Ⅰ化合物鹽，若互變異構(gòu)基團(tuán)存在的話，通式Ⅰ化合物的互變異構(gòu)體。
通式ⅠA化合物更可取的是其中的基團(tuán)如下所述的化合物A1和A2相互獨(dú)立各為氫或低級烷基，或A1和A2共同是低級亞烷基，亞乙基最好;Ar1和Ar2相互獨(dú)立各為未取代的苯基或在o-、m-或p-位上，最好在p-位上被鹵或低級烷基取代的苯基;
X和Y相互獨(dú)立各為氧或硫，但最好同是同一個氧或硫，氧較好;和RA和RB相互獨(dú)立各為氫，低級烷基，羥基-低級烷基，如2-羥基乙基，氨基甲?；蛄虼被柞；?若可互變異構(gòu)基團(tuán)存在的話，通式IA的互變異構(gòu)體。
通式IB化合物更可取的是其中的基團(tuán)如下所述的通式ⅠB化合物A1和A2相互獨(dú)立各為氫或低級烷基，或A1和A2同為低級亞烷基，亞乙基較好;
Ar1和Ar2相互獨(dú)立各為未取代的苯基;在o-，m-或p-位上，尤其在p-位上被鹵或低級烷基取代的苯基;或未取代的環(huán)己基或由下列基團(tuán)取代的環(huán)己基低級烷基，如甲基或乙基，羥基或鹵原子，如氟或氯;
X是氧或硫，尤其是氧;且
RA是氫，低級烷基，羥基-低級烷基，如2-羥基乙基，氨基甲?；蛄虼被柞；?
和通式ⅠB化合物的互變異構(gòu)體，若存在可互變異構(gòu)基團(tuán)。如果Y是氧，RA是最后提及的基團(tuán)中除氫之外的一個基團(tuán)和RB是氫，那么具有相應(yīng)取代基的通式ⅠC的互變異構(gòu)體優(yōu)先存在。
下面給出特別可取的通式ⅠA化合物，其中，A1和A2是氫，Ar1和Ar2相互獨(dú)立各為一種下列基團(tuán)苯基。4-氟苯基和4-甲基苯基，但都為同一種上述基團(tuán)較好，X和Y相互獨(dú)立各為氧或硫，但都為氧較好，且RA和RB相互獨(dú)立各為氫，甲基，2-羥基乙基或氨基甲酰基;
和若可互變異構(gòu)基團(tuán)存在的話，通式ⅠA化合物的互變異構(gòu)體。如果Y是氧，RA是最后提及的基團(tuán)中除氫外的一種基團(tuán)和RB是氫，那么具有相應(yīng)取代基的通式ⅠC的互變異構(gòu)體優(yōu)先存在。
下面給出特別可取的通式ⅠB化合物，其中，A1和A2是氫，Ar1和Ar2相互獨(dú)立各為苯基和環(huán)己基中的一種，X是氧或硫，尤其是氧，且RA是氫。
在上文提到的所有通式Ⅰ的化合物中，特別優(yōu)先的化合物是其中A1和A2是氫;或基團(tuán)A1和A2中的一個為氫，另一個為前述的未取代的低級烷基或被一個提及的取代基取代的低級烷基;或A1和A2同為一個前述的未取代的低級亞烷基和被一個提及的取代基取代的低級亞烷基，尤其為未取代的低級亞烷基;
同時其余基團(tuán)具有給定的含意，如果成鹽基團(tuán)存在的話，通式Ⅰ化合物的藥物可受的鹽，且若互變異構(gòu)基團(tuán)存在的話，通式Ⅰ化合物的互變異構(gòu)體。
上面提及的所有化合物中最優(yōu)先的通式ⅠA的化合物是其中RA和RB是氫，其余的基團(tuán)具有給定的含意，或通式ⅠB的化合物，其中的基團(tuán)具有給定的含意，如果成鹽基團(tuán)存在的話，它們的鹽，且若互變異構(gòu)基團(tuán)存在的話，它們的互變異構(gòu)體。
最優(yōu)先的是在例子中提到的通式Ⅰ的個別化合物及其鹽和互變異構(gòu)體，若成鹽基團(tuán)和互變異構(gòu)基團(tuán)存在的話，和其中所提到的它們的制備方法;或包括作為活性組分的那些化合物的藥物組合物，那些用于治療人或動物疾病中的化合物，及在人或動物治療中那些化合物的應(yīng)用或用于治療蛋白激酶-依賴紊亂的藥物組合物的制備。
按照本文的方法，能夠得到通式Ⅰ的化合物，例子如下a)為制備通式Ⅰ的一種化合物，其中Q是通式為
的二價基，在通式Ⅰ中，Q是通過它的與Y相連的碳原子與苯環(huán)中和Q相連的碳原子鍵合的，且通過它的與RB相連的氮原子與和RA相連的氮原子鍵合，這里Y，與X獨(dú)立，是氧或硫，且RA和RB相互獨(dú)立各為氫，未取代的或取代的低級烷基或?；⑶移渌鶊F(tuán)具有給定的含意，通式Ⅱ的二羧酸與通式Ⅲ的肼反應(yīng)，通式Ⅱ?yàn)?
其中A1，A2，Ar1和Ar2具有給定的含意，或其活性衍生物，其中的基團(tuán)如通式Ⅰ化合物中所述。
通式Ⅲ為
其中RA和RB如通式Ⅰ化合物中所述。如果存在成鹽基團(tuán)，通式Ⅱ和/或Ⅲ的化合物也可以鹽的形式應(yīng)用，且若有必要，將通式Ⅱ和/或Ⅲ化合物中不參與反應(yīng)的官能團(tuán)加以保護(hù)，然后除去存在的任何保護(hù)基，或b)為了制備通式Ⅰ的一種化合物，其中Q是一個通式為
的二價基，在通式Ⅰ中，Q是通過它的碳原子和苯環(huán)中與Q相連的碳原子鍵合，且通過它的氮原子和與RA相連的氮原子鍵合，其中
RA是未取代的或取代的低級烷基，通式ⅩⅢ的甲酰基苯甲酸衍生物與通式ⅩⅣ的化合物反應(yīng)，通式ⅩⅢ為
其中基團(tuán)如以上最后所述，或其活性衍生物。
通式ⅪⅤ為
其中RA如以上最后所述，不參與反應(yīng)的任何官能團(tuán)若必要可加以保護(hù)，然后除去存在的任何保護(hù)基，并且，如果需要的話，作為附加反應(yīng)步驟，可把通式Ⅰ中一種可獲得的化合物轉(zhuǎn)化為通式Ⅰ中另一不同的化合物，和/或?qū)⒁豢色@得的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x的化合物或另一種不同的鹽，和/或?qū)⑼ㄊ舰裰幸环N可獲得的游離化合物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}和/或?qū)⑼ㄊ舰裰锌傻玫交衔锏幕旌袭悩?gòu)體分離。
在下列方法的詳述中，符號A1、A2、Ar1、Ar2、X、Y、RA和RB如通式Ⅰ化合物中所述，除非另加說明。
方法a)(＝二酰胺的形成)
通式Ⅱ的二羧酸以游離的形式存在或尤其以活性衍生物的形式存在，其中的一個或兩個羧基，但兩個較好，可以被衍生化，例如以活化的酸衍生物或活性內(nèi)酐的形式存在。也可以在原來的位置形成活性衍生物。兩個羧基可以同時或接連發(fā)生反應(yīng)。最好以上述方式得到通式的化合物，其中RA和RB具有給定的意義，?；?然后由產(chǎn)生的通式Ⅰ中RA和/或RB為氫的化合物，利用另外的方法(見下面)有可能制得通式Ⅰ中RA和/或RB為酰基的化合物。也可以通過通式Ⅲ中RA和RB之一是酰基的被保護(hù)的衍生物反應(yīng)，同時取代另一帶有保護(hù)基的酰基而得到上述化合物。除去保護(hù)基之后，帶有一個氫原子的自由氮原子在下一反應(yīng)中可以與未被衍生化的第二個羧基反應(yīng)。一個羧基被保護(hù)的通式Ⅱ的一種化合物也可能與一種通式Ⅲ的化合物反應(yīng)，然后除去羧基的保護(hù)基并繼續(xù)反應(yīng)生成一種2，3-二氮雜萘二酮衍生物。
通式Ⅱ的游離的羧酸可以被一種強(qiáng)酸活化，尤其在原位，如氫鹵酸，硫酸，磺酸或羧酸或一種酸性離子交換器，例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，未取代或取代的酸，例如鹵-代的，烷烴羧酸?；虮灰环N通式Ⅱ的酸活化，用過量的通式Ⅱ的酸較好，若必要的話，用水合試劑鍵合的水然后用共沸蒸餾或萃取酯化除去反應(yīng)的水。被一種酸酐活化，尤其是有機(jī)酸酐，例如羧酸酐，象低級烷烴羧酸酐(甲酸酐除外)，如乙酸酐?；蛴孟挛牧谐龅暮线m的活化或偶合劑活化。
用于在原位活化通式Ⅱ的羧酸的活化劑或偶聯(lián)劑尤其是碳化二亞胺，例如N，N′-二-C1-C4烷基-或N，N′-二-C5-C7環(huán)烷基-碳化二亞胺，如二異丙基碳化二亞胺或N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，加入活化催化劑較有利，如N-羥基琥珀酰亞胺或未取代的或取代的，例如鹵-，C1-C7烷基-或C1-C7烷氧基-取代的，N-羥基-苯并三唑或N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧基酰胺，C1-C4烷基鹵甲酸酯，例如異丁基氯甲酸酯，合適的羰基化合物，例如N，N-羰基二咪唑，合適的1，2-噁唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3′-磺酸鹽或2-叔丁基-5-甲基異噁唑鎓高氯酸鹽，合適的?；被衔?，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉，或合適的磷?；彪婊虔B氮化合物，例如二乙基磷?；被杌蚨交柞；B氮化合物，和三苯基膦二硫化合物或1-C1-C4烷基-2-鹵吡啶鎓鹵化物，如1-甲基-2-氯吡啶鎓碘化物。
例如一種活化了的酸衍生物是通式Ⅱa的化合物
其中Z1和/或Z2是羥基或尤其為活性的活化了的羥基，至多兩個基團(tuán)Z1和Z2中之一為羥基。Z1和/或Z2為疊氮基(例如可以通過相應(yīng)酸的酯生成相應(yīng)的酰肼后與亞硝酸反應(yīng)而得到的)較好;鹵，尤其是氯或溴(例如可通過與一有機(jī)鹵反應(yīng)而得到，尤其是與乙二酰鹵反應(yīng)，如乙二酰二氯，或尤其與一種無機(jī)酰鹵反應(yīng)，例如與磷或硫酰鹵反應(yīng)，如三氯化磷，三溴化磷，五氯化磷，五溴化磷，三氯氧磷，三溴氧磷，亞硫酰氯或亞硫酰溴);氰基甲氧基;在o-，m-和/或p-位上被順電子取代基，象硝基，氯或氟取代的苯氧基，如4-硝基苯氧基或2，4-二硝基苯氧基，或多氯苯氧基，如五氯苯氧基(例如在堿存在下，用氯乙腈處理相應(yīng)的酸而得到，或在N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺之類的縮合劑存在下，通過酸與相應(yīng)的苯酚，如硝基苯酚或多鹵苯酚反應(yīng)而制得);或一種不對稱的酸酐，這種酸酐可用下法得到例如通過成鹽作用，得到通式Ⅱ酸或通式Ⅱ的反應(yīng)隨同物的堿金屬鹽，象鈉鹽或鉀鹽，尤其是低級烷烴羧酸，如乙酸，對各自互補(bǔ)的酰鹵，尤其是在與通式Ⅱ-酰鹵的羧酸鹽反應(yīng)的情況下，例如酰氯，或者是在其中的Z1和Z2是鹵，例如氯或溴時，通式Ⅱa的酰鹵與一低級烷羧酸鹽，尤其是與乙酸鈉或乙酸鉀反應(yīng)的情況下。Z1和Z2較好的是鹵，如氯或溴，4-硝基苯氧基或?；趸?，例如低級烷酰基氧基，如乙酰氧基。
通式Ⅱ的二羧酸的內(nèi)酐尤其是通式Ⅱb的內(nèi)酐
其中A1，A2，Ar1和Ar2如通式Ⅰ所述。這些酐適于與通式Ⅲ化合物反應(yīng)，尤其是制備通式Ⅰ化合物的反應(yīng)，通式Ⅰ中的RA和RB具有給定的含意，酰基除外。反應(yīng)在惰性溶液中進(jìn)行較好，例如醚，象二-低級烷基醚，如乙醚，或環(huán)醚，如二噁烷或四氫呋喃，在醇中反應(yīng)，如甲醇或乙醇，或在N，N-二-低級烷基酰胺中反應(yīng)，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，且反應(yīng)在0℃到回流溫度下進(jìn)行，最好從40℃到回流溫度，例如在約50～始67℃或低回流溫度下，若有必要，反應(yīng)在象氮?dú)饣驓鍤庵惖谋Ｗo(hù)氣存在下進(jìn)行。通式Ⅱb的內(nèi)酐為通式Ⅱ化合物的酸衍生物最好。
如果在通式Ⅲ的原料中RA和/或RB是?；?，那么與通式Ⅱ的活性化合物反應(yīng)在強(qiáng)堿存在下更為有利，通式Ⅱ中的Z1和Z2是鹵，如氯或溴，強(qiáng)堿如堿土金屬氫化物，如氫化鈉，在惰性溶劑中反應(yīng)較好，例如酰胺，如二甲基甲酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮，且反應(yīng)在0～50℃下進(jìn)行，例如室溫下。
通式Ⅱ的原料可以通過水解通式Ⅳ的二羧酸酯得到
其中R1和R2是低級烷基，尤其是甲基，且其余基硫具有給定的含意，水解反應(yīng)最好在酸性或堿性介質(zhì)中進(jìn)行。例如，通式Ⅳ的一種化合物的水解是在羥基堿的醇水溶液中進(jìn)行的，例如堿金屬的氫氧化物溶液，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，在水和乙醇或甲醇的混合物中，反應(yīng)溫度為0℃到該反應(yīng)混合物的回流溫度，最好為約60℃到回流溫度。該反應(yīng)尤其在無氰時進(jìn)行較好，例如在氬氣或氮?dú)庵惖谋Ｗo(hù)氣下進(jìn)行。如果鍵合的碳原子上的低級烷基R1和/或R2是支鏈的，酸解也有可能，例如用硫酸或氫鹵酸，如鹽酸。通式Ⅱ化合物也可由含羧基保護(hù)基的通式Ⅳ化合物的類似物，例如下文提到的那些，而不是R1和是或R2，通過除去保護(hù)基而制得。含有羧基保護(hù)基而不是R1和/或R2的通式Ⅳ化合物的類似物可以制得，例如通過用下面含有一羧基保護(hù)基而不是R1和/或R2的類似物(此化合物可用類似于通式Ⅴ的方法制得)代替通式Ⅴ化合物，其中的含有羧基保護(hù)基而不是R1和/或R2并且與通式Ⅳ化合物類似的類似物，可通過與下面描述的制備通式Ⅳ化合物本身的類似方法制得。在合適的條件下，從所得到的通式Ⅳ化合物的類似物中除掉保護(hù)基，主要是除去下述提及的保護(hù)基，有可能得到通式Ⅱ化合物。
通式Ⅳ的一個原料是通過通式Ⅴ的環(huán)己二烯與通式Ⅵ的苯胺反應(yīng)而制得通式Ⅴ為
其中Me是甲基(其它低級烷基也可以)且其中R1和R2如通式Ⅳ化合物所述;
其中A較好為氫，未取代的或取代的低級烷基，未取代的或取代的低級鏈烯基，未取代或取代的低級炔基，雜環(huán)基-低級烷基，酰基，低級烷基磺酰基或芳基磺?；?，如上述有關(guān)A1或A2所述，且Ar是芳基，雜芳基或未取代或取代的環(huán)烷基，如上述有關(guān)Ar1或Ar2所述，或通式Ⅴ的環(huán)己二烯與通式Ⅵ'的二苯胺基-低級亞烷基化合物反應(yīng)而制得
其中Ar1和Ar2如有關(guān)通式Ⅰ化合物中所述，例如Ar1和Ar2是苯基，K是取代的或最好為未取代的低級亞烷基，如上文所述有關(guān)由A1和A2在酸催化下共同形成的未取代的或取代的低級亞烷基，例如在低級烷烴羧酸如乙酸催化下，溫度為80℃到回流溫度，例如100℃到約140℃(見Matlin，Stephen A.and Barron，Kenneth，J.Chem.Res.Synop.8，246-247(1990)〕。如果必要的話，原料中不參與反應(yīng)的官能團(tuán)可加以保護(hù)。在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)步驟中可除去保護(hù)基。保護(hù)基的引入和除去將在下文中敘述?？s合反應(yīng)后，利用經(jīng)典的芳香和雜環(huán)化學(xué)方法或酶法(例如4-羥基化作用)，在基團(tuán)Ar上也可引入取代基。
通式Ⅴ化合物的制備是由2，3-二(三-低級烷基甲硅烷基氧基)丁二烯和乙炔基二羧酸二-低級烷基酯的Diels-Alder反應(yīng)來進(jìn)行的，在引用的文獻(xiàn)中(Matlin et al)也有所描述，并且可用類似于其中描述的方法制備。
要制備通式Ⅳ中的A1和A2和/或Ar1和Ar2不同的不對稱化合物，例如可用通式Ⅴ的化合物與兩個不同的通式Ⅵ化合物反應(yīng)(即分步反應(yīng))，并且所得到的通式Ⅳ化合物要經(jīng)柱色譜分離，例如在硅膠柱上。此外，通式Ⅳ的取代基具有給定意義，但由A1和A2共同形成的未取代的或取代的低級亞烷基除外，要制備這樣的通式Ⅳ的化合物，例如，可用含氫而不是A1和A2的通式Ⅳ化合物(1)與通式Ⅶ試劑反應(yīng)其中W3是未取代或取代的低級烷基，未取代或取代的低級鏈烯基，未取代的或取代的低級炔基或雜環(huán)基-低級烷基，如上文中的A1和/或A2所述，并且當(dāng)W3是取代的低級鏈烯基或取代的低級炔基時，L最好與非重鍵碳原子相連，以及所選擇的L應(yīng)使取代反應(yīng)比重鍵的加成反應(yīng)快;且L是一個離核離，甲苯磺?；趸螓u較好，如氯，溴或碘，或，如果基團(tuán)W3含有2個或更多碳原子，與兩個連碳原子相鍵合的氧雜(-O-)或硫雜(-S-)在烷基化過程中起反應(yīng)生成環(huán)氧乙烷或硫雜丙環(huán)，此形成過程在強(qiáng)堿的存在下進(jìn)行較好，強(qiáng)堿如二異丙基氨化鋰，氨化鈉或，氫化鈉較好，溫度從50℃到反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)，例如80℃～100℃，且在一種酰胺中，如二甲基甲酰胺，或脲的衍生物中，如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，以及在后來水解過程中生成的2-羥基-或2-巰基-低級烷基)，或與兩個連碳原子相鍵合的氮雜(-NH-)在反應(yīng)過程中起反應(yīng)生成環(huán)氮乙烷，此形成過程在強(qiáng)堿的存在下進(jìn)行較好，強(qiáng)堿如二異丙基氨化鋰，氨化鈉或，氫化鈉較好，溫度從50℃到反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)，例如80～100℃，且在酰胺中，如二甲基甲酰胺，或脲的衍生物，如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，以及后來的水解過程中生成的2-氨基-低級烷基)，原料中不參與反應(yīng)的官能團(tuán)以自由的形式或以被保護(hù)的形式存在，如果必要，可用合適的反應(yīng)步驟除去存在的保護(hù)基。
該反應(yīng)在強(qiáng)堿存在下進(jìn)行較好，強(qiáng)堿如堿金屬氫化物，例如氫化鈉，堿金屬氨化物，如氨化鈉，或堿金屬二-低級烷基氨化物，如二異丙基氨化鋰，氫化鈉或氨化鈉較好，堿以分散在油中的形式、且與通式Ⅳ化合物等摩爾量加入，通式Ⅳ化合物中含有一個氫原子而不是一個A1和A2，或加入過量的堿，例如1～5倍摩爾量，1～2倍摩爾量較好，溫度從室溫到反應(yīng)混合物的回流溫度，約80～約100℃較好，在質(zhì)子惰性溶劑中，在極性溶劑中較好，如酰胺，例如二甲基甲酰胺，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)或六甲基磷酸三酰胺，或這些溶劑的混合物，在有或無保護(hù)氣下，如氬氣或氮?dú)?，所有的堿為堿金屬氨化物時形成的氨要減壓除去，例如壓力為0.1～100，0.5～10托較好;和/或2)與通式Ⅶ'的酸反應(yīng)其中
W3'是?；?，低級烷基磺?；蚍蓟酋；?，如上面有關(guān)A1和/或A2所述，或它們的活性衍生物，L'是羥基或是上文中通式Ⅳ化合物中有關(guān)Z1所述的基團(tuán)，尤其是鹵，反應(yīng)條件類似于通式Ⅱ化合物與通式Ⅲ化合物的反應(yīng)條件。
如果要制得一種通式Ⅰ的化合物，其中基團(tuán)A1和A2之一具有除氫之外給定的含意，同時另一基團(tuán)為氫，則用1mol的通式Ⅶ或Ⅶ'化合物進(jìn)行反應(yīng)，通式Ⅶ或Ⅶ'化合物的量為通式Ⅵ化合物0.2～2倍摩爾量，例如1～1.6倍摩爾量，通式Ⅵ化合物含有氫而不是A1和A2。如果通式Ⅳ中的A1和A2為氫的化合物中的兩個氫原子的每一個被A1和A2中的一個非氫取代基取代，那么所用的通式Ⅶ或Ⅶ'化合物過量較好，例如2～10倍，約2～3倍較好。
通式Ⅴ，Ⅵ，Ⅵ'，Ⅶ和Ⅶ'化合物是已知的，或可以買到，或按照本身公知的方法制得。
在通式Ⅶ化合物中，低級烷基(或低級鏈烯基或低級炔基)W3是未取代的或被保護(hù)了的氨基取代的較好，最好如同保護(hù)了的氨基-低級烷基，例如苯二甲酰亞氨基-低級烷基，如苯二甲酰亞氨基丙基;如叔丁氧基羰基之類的低級烷氧基羰基保護(hù)的單-低級烷基氨基，和如上單-低級烷基基團(tuán)中未取代的或取代的(必要情況下保護(hù)取代基)，最好如同受到相應(yīng)保護(hù)的和取代的單-低級烷基氨基-低級烷基中那樣;如上所述在兩個N-低級烷基基團(tuán)中(必要情況下保護(hù)取代基)未取代的或取代的二-低級烷基氨基，最好如同相應(yīng)的未取代的或取代的二-低級烷基氨基-低級烷基中那樣;N-保護(hù)了的環(huán)烷基氨基，如同N-保護(hù)了的環(huán)烷基氨基-低級烷基中那樣較好;N-保護(hù)了的苯基-低級烷基氨基，如同N-保護(hù)了的苯基-低級烷基氨基-低級烷基中那樣較好;N-保護(hù)了的苯基氨基，如同N-保護(hù)了的苯基氨基-低級烷基中那樣較好;?；被?，如同酰基氨基-低級烷基中;保護(hù)了的羥基，如同羥基-低級烷基中那樣較好，其中的羥基已被保護(hù);低級烷氧基中末端的低級烷基同上是未取代的或取代的(必要情況下保護(hù)取代基)，如同相應(yīng)取代的保護(hù)了的或未取代的低級烷氧基-低級烷基中那樣;苯基低級烷氧基，如同苯基-低級烷氧基-低級烷基中那樣較好;?；趸?，如同?；?低級烷氧基-低級烷基中那樣較好;保護(hù)了的巰基，如同巰基-低級烷基中那樣較好，其中的巰基已被保護(hù);低級烷基硫基末端的低級烷基同上是未取代的或取代的(必要時保護(hù)取代基)，如同相應(yīng)取代的保護(hù)了的或未取代的低級烷基硫基-低級烷基中那樣較好;苯基-低級烷基硫基，如同苯基-低級烷基硫基-低級烷基中那樣;?；蚧?，如?；蚧?低級烷基中;保護(hù)了的羧基，如保護(hù)了的羧基-低級烷基中;酯化的羧基，如酯化的羧基-低級烷基中;氰基，如氰基-低級烷基中;氧代，如氧代-低級烷基中(必要的話，通過縮醛的形成加以保護(hù)，例如用低級鏈烷醇，乙烷-1，2-二醇較好，在要求的步驟中在酸存在下，如乙酸或硫酸，通過水解可能除去保護(hù)基);和/或硫代，如硫代-低級烷基中那樣液較，硫代甲基除外(若必要，通過硫代縮醛的形成加以保護(hù)，例如用低級烷基硫醇，如乙烷-1，2-二硫醇，在合適的步驟中在乙酸或硫酸之類的酸存在下，通過水解可能除去保護(hù)基)，或雜環(huán)基，如同雜環(huán)基-低級烷基中，必要的話，加以保護(hù)。
如果用的不是通式Ⅶ的一個化合物，而是其中除提及的離核基團(tuán)L之一外，基團(tuán)W3中還有一個鹵原子的相應(yīng)化合物(此時W3是未取代或取代的低級烷基，如上有關(guān)A1和A2所述)那么在用于反應(yīng)的堿如氨化鈉的存在下，在上述反應(yīng)條件下，通過消去鹵化氫可以得到相應(yīng)的未取代或取代的低級鏈烯基化合物，堿是過量的。用類似的方法，從相應(yīng)的通式Ⅶ化合物的類似物可以得到具有一個未取代或取代的低級炔基的化合物，類似物中除提及的離核基團(tuán)L之一外，還有另外兩個鹵原子。
在得到的通式Ⅳ化合物中，在A1和/或A2作為取代基存在的羧基可以被轉(zhuǎn)化成氨基甲酰基，N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基，N-羥基氨基甲?；騈-苯基氨基甲酰基(也可轉(zhuǎn)化為N-芳基-和N-芳基-低級烷基-氨基甲?；?，例如通過與氨，低級烷基胺或二-低級烷基胺，羥基胺或苯胺反應(yīng)，在縮合劑存在下，例如碳化二亞胺，如二環(huán)己基碳化二亞胺，或其極性衍生物，在極性有機(jī)溶液中，如乙醇，或在N，N′-carbonyl diazolide存在下，如N，N′-二羰基咪唑(見H.A.Staab，Angew.Chem.74，407-423(1962))，在惰性有機(jī)溶劑中，例如氯代烴，如亞甲基氯或氯仿，或在醚中，如乙醚，四氫呋喃或二噁烷，通過相應(yīng)的羧酸azolide而完成。用該方法可得到相應(yīng)的通式Ⅳ化合物，其中A1和/或A2是氨基甲?；琋-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲?；?，N-羥基氨基甲?；騈-苯基氨基甲酰基。A1和A2中相應(yīng)的硫代氨基甲酰基，N-單-低級烷基硫代氨基甲?；騈，N-二-低級烷基氨基甲?；〈捎婶然D(zhuǎn)化為羰基鹵而得到，例如用無機(jī)酸鹵化物，如三氯化磷，五氯化磷或亞硫酰氯，或用有機(jī)酸鹵化物，如乙二酰氯，隨后與五氯化磷，硫化氫和氨，低級烷基胺或N，N-二-低級烷基胺等反應(yīng)。
在A1和/或A2是羥基-低級烷基的通式Ⅳ化合物中，羥基可通過親核取代被轉(zhuǎn)化成一個自由的肼基或被低級烷基、芳基和/或芳基-低級烷基N-取代的肼基，或轉(zhuǎn)化成胍基或被低級烷基，芳基和/或芳基-低級烷基N-取代的胍基。例如，羥基化合物可與芳香磺酸或其活性衍生物反應(yīng)，如相應(yīng)的芳香磺酸鹵化物，例如甲苯磺酸鹵化物，如甲苯磺酸氯化物，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的芳香磺酸酯，且在無堿的存在下，最好有合適的堿存在，例如叔氮堿，如三乙胺或N-甲基嗎啉。然后酯可與下列物質(zhì)反應(yīng)，肼，胍或其相應(yīng)取代的衍生物或鹽，其中也可有保護(hù)基存在，在親核取代條件下，最好存在有機(jī)溶劑，例如醇，如甲醇，乙醇或三氟乙醇，酮，如丙酮，腈，如乙腈，酯，如乙酸乙酯，醚，如乙醚，乙二醇二甲醚，四氫呋喃或二噁烷，酸的酰胺，如二甲基甲酰胺，二烷烴基锍化物，如二甲亞砜，芳基醇，如苯酚，或水，或這些溶劑的混合物，此反應(yīng)(例如芳基與氮鍵合的反應(yīng))是在合適的惰性有機(jī)溶劑中，如二甲基甲酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮，且要加入強(qiáng)堿，如氨化鈉或氫化鈉。如果必要的話，應(yīng)除去任何存在的保護(hù)基?？梢缘玫酵ㄊ舰舻囊粋€化合物，其中A1和/或A2取代基從下列選取肼基，在一個或兩個氮原子被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的肼基，胍基和在一個、兩個或所有三個氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的胍基。若通式Ⅳ中的取代基從下列選取肼基和末端氮原子被低級烷基、芳基和/或芳基-低級烷基取代的肼基，這樣的一些通式Ⅳ化合物也可以通過一種相應(yīng)的通式Ⅳ的氧代化合物與一種氮堿反應(yīng)而得到，氮堿從下列選取肼和兩個氮原子之一被低級烷基、芳基和/或芳基-低級烷基單-或二-取代的肼基，該反應(yīng)如同下文所述的有關(guān)一種氧代化合物與氮堿的反應(yīng)，接著還原所得的相應(yīng)的亞氨基化合物，最好用選擇性氫化催化劑進(jìn)行催化氫化，尤其在固體載體上的鈀存在下，例如在碳上，且在極性的有機(jī)或有機(jī)-水溶劑中或溶劑的混合物中，在醚中較好，例如環(huán)醚，如四氫呋喃或二噁烷，或在醇中，如低級鏈烷醇，例如甲醇或乙醇，或它們的混合物，例如甲醇/四氫呋喃混合物，反應(yīng)溫度為-20～60℃，例如0～40℃，象室溫。
在A1和/或A2為氰基-低級烷基的通式Ⅳ化合物中，可以按照Graf-Ritter反應(yīng)通過部分水解或通過亞氨基-低級烷基酯鹽把氰基轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ舰艋衔镏械陌被柞；騈-低級烷基氨基甲?；?。氰基中間體的水解條件應(yīng)選擇為使得反應(yīng)在酰氨處中止。為了這個目的，用酸水解尤其合適，合適的有80%的硫酸(加熱)，多磷酸(在110～150℃)，氫溴酸/冰醋酸(室溫，甲酸或無溶劑)，在醚溶液中的氯化氫氣體，然后加入水或鹽酸水溶液，或鹵化硼。利用Graf-Ritter反應(yīng)，由相應(yīng)的腈也可制得通式Ⅳ的N-單-烷基化的酰胺。為了這個目的，腈在強(qiáng)酸的存在下與在酸性介質(zhì)中能形成碳正離子的化合物反應(yīng)，例如與烯烴或醇反應(yīng)，強(qiáng)酸尤其是85～90%硫酸，或多磷酸，甲酸，三氟化硼或其它Lewis酸，但不是氯化鋁。通式Ⅳ的亞氨基-低級烷基酯可通過醇與腈的前體的酸催化加成而得到。加成也可被堿催化，例如醇化物，如甲醇鈉。如果用的是硫醇而不是醇，例如在氮堿的存在下，如三乙胺或N-甲基嗎啉，那么就可得到相應(yīng)的亞氨基-低級烷基硫代酯。根據(jù)Pinner裂解，在約80℃以上的溫度下，通過亞氨基酯鹽的鹽解，可由亞氨基-低級烷基酯得到氨基甲?；苌铮蓙啺被?低級烷基硫代酯得到相應(yīng)的硫代氨基甲?；苌?。硫代氨基甲?；衔镆部芍苯佑汕杌c硫化氫反應(yīng)而得到，類似于部分水解，例如在三丙胺之類的胺存在下。
其中的A1和/或A2是脒基-低級烷基或在一個氮原子上至多被下列兩個基團(tuán)取代的脒基-低級烷基;低級烷基，芳基和芳基-低級烷基的通式Ⅳ化合物可以通過相應(yīng)的亞氨基-低級烷基酯或亞氨基-低級烷基硫醇酯前體(以鹽的加成鹽形式存在，例如-(C＝NH)-OC2H5·HCl或-C(＝NH)-SC2H5·HI，分別按上述由相應(yīng)的氰基化合物制得)與氨成相應(yīng)的低級烷基-，芳基-或芳基-低級烷基-胺反應(yīng)制得。氰基前體可被轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂傻膯?或二-取代的脒，例如通過與一種堿金屬氨化物反應(yīng)，或與-反應(yīng)的銨鹽，如相應(yīng)的鹵化銨反應(yīng)。通式Ⅳ化合物中的A1和/或A2含有一個脒基，此脒基中每個氮原子都被芳基，芳基-低級烷基或低級烷基取代，該通式Ⅳ化合物可由這樣的化合物制得其中的氨基甲?；坏图壨榛蓟蚍蓟?低級烷基N-取代(可用上述制備低級烷基氨基甲?；愃频姆椒ㄖ频?，代替通式Ⅳ的A1和/或A2中的氨基甲?；鳛槿〈?，例如與POCl3或PCl5反應(yīng)生長相應(yīng)的酰亞胺酸氯化物(-(C＝NH-低級烷基)-Cl)，然后與氨或一元或二元胺反應(yīng)，生成通式Ⅳ取代的脒(見Chem.Abstr。81，91186a(1974))。
作為取代基存在的氨基可由通式Ⅳ的一種化合物與一種低級烷基、芳基或芳基-低級烷基的異氰酸酯或N-保護(hù)了的異氰酸酯(例如芐基的異氰酸酯)反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)殡寤蛟谝粋€或兩個氮原子上被一個低級烷基或芳基或芳基-低級烷基取代的脲基。該參加反應(yīng)的通式Ⅳ化合物中的A1和/或A2為氨基-低級烷基或N-單-低級烷基氨基-低級烷基，或其中有一個芳基氨基-低級烷基和/或一個芳基-低級烷基氨基-低級烷基，而不是A1和/或A2中的一個或兩個(例如，它們可以通過以下反應(yīng)制得含有氫而不是A1或A2一種通式Ⅳ化合物與通式Ⅶ化合物的類似物反應(yīng)，該類似物除了含有離去基團(tuán)L之外，還含有另外一個離去基團(tuán)，例如鹵，反應(yīng)條件類似于含有氫而不是A1和/或A2的通式Ⅳ化合物的反應(yīng)條件，再利用類似的反應(yīng)條件，用芳胺或芳基-低級烷基胺取代第二個離去基團(tuán);或，由A1和/或A2為羥基-低級烷基的通式Ⅳ化合物開始，把羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，例如用芳香磺酸鹵化物處理，如甲苯磺酸氯化物，然后在類似于含有氫而不是A1和/或A2的通式Ⅳ化合物與通式Ⅶ化合物反應(yīng)的條件下，該離去基團(tuán)與芳胺或芳基-低級烷基胺反應(yīng))，反應(yīng)在醚中進(jìn)行較好，例如環(huán)醚，如四氫呋喃。溫度為-20～60較好，尤其是室溫。必要的話，不參加反應(yīng)的官能團(tuán)可加以保護(hù)，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)步驟，再除去保護(hù)基。
用類似的方法，在通式Ⅳ化合物的A1和/或A2中作為取代基存在的氨基，可用相應(yīng)的硫代異氰酸酯代替異氰酸酯轉(zhuǎn)化為硫脲基或在一個或兩個氮原子上被一個低級烷基或芳基-低級烷基取代的硫脲基。
通式Ⅳ化合物的A1和/或A2是在末端氮原子上被2個下列基團(tuán)取代的脲基-低級烷基低級烷基，芳基和芳基-低級烷基，該化合物可通過下列反應(yīng)而制得相應(yīng)的通式Ⅳ的氨基-低級烷基化合物與碳酰氯或其類似物反應(yīng)，例如N，N′-羰基diazolide，如N，N′-羰基二咪唑(見H、A、Staab，Angew、Chem、74，407-423(1962))，然后把得到的氯羰基-或azolidocarbonyl-氨基化合物與被低級烷基、芳基和芳基-低級烷基中的兩個基團(tuán)取代的氨反應(yīng)，或相應(yīng)的通式Ⅳ的氨基-低級烷基化合物與如下反應(yīng)的產(chǎn)物反應(yīng)得到相應(yīng)的取代的脲化合物由低級烷基，芳基和芳基-低級烷基中的兩個基團(tuán)取代的氨與碳酰氯或其類似物反應(yīng)，例如N，N′-羰基diazolide，如N，N′-羰基二咪唑。這些反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行較好，尤其是氯代烴，如二氯甲烷或氯仿，醚，如乙醚，四氫呋喃或二噁烷，或酰胺，如二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度為-20℃到回流溫度，尤其是0～30℃。
通式Ⅳ化合物中的A1和/或A2含在末端氮原子上由低級烷基、芳基和芳基-低級烷基中的2個基團(tuán)取代的硫脲基-低級烷基，該化合物可用類似的方法制得，例如相應(yīng)的通式Ⅳ的氨基-低級烷基化合物與硫代碳酰氯或其類似物反應(yīng)，例如N，N′-硫代羰基diazolide，如N，N′-硫代羰基二咪唑(見H.A、Staab，Angew、Chem、74，407-423(1962))，然后把得到的氯代硫代羰基-或azolido硫代羰基-氨基化合物與由低級烷基，芳基和芳基-低級烷基中的2個基團(tuán)取代的氨反應(yīng)，或相反地，把得到的相應(yīng)的通式Ⅳ的氨基-低級烷基化合物與下列反應(yīng)的產(chǎn)物反應(yīng)由低級烷基，芳基和芳基-低級烷基中的兩個基團(tuán)取代的氨與硫代碳酰氯或其類似物反應(yīng)，例如N，N′-硫代羰基diazolide，如N，N′-硫代羰基二咪唑。
通式Ⅳ化合物中的羥基-低級烷基A1和/或A2可被氧化，得到相應(yīng)的氧代化合物。就伯醇來說，有必要用選擇性的氧化劑，例如高鐵酸鉀(K2FeO4)的水溶液和有機(jī)溶劑中軟錳礦，在惰性有機(jī)溶劑中的叔丁基鉻酸鹽，吡啶鎓重鉻酸鹽或尤其是吡啶鎓氯代鉻酸鹽，惰性有機(jī)溶劑例如氯代烴，如二氯甲烷或氯仿。反應(yīng)的溫度為-20℃到回流溫度較好，例如約0～40℃。就仲醇來說，氧化可在無選擇性氧化劑存在下進(jìn)行，如鉻酸，重鉻酸鹽/硫酸，重鉻酸鹽/冰醋酸，硝酸，軟錳礦，二氧化硒或二甲亞砜，且在乙二酰氯的存在下，在水中，在水或有機(jī)溶劑中，如鹵代烴，例如二氯甲烷，或羧酸酰胺，如二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度從-50℃到回流溫度較好，尤其是-10～50℃。得到了基團(tuán)A1和/或A2帶有氧基的通式Ⅳ的一個化合物。
通式Ⅳ化合物中的取代的低級烷基A1和/或A2的取代基是亞氨基，低級烷基亞氨基，酰基亞氨基，羥基亞氨基，低級烷氧基亞氨基，肼基，N-單-或N，N-二-低級烷基肼基和/或N-?；禄?，該化合物可由相應(yīng)的通式Ⅳ的氧代化合物制得，或把氧代化合物分離后應(yīng)用，或者，最好直接用粗產(chǎn)品，例如，通過蒸發(fā)除去羥基化合物氧化(最好如剛才所述進(jìn)行氧化)為氧代化合物的溶劑而部分濃縮之后。氧代化合物與一種氮堿反應(yīng)可轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的亞氨基衍生物，氮堿從下列選取氨，低級烷基胺，羥基胺，低級烷氧基胺，肼，N-單-或N，N-二-低級烷基肼和N-酰基肼。反應(yīng)條件與通常的羰基化合物與氮堿反應(yīng)的條件一致，所用的氮堿為一種酸的鹽的形式，例如酸為氫鹵酸，如氟化氫，氯化氫，溴化氫或碘化氫，尤其是氯化氫，硫酸或硫酸氫鹽，如堿金屬硫酸氫鹽，例如硫酸氫鈉，磷酸，磷酸-氫鹽或磷酸二氫鹽，例如堿金屬的磷酸-氫鹽或磷酸二氫鹽，如磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉，磷酸二氫鉀或磷酸氫二鉀，或有機(jī)酸的鹽的形式，尤其是羧酸，如未取代的低級烷烴基羧酸或被低級烷基、更好被鹵、如氟或碘取代的低級烷烴基羧酸，例如乙酸，氯代乙酸，二氯乙酸或三氟-或三氯-乙酸，或磺酸，如低級烷基磺酸，例如甲基磺酸，乙磺酸或乙二磺酸，或芳基磺酸，如苯-或萘-磺酸或萘-1，5-二磺酸;有可能在原位制得提及的一種氮堿與酸形成的鹽，尤其是通過從相應(yīng)的易于揮發(fā)的弱酸的鹽中釋放出弱酸，如低級烷烴基羧酸，例如乙酸，或尤其為碳酸或碳酸氫鹽，這些弱酸可被強(qiáng)酸置換出，強(qiáng)酸如硫酸，或尤其為提及的氫鹵酸之一;反應(yīng)在水中(有或無表面活性劑存在下)，在水的溶劑混合物中，如水和一種或多種醇的混合物，例如甲醇，乙醇或異丙醇，二-低級烷基硫氧化物，如二甲亞砜，或二-低級烷基-低級烷酰基氨化物，如二甲基甲酰胺，在有機(jī)溶劑中，如醇，例如甲醇或乙醇，二-低級烷基硫氧化物，如二甲亞砜，二-低級烷基-低級烷酰基氨化物，如二甲基甲酰胺，或在適當(dāng)惰性的腈中，如乙腈，或在這些有機(jī)溶劑的混合物中，或無溶劑的熔融狀態(tài)，最好在醇溶液中，如在甲醇，乙醇或尤其異丙醇中;在一種溶劑的存在下，反應(yīng)溫度從-20℃到反應(yīng)混合物的回流溫度較好，或在高達(dá)220℃的熔化溫度下，尤其在有一種溶劑時0～50℃，反應(yīng)溫度約為室溫最好。
通式Ⅳ的氧代化合物可轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的硫代化合物，例如通過與五硫化二磷、最好五硫化二磷代用物，如Laweson試劑(即2，4-二(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫二磷丁環(huán))反應(yīng)，該反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如在一種鹵代烴中，如二氯甲烷，反應(yīng)溫度從30℃到回流溫度，尤其在回流溫度下。
通式Ⅳ化合物中在取代的低級烷基中A1和/或A2的取代基是酰基亞氨基，該化合物可從相應(yīng)的亞氨基原料經(jīng)過與含有?；挠坞x的酸反應(yīng)得到，例如在縮合劑的存在下，如碳化二亞胺，例如二環(huán)己基碳化二亞胺，與它們的活性酸衍生物，例如酰鹵，此處可適合于在合適堿存在下例如叔胺，如前所述，最好排除水分。
通式Ⅳ化合物中取代的低級烷基A1和/或A2的取代基是低級烷基硫代亞氨基，該化合物可通過相應(yīng)的通式Ⅳ的亞氨基原料與一種低級烷基亞磺酰鹵(可以制得，例如由亞磺酸與鹵化氫反應(yīng)或相應(yīng)的有機(jī)硫化合物通過氯解、溴解或碘解，制備也可能在原位進(jìn)行)反應(yīng)而制得較好，尤其是低級烷基亞磺酰鹵，如甲基亞磺酰氯，用亞氨基化合物的鹽或在堿金屬氫氧化物的存在下較好，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，最好在有機(jī)溶劑中，例如烴，如庚烷，醚，如乙醚，二噁烷或四氫呋喃，或酰胺，如二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度從0℃到回流溫度較好，尤其0～30℃。
即使在有關(guān)制備通式Ⅳ化合物的段落中沒有明確提出通式Ⅳ化合物中的A1和/或A2除了是取代的低級烷基之外或不是取代的低級烷基，是取代的低級鏈烯基和取代的低級炔基，那么這些化合物也可適當(dāng)和方便地用類似于有關(guān)具有取代的低級烷基基團(tuán)的通式Ⅳ化合物所述的制備方法制備。
通式Ⅳ中的A1和/或A2是雜環(huán)基-低級烷基的化合物可由至少A1和A2其中之一為氫的相應(yīng)通式Ⅳ化合物制得，或由具有氫而不是A1和A2的相應(yīng)類似物制得，最好與通式Ⅷ化合物反應(yīng)雜環(huán)基-低級烷基-L”(Ⅷ)其中雜環(huán)基-低級烷基如上所述，L”如上文通式Ⅶ化合物中的L所述，是一個離核基團(tuán)，離核基團(tuán)L”能發(fā)生親核取代。反應(yīng)條件與在強(qiáng)堿存在下和通式Ⅶ化合物的烷基化反應(yīng)的條件一致較好。為了制得通式Ⅳ化合物，其中的A1和A2共同為未取代或取代的低級亞烷基，例如含有氫而不是A1和A2的通式Ⅳ化合物與通式Ⅸ二烷基化試劑反應(yīng)
其中
B是未取代或取代的低級亞烷基，作為二價基，在每種情況下通過它的一個碳原子而被鍵合(此基團(tuán)是未取代的或，例如被取代基，最好是由A1和A2共同形成的取代的低級烷基中所述的一個取代基取代)且L1和L2各自相互獨(dú)立為離核基團(tuán)，如同通式Ⅶ化合物中的L所述，若必要的話，原料中不參加反應(yīng)的官能團(tuán)可用保護(hù)基加以保護(hù)，并在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)步驟中除去保護(hù)基。較好的保護(hù)基的引入和除去已在上文提及。
L1為離核基團(tuán)較好，尤其是脂肪族或芳香族取代的磺?；趸?，例如甲基磺?；趸騊-甲苯磺?；趸?甲苯磺?；趸?，鹵，如氯，溴或碘，或氰基，同時，如果低級亞烷基B含有2個或2個以上碳原子，則L2可以是氧雜(-O-)或硫雜(-S-)，且與兩個連位碳原子鍵合(形成的環(huán)氧乙烷或硫雜丙環(huán)在烷基化中起反應(yīng)，此反應(yīng)尤其在強(qiáng)堿存在下進(jìn)行，如二異丙基氨化鋰，氨化鈉或尤其氫化鈉，溫度從50℃到反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)，例如80～100℃，在酰胺中，如二甲基甲酰胺，和在此后的水解過程中形成1-羥基-或1-巰基-低級亞烷基)，或氮雜(-NH-)，且與兩個連位碳原子相鍵合(形成的環(huán)氮乙烷在烷基化過程中起反應(yīng)，此反應(yīng)尤其在強(qiáng)堿的存在下進(jìn)行，如二異丙基氨化鋰，氨化鈉或尤其為氫化鈉，反應(yīng)溫度從50℃到反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)，例如80～100℃，在酰胺中，如二甲基甲酰胺，和此后的水解過程中生成1-氨基-低級亞烷基)。
上述反應(yīng)在象含有氫原子而不是A1和A2的通式Ⅳ化合物與通式Ⅶ化合物反應(yīng)的較好條件下進(jìn)行較好。
L1和L2也有可能同為氧代，與B的末端碳原子鍵合(那么通式Ⅸ化合物是一個醛)，或都是低級烷氧基(那么通式Ⅸ化合物是一個縮醛)。更可取的是，通式Ⅱ化合物中的B從酯化的羧基亞甲基，如低級烷氧基羰基亞甲基，和低級烷酰基亞甲基中選取。反應(yīng)的進(jìn)行，例如在酸存在下，象氫鹵酸，如鹽酸，或在Lewis酸存在下較好，尤其是SnCl2(例如作為水合物)，在一種適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔镏?，例如醚，如?低級烷氧基-低級烷烴，尤其是1，2-二甲氧基乙烷，反應(yīng)溫度從0～50℃較好，例如約室溫下，必要的話，加入水。
通式Ⅸ化合物與有氫原子而不是A1和/或A2的通式Ⅳ化合物等摩爾量使用或前者過量，尤其是1～3倍摩爾量，例如1～1.5倍摩爾量，如約1.2倍摩爾量。用于反應(yīng)的強(qiáng)堿最好對于含一個氫原子而不是A1和A2的通式Ⅳ化合物是過量的，尤其以2～10倍的摩爾量，例如以2～3倍摩爾量。
該反應(yīng)以這樣一種方式進(jìn)行，以致離核基團(tuán)L1和L2實(shí)質(zhì)上在一個步驟中同時被取代，或在不同的步驟中順序被取代。
在通式Ⅸ化合物中，B最好為未取代的低級亞烷基或被一個或多個，尤其是一個下列取代基取代的低級亞烷基低級烷基，保護(hù)了的氨基或氨基-低級烷基，例如苯二甲酰亞氨基或苯二甲酰亞氨基-低級烷基，如苯二甲酰亞氨基丙基，或單-低級烷基氨基或單-低級烷基氨基-低級烷基且被低級烷氧基羰基保護(hù)，如叔丁氧基羰基，和在如上的單-低級烷基中未取代的或取代的(此情況下，必要的話，保護(hù)取代基)，二-低級烷基氨基或二-低級烷基氨基-低級烷基且如上所述，在兩個N-低級烷基中未取代的或取代的(此情況下，必要的話，保護(hù)取代基)，N-保護(hù)了的環(huán)烷基氨基或環(huán)烷基氨基-低級烷基，N-保護(hù)了的苯基-低級烷基氨基或苯基-低級烷基氨基-低級烷基，N-保護(hù)的苯基氨基或苯基氨基-低級烷基，?；被蝓；被?低級烷基，羥基(可能由A1和A2在中間體中形成的取代的低級亞烷基除外)或羥基-低級烷基，其中的羥基呈被保護(hù)的形式，低級烷氧基或低級烷氧基-低級烷基，其中末端的低級烷基是未取代的或如上取代的(此時，若必要的話，可被保護(hù)了的取代基取代)，苯基-低級烷氧基或苯基-低級烷氧基-低級烷基，酰基氧基或?；趸?低級烷基，巰基或巰基-低級烷基，其中的巰基呈被保護(hù)的形式，低級烷基硫基或低級烷基硫基-低級烷基，其中末端的低級烷基是未取代的或如上取代的(此時，若必要的話，可被保護(hù)了的取代基取代)，苯基-低級烷基硫基或苯基-低級烷基硫基-低級烷基，酰基硫基或?；蚧?低級烷基，保護(hù)的羧基或羧基-低級烷基，酯化的羧基或羧基-低級烷基，氰基或氰基-低級烷基，氧代或氧代-低級烷基(若必要的話，可通過縮醛的形成加以保護(hù)，例如用一種低級鏈烷醇，尤其是乙烷-1，2-二醇，在酸如乙酸或硫酸的存在下，在要求的步驟中，通過水解可除去保護(hù)基)，或硫代或硫代-低級烷基(若必要的話，可通過硫代縮醛的形成加以保護(hù)，例如用低級烷基硫醇，如乙烷-1，2-二硫醇，在酸如乙酸或硫酸的存在下，在合適的步驟中通過水解可除去保護(hù)基)。
在可得到的通式Ⅳ化合物中，在羧基或羧基-低級烷基中的羧基(存在于由A1和A2共同形成的取代的低級亞烷基中)可轉(zhuǎn)化為氨基甲?；琋-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲?；?，N-羥基氨基甲?；騈-苯基氨基甲?；?或轉(zhuǎn)化成N-芳基-和N-芳基-低級烷基-氨基甲?；?，例如可通過與氨、低級烷基胺或二-低級烷基胺，羥基胺或苯胺(N-芳基-或N-芳基-低級烷基-胺也可)反應(yīng)，或在每一情況下與它們的鹽反應(yīng)，反應(yīng)在縮合劑存在下，例如碳化二亞胺，如二環(huán)己基碳化二亞胺，或其極性衍生物，反應(yīng)在極性有機(jī)溶劑中如乙醇，或N，N′-羰基diazolide，如N，N′-二羰基咪唑(見H.A.Staab.Angew.Chem.74，407-423(1962))，反應(yīng)在一種惰性有機(jī)溶劑中，例如氯代烴，如二氯甲烷或氯仿，或在醚中，如乙醚，四氫呋喃或二噁烷，經(jīng)由相應(yīng)的羧酸azolide。用這種方法可以得到相應(yīng)的通式Ⅳ化合物，該化合物中具有A1和A2形成的取代的低級亞烷基，取代基為氨基甲?；琋-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲?；琋-羥基氨基甲?；?或N-苯基氨基甲?；?。由A1和A2形成的取代的低級亞烷基中的相應(yīng)的硫代氨基甲酰基可由羧基轉(zhuǎn)化為酰鹵，例如用無機(jī)酸鹵化物，如三氯化磷，五氯化磷或亞硫酰氯，或用有機(jī)酸鹵化物，如乙二酰氯，隨后與五氯化磷，硫化氫和氨，低級烷基胺或二-低級烷基胺，羥基胺或苯胺反應(yīng)。
通式Ⅳ化合物中由A1和A2共同形成的取代的低級亞烷基被羥基和/或羥基-低級烷基取代，其中的羥基可通過親核取代轉(zhuǎn)化為肼基，被低級烷基、芳基和/或芳基-低級烷基N-取代的肼基，胍基，或被低級烷基、芳基和/或芳基-低級烷基N-取代的胍基。例如通過與芳香磺酸或其活性衍生物反應(yīng)，象相應(yīng)的芳香磺酰鹵，例如甲苯磺酰鹵，象甲苯磺酰氯，在無或最好有合適的堿存在下，例如叔氮堿，如三乙胺或N-甲基嗎啉，可把羥基轉(zhuǎn)化為被相應(yīng)的芳香磺酸酯化的羥基，然后該酯與肼，胍，它們相應(yīng)的取代衍生物或其鹽反應(yīng)，其中可有保護(hù)基存在，在親核取代的條件下，最好在有機(jī)溶劑存在下，例如一種醇，如甲醇，乙醇或三氟乙醇，酮，如丙酮，腈，如乙腈，酯，如乙酸乙酯，醚，如乙醚，乙二醇二甲醚，四氫呋喃或二噁烷，酰胺，如二甲基甲酰胺，雙烷烴锍化物，如二甲基亞砜，芳香醇，如苯酚，或水，或這些溶劑的混合物，如果必要的話(例如對于與芳基相鍵合的氮的反應(yīng))，在一惰性有機(jī)溶劑中，如二甲基甲酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮，加入強(qiáng)堿，如氨化鈉或氫化鈉。在合適和方便的步驟中，除去存在的保護(hù)基。即得到通式Ⅳ的一種化合物，其中的A1和A2共同形成由下列取代基取代的低級亞烷基肼基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的肼基，胍基和在一個、兩個或所有三個氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的胍基。
通式Ⅳ化合物中的A1和A2共同形成被氰基和/或氰基-低級烷基取代的低級亞烷基，其中的氰基可以被轉(zhuǎn)化，例如按照Graf-Ritter反應(yīng)，通過部分水解，或經(jīng)由亞氨基-低級烷基酯鹽，轉(zhuǎn)化成通式Ⅳ化合物中的氨基甲酰基或N-低級烷基氨基甲?；Ｇ杌虚g體的水解條件的選擇要使反應(yīng)能在酰胺處中止。為了這個目的，用酸水解尤其合適，合適的有，例如80%硫酸(加熱)、多磷酸(在110～150℃)，氫溴酸/冰醋酸(室溫，甲酸或無溶劑)，在醚溶液中的氯化氫氣體，然后加入水或鹽酸，或鹵化硼。應(yīng)用Graf-Ritter反應(yīng)，從相應(yīng)的腈可能制得通式Ⅳ的N-單烷基化了的酰胺。為此，在強(qiáng)酸，尤其是85～90%硫酸，或多磷酸，甲酸，三氟化硼或其它Lewis酸，但不是氯化鋁的存在下，腈與在酸介質(zhì)中能形成碳正離子的化合物反應(yīng)，例如與烯烴或醇反應(yīng)?？梢缘玫酵ㄊ舰舻膩啺被?低級烷基酯，例如通過醇和氰基化合物(以鹽的形式)的酸催化加成。該加成也可選擇堿催化，例如醇化物，如甲醇鈉。如果不同醇，而用相應(yīng)的硫酸，例如在氮堿的存在下，如三乙基胺或N-甲基嗎啉，然后得到相應(yīng)的亞氨基-低級烷基硫基酯。在大約80℃以上的溫度下按照Pinner分裂通過熱分解亞氨基酯鹽，從亞氨基-低級烷基酯中得到氨基甲?；苌?，且從亞氨基-低級烷基硫基酯得到相應(yīng)的硫基氨基甲酰衍生物。硫基氨基甲?；衔镆部赏ㄟ^氰基與硫化氫直接反應(yīng)得到，類似于部分水解，例如在叔氮堿，象三乙基胺，存在下。
式Ⅳ的化合物，其中由A1和A2一起形成的取代低級亞烷基由下列基團(tuán)取代脒基，脒基-低級烷基，在氮原子上烷基、芳基和芳基-低級烷基中至多兩個取代的脒基，和/或在氮原子上由低級烷基、芳基和芳基-低級烷基中至多兩個取代的脒基-低級烷基，可以通過亞氨基-低級烷基酯或亞氨基-低級烷基硫代基酯(以酸加成鹽的形式，例如分別是-(C＝NH)-O(C2H5·HCl或-C(＝NH)-SC2H5·HI)(其可按上面方法從相應(yīng)的氰基或氰基-低級烷基起始原料來制備)與氨或相應(yīng)的伯或仲低級烷基、芳基和/或芳基-低級烷基胺進(jìn)行反應(yīng)來制備。對應(yīng)的氰基前體可以被轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的游離、單一或雙一取代的脒，例如可通過與堿金屬氨化物反應(yīng)或通過與伯或仲銨鹽(如伯或仲的氯化銨)反應(yīng)完成。式Ⅳ的化合物，其中A1和A2一起是取代的低級亞烷基，此低級亞烷基載有由芳基、芳基-低級烷基或低級烷基在兩個氮原子中每個上取代的脒基或脒基-低級烷基作為取代基，也可以由相應(yīng)的化合物(其可按上述制備低級烷基氨基甲?；姆椒ㄖ苽?，其中由低級烷基、芳基或芳基低級烷基N-取代的氨基甲酰基出現(xiàn)在式Ⅳ中)來制備，例如通過與POCl3或PCl反應(yīng)形成相應(yīng)亞酰胺酰氯(如-(C＝NH-低級烷基)-Cl)，其與氨或相應(yīng)的胺反應(yīng)后，產(chǎn)出取代的式Ⅳ的脒(見Chem.Abstr.81，91186a(1974))。
在得到的式Ⅳ化合物中，出現(xiàn)在氨基和/或氨基-低級烷基中的氨基(其作為取代基出現(xiàn)在由A1和A2一起形成的取代低級亞烷基中)可以被轉(zhuǎn)變成脲基，脲基-低級烷基或在一個或兩個中每個氮原子上由低級烷基、芳基和芳基-低級烷基中一個取代基取代的脲基或脲基-低級烷基，方法是最好在醚，例如象四氫呋喃這樣的環(huán)醚中，在從-20到60的優(yōu)選溫度下，尤其是接近室溫下，式Ⅳ的相應(yīng)氨基化合物，其中出現(xiàn)氨基，其中N-單-低級烷基氨基出現(xiàn)或芳基氨基或芳基-低級烷基氨基代替了氨基此化合物，(其可以被制備，例如通過式Ⅳ的化合物或與芳基胺或與芳基-低級烷基胺反應(yīng)，式Ⅳ的化合物中，由A1和A2一起形成的取代低級亞烷基含有羥基，此羥基中酯化轉(zhuǎn)變得到，例如通過與芳香磺酰氯(如甲苯磺酰氯)反應(yīng)成離核基(如芳香磺?；趸?，類似于式Ⅳ中氫代替A1和A2的化合物與式Ⅶ的具有親核取代離核芳香磺?；趸幕衔镞M(jìn)行反應(yīng))與低級烷基，芳基或芳基-低級烷基異氰酸酯或N-保護(hù)的異氰酸酯(如芐基異氰酸酯)反應(yīng)，如果必要，不參加反應(yīng)的功能基要受到保護(hù)，且如果需要，除去出現(xiàn)的任何保護(hù)基。
以類似的方法，通過用相應(yīng)的硫代異氰酸酯代替異氰酸酯，式Ⅳ化合物中的氨基(其作為取代基出現(xiàn)在由A1和A2一起形成的取代低級亞烷基中)可以被轉(zhuǎn)變成硫脲基或轉(zhuǎn)變成在一個或兩個中每個氮原子上由低級烷基、芳基和芳基-低級烷基中一個基取代的硫脲基。
在由A1和A2形成的取代低級亞烷基中含有在末端氮原子上由低級烷基，芳基和芳基-低級烷基中至多兩個基取代的作為取代基的脲基和/或脲基-低級烷基的式Ⅳ的化合物可以被制備，例如，通過式Ⅳ的相應(yīng)氨基化合物與光氣或其類似物(如象N，N-羰基二咪唑之類的N，N-羰基二azolide)進(jìn)行反應(yīng)(見H.A.Staab，Angew.Chem.74，407-423(1962))，然后，得到的氯羰基-或azolido羰基-氨基化合物與由低級烷基，芳基和芳基-低級烷基中至多兩個基取代的氨進(jìn)行反應(yīng)，或相反地，至多由低級烷基，芳基和芳基-低級烷基中兩個基取代的氨與光氣或其類似物(如象N，N-羰基二咪唑之類的N，N-羰基二azolide)的反應(yīng)產(chǎn)物與式Ⅳ的相應(yīng)氨基化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)取代的脲基化合物。反應(yīng)最好在惰性溶劑(特別是像二氯甲烷、氯仿之類的氯代烴，像乙醚、四氫呋喃或二噁唑之類的醚或像二甲基甲酰胺之類的酰胺)中，在從-20℃到回流溫度下，尤其從0到30℃下進(jìn)行。如果用類似物代替式Ⅳ的氨基化合物，類似物中出現(xiàn)單一低級烷基氨基，芳基氨基和/或芳基-低級烷基氨基，也可以得到式Ⅳ的相應(yīng)化合物，其中，低級烷基，芳基和芳基-低級烷基中至多三個取代基出現(xiàn)在脲基的兩個氮原子上。
可以用類似的方法制備式Ⅳ的化合物，其中，由A1和A2形成的取代低級亞烷基含有在末端氮原子上由低級烷基，芳基和芳基-低級烷基中兩個基取代的硫脲基-低級烷基作為取代基，例如，通過式Ⅳ的相應(yīng)氨基化合物與硫代光氣或其類似物(如像N，N-硫代碳基二咪唑之類的N，N-硫基羰基二azolide)反應(yīng)(見H.A.Staab，Angew.Chem.74，407-423(1962))，然后，所得的氯硫代羰基-或azolido硫代羰基-氨基化合物與由低級烷基，芳基和芳基-低級烷基中兩個基取代的氨反應(yīng)，或相反地，由低級烷基，芳基和芳基-低級烷基中兩個基取代的氨與硫代光氣或其類似物(如像N，N-硫代羰基二咪唑之類的N，N-硫代羰基二azolide)反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)品與式Ⅳ的相應(yīng)氨基化合物反應(yīng)。
其中由A1和A2形成的取代低級亞烷基含有羥基和/或羥基-低級烷基作為取代基的式Ⅳ化合物可以被氧化成相應(yīng)的氧代化合物，對伯醇來說，為此目的必須使用選擇性氧化劑，例如，水溶劑中的鐵酸鉀(K2FeO4)，有機(jī)溶劑中的軟錳礦，惰性有機(jī)溶劑(如象二氯甲烷或三氯甲烷之類的氯代烴)中叔丁基鉻酸鹽，重鉻酸吡啶鎓或尤其氯鉻酸吡啶鎓。反應(yīng)最好在從-20℃到回流溫度下，特別是在大約從0到40℃下進(jìn)行。對仲醇來說，可用選擇性較差的氧化劑進(jìn)行氧化，氧化劑如鉻酸，重鉻酸鹽/硫酸，重鉻酸鹽/冰醋酸，硝酸，軟錳礦和二氧化硒?？梢缘玫绞舰舻幕衔?，其中由A1和A2一起形成的取代低級亞烷基已被氧代取代。
其中由A1和A2一起形成的取代低級亞烷基含有一個或多個選自亞氨基，低級烷基亞氨基，?；鶃啺被u基亞氨基，低級烷氧基亞氨基，亞肼基，N-單-或N，N-二-低級烷基亞肼基，N-?；鶃嗠禄陀蓙啺被?，低級烷基亞氨基，?；鶃啺被u基亞氨基，低級烷氧基亞氨基，亞肼基，N-單-或N，N-二-低級烷基亞肼基和/或由酰基亞肼基取代的低級烷基的取代基的式Ⅳ化合物可以從式Ⅳ的相應(yīng)氧代化合物制備，或分離氧代化合物后或，最好通過把其直接用作進(jìn)一步的粗產(chǎn)品，例如通過蒸發(fā)部分濃縮后除去溶劑，在此溶劑中羥基化合物氧化成氧代化合物，這是有效的，例如，象上面剛剛描述的一樣。
此氧代化合物可通過與選自氨，低級烷基胺，羥基胺，低級烷氧基胺，肼，N-單-或N，N-二-低級烷基肼和N-?；碌牡獕A反應(yīng)被轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的亞氨基衍生物。反應(yīng)條件相當(dāng)于羰基化合物與氮堿反應(yīng)的常用條件，所用的氮堿，例如，以酸鹽的形式，這樣的酸如象氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸，特別是氫氯酸之類的氫鹵酸，硫酸或硫酸氫鹽，象堿金屬硫酸氫鹽，如硫酸氫鈉，磷酸，磷酸氫或磷酸二氫鹽，如堿金屬磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽，象磷酸氫鈉，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀或磷酸氫二鉀，或以有機(jī)最好由鹵素鈉，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀或磷酸氫二鉀，或以有機(jī)最好由鹵素鈉，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀或磷酸氫二鉀，或以有機(jī)酸鹽形式，尤其是羧酸，象在低級烷基，最好由鹵素(如氟或碘)取代或未取代的低級烷基羧酸，如乙酸，氯乙酸，二氯乙酸或三氟一或三氟-乙酸，或以磺酸鹽的形式，磺酸象低級烷基磺酸，如甲磺酸，乙磺酸或乙二磺酸，或芳基磺酸，象苯-或萘磺酸或萘-1，5-二磺酸;用酸同位制備一種所述氮堿的鹽也是可以的，尤其是通過從易揮發(fā)弱酸(象低級烷基羧酸，如乙酸)的相應(yīng)鹽或尤其是碳酸或碳酸氫鹽中釋放出弱酸，它們可被強(qiáng)酸(象硫酸或尤其是一種上述氫鹵酸)釋放出來;在水中，在水與溶劑的混合物中，象水與一種或多種醇(如甲醇，乙醇或異丙醇)，二低級烷基亞砜(象二甲亞砜)或二低級烷基-低級烷酰胺(如二甲基甲酰胺)，在有機(jī)溶劑中，象醇(如甲醇或乙醇)，二低級烷基亞砜(如二甲亞砜)，二低級烷基-低級烷酰基酰胺(如二甲基甲酰胺)或在適當(dāng)?shù)亩栊噪?如乙腈)，此種有機(jī)溶劑的混合物中，或沒有溶劑在熔融物中，最好在醇(如在甲醇，乙醇或尤其異丙醇)的溶液中;最好在有溶劑時在-20℃到反應(yīng)混合物的回流溫度下，或在高達(dá)220℃的熔融下，尤其是存在有機(jī)溶劑時在0到50℃的溫度下，更尤其在接近室溫下。
其中由A1和A2一起形式的取代低級亞烷基含有作為取代基的?；鶃啺被?或酰基亞氨基-低級烷基的式Ⅳ化合物可從相應(yīng)的亞氨基化合物得到，尤其是通過與含有酰基的相應(yīng)游離酸反應(yīng)，例如縮合劑，象碳化二亞胺(如二環(huán)己基碳化二亞胺)，或其活化酸衍生物(如酰鹵)存在下，其中適當(dāng)?shù)睾羞m宜堿(如象已定義的叔胺)，最好除去濕氣。
其中由A1和A2一起形成的低級亞烷基載有低級烷基硫基亞氨基取代基的式Ⅳ化合物可最好由式Ⅳ的相應(yīng)亞氨基起始原料與低級烷基亞磺酸鹵(其可以制備，例如用鹵化氫從次磺酸或通過氯解，溴解或碘解相應(yīng)的有機(jī)硫化合物，也可以在原位進(jìn)行制備)，尤其是象甲基亞磺酰氯這樣的低級烷基亞磺酰鹵進(jìn)行反應(yīng)來制備，最好用亞氨基化合物的鹽或存在堿氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)的情況下，最好在有機(jī)溶劑中，如烴(象庚烷)，醚(象乙醚，二噁烷或四氫呋喃)，或羧酸酰胺(象二甲基甲酰胺)，優(yōu)選在0℃到回流溫度，尤其是從0到30℃。
從得到的式Ⅳ化合物最好通過水解(如在酸性或堿性介質(zhì)中)得到式Ⅱ的化合物。最好在羥基堿的醇水溶液中(如在水與乙醇或甲醇的混合物中用象氫氧化鈉或氫氧化鉀這樣的堿金屬氫氧化物的溶液)在從0℃到所述反應(yīng)混合物回流溫度的優(yōu)選溫度下，尤其是大約從40℃到回流溫度下進(jìn)行式Ⅳ化合物的水解。特別優(yōu)選排除氧化(如在象氬和氮這樣的保護(hù)氣條件下)條件下進(jìn)行反應(yīng)。
式Ⅱa和Ⅱb的化合物可從式Ⅱ化合物制備。
例如，象上面描述的，可進(jìn)行式Ⅱa化合物的制備。
式Ⅱb的內(nèi)酸酐可被制備，例如，從式Ⅱ的游離二羧酸通過與式Ⅹ的酸酐反應(yīng)，
其中，R3和R3二者相互獨(dú)立，分別是，氫或低級烷基，但不每個都是氫，尤其是乙酸酐。
式Ⅲ的起始原始是公知的，可買到商品或按照本身公知的方法制備。
可以制備式Ⅲ的化合物，其中RA和RB基中一個或兩個是未取代的或取代的低級烷基，例如，通過式Ⅺ的化合物與式Ⅻ的化合物進(jìn)行反應(yīng)，
式Ⅺ中，RA′是未取代的或取代的低級烷基，象在式Ⅰ中定義RA的一樣，且Q是離去基，式Ⅻ中，RB象定義式Ⅰ化合物的一樣，或通過式Ⅺ′的化合物與式Ⅻ的化合物進(jìn)行反應(yīng)，
式Ⅺ′中，RB′與在式Ⅺ化合物中RA′具有同樣意義，且Q在式Ⅺ′化合物中的具有相同意義，式Ⅻ′中，RA象定義式Ⅰ化合物的一樣。
在一階或二階親核取代的條件下進(jìn)行反應(yīng)。例如，式Ⅺ或Ⅺ'的化合物，其中Q是具有電子層的高極化能力的離去基(如溴或碘)，可以在極性非質(zhì)子溶劑(如丙酮，乙腈，硝基甲烷，二甲亞砜或二甲基甲酰胺)中反應(yīng)。反應(yīng)也可以在水中進(jìn)行，如果必要，有機(jī)溶劑(如乙醇，四氫呋喃，二甲亞砜，二甲基甲酰胺或丙酮)可作為加溶劑加入水中。在適當(dāng)下降或上升的溫度(如在從約-40℃到100℃的溫度下，最好從約-10℃到約50℃溫度下)下，適當(dāng)在惰性氣體(如氮或氬氣)下進(jìn)行取代反應(yīng)。
?；鵕A和/或RB可被引入，例如，通過式RA-OH或RA-OH(其中RA″和RB″每個都有對給定?；鵕A或RB的意義)的酸或其反應(yīng)衍生物(如酸酐，4-硝基苯基酯或酸鹵(象氯或溴))與游離肼或一種式Ⅻ或Ⅻ'的化合物在酸化條件下進(jìn)行反應(yīng)，類似于所述式Ⅱ化合物或其反應(yīng)衍生物與式Ⅲ化合物反應(yīng)條件，但如果RA″和/或RB″是碳酸單酯基，僅反應(yīng)衍生物適合的，例如，從相應(yīng)的醇和光氣制備;另一方面為引入氨基甲?；騈-單取代氨基甲酸的酰基或硫代氨基甲?；騈-單取代硫代氨基甲?；cN-取代異氰酸酯或N-保護(hù)異氰酸酯(如氨基甲?；赏ㄟ^除去異氰酸苯甲基酯中苯甲基保護(hù)基得到)或相應(yīng)的硫代異氰酸酯的反應(yīng)尤其適合，此反應(yīng)最好在醚(如象四氫呋喃這工的環(huán)醚)中，在優(yōu)選的溫度從-20到60℃下，尤其是接近室溫下進(jìn)行，且為引入N-二取代氨基甲酰基或硫代氨基甲?；?，例如，肼或式Ⅻ或Ⅻ'的相應(yīng)化合物與光氣或其類似物(如象N，N-羰基二咪唑這樣的N，N-羰基二azolides)(見H.A.Staab.Angew.Chem.74，407-423(1962))，或相應(yīng)的硫基類似物(如硫代光氣)等進(jìn)行反應(yīng)，且得到氯(硫代)羰基-或azolido(硫代)羰基-氨基化合物隨后與由兩個基取代的相應(yīng)氨反應(yīng)，是適當(dāng)?shù)?，或相反地，由乙基取代的氨與(硫代)光氣或其類似物(如象N，N-羰基二咪唑這樣的N，N-(硫代)羰基二azolides)的反應(yīng)產(chǎn)物與式Ⅻ或Ⅻ'的肼化合物反應(yīng)，是適當(dāng)?shù)?反應(yīng)最好在惰性溶劑，尤其是氯化烴(象二氯甲烷或三氯甲烷)，醚(象乙醚，四氫呋喃或二噁烷)或酸酰胺(象二甲基甲酰胺)中，在從-20℃到回流溫度下，尤其是從0到30℃下進(jìn)行。
式Ⅻ或Ⅻ'化合物(其中RA或RB象定義式Ⅰ化合物中的一樣，除了氫)可以類似的方法被烷基化以進(jìn)入輔基RB或RA或被?；砸胼o基RB″或RA″。
也可使游離肼(也以鹽的形式)反應(yīng)，同時引入RA和RB。
式Ⅺ和Ⅺ'的化合物是公知的，是可以買到或能按本身公知的方法制備。例如可通過類似于在制備載有取代低級烷基A1和/或A2的式Ⅳ化合物描述的取代或變更低級烷基的方法引入和/或變更在取代低級烷基RA和/或RB中的取代基，被保護(hù)的羥基替代Q出現(xiàn)在起始原料中也是可能的，如果必要，此基首先(除去保護(hù)基后)被轉(zhuǎn)變成離去基，如用甲苯磺酰氯等。
所有剩余的起始原始是公知的，可用商品或可按本身公知的方法制備。
所述的全部起始原料(等于說原料或中間體)如果必要時可將不參加所述反應(yīng)的功能基進(jìn)行保護(hù)，出現(xiàn)的任何保護(hù)基在適當(dāng)時及時除去。所得含保護(hù)基的式Ⅰ化合物通過除去保護(hù)基可轉(zhuǎn)變成式Ⅰ的游離化合物或進(jìn)行此后提到的附加處理步驟。
對原料中功能基進(jìn)行保護(hù)，應(yīng)避免其反應(yīng)，尤其是羧基，氨基，羥基，巰基和磺基的保護(hù)基尤其包括常用在合成肽化合物、頭孢菌素、青霉素、核酸衍生物和糖的那些保護(hù)基(常用保護(hù)基)。那些保護(hù)基可能已存在于前體中和打算保護(hù)功能基避免發(fā)生不希望的副反應(yīng)，象酰化，醚化，酯化，氧化，溶劑分解等。在某些情況下保護(hù)基能附加地引起反應(yīng)選擇性地進(jìn)行，例如立體選擇性地進(jìn)行。保護(hù)基容易被除去，即沒有副反應(yīng)發(fā)生，如通過溶劑分解，還原，光解和酶解(如可在生理?xiàng)l件下)，這是保護(hù)基的典型特征。保護(hù)基不出現(xiàn)在最終產(chǎn)品中也是其典型特征。
用這樣的保護(hù)基保護(hù)功能基，保護(hù)基本身和保護(hù)基的清除反應(yīng)已被描述，如，在權(quán)威著作中，象
J.F.W.McOmie著、plenum Press于1973在倫敦和紐約出版的“Protective Groups in Organic Chemistry”，Th.W.Greene著、Wiley于1981在紐約出版的“Protective Groups in Organic Synthesis”，Academic Press于1981在倫敦和紐約出版的“The Peptides”第三卷(E.Gross和J.Meienhofer編)，George Thieme Verlag于1974年在Stuttgart出版的“Methoden der organischen chemie”Houben-Weyl，第4版，15卷/I，H.D.Jakubke和H.Jescheit著、Verlag chemie于1982在Weinheim，Deerfield Beach和Basle出版的“Aminosauren，Peptides，Proteine”(“氨基酸，肽，蛋白質(zhì)”)，和Jochen Lehmann著、George Thieme Verlag于1974在Stuttgart出版的“chemie der Kohlen hydrateMonosaccharide und Derivate”(“糖化學(xué)單糖及衍生物”)。
例如，羧基以酯類的形式被保護(hù)，此酯基可在溫和的條件下選擇地分開。以酯化形式保護(hù)的羧基尤其是被低級烷基酯化，此低級烷基最好在其1位分枝或在其1-或-2位被取代基取代。
例如，由低級烷基酯化保護(hù)的羧基是甲氧基羰基或乙氧基羰基。
例如，由在低級烷基1-位分枝的低級烷基酯化保護(hù)的羧基是叔-低級烷氧基羰基，叔-丁氧基羰基。
由在低級烷基1-或2-位由適當(dāng)取代基取代的低級烷基的酯化保護(hù)的羧基是，例如，含一或兩個芳基氧基羰基，其中芳基是未被取代或單、二或三取代的苯基，例如取代基選自低級烷基，如叔-低級烷基，象叔丁基，低級烷氧基，如甲氧基，羥基，鹵素，如氯，和/或硝基，例如芐氧基羧基，由上述取代基取代的芐氧基羰基，如4-硝基芐氧基羰基或4-甲氧基芐氧基羰基，二苯基甲氧基羰基或由上述取代基取代的二苯基甲氧基羰基，如二(4-甲氧基苯基)甲氧基羰基，且也可由低級烷基，在1-或2-位由適當(dāng)取代基取代的低級烷基酯化的羧基，取代基比如1-低級烷氧基-低級烷氧基羰基，如甲氧基甲氧基羰基，1-甲氧基乙氧基羰基或1-乙氧基乙氧基羰基，1-低級烷氧基硫代-低級烷氧基羰基，如1-甲基硫代甲氧基羰基或1-乙氧基硫代乙氧基羰基，芳?；籽趸驶?，其中芳酰基是未取代或取代的例如被鹵素，象溴取代的苯甲?；?，例如苯甲酰甲基氧基羰基，2-鹵-低級烷氧基羰基，例如2，2，2-三氯乙氧基羰基，2-溴乙氧基羰基或2-碘乙氧基羰基，以及2-(三取代甲硅烷)-低級烷氧基羰基，其中的取代基獨(dú)立是未取代或取代的脂肪烴基，芳脂肪烴基，環(huán)脂肪烴基或芳香烴基，例如取代基選自低級烷基，低級烷氧基，芳基，鹵素和/或硝基，例如未取代或如上取代的低級烷基，苯基-低級烷基，環(huán)烷基或苯基，如2-三-低級烷基甲硅烷基-低級烷氧基羰基，象2-三-低級烷基甲硅烷基乙氧基羰基，如2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基或2-(二-正丁基-甲基-甲硅烷基)-乙氧基羰基，或2-三芳基甲硅烷基乙氧基羰基，象三苯基甲硅烷基乙氧基羰基。
羧基也可以以有機(jī)甲硅烷基氧基羰基的形式被保護(hù)。例如，有機(jī)甲硅烷基氧基羰基是三低級烷基甲硅基氧基羰基，如三甲基甲硅烷基氧羰基。甲硅烷基氧基羰基中的硅原子也可被兩個低級烷基(如甲基)和氨基或式Ⅰ的第二分子羧基取代。例如，含此種保護(hù)基的化合物可用相應(yīng)的鹵硅烷(如二甲基氯硅烷)作硅烷化試劑來制備。
羧基也可被出現(xiàn)在分子中離羧基適當(dāng)距離的羥基以內(nèi)酯的形式被保護(hù)，例如在相對于羧基的r-位，即以內(nèi)酯的形式，最好是r-內(nèi)酯。
被保護(hù)的羧基最好是叔低級烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基，芐氧基羰基，4-硝基芐氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基或二苯基甲氧基羰基，或以內(nèi)酯形式被保護(hù)的羧基，尤其r-內(nèi)酯。
按常用方法，例如上述有關(guān)保護(hù)基的權(quán)威著作中提到的方法，使被保護(hù)的羧基脫保護(hù)。
例如，被保護(hù)的羧基，如叔-低級烷氧基羰基，在2-位由三取代甲硅烷基取代或在1-位由低級烷氧基取代或由低級烷基硫基取代的低級烷氧基羰基，或未取代或取代的二苯基甲氧基羰基通過用適當(dāng)?shù)乃?象甲酸，氫氯酸或三氟乙酸，酸中適當(dāng)加入親核化合物，象苯酚或苯甲醚)處理可被轉(zhuǎn)變成游離羧基。例如，通過氫解，即通過在金屬氫化催化劑(象鈀催化劑)存在下用氫處理，未取代的或取代的芐氧基羰基或被游離出來。另外，適當(dāng)取代的芐氧基羰基(象4-硝基芐氧基羰基)也可通過還原被轉(zhuǎn)變成游離羧基，例如通過用堿金屬連二亞硫酸鹽，象連二亞硫酸鈉處理，或用還原金屬，如鋅，或還原金屬鹽，象鉻(Ⅱ)鹽，如二氯化鉻(Ⅱ)處理，通常在產(chǎn)氫劑存在下，產(chǎn)氫劑和金屬一起能產(chǎn)生初生態(tài)氫，象酸，尤其是適當(dāng)?shù)聂人幔笕〈幕蛭慈〈模缌u基取代的，低級烷羧酸，如乙酸，甲酸，羥基乙酸，二苯基羥基乙酸，2-羥基丙酸，苯乙醇酸4-氯苯乙醇酸或酒石酸，或在醇或硫酸存在下，最好加入水。通過用還原金屬或金屬鹽處理，象上面描述的，2-鹵代級烷氧基羰基(其中在2-溴-低級烷氧基羰基適當(dāng)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的2-碘-低級烷氧羰基之后)或芳酰基甲氧基羰基也可被轉(zhuǎn)變成游離酸。也可通過用親核的，最好是成鹽的試劑，象硫基苯酚鈉或碘化鈉處理，使芳?；籽趸驶至?。2-(三取代硅甲烷基)-低級烷氧基羰基，象2-三低級烷基硅甲烷基-低級烷氧基羰基，也可通過用產(chǎn)生氟陰離子的氫氟酸鹽處理轉(zhuǎn)變成游離羧酸，象堿金屬氟化物，如氟化鈉或氟化鉀，其中適當(dāng)存在大環(huán)多醚(“冠醚”)，或用有機(jī)四價堿的氟化物，象四-低級烷基銨氟化物或三-低級烷基芳基-低級烷基銨氟化物，如四乙基銨氟化物或四丁基銨氟化物，在非質(zhì)子極性溶劑，象二甲亞砜或N，N-二乙基乙酰胺，存在下。以有機(jī)硅甲烷氧基羰基，象三低級烷基硅甲烷氧基羰基，如三乙基硅甲烷氧基羰基，形式被保護(hù)的羧基可以常用方法通過溶劑解游離出來，例如通過用水，醇或酸，進(jìn)一步用上述氟化物處理。被酯化的羧基也可通過酶作用游離出來，例如借助于酯酶或適當(dāng)?shù)碾拿?，如酯化的精氨酸或賴氨酸，象賴氨酸甲酯，?yīng)用胰蛋白酶。以內(nèi)酯(如r-內(nèi)酯)形式保護(hù)的羧基在存在含氧化合物堿，象堿土金屬氫氧化物或尤其堿金屬氫氧化物，如NaOH，KOH或LiOH，尤其是LiOH，條件下可通過水解被游離出來，同時被保護(hù)的羥基游離出來。
被保護(hù)的氨基被氨基保護(hù)基保護(hù)，例如，以?；被?，芳基甲基氨基，醚化巰基氨基，2-?；?低級烯烴-1-基氨基或硅甲烷基氨基形式或以疊氮基形式。
在酰基氨基中，例如，?；呛?，至多18個碳原子的有機(jī)羧酸的酰基，尤其是未取代的或取代的，如鹵代或芳基取代的，低級烷羧酸或未取代或取代的，如鹵-，低級烷氧基-或硝基-取代的，苯甲酸，或最好，碳酸半酯的?；?。這樣的?；詈檬堑图壨轷；?，象甲?；阴；?，丙酰或三甲基乙酰，鹵-低級烷?；?，如2-鹵-乙酰基，象2-氯-，2-溴-，2-碘-，2，2，2-三氟-或2，2，2-三氯乙?；?，未取代或取代的，如鹵-，低級烷氧基-或硝基-取代的，苯甲?；?，象苯甲酰基，4-氯苯甲?；?，4-甲氧基苯甲?；?-硝基苯甲?；图壨檠趸驶?，最好在低級烷基1-位分枝或在1-或2-位適當(dāng)取代的低級烷氧基羰基，如叔低級烷氧基羰基，象叔丁氧基羰基，含一個，兩個或三個芳基的芳基甲氧基羰基，此芳基是未被取代或單或多取代的苯基，例如由低級烷基，尤其叔低級烷基，象叔丁基，低級烷氧基，象甲氧基，羥基，鹵素，象氯，和/或由硝基，如芐氧基羰基，4-硝基芐氧基羰基，二苯基甲氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，或二(4-甲氧基苯基)甲氧基羰基，芳?；籽趸驶?，其中的芳酰基最好是未取代或取代的苯甲?；?，例如由鹵素，象溴，例如苯甲酰甲基氧基羰基，2-鹵-低級烷氧基羰基，例如2，2，2-三氯乙氧基羰基，2-溴乙氧基羰基或2-碘乙氧基羰基，2-(三取代硅甲烷基)-低級烷氧基羰基，如2-三低級烷基硅甲烷基-低級烷氧基羰基，象2-三甲基硅甲烷基乙氧基羰基或2-(二正丁基甲基-硅甲烷基)-乙氧基羰基，或三芳基硅甲烷基-低級烷氧基羰基，例如2-三苯基硅甲烷基乙氧基羰基。
在芳基甲基氨基中，如單一，二或尤其三芳基甲基氨基，芳基尤其是未取代或取代的苯基。例如，這樣的基是芐基-，二苯基甲基-或尤其三苯甲游基-氨基。
在醚化的巰基氨基中，巰基尤其是呈取代的芳基硫基或芳基-低級烷基硫基，例如，這里的芳基是未取代或取代的苯基，例如，由低級烷基，象甲基或叔丁基，低級烷氧基，象甲氧基，鹵素，象氯，和/或由硝基，例如4-硝基苯基硫基。
在能被用作氨基保護(hù)基的2-酰基-低級-1-烯烴基中，?；堑图壨轸然南鄳?yīng)基，例如，未取代或取代苯甲酸的相應(yīng)基，例如，由低級烷基，象甲基，叔丁基，低級烷氧基，象甲氧基，鹵素，象氯，和/或硝基取代的，或尤其碳酸半酯，像碳酸低級烷基半酯的相應(yīng)基。相應(yīng)的保護(hù)基尤其是1-低級烷?；?低級-1-烯烴-2-基，如1-低級烷?；?1-烯-2-基，象相-乙酰丙-1-烯-2-基，或低級烷氧基羰基-低級-1-烯烴-2-基，如低級烷氧基羰基-1-烯-2-基，象1-乙氧基羰基丙-1-烯-2-基。
例如，硅甲烷基氨基是三低級烷基硅甲烷基氨基，如三甲基硅甲烷基氨基或叔丁基-二甲基硅甲烷基氨基，硅甲烷基氨基的硅原子也可被僅兩個低級烷基取代，例如甲基，以及被式Ⅰ第二分子的氨基或羧基取代?？芍苽浜吮Ｗo(hù)基的化合物，例如，用相應(yīng)的氯硅烷，象二甲基氯硅烷，作硅烷化試劑。
氨基也可以通過轉(zhuǎn)變成質(zhì)子化了的形式而得到保護(hù);合適的相應(yīng)陰離子尤其是強(qiáng)無機(jī)酸的陰離子，象硫酸，磷酸或氫鹵酸，例如氯或溴負(fù)離子，或有機(jī)磺酸，象對甲苯磺酸的陰離子。
優(yōu)選的氨基保護(hù)基是低級烷氧基羰基，苯基-低級烷氧基羰基，芴基-低級烷氧基羰基，2-低級-1-烯烴-2-基，尤其是叔丁氧基羰基和芐氧基羰基。
二價氨基保護(hù)基也是優(yōu)選的，象單或二取代的亞甲基，象1-低級烷氧基(如甲氧基或乙氧基)-低級亞烷基(如亞乙基或1-亞正丁基)，如＝C(CH3)(OC2H5)，再如＝C(CH3)2或＝CH-苯基，且尤其是雙?；?，如鄰苯二甲?；?，其與被保護(hù)的氮原子一起形成1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(鄰二甲酰亞氨基)。
以一種本身公知的方法，按照保護(hù)基的性質(zhì)，以不同的方法，最好通過溶劑解或還原，便被保護(hù)的氨基游離出來。低級烷氧基羰基氨基，象叔丁氧基羰基氨基，可在酸，如無機(jī)酸如氫鹵酸，象氫氯酸或氫溴酸，尤其是氫溴酸，或硫酸或磷酸，最好是氫氯酸，存在下，在極性溶劑，象水或羧酸，象乙酸，或醚，最好是環(huán)醚，象二噁烷中，被分裂開，且2-鹵-低級烷氧基羰基氨基(其中在2-溴-低級烷氧基羰基氨基適當(dāng)轉(zhuǎn)變成2-碘-低級烷氧基羰基氨基-之后)，和芳酰基甲氧基羰基氨基或4-硝基芐氧基羰基氨基可被分裂，例如，通過用適當(dāng)?shù)倪€原劑，象存在適當(dāng)羧酸，象含水乙酸，的鋅處理。芳酰基甲氧基羰基氨基也可通過用親核的，最好是成鹽的試劑，象硫基苯酚鈉處理被分裂開，且4-硝基芐氧基羰基氨基也可用堿金屬連二亞硫酸鹽，如連二亞硫酸鈉處理。未取代或取代的二苯基甲氧基羰基氨基，叔低級烷氧基羰基氨基或2-(三取代硅甲烷基)-低級烷氧基羰基氨基，象2-三低級烷基硅甲烷基-低級烷氧基羰基氨基，也可通過用適當(dāng)?shù)乃?，如甲酸或三氟乙酸處理被分裂開;未取代或取代的芐氧基羰基氨基可被分裂開，例如，借助于氫解，即存在適當(dāng)氫化催化劑，象鈀催化劑下用氫處理，最好在極性溶劑中，象二低級烷基-低級烷酰胺，如二甲基甲酰胺，醚，象環(huán)醚，如二噁烷，或醇，象甲醇，乙醇或丙醇，甲醇尤其優(yōu)選;未取代或取代的三芳基甲基氨基或甲?；被杀环至验_，例如通過用酸處理，象無機(jī)酸，如氫氯酸，或有機(jī)酸，如甲酸、乙酸或三氟乙酸，其中適合于存在水;且以硅甲烷基形式保護(hù)的氨基可被游離出來，例如，借助于水解或醇解。由2-鹵乙酰基如2-氯乙酰基保護(hù)的氨基可通過處理被游離出來，用有堿時硫脲，或用硫醇鹽，象硫脲的堿金屬硫醇鹽，然后溶劑解，象醇解或水解，得到的取代產(chǎn)品。由2-(三取代硅甲烷基)-低級烷氧基羰基，象2-三-低級烷基硅甲烷基-低級烷氧基羰基，保護(hù)的氨基可通過用產(chǎn)生氟陰離子的氫氟酸鹽按上述游離氨基。同樣，硅甲烷基，象三甲基硅甲烷基，被直接鍵合到雜原子上，象氮，可用氟離子被除去。例如，通過肼水化物或通過酸，如無機(jī)酸，象氫氯酸，或有機(jī)酸，象乙酸，可有效地除去鄰苯二甲?；?，其中適當(dāng)存在有機(jī)溶劑，如甲醇或四氫呋喃。
以疊氮基形式保護(hù)的氨基被轉(zhuǎn)變成游離氨基，例如，通過還原，如通過在氫化催化劑，象鉑氧化物，鈀或阮內(nèi)鎳，存在下用氫氫化，通過用巰基化合物，象二硫蘇糖醇或巰基乙醇，或通過在酸，象乙酸存在下用鋅處理。催化氫化最好在惰性溶劑中進(jìn)行，象鹵代烴，如二氯甲烷，或在水中或在水和有機(jī)溶劑的混合物中，象醇或二噁烷，在大約從20℃到25℃，或用冷卻或加熱。
羥基可被保護(hù)，例如，被?；缥慈〈虮畸u素，象氯取代的低級烷?；?，象乙?；?，2-二氯乙?；蛴绕浔簧鲜鲇糜诒Ｗo(hù)氨基的碳酸半酯的?；?。優(yōu)選的羥基保護(hù)基是，例如，2，2，2-三氯乙氧基羰基，4-硝基芐氧基羰基，二苯基甲氧基羰基或三苯基甲氧基羰基。羥基也可被三-低級烷基硅甲烷基保護(hù)，如三甲基硅甲烷基，三異丙基硅甲烷基或叔丁基-二甲基硅甲烷基，易于除去的醚化基，如烷基，象叔-低級烷基，如叔丁基，氧雜-或硫雜-脂肪族或環(huán)脂肪族的，尤其2-氧雜-或2-硫雜-脂肪族或環(huán)脂肪族烴基，如1-低級烷氧基-低級烷基或1-低級烷基硫基-低級烷基，象甲氧基甲基，1-甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，甲基硫基甲基，1-甲基硫基乙基或1-乙基硫基乙基，或含5到7個環(huán)原子的2-氧雜或2-硫雜-環(huán)烷基，象2-四氫呋喃基或2-四氫吡喃基，或相應(yīng)的硫雜類似物，且也被1-苯基-低級烷基，象芐基，二苯基甲基或三苯甲基，其中的苯基可是取代的，例如由鹵素，如氯，低級烷氧基，如甲氧基，和/或由硝基。
同一分子中的兩個羥基，尤其是相鄰的羥基，或相互相鄰的羥基和氨基可被保護(hù)，例如，通過二價保護(hù)基，象亞甲基，亞甲基最好是取代的，例如，，由一個或兩個低級烷基或由氧代，例如未取代的或取代的亞烷基，如低級亞烷基，象亞異丙基，環(huán)亞烷基，象環(huán)亞己基，羰基或亞芐基。
在相鄰羧基位所羥基可被形成的酯(內(nèi)酯)，尤其是r-內(nèi)酯保護(hù)。
被保護(hù)的羥基特選被三-低級烷基硅甲烷基或以內(nèi)酯形式，尤其被叔丁基-二甲基硅甲烷基保護(hù)的。
巰基尤其可用未取代或取代的烷基通過S-烷基化作用，通過硅甲烷基化，硫代縮醛的形成，S-?；蛐纬刹粚ΨQ的二硫化物基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。例如，優(yōu)選的巰基保護(hù)基是在苯基上未取代或取代的芐基，如甲基或酯基取代的，象4-甲氧基芐基，在苯基上未取代或取代的二苯基甲基，如甲氧基取代的，象二(4-甲氧基苯基)-甲基，三苯基甲基，吡啶基二苯基甲基，三甲基硅甲烷基，芐基硫基甲基，四氫吡喃基，?；被谆?，象乙酰胺基甲基，異丁?；阴０坊谆?-氯乙酰胺基甲基，苯甲酰基，芐氧基羰基或烷基，尤其低級烷基-氨基-羰基，象乙基氨基羰基，以及低級烷基硫基，象S-乙基硫基或S-叔丁硫基，或S-磺基。
由適當(dāng)?；⑷图壨榛杓淄榛蛭慈〈蛉〈?-苯基-低級烷基保護(hù)的羥基或巰基類似于相應(yīng)被保護(hù)的氨基被游離出來。例如，由2，2-二氯乙?；Ｗo(hù)的羥基或巰基通過堿性水解被游離出來，由叔-低級烷基或由2-氧雜-或2-硫雜-脂肪族或2-氧雜-或2-硫雜-環(huán)脂肪族烴基保護(hù)的羥基或巰基通過酸解被游離出來，例如，通過用無機(jī)酸或強(qiáng)羧酸，如三氟乙酸處理。例如，用汞(Ⅱ)鹽在pH 2-6或鋅/乙酸或電解還原可使由吡啶基二苯基甲基保護(hù)的巰基游離出來;用汞(Ⅱ)鹽在pH2-6時反應(yīng)可使由乙酰胺基甲基和異丁?；被谆Ｗo(hù)的巰基游離出來;用1-哌啶子基硫代甲酰胺基可使用使2-氯乙酰胺基甲基保護(hù)的巰基游離出來;通過用硫基苯酚，硫基羥基乙酸，硫基苯酚鈉或二硫蘇糖醇解可使S-乙基硫基，S-叔丁基硫基和S-磺基游離出來。兩個羥基或相互鄰的氨基和羥基，它們一起通過二價保護(hù)基保護(hù)，例如，最好通過由低級烷基單或雙取代的亞甲基，象低級亞烷基，如亞異丙基，環(huán)亞烷基，如環(huán)亞己基，或亞芐基，尤其在無機(jī)酸或強(qiáng)有機(jī)酸存在下，可被酸溶劑游離出來。三低級烷基硅甲烷基同樣被酸解除去，如被無機(jī)酸，最好是氫氟酸，或強(qiáng)羧酸。2-鹵-低級烷氧基羰基用上述還原劑，如還原金屬，象鋅，或還原金屬鹽，象鉻四鹽，或由硫化合物，如連二亞硫酸鈉或最好硫化鈉和二硫化碳除去。酯化的羥基，如低級烷酰基氧基，象乙酰氧基，也可由酯酶游離出來，且?；陌被?，由適當(dāng)?shù)碾拿赣坞x出來。
磺基可被保護(hù)，例如，被低級烷基，如，甲基或乙基，被苯基，或磺酰胺的形式，如imidazolide。
以磺酸酯或磺酰胺形式保護(hù)的磺基被游離出來，例如，被酸性水解，如在無機(jī)酸存在下，或最好被堿性水解，如用堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉。
如果必要，氧代由形成縮醛保護(hù)，如，用低級烷基醇，尤其是用乙烷-1，2-二醇，在酸，象乙酸或硫酸存在下通過水解可在需要的階段把保護(hù)基除去，且如果必要，硫代-低級烷基被硫縮醛保護(hù)，如，用低級烷基巰基，象乙烷-1，2-二硫醇，在酸，象乙酸或硫酸存在下，通過水解可在適當(dāng)點(diǎn)除去保護(hù)基。
釋放被保護(hù)功能基的溫度最好從-80到100℃，尤其是從-20到50℃，例如從10到35℃，象在室溫區(qū)域或在回流溫度下。
當(dāng)存在幾個被保護(hù)的功能基時，如果需要保護(hù)基可被選擇使得不只一種此保護(hù)基能同時被除去，例如，通過水解，象用三氟乙酸，或用氫和氫化催化劑，象鈀/碳催化劑處理。相反，基團(tuán)也可這樣選擇使得它們不能都同時被除去，而能按希望的順序除去，同時得到相應(yīng)的中間體。
方法b)(用肼環(huán)化2-甲酰苯甲酸衍生物)式ⅩⅢ的甲酰苯甲酸衍生物呈游離的形式或尤其呈反應(yīng)衍生物的形式，其中，或羧基或甲?；?，或丙基，可以被衍生化。甲?；汪然赏瑫r或連續(xù)，也可能在不同批，與式ⅩⅠⅤ的化合物反應(yīng)。
例如，羧基可以以活化的酸基形式出現(xiàn)，如以酸酐或衍生物形式，其中，代替羧基，Z1-(C＝O)-苯出現(xiàn)，其中Z1是象上述定義式Ⅱa的化合物一樣的反應(yīng)活性羥基。
在式ⅩⅢ的反應(yīng)化合物中，甲酰基可以反應(yīng)衍生物形式出現(xiàn)，如以縮醛形式，尤其以二-低級烷氧基甲基形式，象二甲氧基甲基或二乙氧基乙基，象雙(芳基-低級烷氧基)甲基，如二芐氧基甲基，或象低級亞烷基二氧基甲基，象亞乙基-1，2-二氧基甲基。
反應(yīng)條件與此后所述的一般反應(yīng)條件相當(dāng)。
最好使用式Ⅷ化合物的反應(yīng)衍生物，其具有式Ⅷa
其中，E是氫或低級烷基，且其它基具有給定的意義。式Ⅷa化合物的反應(yīng)最好在惰性溶劑中進(jìn)行，如醚，尤其是二低級烷基醚，象乙醚，或更尤其是環(huán)醚，象四氫呋喃或尤其二噁烷，最好在耐壓管中在高壓下，在從50到150℃的優(yōu)選溫度，最好在接近120℃。最好，式ⅩⅠⅤ的肼化合物相對于式ⅩⅢ化合物過量，例如過量摩爾數(shù)為1.1到10倍。
在式ⅩⅢ的起始原料和其反應(yīng)衍生物中或在式ⅩⅠⅤ的起始原料中，如果必要，不參加反應(yīng)的功能基以被保護(hù)的形式出現(xiàn)。保護(hù)基及其引入象在方法a)中描述的一樣。除去保護(hù)基最好也按在方法a)中描述的方法執(zhí)行。
式ⅩⅢ的起始原料可按照本身公知的方法制備。例如，它們可從式Ⅳ的化合物制備，式Ⅳ化合物可按如上描述的方法制備且其中的基具有上面給定的意義，方法是式Ⅳ化合物與氨或低級烷基胺反應(yīng)，隨后還原所得化合物得到式ⅩⅢa的化合物。
在從10到150℃，最好在從100到150℃進(jìn)行與氨或低級烷基胺的反應(yīng)(氨解)。特選式Ⅳ的二低級烷基酯的反應(yīng)，尤其在高沸點(diǎn)醇中，如二醇，象乙二醇，或在另一溶劑中，如低級醇，象甲醇或乙醇，或在無溶劑下，在升高壓力下的高壓釜中。
用此方法得到式ⅩⅤ的鄰苯二甲酰亞胺衍生物，
其中A1，A2，Ar1，Ar2和E具有給定的意義。例如，用適當(dāng)?shù)膹?fù)合氫化物進(jìn)行還原這些化合物，尤其用氫化鋰鋁，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，最好在醚中，象二低級烷基醚或環(huán)醚，象二噁烷或尤其四氫呋喃，在從0到50℃的優(yōu)選溫度，尤其在接近室溫下，最好使用的復(fù)合氫化物過量，例如相對于式ⅩⅤ化合物過量摩爾倍數(shù)為1.1到10倍。在這個方法中得到式ⅩⅢ的環(huán)狀2-甲酰基-苯甲酸衍生物。
假設(shè)式ⅩⅢ化合物不含有導(dǎo)致不希望產(chǎn)品的水解更敏感的取代基，在適當(dāng)條件下從式ⅩⅢa化合物可以得到游離的式ⅩⅢ化合物，方法是在用于水解本身公知的條件下除去-NH-E基(釋放羧基)，例如在水堿液存在下，如在堿土金屬氫氧化物，象氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下;或在酸存在下，象氫鹵酸，如氫氯酸，硫酸或磷酸，尤其是弱酸，象乙酸或甲酸;在有或沒有其它溶劑下，象四氫呋喃或二甲基甲酰胺，在從0℃到回流溫度下，如大約從20到50℃。
按照本身公知的方法，然后可把游離化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成反應(yīng)衍生物。例如，用低級烷基醇，象甲醇或乙醇，用芳基-低級烷基醇，象芐醇，或用二醇，象1，2-乙二醇(乙二醇)(最好用酸催化，例如在甲苯磺酸，硫酸，磷酸，氫鹵酸，象氫氯酸，或鹵代乙酸，象三氟-或三氯乙酸存在下;在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如，芳香溶劑，象苯，甲苯，二甲苯，或在鹵代烴基，象氯仿，三氯乙烯或二氯甲烷，在升高的溫度下，如在回流溫度下)，甲?；杀晦D(zhuǎn)變成縮醛形式，和/或羧基可被轉(zhuǎn)變成活化形式，例如按在方法a)中描述的用于式Ⅱa反應(yīng)起始原料的方法。
適當(dāng)?shù)捻樞蚝瓦m當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件對本技術(shù)領(lǐng)域的熟練人員是熟悉的;如果必要，不參加反應(yīng)的功能基可被保護(hù)起來。
式ⅩⅠⅤ的起始原料是公知的或類似于式Ⅲ的起始原料可以制備。
附加的方法步驟式Ⅰ的化合物可以一種本身公知的方法被轉(zhuǎn)變成式Ⅰ的其它化合物。
可以單個進(jìn)行上述轉(zhuǎn)化，或作為替代辦法選擇單個轉(zhuǎn)化的適當(dāng)組合，也就是說用式Ⅰ的化合物進(jìn)行兩次或多次轉(zhuǎn)化。在式Ⅰ原料和其它原料中不參加所述反應(yīng)的功能基，如果必要是呈被保護(hù)的形式。保護(hù)基在適當(dāng)處及時地被除去。引入保護(hù)基，保護(hù)基本身和它們的清除象此所描述的一樣。
例如，其中羰基出現(xiàn)在?；〈械氖舰窕衔锟蓞⑴c適當(dāng)?shù)脑噭┓磻?yīng)，以便產(chǎn)生含有硫代羰基而不含相應(yīng)羰基的式Ⅰ的不同化合物。把-C(＝O)-轉(zhuǎn)變成-C(＝S)-的合適試劑是，如，五硫化二磷或最好五硫化二磷取代物，如lawesson試劑(＝2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫二磷丁環(huán))，反應(yīng)被執(zhí)行，例如，在鹵代烴中，象二氯甲烷，在從30℃到回流溫度下，尤其在回流溫度下。
式Ⅰ的化合物，其中A1和A2基之一是氫，可通過與合適的試劑反應(yīng)被轉(zhuǎn)變成式Ⅰ的不同化合物，其中，A1和A2基都不是氫。
引入代表未取代或取代低級烷基的A1或A2的適當(dāng)方法是，例如，用堿性二異丙基氨化鋰處理，然后與未取代或取代的二低級烷基醚或與未取代或取代的低級烷基鹵化物反應(yīng)。取代的低級烷基在這種情況下象在式Ⅰ化合物中定義相應(yīng)基A1和/或A2的一樣。
至少Ar1和Ar2基之一是苯基的式Ⅰ化合物可通過氫化被轉(zhuǎn)變成含有環(huán)己基替代苯基或多個基團(tuán)的式Ⅰ化合物。氫化最好在有允許選擇性氫化芳香雙鍵的催化劑時進(jìn)行，例如，當(dāng)不反應(yīng)的酰胺基存在時，尤其重金屬氧化物催化劑，象根據(jù)Nishimura(S.Nishimura，Bull.Chem.Soc.Japan33，566(1960))的Rh(Ⅲ)/Pt(Ⅵ)氧化物催化劑，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，尤其是水，醇，象甲醇，乙醇，酯，象乙酸乙酯，或醚，象二噁烷，或最好在低級烷羧酸中有PtO2情況下，象乙酸，在從0℃到回流溫度下，至多150℃下，最好在從10到50℃下，如在室溫下，且在氫壓力從1到50巴下，如在接近正常壓力下。
式Ⅰ的化合物，其中Ar1和/或Ar2是芳基，尤其是苯基或萘基，被鹵素取代，最好是溴，可被轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的衍生物，其中，芳基Ar1和/或Ar2中的一個或所有氫原子被氰基替代，例如通過與過渡金屬氰化物鹽，尤其是CuCN反應(yīng)，在50到150℃下，最好從60到140℃，在惰性極性溶劑中，象N，N-二低級烷基-低級烷羧酸酰胺，如二甲基甲酰胺，隨后不加或加入催化劑，如過渡金屬鹵化物，象三氯化鐵(Ⅲ)，在水溶液中(也見Rosenmund等，Ber.52，1749(1916);Von Braun等，Ann.488，111(1931))。
在式Ⅰ化合物中，本身為未取代或取代的芳基，尤其是未取代的苯基或萘基的Ar1和/或Ar2基可分別被消化，同時引入一個或多個硝基，例如在常用的將硝基引入芳香化合物的條件下，如在從0到100℃，最好從10到40℃下，用濃或100%的硝酸，在惰性溶劑中，如有機(jī)酸酐，象乙酸酐。如果得到不同硝基位置和不同硝基數(shù)目的幾種不同產(chǎn)品，那么然后可按常規(guī)方法把它們分離，例如用柱色譜。
在Ar1和Ar2基中的硝基取代基可被還原成氨基，例如在常用條件下通過氫化處理，如在適于選擇還原硝基的氫化催化劑，象阮內(nèi)鎳存在下通過氫化處理，在惰性溶劑中，如環(huán)或非環(huán)醚，象四氫呋喃，在常壓下或在至多5巴的壓力下。
在Ar1和/或Ar2中或在A1和/或A2上含有醚化羥基，如低級烷氧基，作為取代基的式Ⅰ化合物可通過醚分裂被轉(zhuǎn)變成式Ⅰ的相應(yīng)羥基取代的化合物。醚分裂在本身公知的條件下進(jìn)行，例如在氫鹵酸存在下，象氫溴酸或氫碘酸，在有或沒有溶劑下，象羧酸，如低級烷基羧酸，象乙酸，在從20℃到反應(yīng)混合物的回流溫度下，或最好在溫和的條件下用鹵化硼，尤其是三溴化硼，在惰性溶劑中，象氯代烴，如二氯甲烷或三氯甲烷，在從-80到0℃溫度下，尤其是從-50到-20℃。
例如在A1，A2和/或由這兩個基一起形成的取代低級亞烷基中含有羥基的式Ⅰ化合物，可通過氧化被轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的羰基化合物，且通過這之后直接進(jìn)行的或僅在分離羰基化合物之后進(jìn)行的與羥胺或其鹽或進(jìn)一步與氨基化合物反應(yīng)，被轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的亞胺基化合物，象相應(yīng)的羥亞氨基化合物。進(jìn)一步的取代基，試劑和優(yōu)選反應(yīng)條件可在從相應(yīng)的式Ⅳ的氧代化合物制備式Ⅳ化合物的描述中找到，其中，亞氨基，低級烷基亞氨基，?；鶃啺被?，羥基亞氨基，低級烷氧基-亞氨基，亞肼基，N-單-或N，N-二低級烷基亞肼基和/或N-?；鶃嗠禄鳛槿〈霈F(xiàn)在由A1和A2一起形成的取代低級亞烷基中，所用式Ⅰ的氧代化合物代替了式Ⅳ的氧代化合物。
在A1和/或A2中含有羥基亞氨基作為取代基或含有由這兩個基一起形成的低級亞烷基的式Ⅰ化合物可通過氫化轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的氨基化合物。最好用選擇性氫化催化劑進(jìn)行催化氫化，尤其在固體載體上，如在碳上的鈀存在時，在極性有機(jī)或有機(jī)水溶劑或溶劑混合物中，尤其在醚中，如環(huán)醚，象四氫呋喃或二噁烷，或在醇中，如低級烷基醇，象甲醇或乙醇，或其混合物，如在甲醇/四氫呋喃的混合物中，在從-20到60℃的溫度下，尤其是從0到40℃，如大約在室溫下。
在含有伯羥基作為取代基的式Ⅰ化合物中，例如式Ⅰ的化合物，其中取代的低級烷基，取代的低級烯烴基或取代的低級炔烴基A1和/或A2含有伯羥基，象在羥基乙基中，或其中A1和A2一起形成含有羥基-低級烷基的取代低級亞烷基，象羥基甲基，伯羥基可被氧化成相應(yīng)的羧基或羧基-低級烷基，例如通過用鉻酸，重鉻酸鹽/硫酸，硝酸，軟錳礦或高錳酸鉀氧化，尤其在中性或堿性介質(zhì)中用高錳酸鉀，如在醇的水溶液中，在從-20到50℃的優(yōu)選溫度下，尤其從0℃到室溫。得到式Ⅰ的相應(yīng)羧基取代的化合物。
在式Ⅰ的化合物中，其中取代的低級烷基A1和/或A2含有羧基，如在羧基甲基A1和/或A2中，或其中A1和A2一起形成含羧基或羧基-低級烷基作為取代基的取代低級亞烷基，例如在按上述方法從含伯羥基的式Ⅰ化合物制備的此種化合物中，羧基通過與重氮基-低級烷，象重氮基甲烷(產(chǎn)生甲氧基羰基)反應(yīng)，或與低級醇，象甲醇或乙醇反應(yīng)，可被轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的低級烷氧基羰基。例如，在醇-水溶液中，如在水/甲醇中，或最好在醚中，在重氮甲烷的醚溶液，如在乙醚中的重氮甲烷，存在下，在從-20到30℃溫度下，如從0℃到室溫下，進(jìn)行與重氮甲烷的反應(yīng)。與低級醇的反應(yīng)最好在有縮合劑時進(jìn)行，象碳化二亞胺，如二環(huán)己基碳化二亞胺，在相關(guān)的低級醇中，醇中可加入其它的惰性有機(jī)溶劑，最好是二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，在從0℃到回流溫度下，最好從10到40℃。得到式Ⅰ的相應(yīng)低級烷氧基羰基化合物。
式Ⅰ的化合物，其中由A1和A2一起形成的取代低級亞烷基含有羥基和/或羥基-低級烷基作為取代基，可以被氧化成相應(yīng)的氧代化合物。對伯醇來說為此目的使用選擇性氧化劑是必需的，如在水溶劑中的鐵酸鉀(K2FeO4)和有機(jī)溶劑中的軟錳礦，惰性有機(jī)溶劑，如氯代烴，象二氯甲烷或三氯甲烷中的鉻酸叔丁基酯，重鉻酸吡啶鎓或尤其氯鉻酸吡啶鎓。最好在從-20℃到回流溫度下，例如在大約從0到40℃下進(jìn)行反應(yīng)。對仲醇來說，也可使用選擇性小的氧化劑進(jìn)行氧化，象鉻酸，重鉻酸鹽/硫酸，重鉻酸鹽/冰醋酸，硝酸，軟錳礦，二氧化硒或在乙二酰氯存在下二甲亞砜，在水中或在水或有機(jī)溶劑中，象鹵代烴，如二氯甲烷，或羧酸酰胺，象二甲基甲酰胺，最好在從-50℃到回流溫度下，尤其從-10℃到50℃。得到式Ⅰ的化合物，其中，由A1和A2一起形成的取代低級亞烷基和/或取代的甲基Z是被氧代取代的。
式Ⅰ的化合物，其中由A1和A2一起形成的取代低級亞烷基含一個或多個取代基，選由亞氨基，低級烷基亞氨基，?；鶃啺被?，羥基亞氨基，低級烷氧基亞氨基，亞肼基，N-單-或N，N-二低級烷基亞肼基，N-?；鶃嗠禄捅粊啺被图壨榛鶃啺被?，酰基亞氨基，羥基亞氨基，低級烷氧基亞氨基，亞肼基，N-單-或N，N二低級烷基亞肼基和/或被N-?；鶃嗠禄〈牡图壨榛?，和/或式Ⅰ的化合物，其中Z是被亞氨基，低級烷基亞氨基，?；鶃啺被?，羥基亞氨基，低級烷氧基亞氨基，亞肼基，N-單-或N，N-二低級烷基亞肼基或被N-?；鶃嗠禄〈募谆?，可以從式Ⅰ的相應(yīng)氧代化合物制備，或分離氧代化合物后，或更可取，通過以粗產(chǎn)品的形式直接進(jìn)一步應(yīng)用，例如通過蒸發(fā)除去溶劑的部分濃縮后，其中，進(jìn)行羥基化合物氧化成氧代化合物，這是有效的，例如，象上面剛剛描述的一樣。
這樣，氧代化合物通過與選自氨，低級烷基胺，羥基胺，低級烷氧基胺，肼，N-單-或N，N-二低級烷基肼和N-?；碌牡獕A反應(yīng)可被轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的亞氨基化合物。反應(yīng)條件同羰基化合物與氮堿反應(yīng)的常用條件相當(dāng)，所用的氮堿，例如，以酸鹽形式，如，氫鹵酸，象氟化氫，氯化氫，溴化氫或碘化氫，尤其是氯化氫，硫酸或硫酸氫鹽，象堿金屬硫酸氫鹽，如硫酸氫鈉，磷酸，磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽，如堿金屬磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽，象磷酸二氫鈉，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鉀，磷酸氫二鉀，或以鹽形式與有機(jī)酸尤其是羧酸，象在低級烷基上未取代或最好由鹵素，象氟或碘，取代的低級烷羧酸，如乙酸，氯乙酸，二氯乙酸或三氟或三氯乙酸，或與磺酸，象低級烷基磺酸，如甲磺酸，乙磺酸或乙二磺酸，或芳磺酸，象苯-或萘磺酸或萘1，5-二磺酸;用酸在原位制備一種上述氮堿的鹽也是可能的，尤其是通過從一種易揮發(fā)性弱酸的相應(yīng)鹽中釋放弱酸，象低級烷烴羧酸，如乙酸，或尤其碳酸或碳酸氫鹽，這種酸可被強(qiáng)酸釋放出來，強(qiáng)酸如硫酸或尤其是提到的氫鹵酸;在水中(有或無表面活性劑存在)，在水混合溶劑中，象水與一種或多種醇，例如甲醇，乙醇或異丙醇，二-低級烷基亞砜，象二甲亞砜，或二-低級烷基-低級烷酰胺，象二甲基甲酰胺的混合溶劑，在有機(jī)溶劑中，象醇，如甲醇或乙醇，二-低級烷基亞砜，象二甲亞砜，二-低級烷基-象二甲基甲酰胺，或在足夠惰性的腈中，象乙腈，這種溶劑的一種混合物，或者無溶劑的熔融狀態(tài)下，更可取的是在一種醇溶液中，象甲醇，乙醇或尤其在異丙醇中;較可取的溫度從-20℃到反應(yīng)混合物所在溶劑的回流溫度下，或在高達(dá)220℃的熔融狀態(tài)下，尤其是在0到50℃的溫度的一種溶劑中，更可取的是大約在室溫下。
根據(jù)本身已知的方法，本發(fā)明可將可得到的具有成鹽性質(zhì)的游離的通式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成它們的鹽，具有基本性質(zhì)，例如與酸或其合適的衍生物反應(yīng)的化合物，以及具有酸性，例如與堿或合適的堿衍生物反應(yīng)的化合物。
按本發(fā)明用本身已知的方法將可得到的異構(gòu)體的混合物可分離成單獨(dú)的異構(gòu)體，例如非對映異構(gòu)體可通過多相混合溶劑中分開，重結(jié)晶和/或色譜法分離，例如在硅膠柱上分離，并且外消旋物可通過與光學(xué)純的成鹽試劑生成鹽，分離這樣得到的非對映異構(gòu)體混合物，例如通過分級結(jié)晶，或通過在光學(xué)活性柱填料上的色譜法分離。
一般反應(yīng)條件上述反應(yīng)可在本來已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行，在無或通常有溶劑或稀釋劑的存在下，較好的溶劑或稀釋劑是對所用的試劑呈惰性并且能溶解所用的試劑，在無或有催化劑、縮合劑或中和劑存在下，這取決于反應(yīng)的性質(zhì)和/或反應(yīng)物是在低溫，常溫或高溫下反應(yīng)，例如在約-80℃到約250℃的溫度范圍內(nèi)，較可取的是在-20℃到150℃，例如從室溫到回流溫度，或在高達(dá)熔融狀態(tài)下，在大氣壓力下或在密閉容器中，若需要在加壓情況下，例如在密封管中在反應(yīng)條件下反應(yīng)混合物產(chǎn)生的壓力，和/或在一惰性氣氛中，例如在氬氣或氮?dú)夥障逻M(jìn)行。特別提到的反應(yīng)條件是最好的。
例如，溶劑和稀釋劑是水，醇，例如低級鏈烷醇，象甲醇，乙醇或丙醇，二醇，象乙二醇，三醇，象甘油，或芳醇，象苯酚，酰胺，例如羧酸酰胺，象二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，或無機(jī)酰胺，象六甲基磷酰三胺，醚，例如環(huán)醚，象四氫呋喃或二噁烷，或無環(huán)醚，象乙醚或乙二醇二甲醚，鹵代烴，象鹵代低級烷烴，例如二氯甲烷或氯仿，酮，象丙酮，腈，象乙腈酸酐，象乙酐，酯，象乙酸乙酯，二烷基硫化物，象二甲亞砜，氮雜環(huán)，象吡啶，烴，象低級烷烴，如庚烷，或芳香化合物，象苯或甲苯，或這些溶劑的混合物，從中選出適合上述每一反應(yīng)的特定溶劑是可能的。
由于通式Ⅰ化合物與其前體之間在游離狀態(tài)和鹽和/或互變異構(gòu)體狀態(tài)的密切關(guān)系，上下文中所涉及的游離化合物和起始原料或其鹽和/或互變異構(gòu)體都應(yīng)理解為分別包括相應(yīng)的鹽或游離化合物和/或互變異構(gòu)體，并且都是適當(dāng)?shù)暮头奖愕?，假如化合物中含有一個或多個成鹽基團(tuán)，例如堿基，象氨基或亞氨基，還有那些與不多于一個不飽和碳原子鍵合的基團(tuán)，象在中心苯環(huán)碳原子上的基團(tuán)-NA1Ar1和/或-NA2Ar2中Ar1和A1和/或Ar2和A2不是通過一個不飽和碳原子鍵合的，和/或酸性基團(tuán)，象羧基或磺基(SO3H)，和/或可互變異構(gòu)的基團(tuán)。關(guān)于原料，中間體或通式Ⅰ化合物，上下文中所涉及的一個取代基，一種化合物，一種互變異構(gòu)體或一種鹽，或多種取代基，多種化合物，多種互變異構(gòu)體或多種鹽，不管用的是單數(shù)還是復(fù)數(shù)，都應(yīng)理解為“一種或多種”適當(dāng)?shù)幕蚍奖愕暮x。若必要，合適及方便的話，起始原料可以被保護(hù)的形式應(yīng)用，保護(hù)基可在適當(dāng)?shù)臅r間除去，取代基的引入和除去最好按上述方法a)中所述。
化合物，包括它們的鹽，也可以水合物的形式制得，或者它們的結(jié)晶中可能包括用于結(jié)晶的溶劑。
本發(fā)明合成方法中所用的原料較可取的是開始所描述的產(chǎn)生可取化合物的那些原料。
本發(fā)明還涉及到合成過程化合物的形成，其中在過程的任何步驟中，一種可得到的中間體化合物被用作起始原料并完成其余步驟，或在反應(yīng)條件下生成一起始原料，或以其衍生物，例如鹽，的形式應(yīng)用。
敘述的所有反應(yīng)的順序和反應(yīng)條件的選擇較可取的是對操作熟練的人相當(dāng)適合和方便的。
本發(fā)明還涉及通式Ⅰ化合物作為活性成分的藥物組合物。特別可取的是腸道給藥，尤其是口服，或非腸道給藥的組合物。藥物組合物包括單純的活性成分，或者更可取的是與藥理可受性載體結(jié)合在一起?；钚猿煞值膭┝咳Q于所治療的疾病，物種，年齡，體重和個人狀況，以及給藥方法。
優(yōu)選的一種藥物組合物適合于熱血動物用藥，尤其是人，當(dāng)其患有一種與蛋白激酶抑制有關(guān)的疾病時，例如牛皮癬或腫瘤。藥物中含有一定量的通式Ⅰ化合物，如果存在成鹽基團(tuán)的話，或其鹽及至少一種藥理可受性載體，此藥對治療蛋白激酶抑制有效。
藥物組合物包含約5%到約95%的活性成分，配藥方式在單一劑型中較可取的是含有約20%到約95%的活性成分，非單一劑型中較可取的是含有約5%到約20%的活性成分，單位劑型中，象糖衣丸，片劑或膠囊中含有約0.05g到約1.0g的活性成分。
本發(fā)明藥物組合物是按本來已知的方法制備的，例如通過方便的混合，造粒，調(diào)制，溶解或凍干過程。例如口服給藥的藥物組合物可通過活性組分與一種或多種固體載體結(jié)合而得到，必要時將混合造粒和加工混合物或顆粒，如果需要或者適當(dāng)?shù)脑捈尤肓硗獾馁x形劑，形成藥片或糖衣藥丸。
合適的載體尤其是填料，象糖，如乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨醇，纖維素制品和/或磷酸鈣，如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，和結(jié)合劑，象淀粉，如玉米，小麥，稻米或土豆淀粉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯基吡咯烷酮，和/或，若有必要，崩解劑，象上面提到的淀粉，和羧甲基淀粉，交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮或者藻朊酸及其鹽，象藻朊酸鈉。另外賦形劑尤其是流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如，硅酸，滑石，硬脂酸及其鹽，象硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇及其衍生物。
在糖衣藥丸的核心上，加上合適的腸道可吸收的涂層，特別用的是含有下列物質(zhì)的濃糖溶液阿拉伯樹膠，滑石，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化鈦，或合適的有機(jī)溶劑或混合溶劑中的涂層溶液，或?qū)τ谀c衣層的制備來說，用的是合適的纖維素制劑溶液，象乙?；w維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。染料或顏料可加到片劑或糖衣層中，例如為便于區(qū)分或表明不同的活性成分的劑量。
可口服的藥物組合物也有干填的膠囊，膠囊是由膠制成，和封閉軟膠囊，這種軟膠囊由膠和增塑劑制成，象甘油或山梨醇。干填膠囊可含有顆粒式的活性成分，例如與填料，象玉米淀粉，粘合劑和/或潤滑劑，象滑石或硬脂酸鎂，和適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑形成混合物。在軟膠囊中，活劑組分較可取的是溶解或懸浮于合適的液體賦形劑中，如脂肪油，lauroglycol
(Gattefossé S.A.Saint Pirest，F(xiàn)rance)，
Gelucire(Gattefossé S.A.Saint Priest，F(xiàn)rance)或芝麻油，石蠟油或液體聚乙二醇，象PEG300或400(Fluka，Switzerland)，也可加入穩(wěn)定劑或洗滌劑。
其它的口服給藥劑型是，例如以通常的方法制備的糖漿，其活性成分懸浮于其中并且濃度約為5%到20%，更可取的是約10%，或以類似的濃度制成服用方便的單一個給藥劑量，例如，5ml或10ml體積，以及制成合適的粉劑或液體濃縮物沖劑，例如用牛奶沖。這種濃縮物也可封入單劑量中。
合適的可直腸給藥的藥物組合物，例如栓劑，其中含有一種活性成分和一種栓劑基質(zhì)。例如合適的栓劑基質(zhì)是，天然的或合成的三甘油酯，鏈烷烴，聚乙烯醇或高級鏈烷醇。
合適于非腸道給藥，尤其合適的是水溶的活性成分的水溶液，例如水溶的鹽，或含有增粘物質(zhì)的水溶性注射液懸浮體，例如羧甲基纖維素鈉，山梨醇和/或糊精，如果合適，還加穩(wěn)定劑?；钚猿煞郑m當(dāng)?shù)脑?，與賦型劑一起，也可以凍干物的形式存在，并在非腸道給藥前，加入合適的溶劑配成溶液。
用于非腸道的溶液也可以用作輸液。
本發(fā)明還涉及到應(yīng)用上述Pathlogical條件的方法，尤其是那些對蛋白激酶抑制反應(yīng)敏感的條件。對需要治療的熱血動物，例如人，本發(fā)明化合物可按治療上述疾病的有效量預(yù)防性地或治療性地給藥，以藥物組合物的形式給藥較好。對一個體重約70kg的人，每日服用本發(fā)明化合物的劑量從1mg到5000mg，例如從約0.1g到約5g，較可取的是從約0.5g到約2g。
下面的實(shí)施例子用于說明本發(fā)明;所給的溫度為攝氏溫度。所用的縮寫為calc.＝計算值;ether＝乙醚;FAB-MS＝快速原子轟擊質(zhì)譜;FD-MS＝場解吸質(zhì)譜;sat.＝飽和的;mbar＝壓力單位(1mbar＝1百帕斯卡);H-NMR＝質(zhì)子核磁共振;m.p.＝熔點(diǎn)。
如果不特別說明，所給的溶劑/洗脫液混合物的比值為體積(V/V)。
實(shí)施例16、7-二苯胺基-2H，3H-2，3-二氮雜萘-1，4-二酮在含有1.2g水合肼的60ml四氫呋喃中加入1.2g 4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸酐，加熱回流90分鐘，然后將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮，蒸發(fā)余液用甲醇/乙醚結(jié)晶三次，得到標(biāo)題化合物的無色結(jié)晶，m.p268-270℃。
C20H16N4O2分子量計算值344，實(shí)測值344(FD-MS)。
原料的制備如下a)4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸酐在60℃下，加熱2g 4，5-二苯胺苯鄰苯二甲酸的乙酸酐溶液30分鐘，溶液呈現(xiàn)深黃色。蒸發(fā)濃縮后得到4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸酐的黃色結(jié)晶，用丙酮/乙醚重結(jié)晶，熔點(diǎn)為196-197℃。
C20H14N2O3分子量計算值330，實(shí)測值330(FD-MS)。
b)4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸在甲醇(500ml)和1N氫氧化鈉(100ml)的混合液中，加入4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯(3.05g)，在排除氧的情況下，回流加熱2小時。此后，減壓蒸除甲醇，用鹽酸酸化反應(yīng)產(chǎn)物的堿溶液，立刻結(jié)晶沉淀出4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸。用二氯甲烷重結(jié)晶后，得到暗黃色的標(biāo)題化合物棱晶，在169℃熔化分解。
C20H16N2O4分子量計算值348，實(shí)測值348(FD-MS)c)4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯將5.6g(15mmol)4，5-二(三甲基硅甲烷氧基)環(huán)己基-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯和5.5ml(60mmol)苯胺的60ml冰醋酸的溶液加熱回流4小時。冷卻反應(yīng)混合物，蒸除溶劑。將暗棕色的殘余物溶于二氯甲烷中，連續(xù)用20ml 1NHCl，50ml飽和NaHCO3洗滌溶液，并用20ml水洗滌2次，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶。用此法即得到標(biāo)題化合物的黃色結(jié)晶。m.p.178℃。FAB-MS377[A++H]。
d)4，5-二(三甲基硅甲烷氧基)環(huán)己基-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯在氬氣下，將7.1g(50mmol)乙炔二羧酸二甲酯(Fluka，Swizerland)的30ml甲苯的溶液滴加到12.5g(50mmol)2，3-二(三甲基硅甲烷氧基-1，3-丁二稀(Aldrich，F(xiàn)ederal Republieof Gemnany)(95%)中，然后回流加熱19小時。冷卻，蒸除溶劑，在高真空(0.1mba，124-127℃)下，蒸餾殘余物。用此法可得到高粘度的、黃色油狀標(biāo)題化合物。H-NMR(CDCl3)δ＝0.18(S，18H)，3.09(S，4H)，3.78(S，6H)。
實(shí)施例26，7-二(4-氟苯胺基)-2H，3H-2，3-二氮雜萘-1，4-二酮在含有0.6g水合肼的30ml四氫呋喃中，加入0.6g4，5-二(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酸酐，回流加熱90分鐘，然后將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮，用甲醇反復(fù)重結(jié)晶蒸發(fā)殘余物，得到粉末狀的白色棱晶標(biāo)題化合物，m.p.165-168℃。
元素分析C20H14F2N4O2(380.35)計算值: C 63.16% H 3.71% N 14.73%實(shí)測值: C 62.88% H 3.98% N 14.77%原料的制備如下a)4，5-二(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酸酐類似于實(shí)施例1b)，用水甲醇的氫氧化鈉溶液水解二(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酸二甲酯(2g)。將得到的游離二羧酸，類似于實(shí)施例1a)，不經(jīng)進(jìn)一步純化，用乙酐直接轉(zhuǎn)化為酸酐(在50℃下加熱至完全形成酸酐)，然后蒸發(fā)濃縮，過濾，再溶于乙酸乙酯中，通過少量的硅膠，除去暗色雜質(zhì))。用乙酸乙酯/乙醚重結(jié)晶，得到4，5-二(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酸酐的有光澤的黃色結(jié)晶，m.p.225-227℃。
C20H12N2F2O3分子量計算值366，實(shí)測值366(FD-MS)b)4，5-二(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酸二甲酯將2.4g(6mmol)4，5-二(三甲基硅甲烷氧基)環(huán)己基-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯(Example 1d)和2.3ml(24mmol)4-氟苯胺的60ml冰醋酸的溶液回流加熱2小時冷卻反應(yīng)混合物，蒸除溶劑。將暗棕色的殘余物溶于二氯甲烷中，連續(xù)用20ml 1N HCl，50ml飽和NaHCO3洗滌溶液，并用20ml水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)濃縮。在硅膠柱上色譜分離蒸發(fā)殘余物，用乙酸乙酯/己烷2∶1洗脫，蒸發(fā)濃縮產(chǎn)品餾分，并用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶。用此法可得到標(biāo)題化合物的黃色結(jié)晶。H-NMR(CDCl3)δ＝7.40(S，2H)，7.10-6.80(m，8H)，5.70(brs，2H)，3.83(S，6H)。
實(shí)施例36，7-二(4-甲基苯胺基)-2H，3H-2，3-二氮雜萘-1，4-二酮標(biāo)題化合物可按類似于實(shí)施例1中所描述的反應(yīng)得到，即0.56g 4，5-二(4-甲基苯胺基)鄰苯二甲酸酐與50ml四氫呋喃中的0.6g水合肼反應(yīng)。用甲醇結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的無色、細(xì)致粘結(jié)的針狀晶體，m.p.大約170℃。
C22H20N4O2分子量計算值372，實(shí)測值372(FD-MS)。
原料的制備如下a)4，5-二(4-甲基苯胺基)鄰苯二甲酸酐在氮?dú)鈿夥障拢瑢?，5-二(4-甲基苯胺基)鄰苯二甲酸二甲酯(4.45g，0.011mol)與50ml 2M氫氧化鈉溶液和1000ml甲醇回流加熱。然后濃縮混合物至300ml，用5M HCl酸化，用乙酸乙酯反復(fù)萃取形成的二羧酸。干燥(硫酸鈉)合并的萃取液，并蒸發(fā)濃縮。將棕色的蒸發(fā)殘余物溶于乙酐，并在40℃下加熱10分鐘。蒸發(fā)濃縮溶液，殘余物經(jīng)硅膠柱(溶劑乙酸乙酯/己烷1∶1)過濾純化，得到4，5-二(4-甲基苯胺基)鄰苯二甲酸酐的深黃色濾液。蒸發(fā)濃縮，用乙醚結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物m.p.221-223℃;
C22H28N2O3分子量計算值358，實(shí)測值358(FD-MS)。
b)4，5-二(4-甲基苯胺基)鄰苯二甲酸二甲酯類似于實(shí)施例1C)，從23.1g(60.8mmol)4，5-二(三甲基硅甲烷氧基環(huán)己基-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯和22.7g(0.21mol)4-甲苯胺開始，可得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)品。從乙酸乙酯/醚中得到有光澤的黃色片狀晶體，m.p. 170-172℃。
實(shí)施例46，7-二苯胺基-2，3-二甲基-2H，3H-2，3-二氮雜萘-1，4-二酮將0.250g4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸酐(實(shí)施例1a)和0.110gN，N′-二甲基肼二鹽酸鹽(Fluka，Switzerlanel)以及0.2155g乙基二異丙基胺的50ml二甲基甲酰胺溶液，在80℃，加熱14小時，然后將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮。在硅膠柱上色譜分離蒸發(fā)殘余物，用洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯2∶1洗脫，除去黃色雜質(zhì)。用乙酸乙酯/甲醇9∶1洗脫主要的部分。將洗脫液蒸發(fā)濃縮后，用甲醇/乙醚結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的無色晶體，m.p.217-218℃。
C22H20N4O2分子量計算值372，實(shí)測值372(FD-MS)。
實(shí)施例56，7-二苯胺基-4-羥基-2-甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮類似于實(shí)施例1描述的方法，將0.20g4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸酐(實(shí)施例1a)和過量的N-甲基肼(0.20g;Fluka，Switzerland)的30ml四氫呋喃溶液加熱90分鐘，可得到標(biāo)題化合物用四氫呋喃/乙醚結(jié)晶，得無色晶體，m.p.276-278℃C21H18N4O2分子量計算值358，實(shí)測值358(FD-MS)。
實(shí)施例62-氨基硫代羰基-6，7-二苯胺基-4-羥基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮將0.250g 4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸酐(實(shí)施例1a)和0.069g硫代氨基脲(Flaka，Switzerland)的70ml甲醇的溶液回流加熱3小時。濾出從反應(yīng)混合物中沉淀出的黃色固體，用二甲基甲酰胺結(jié)晶兩次，得到標(biāo)題化合物的淺黃色晶體，m.p. 230-232℃。
C21H17N5O2S分子量計算值 403，實(shí)測值 403(FG-MS)。
實(shí)施例76，7-二苯胺基-4-羥基-2-(2-羥基乙基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮類似于實(shí)施例1中描述的方法，通過加熱0.23g4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸酐(實(shí)施例1a)和過量的2-羥基乙基肼(0.12g)的50ml四氫呋喃的溶液2小時，可得標(biāo)題化合物。
C22H20N4O3分子量計算值 388，實(shí)測值 388(FD-MS)。
實(shí)施例86，7-二苯胺基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮將6，7-二苯胺基-3-羥基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(0.078g，0.235mmol)和水合肼(0.1ml，約2mmol)的二噁烷(10ml)溶液，在耐壓管中，在120℃下加熱4小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮，然后在硅膠柱上純化，洗脫液為乙酸乙酯/己烷2∶1，得到產(chǎn)物的Rf＝0.35(在硅膠60上的薄層色譜，Merck，Darmstadt)，用乙醚結(jié)晶兩次，得到純的標(biāo)題化合物(乳色的片晶)，熔點(diǎn)為250-255℃，此時有部分分解。
C20H16N4O，分子量計算值328，實(shí)測值 328(FD-MS)。
原料的制備如下a)4，5-二(苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺將230mg(0.7mmol)4，5-二(苯胺基)鄰苯二甲酸二甲酯的23ml乙二醇的懸浮液加熱到120℃;邊攪拌，邊通入氨氣24小時。冷卻反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相連續(xù)用水洗三次，用飽和的氯化鈉溶液洗一次，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)濃縮。在硅膠柱上色譜分離蒸發(fā)殘余物，用二氯甲烷/甲醇40∶1洗脫，合并產(chǎn)品級分，蒸發(fā)濃縮得到標(biāo)題化合物的黃色結(jié)晶，m.p.215-217℃，F(xiàn)AB-MS330[M++H]。
b)6，7-二苯胺基-3-羥基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮將固體氫化鋰鋁(共0.34g，8.9mmol)分批攪拌下加入4，5-二苯胺基-苯鄰二甲酰亞胺(0.493g，1.49mmol)的四氫呋喃(150ml)溶液中，原來深黃色的溶液變?yōu)榘档狞S色。然后加入pH值約為4.5的檸檬酸水溶液。用
Celite(基于硅藻土的過濾器，F(xiàn)luka，Switzerlanel)過濾混合物，隨后，用四氫呋喃和乙酸乙酯洗滌，然后用乙酸乙酯萃取濾液。干燥和蒸發(fā)濃縮后，得到無定形的漆狀物，在研制劑上用少量的乙酸乙酯結(jié)晶。用此法可得到標(biāo)題化合物的暗黃色結(jié)晶，用甲醇/乙醚重結(jié)晶純化。m.p.從220℃(分解);
C20H17N3O2，分子量計算值 331 實(shí)測值 331(FD-MS)。
實(shí)施例9(A)6-苯胺基-7-環(huán)己基氨基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮和(B)6，7-二環(huán)己基氨基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮在含有二氧化鉑(PtO2;0.002g)的冰醋酸(10ml)中，氫化6，7-二苯胺基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(實(shí)施例8;0.092g，0.028mmol)24小時。將氧化得到的產(chǎn)物在硅膠柱上用洗脫液乙酸乙酯/己烷1∶1分離成兩個組分。用異丙醇/乙醚結(jié)晶移動較快的物質(zhì)，得到無色的六方晶，熔點(diǎn)為265-266℃(標(biāo)題化合物(A));
C20H22N4O分子量計算值334，實(shí)測值 335(M+H)+(FAB-MS)。后來洗脫下來的物質(zhì)，即移動較慢的，蒸發(fā)濃縮、結(jié)晶;用乙醚洗滌結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(B)的無色晶體，m.p.285℃;
C20H28N4O，分子量計算值340，實(shí)測值 341(M+H)+(FAB-MS)。
實(shí)施例10膠囊制備5000個膠囊，每個膠囊中含有0.25g活性組分，例如一種實(shí)施例1到9中制得的化合物組分活性組分 1250g滑石 180g小麥淀粉 120g硬脂酸鎂 80g乳糖 20g方法將粉狀物質(zhì)過篩目大小為0.6mm的篩子，并混合在一起。用膠囊充填機(jī)向每一個膠囊中充入0.33g的混合物。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的化合物
其中，A1和A2相互獨(dú)立，每個都可是氫，未取代的或取代的低級烷基，未取代或取代的低級烯烴基，未取代或取代的低級炔烴基，雜環(huán)基-低級烷基，?；图壨榛酋；蚍蓟酋；?，或A1和A2一起是未取代或取代的低級亞烷基；Ar1和Ar2相互獨(dú)立，每個都可是芳基，雜芳基或未取代或取代的環(huán)烷基；X是氧或硫；且Q是式
的二價基，它的載Y碳原子被鍵合到苯環(huán)上與Q鍵合的碳原子上，它的載R B 氮原子被鍵合到通式Ⅰ中載R A 的氮原子上，其中，Y與X無關(guān)，它是氧或硫，且R A 和R B 相互獨(dú)立，每個都可以是氫，未取代或取代的低級烷基或?；换騋是式
的二價基，它的碳原子被鍵合到苯環(huán)上與Q鍵合的碳原子上，它的氮原子被鍵合到通式Ⅰ中載RA的氮原子上，其中RA是所述定義中的一個，但除去?；?；若存在成鹽基團(tuán)，其鹽，若存在可互變基團(tuán)，其互變異構(gòu)體。
2.按照權(quán)利要求1中的通式Ⅰ的化合物，其中RA和RB(如果有RB)每個都可以是氫，且剩余基團(tuán)如前定義，如果成鹽基團(tuán)存在，其鹽;如果互變基團(tuán)存在，其互變異構(gòu)體。
3.按照權(quán)利要求1中通式Ⅰ的化合物，其中A1和A2相互獨(dú)立，每個都可以是氫;低級烷基;取代的低級烷基，它由至多兩個下列取代基取代氨基、單或雙低級烷基氨基，其中的低級烷基由下列基團(tuán)單或雙取代羥基，低級烷氧基，苯取代的低級烷氧基，低級烷?；趸?，鹵素，氨基，低級烷基氨基，雙低級烷基氨基，巰基，低級烷基硫基，低級烷基亞磺?；?，低級烷基磺酰基，羧基，低級烷氧基羰基，氨基甲?；?，N-取代低級烷基氨基甲酰基，N，N-二取代低級烷基氨基甲?；?或由氰基取代或未被取代，C3-C8環(huán)烷基氨基，苯取代低級烷基氨基，苯基氨基，低級烷?；被?，苯取代低級烷?；被?，苯取代羰基氨基，羥基，低級烷氧基，其中的低級烷基如上在二低級烷基胺基-低級烷基A1或A2中的單或雙取代的或是未取代的，苯取代低級烷氧基，低級烷?；趸?，巰基;低級烷基硫基，其中的低級烷基是如上在二低級烷基胺基-低級烷基A1或A2中的單或雙取代的或是未取代的，苯基-低級烷基硫基，低級烷?；蚧?，羧基，低級烷氧基羰基，苯基-低級烷氧基羰基，氰基，氨基甲酰，N-低級烷基氨基甲酰，N，N-二低級烷基氨基甲酰，N-羥基氨基甲酰，N-苯基氨基甲酰，硫代氨基甲酰，N-低級烷基硫代氨基甲酰，N，N-二低級烷基硫代氨基甲酰，脲基，在一個或兩個氮原子上被低級烷基取代的脲基，硫代脲基，在一個或兩個氮原子上由低級烷基取代的硫代脲基，肼基，在一個或兩個氮原子上由低級烷基取代的肼基，脒基，在一或兩個氮原子上由低級烷基取代的脒基，胍基，在一個，兩個或全部三個氮原子上由低級烷基取代的胍基，氧代，它不鍵合到與載A1或A2的氮原子鍵合的碳原子上，硫代，亞氨基，低級烷基亞氨基，低級烷?；鶃啺被?，羥基亞氨基，低級烷氧基亞氨基，亞肼基，N-單或N，N-二低級烷基亞肼基，N-低級烷?；鶃嗠禄图壨檠趸驶鶃嗠禄偷图壨榛蚧鶃啺被?低級烯烴基或低級炔烴基，它們每個由一個所述取代的低級烷基A1和/或A2中的取代基取代或未被取代;雜環(huán)基-低級烷基，其中的雜環(huán)基選自吡咯基，2，5-二氫吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，咪唑啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，三唑基，如1，2，3-，1，2，4-或1，3，4-吡三唑基，四唑基，如1-或2-四唑基，四氫-噁唑基，四氫異噁唑基，四氫噻唑基，四氫異噻唑基，吲哚基，異吲哚基，苯并咪唑基，哌啶烷基(Piperidinyl)，哌嗪1-基，嗎啉代，硫代嗎啉代，S，S-二氧代硫代嗎啉代，1，2-二氫或1，2，3，4-四氫喹啉基和1，2-二或1，2，3，4-四氫異喹啉基，其基未被取代或被低級烷基，低級烷?；?，羥基，低級烷氧基，鹵素，氰基和/或三氟甲基取代，被環(huán)上氮原子鍵合且末端鍵合到低級烷基;低級烷?；?鹵代低級烷酰基;苯基-低級烷?；?苯甲酰基;氨基甲酰;N-單或N，N-二低級烷基氨基甲酰;N-單或N，N-雙-(羥基-低級烷基)氨基甲酰;硫代氨基甲酰;N-單或N，N-二低級烷基硫代氨基甲酰;N-單或N，N-雙(羥基-低級烷基)硫代氨基甲酰;低級烷氧基羰基;苯基-低級烷氧基羰基;低級烷氧基-磺?；?苯磺酰基;或在苯基上由低級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素和/或三氟甲基取代的苯磺?；?或A1和A2一起形成未被取代或至多被三個取代基取代的低級亞烷基，取代基選自低級烷基，氨基，氨基-低級烷基，單一或雙-低級烷基氨基，單或雙-低級烷基氨基-低級烷基，其中的末端低級烷基是如上在二-低級烷基氨基-低級烷基A1或A2的單或雙-取代的或未被取代，C3-C8環(huán)烷基氨基，C3-C8環(huán)烷基氨基-低級烷基，苯基-低級烷基氨基，苯基-低級烷基氨基-低級烷基，苯基氨基，苯基氨基-低級烷基，低級烷?；被交?低級烷?；被?，苯基羰基氨基，低級烷?；被?低級烷基，苯基-低級烷?；被?低級烷基，苯基羰基氨基-低級烷基，羥基，羥基-低級烷基，低級烷氧基或低級烷氧基-低級烷基，其中的末端低級烷基是如上在二低級烷氨基-低級烷基A1或A2中的單或雙取代的或是未取代的，苯基-低級烷氧基，苯基-低級烷氧基-低級烷基，低級烷?；趸?，低級烷?；趸?低級烷基，巰基，巰基-低級烷基，低級烷基硫基或低級烷基硫基-低級烷基，其中的末端低級烷基是如上在二低級烷基氨基-低級烷基A1或A2中的單或二取代的或是未取代的，苯基-低級烷基硫基，苯基-低級烷基硫基-低級烷基，低級烷?；蚧?，低級烷?；蚧?低級烷基，羧基，羧基-低級烷基，低級烷氧基羰基，低級烷氧基羰基-低級烷基，苯基-低級烷氧基羰基-低級烷基，氰基-低級烷基，氨基甲酰，氨基甲酰-低級烷基，N-低級烷基氨基甲?；?，N，N-二低級烷基氨基甲酰基，N-低級烷基氨基甲酰基-低級烷基，N，N-二低級烷基氨基甲?；?低級烷基，N-羥基氨基甲?；?，N-羥基氨基酰基-低級烷基，N-苯基氨基甲?；?，N-苯基氨基甲?；?低級烷基，硫代氨基甲酰基，硫代氨基甲?；?低級烷基，N-低級烷基硫代氨基甲?；琋-低級烷基硫代氨基甲?；?低級烷基，N，N-二低級烷基硫代氨基甲?；?，N，N-二低級烷基硫代氨基甲?；?低級烷基，脲基，脲基-低級烷基，在一個或兩個氮原子上由低級烷基取代的脲基或脲基-低級烷基，硫脲基，硫代脲基-低級烷基，在一或兩個氮原子上由低級烷基取代的硫代脲基或硫代脲基-低級烷基，肼基，肼基-低級烷基，在一或兩個氮原子上由低級烷基取代的肼基或肼基-低級烷基，脒基，脒基-低級烷基，在一或兩個氮原子上由低級烷基取代的脒基或脒基-低級烷基，胍基，胍基-低級烷基，在一個、兩個或全部三個氮原子上由低級烷基取代的胍基或胍基-低級烷基，氧代，氧代-低級烷基，硫代，硫代-低級烷基，亞氨基，亞氨基-低級烷基，低級烷基-亞氨基，低級烷基亞氨基-低級烷基，低級烷基?；鶃啺被?，低級烷酰基亞氨基-低級烷基，羥基亞氨基，羥基亞氨基-低級烷基，低級烷氧基亞氨基，低級烷氧基亞氨基-低級烷基，亞肼基，亞肼基-低級烷基，N-單或N，N-二低級烷基亞肼基，N-單或N，N-二低級烷基亞肼基-低級烷基，N-低級烷?；鶃嗠禄?，低級烷氧基羰基亞肼基，N-低級烷酰基亞肼基-低級烷氧基，低級烷氧基羰基亞肼基-低級烷基，低級烷基硫基亞氨基和低級烷基硫基亞氨基-低級烷基;Ar1和Ar2相互獨(dú)立，每個都可以是未取代的苯基;鄰、間、對位取代的苯基，取代基選自低級烷基，羥基，低級烷氧基，鹵素，羧基，低級烷氧基羰基和氰基;五氟苯基;由環(huán)上氮原子鍵合的雜芳基且選自咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基和三吖嗪基，它們是未取代的或由低級烷基，羥基，低級烷氧基，鹵素，氰基和/或三氟甲基取代的;或C3-C8環(huán)烷基，其是未被取代的或由低級烷氧基或羥取代的;X是氧或硫;且Q是式
的二價基，它通過它的載Y的碳原子被鍵合到苯環(huán)上與Q鍵合的碳原子上且通過它的載RB的氮原子被鍵合到式Ⅰ中載RA的氮原子上，Y獨(dú)立于X，是氧或硫，且RA和RB相互獨(dú)立，每個都可以是氫;未取代的或取代的低級烷基，如上述定義A1和A2的;低級烷酰基;鹵代低級烷?；?苯基-低級烷酰基;苯甲?；?氨基甲酰基;N-單-或N，N-二低級烷基氨基甲?；?N-單-或N，N-雙(羥基-低級烷基)氨基甲?；?硫代氨基甲?；?N-單-或N，N-二低級烷基硫代氨基甲?；?N-單-或N，N-雙(羥基-低級烷基)硫代氨基甲?；?低級烷氧基羰基;或苯基-低級烷氧基羰基;或Q是式
的二價基，其通過其碳原子被鍵合到苯環(huán)上與Q鍵合的碳原子上且通過其氮原子被鍵合到式Ⅰ中載RA的氮原子上，其中，RA是未被取代的或取代的低級烷基，最好如上定義的;如果成鹽基團(tuán)存在，其鹽，如果可互變基團(tuán)存在，其互變異構(gòu)體。
4.按照權(quán)利要求3中式Ⅰ的化合物，其中，Q是式
的二價基，它通過它的載Y碳原子被鍵合到苯環(huán)上鍵合Q的碳原子上且通過它的載RB的氮原子被鍵合到式Ⅰ中載RA的氮原子上，其中，Y與X獨(dú)立，是氧或硫，且RA和RB相互獨(dú)立，每個都可是氫;未取代的或取代的上述定義A1和A2的低級烷基;低級烷?；?鹵代低級烷酰基;苯基-低級烷?；?苯甲?；?氨基甲酰基;N-單-或N，N-二低級烷基氨基甲酰基;N-單-或N，N-雙(羥基-低級烷基)氨基甲酰基;硫代氨基甲?；?N-單或N，N-二低級烷基硫代氨基甲酰基;N-單-或N，N-雙-(羥基-低級烷基)硫代氨基甲酰基;低級烷氧基氨基甲?；?或苯基-低級烷氧基氨基甲?；?且剩余的基團(tuán)如定義的，若成鹽基存在，其鹽，若可互變基存在，其互變異構(gòu)體。
5.按照權(quán)利要求3中式Ⅰ的化合物，其中，Q是式
的二價基，其通過其碳原子被鍵合到苯環(huán)與Q鍵合的碳原子上且通過其氮原子被鍵合到式Ⅰ中載RA的氮原子上，且其余的基團(tuán)如定義的若成鹽基存在，其鹽，若可互變基存在，其互變異構(gòu)體。
6.按照權(quán)利要求1中式Ⅰ的化合物，其中，A1和A2相互獨(dú)立，每個是氫;低級烷基;被兩個基團(tuán)取代的低級烷基，取代基選自氨基，單或雙-低級烷基氨基，羥基，低級烷氧基，羧基，低級烷氧基羰基，羥基，低級烷氧基，羧基，低級烷氧基羰基，苯基-低級烷氧基羰基，氰基，氨基甲酰基，N-低級烷氧基氨基甲?；琋，N-二低級烷基氨基甲?；?，脲基，在一或兩個氮原子上由低級烷基取代的脲基，硫脲基和在一或兩個氮原子上由低級烷基取代的硫脲基;低級烯烴基;或低級炔烴基;或A1和A2一起形成低級亞烷基，它未被取代或由下列基團(tuán)取代低級烷基，氨基，氨基-低級烷基，單-或雙-低級烷基氨基，羥基，羥基-低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷基，羧基，羧基-低級烷基，低級烷氧基羰基，低級烷氧基羰基-低級烷基，氰基，氰基-低級烷基，氨基甲?；被柞；?低級烷基，N-低級烷基氨基甲?；?，N，N-二低級烷基氨基甲?；琋-低級烷基氨基甲?；?低級烷基，N，N-二低級烷基氨基甲?；?低級烷基，硫代氨基甲?；?，硫代氨基甲酰基-低級烷基，N-低級烷基硫代氨基甲酰基，N-低級烷基硫代氨基甲酰基-低級烷基，N，N-二低級烷基硫代氨基甲?；琋，N-二低級烷基硫代氨基甲?；?低級烷基，脲基，脲基-低級烷基，在一或兩個氮原子上由低級烷基取代的脲基或脲基-低級烷基，硫脲基，硫脲基-低級烷基或在一或兩個氮原子上由低級烷基取代的硫脲基或硫脲基-低級烷基;Ar1和Ar2相互獨(dú)立，它們可以是未取代的苯基;鄰、間、對取代的苯基，取代基選自低級烷基，羥基，低級烷氧基，鹵素，羧基，低級烷氧基羰基和氰基;五氟苯基;或C3-C8環(huán)烷基;但最好每個代表相同的基;X是氧或硫;且Q是式
的二價基，其通過其載Y的碳原子被鍵合到苯環(huán)上與Q鍵合的碳原子上，且通過載RB的氮原子被鍵合到式Ⅰ中載RA的氮原子上，其中Y獨(dú)立于X，是氧或硫，且RA和RB相互獨(dú)立，它們可以是氫;未取代低級烷基或取代的低級烷基，取代基選自氨基，單或雙低級烷基氨基，羥基和低級烷氧基;低級烷?；?，氨基甲?；?N-單或N，N-二低級烷基氨基甲酰基;N-單或N，N-雙(羥基-低級烷基)氨基甲?；?硫代氨基甲?；?N-單或N，N-二低級烷基硫代氨基甲?；?N-單或N，N-雙-(羥基-低級烷基)硫代氨基甲酰基;低級烷氧基羰基;或苯基-低級烷氧基羰基;或Q是式
的二價基，其通過其碳原子被鍵合到苯環(huán)上與Q鍵合的碳原子上且通過其氮原子被鍵合到式Ⅰ中載RA的氮原子上，其中，RA是如上面定義的未被取代的或取代的低級烷基;若成鹽基存在，其鹽，若可互變基存在，其互變異構(gòu)體。
7.按照權(quán)利要求1中具有通式ⅠA的式Ⅰ的化合物，
其中，A1和A2相互獨(dú)立，每個都可以是氫或低級烷基，或A1和A2一起是低級亞烷;Ar1和Ar2相互獨(dú)立，每個都可是未取代的苯基或在鄰、間、對位由鹵素或低級烷基取代的苯基;X和Y相互獨(dú)立，每個都可是氧或硫;且RA和RB相互獨(dú)立，每個都可是氫，低級烷基，羥基-低級烷基，氨基甲?；蛄虼被柞；?以及如果存在可互變基，其互變異構(gòu)體。
8.按照權(quán)利要求1具有通式ⅠB的通式Ⅰ的化合物，
其中，A1和A2相互獨(dú)立，每個都可是氫或低級烷基，或A1和A2一起是低級亞烷基;Ar1和Ar2相互獨(dú)立，每個都可是未取代的苯基;在鄰、間、對位由鹵素或低級烷基取代的苯基;或未被取代或被低級烷基、羥基或鹵素取代的環(huán)己基;X是氧或硫;且RA是氫，低級烷基，羥基-低級烷基，如2-羥基乙基，氨基甲?；蛄虼被柞；?以及如果存在可互變基，其互變異構(gòu)體。
9.按照權(quán)利要求7中式ⅠA的化合物，其中，A1和A2是氫，Ar1和Ar2相互獨(dú)立，每個都可以是苯基，4-氟苯基和4-甲基苯基，X和Y相互獨(dú)立，每個都可是氧或硫;且RA和RB相互獨(dú)立，每個都可以是氫，甲基，2-羥基乙基或氨基甲?；?以及如果存在可互變基，其互變異構(gòu)體。
10.按照權(quán)利要求8中式ⅠB的化合物，其中A1和A2是氫，Ar1和Ar2相互獨(dú)立，每個都可是苯基和環(huán)己基，X是氧或硫，且RA是氫。
11.按照權(quán)利要求1中的化合物，其中A1和A2是氫;或A1和A2其中之一是氫和未取代的低級烷基或由上述取代基中之一取代的低級烷基;或A1和A2是未取代的低級亞烷基和由所述取代基之一取代的低級亞烷基，同時其它基具有給定的意義，如果成鹽基存在，其藥物可受鹽，如果可互變基存在，其互變異構(gòu)體。
12.按照權(quán)利要求1式Ⅰ的名為6，7-二苯胺基-2H，3H-2，3-二氮雜萘-1，4-二酮的化合物。
13.按照權(quán)利要求1式Ⅰ的名為6，7-雙(4-氟苯胺基)-2H，3H-2，3-二氮雜萘-1，4-二酮的化合物。
14.按照權(quán)利要求1式Ⅰ的名為6，7-雙(4-甲基苯胺基)-2H，3H-2，3-二氮雜萘-1，4-二酮的化合物。
15.按照權(quán)利要求1式Ⅰ的名為6，7-二苯胺基-2，3-二甲基-2H，3H-2，3-二氮雜萘-1，4-二酮的化合物。
16.按照權(quán)利要求1式Ⅰ的名為6，7-二苯胺基-4-羥基-2-甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮的化合物。
17.按照權(quán)利要求1式Ⅰ的名為2-氨基硫代羰基-6，7-二苯胺基-4-羥基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮的化合物。
18.按照權(quán)利要求1式Ⅰ的名為6，7-二苯胺基-4-羥基-2-(2-羥基乙基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮的化合物。
19.按照權(quán)利要求1式Ⅰ的名為6，7-二苯胺基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮的化合物。
20.按照權(quán)利要求1式Ⅰ的名為6-苯胺基-7-環(huán)己基氨基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮的化合物。
21.按照權(quán)利要求1式Ⅰ的名為6，7-二環(huán)己基氨基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮的化合物。
22.藥物組合物，其包括按照權(quán)利要求1到3中任一個的式Ⅰ的化合物或含至少一個成鹽基的此化合物的藥學(xué)上可受鹽以及藥學(xué)上可受的載體。
23.按照權(quán)利要求22的組合物，其適合于對患病熱血動物給藥以抑制蛋白激酶，包括式Ⅰ的化合物或按照權(quán)利要求1到3中任何一個含至少一個成鹽基的該化合物的藥學(xué)上可受鹽(以抑制蛋白激酶的有效量)以及至少一種藥學(xué)上可受的載體。
24.按照權(quán)利要求1到21中任何一個式Ⅰ的化合物或含至少一個成鹽基的該化合物的藥學(xué)上可受鹽用于制備藥物組合物的應(yīng)用。
25.按照權(quán)利要求1到21中任何一個式Ⅰ的化合物或至少含一個成鹽基的該化合物的藥學(xué)上可受鹽用于制備治療疾病以抑制酪氨酸蛋白激酶的藥物組合物按權(quán)利要求24的用途。
26.按照權(quán)利要求1到21中的任何一個式Ⅰ的化合物或含至少一個成鹽基的該化合物的藥學(xué)上可受鹽用于制備治療疾病以抑制EGF-受體激酶作用的藥物組合物的按權(quán)利要求24的用途。
27.按照權(quán)利要求1到21中的任何一個式Ⅰ的化合物或含至少一個成鹽基的該化合物的藥學(xué)上可受鹽用于制備治療疾病以抑制酪氨酸蛋白激酶或絲氨酸/蘇氨酸激酶的藥物組合物按照權(quán)利要求24的用途。
28.按照權(quán)利要求1到21中的任何一個式Ⅰ的化合物或含至少一個成鹽基的該化合物的可受鹽用于抑制與EGF-受體相關(guān)的酪氨酸蛋白激酶的用途。
29.按照權(quán)利要求1到3中的任何一個式Ⅰ的化合物或含至少一個成鹽基該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽用于治療對蛋白激酶抑制反應(yīng)的疾病的用途。
30.治療熱-血動物疾病以抑制蛋白激酶的方法，其包括對要求此種按權(quán)利要求1的式Ⅰ的化合物或含至少一個成鹽基的該化合物的藥學(xué)上可受鹽治療的熱-血動物以治療此種疾病有效劑量給藥。
31.制備按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物的方法，其中a)為制備式Ⅰ的化合物，其中Q是式
的二價基，其通過其載Y碳原子被鍵合到苯環(huán)上與Q鍵合的碳原子上且通過其載RB氮原子被鍵合到式Ⅰ中載RA的氮原子上，其中Y獨(dú)立于X，是氧或硫，且RA和RB相互獨(dú)立，每個都可以是氫，未取代的或取代的低級烷基或?；移渌猩厦娼o定的定義，式Ⅱ的二元羧酸與式Ⅲ的肼化合物反應(yīng)，
式Ⅱ中，A1，A2，Ar1，Ar2具有給定的意義，或其反應(yīng)衍生物，其中的基團(tuán)如定義式Ⅰ的化合物的一樣，式Ⅲ中RA和RB是象定義式Ⅰ的化合物一樣，如果成鹽基存在，式Ⅱ和/或式Ⅲ化合物以其鹽的形式應(yīng)用也是可以的，且如果必需，式Ⅱ和/或式Ⅲ化合物中不參加反應(yīng)的功能基可以被保護(hù)的形式出現(xiàn)，然后出現(xiàn)的任何保護(hù)基都被除去，或b)為制備式Ⅰ的化合物，其中Q是式
的二價基，其通過其碳原子被鍵合到苯環(huán)上與Q鍵合的碳原子上且通過其氮原子被鍵合到式Ⅰ中載RA的氮原子上，其中，RA是未取代的或取代的低級烷基，式ⅩⅢ的甲酰甲酸衍生物與式ⅩⅣ的化合物反應(yīng)，
式ⅩⅢ中，基團(tuán)如上定義，或其反應(yīng)衍生物，式ⅩⅣ中，RA如上定義，如果需要，不參加反應(yīng)的官能團(tuán)可以被保護(hù)，然后出現(xiàn)的任何保護(hù)基都被除去，且如果需要，像附加的方法步驟，把得到式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成式Ⅰ的不同化合物，和/或把得到的一種鹽轉(zhuǎn)變成游離化合物或轉(zhuǎn)變成不同的鹽，和/或把得到的式Ⅰ的游離化合物轉(zhuǎn)變成鹽和/或把得到的式Ⅰ化合物異構(gòu)體混合物分離成其異構(gòu)體。
全文摘要
下式I的化合物，以及其鹽和其互變異構(gòu)體。它們抑制蛋白激酶，如酪氨酸蛋白激酶。
文檔編號C07D237/32GK1095714SQ9311493
公開日1994年11月30日 申請日期1993年11月26日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月27日
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