專利名稱：包含酰胺衍生物或其可藥用鹽的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及貯藏穩(wěn)定性提高的包含酰胺衍生物或其可藥用鹽的藥物組合物。
背景技術(shù)：
細胞中有很多種信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)，其功能上彼此相聯(lián)系以控制細胞的增殖、生長和凋亡(Kaelin, Nature Reviews Cancer, 2005, 5 :689)。由遺傳或環(huán)境因素所引起的細胞內(nèi)控制系統(tǒng)的故障引起信號轉(zhuǎn)導的異常擴增或破壞，這導致腫瘤細胞的產(chǎn)生(Hanahan andWeinberg, Cell,2000, 100 :57)。蛋白質(zhì)酪氨酸激酶在這樣的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導中發(fā)揮重要作用(Melnikova andGolden, Nature Reviews Drug Discovery, 2004, 3 :993),并且在癌細胞中經(jīng)常觀察到蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的異常表達或突變。蛋白質(zhì)酪氨酸激酶是催化磷酸基團從ATP向蛋白質(zhì)底物 上酪氨酸轉(zhuǎn)移的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶。很多生長因子受體蛋白質(zhì)充當酪氨酸激酶以轉(zhuǎn)運細胞信號。生長因子及其受體之間的相互作用對于正常地控制細胞生長是必需的，但此類受體的突變或過量表達所引起的異常信號轉(zhuǎn)導經(jīng)常誘導腫瘤細胞和癌癥。蛋白質(zhì)酪氨酸激酶已根據(jù)其生長因子類型而被分成很多個家族，并且尤其是已經(jīng)深入地研究了表皮細胞生長因子(EGF)及其EGF受體(EGFR)酪氨酸激酶(Hynes and Lane,Nature Reviews Cancer, 2005, 5 :341)。EGFR酪氨酸激酶(一種跨膜蛋白質(zhì))由受體和酪氨酸激酶構(gòu)成，其將細胞外信號通過細胞膜遞送至細胞核。多種EGFR酪氨酸激酶根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征而分成EGFR(Erb-Bl)、Erb_B2、Erb_B3和Erb_B4，其中每一種可形成同二聚體信號遞送復(fù)合物或與其他亞型一起形成異二聚體信號遞送復(fù)合物。已有報道稱在惡性疾病中過量表達兩種或更多種此類異二聚體可導致轉(zhuǎn)突變(transmutation)增加。在惡性腫瘤中經(jīng)常觀察到此類過量表達。作為用于抑制EGFR酪氨酸激酶之小分子而開發(fā)的吉非替尼(Gefitinib)或埃羅替尼(Erlotinib)選擇性地且可逆地抑制EGFR (Erb-Bl) (EGFR的亞型)，并且已被用作用于非小細胞肺癌(NSCLC)的治療劑。2007年由美國食品及藥物管理局(FDA)批準作為乳腺癌治療劑的拉帕替尼(Lapatinib)可逆地抑制EGFR亞型中的Erb-Bl和Erb_B2。此外，用于抑制EGFR酪氨酸激酶的數(shù)種藥物(例如，不可逆抑制劑如卡奈替尼(Canertinib)、HKI-272、BIBff-2992 和 PR)0299804，以及可逆抑制劑如 AEE-788、CP24714、ARRY334543和AV-412)目前正在進行臨床試驗。開發(fā)這些抑制劑以選擇性地抑制Erb_B2，同時抑制兩種或更多種EGFR亞型，包括Erb-Bl或EGFR以及其他受體。通過治療NSCLC的臨床測試結(jié)果，這些不可逆抑制劑表現(xiàn)出與常規(guī)可逆抑制劑相比提高的藥物活性。但是，此類藥物對患有抗藥性癌癥的患者未提供顯著的治療作用。因此，對于開發(fā)與常規(guī)不可逆抑制劑相比有效治療此類抗性癌癥而不引起不良副作用的新藥有持續(xù)的需要。根據(jù)需要，本發(fā)明的發(fā)明人開發(fā)了新化合物，其選擇性地且有效地抑制癌細胞的生長和由EGFR及EGFR突變體所引起之藥物抗性的產(chǎn)生而沒有副作用，如韓國專利公開(Laid-open Publication)No. 2008-0107294中所公開的那樣。
本發(fā)明的發(fā)明人還開發(fā)了多種形式的制劑，其包含韓國專利公開No. 2008-0107294中所公開的式(I)的I-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-I-基)丙-2-烯-I-酮作為活性成分。但是，通過使用常規(guī)可藥用添加劑而制備的制劑導致了降低量的化合物，并且減少了貯存期間式(II)化合物(雜質(zhì)E)的形成。
權(quán)利要求
1.包含式(I)化合物或其可藥用鹽以及酸性添加劑的藥物組合物
2.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中所述可藥用鹽是無機酸鹽、有機酸鹽或金屬鹽。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述無機酸鹽是鹽酸、磷酸、硫酸或焦硫酸的鹽；所述有機酸鹽是蘋果酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、苯磺酸、樟磺酸或乙二磺酸的鹽；以及所述金屬鹽是鈣鹽、鈉鹽、鎂鹽、鍶鹽或鉀鹽。
4.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中所述酸性添加劑選自具有COOH或SO3H基團的C2_2Q有機酸或脂肪酸；選自磷酸、硫酸和硼酸的無機酸；及其混合物。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述酸性添加劑選自乙酸、己二酸、檸檬酸、抗壞血酸、赤藻糖酸、乳酸、丙酸、酒石酸、富馬酸、甲酸、草酸、樟磺酸、蘋果酸、馬來酸、乙二磺酸、棕櫚酸、硬脂酸及其混合物。
6.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中所述酸性添加劑是當以I至5%(w/v)的濃度溶解或分散于水中時顯示出pH I至6的可藥用賦形劑。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述酸性添加劑是海藻酸或Si02。
8.權(quán)利要求I的藥物組合物,其中每I單位的所述組合物含有量為O.Img至IOOOmg的所述式(I)化合物。
9.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中基于按重量計I份所述式(I)化合物含有按重量計O.I至100份量的所述酸性添加劑。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中基于按重量計I份所述式(I)化合物含有按重量計O.25至50份量的所述酸性添加劑。
11.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中以膠囊劑或片劑的形式配制所述組合物。
12.權(quán)利要求I的藥物組合物，其還包含選自稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑及其混合物的賦形劑。
13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中基于所述組合物的總重量，含有按重量計20至80%量的所述稀釋劑，含有按重量計I至10%量的所述粘合劑，含有按重量計I至30%量的所述崩解劑，或者含有按重量計O. 5至5%量的所述潤滑劑。
14.權(quán)利要求I的藥物組合物，其包被有快速釋放包衣基質(zhì)、腸溶包衣基質(zhì)、持續(xù)釋放包衣基質(zhì)、或其混合物。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述快速釋放包衣基質(zhì)是羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝聚合物或其混合物；所述腸溶包衣基質(zhì)是(甲基)丙烯酸鹽/酯共聚物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素或其混合物；以及所述持續(xù)釋放包衣基質(zhì)是乙酸纖維素、乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯或其混合物。
16.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中基于未包衣核心總重量以按重量計I至50%的量使用所述包衣基質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含酰胺衍生物或其可藥用鹽以及酸性添加劑的藥物組合物。由于穩(wěn)定性(甚至是在長期貯藏之后的穩(wěn)定性)提高，該組合物適于抑制癌細胞的生長。
文檔編號C07D401/12GK102933573SQ201180028201
公開日2013年2月13日 申請日期2011年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月11日
發(fā)明者金用鎰, 金京洙, 章起寧, 金辰哲, 樸宰賢, 禹鐘守 申請人:韓美科學株式會社