專利名稱：3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-(n-甲酰)胺基乙?；椒拥暮铣煞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種關(guān)節(jié)炎特效原料藥的合成方法，具體涉及3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6- (N-甲酰)胺基乙酰基苯酚的合成方法。
背景技術(shù)：
關(guān)節(jié)炎是一種常見難治的病癥，常給患者帶來極大痛苦。3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6- (N-甲酰)胺基乙?；椒邮且环N治療關(guān)節(jié)炎疾病的特效藥的主要成份，療效顯著，有效緩解癥狀，改善關(guān)節(jié)活動功能，達到治療的目的
發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種關(guān)節(jié)炎特效原料藥3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6- (N-甲酰)胺基乙酰基苯酚的合成方法，原輔材料易得，工藝條件溫和，操作安全簡便，轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。本發(fā)明的技術(shù)解決方案是該合成方法以3-硝基-4-氯苯甲醚、甲基磺酰氯、氨基乙腈鹽酸鹽、三甲基乙酰氯為原料，包括縮合、還原、甲磺?；?、付克?；⒓柞；⑺夥磻?yīng)步驟。其中，所述的3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6- (N-甲酰)胺基乙酰基苯酚的合成路線如下
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其中，該合成方法包括以下具體步驟
(I)縮合以DMF為反應(yīng)介質(zhì)的3-硝基-4-氯苯甲醚、苯酚和叔丁醇鉀混合物，經(jīng)中高溫縮合制備3-硝基-4-苯氧基苯甲醚；
⑵還原米用鐵粉、濃鹽酸還原3-硝基-4-苯氧基苯甲醚上的硝基制備3-氨基-4-苯氧基苯甲醚；⑶甲磺?；约谆酋Ｂ葹轷；瘎?，吡啶為溶劑，對3-氨基-4-苯氧基苯甲醚進行甲磺?；?，制備3-甲磺酰胺基-4-苯氧基苯甲醚；
⑷付克?；?-甲磺酰胺基-4-苯氧基苯甲醚在路易斯酸三氯化鋁催化下與氨基乙腈鹽酸鹽反應(yīng)制備3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-胺基乙酰苯甲醚；
(5)甲?；匀谆阴Ｂ然蚣姿徕c為酰化劑，丙酮為溶劑，對3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-胺基乙酰苯甲醚上的胺基進行甲?；?，制備3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6- (N-甲酰)胺基乙?；矫?；
(6)水解3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6- (N-甲酰)胺基乙?；矫阎屑籽趸穆芬姿顾崛然X與碘化鈉反應(yīng)，水解制備產(chǎn)品3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6- (N-甲酰)胺基乙?；椒?；
本發(fā)明的優(yōu)點是⑴綜合收率高，所有合成步驟的平均收率達96%以上，綜合收率92. 5% X95%X96%X97. 5%X 98. 5%X 97. 5% = 79%。⑵采用三甲基乙酰氯、甲酸鈉為甲 ?；瘎磻?yīng)條件溫和，轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。⑶該合成方法在工藝技術(shù)方面具有先進性和創(chuàng)新性。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例進一步說明本發(fā)明的技術(shù)解決方案，這些實施例不能理解為是對技術(shù)解決方案的限制。實施例I :依以下步驟合成產(chǎn)品
⑴在500ml的四口燒瓶中，加入200mlDMF、37. 6g3_硝基-4-氯苯甲醚、22. 6g苯酚、27g叔丁醇鉀，攪拌升溫，于105 110°C反應(yīng)4h，降溫至25°C，將反應(yīng)料液傾倒于200g冰水中，邊倒邊快速攪拌，分別用200ml乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用2N鹽酸溶液300ml洗滌三次，常壓蒸餾回收乙酸乙酯，得到56g油狀產(chǎn)物，用正已烷甲苯(3 :1)展開，過800目硅膠柱，得3-硝基-4-苯氧基苯甲醚48g，MP37. I 38. (TC，收率92. 5%，純度(HPLC) 97. 8% ；⑵在500ml四口燒瓶中投入250ml乙醇溶液(75%)、5ml濃鹽酸、33. 6g鐵粉、52g3_硝基-4-苯氧基苯甲醚,攪拌升溫至70 75°C反應(yīng)2h,趁熱過濾,濾液加入500ml水中攪拌lOmin，靜置10 12h析出結(jié)晶，過濾，得濕品48. 5g，加入無水乙醇120ml重結(jié)晶，抽濾、烘干得3-氨基-4-苯氧基苯甲醚43. 2g, MPl 10. 3 111. 7°C，收率95%,純度(HPLC) 98. 6% ；⑶在500ml四口燒瓶中投入200ml吡啶、50g3_氨基-4-苯氧基苯甲醚，攪拌降溫至5 ± I °C滴加45ml甲基磺酰氯，Ih滴完，升溫至20 25 °C保溫反應(yīng)Ih，傾入400ml水中，分別用200ml乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用2N鹽酸溶液200ml洗滌三次，過濾，濾液常壓蒸餾回收乙酸乙酯，得到剩余物68. 5g,加入無水乙醇120ml升溫回流lh，降溫至10±1°C抽濾、60 65°C烘干得3-甲磺酰胺基-4-苯氧基苯甲醚65g，MP108. 3 109. 9°C，收率96%,純度(HPLC) 98% ；
(4)在500ml四口燒瓶中投入150ml硝基苯、冰水浴降溫，于10 15°C分批加入60g三氯化鋁，待系統(tǒng)溫度平穩(wěn)后，再均勻緩慢地加入38g氨基乙腈鹽酸鹽，控制系統(tǒng)溫度40°C左右攪拌反應(yīng)lh，降溫至25°C，加入50g4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚，于26±1°C通入鹽酸氣至反應(yīng)料液增重IOg后保溫反應(yīng)10h，再降溫至10°C左右滴入鹽酸(30%)250ml，10°C保溫反應(yīng)Ih,過濾,濾餅用分別用30ml乙酸乙酯、50ml水、20ml異丙醇燒洗,抽干,80 85°C烘干，得3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-胺基乙酰基苯甲醚66g，MP168. I 169. 7°C，收率97. 5%,純度(HPLC) 98. 5% ；
(5)在500ml四口燒瓶中投入150ml丙酮、25g甲酸鈉、20g三甲基乙氯，于20±1°C保溫反應(yīng)5h，系統(tǒng)中析出大量白色固體，降溫至16°C，再加入50g3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-胺基乙酰基苯甲醚，于16 18°C保溫反應(yīng)6h，降溫至10°C，滴加冷水300ml，并于10± I °C保溫反應(yīng)2h，過濾，濾餅用水澆洗，抽干，105 110°C烘干，得3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6- (N-甲酰)胺基乙?；矫?7g，MPl 153. 2 154. (TC，收率98. 5%，純度(HPLC) 98. 7% ；
(6)在500ml四口燒瓶中投入120ml乙氰，冰水浴降溫，于10 15°C分批加入28.6g三氯化招，于15 20°C加40g3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6- (N-甲酰)胺基乙酰基苯醚和
25.6g碘化鈉，于20。。反應(yīng)5. 5h，降溫至15°C加入1%亞硫酸鈉溶液360ml，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用水澆洗，抽干，105 110°C烘干，得產(chǎn)品3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6- (N-甲 酰)胺基乙?；椒?37. 6g，MPl 173. 3 174. (TC，收率 97. 5%，純度(HPLC)98. 5%。實施例2 :依以下步驟合成產(chǎn)品
⑴在500ml的四口燒瓶中，加入200mlDMF、37. 6g3_硝基~4~氯苯甲醚、22. 4g苯酚、
26.5g叔丁醇鉀，攪拌升溫，于105 110°C反應(yīng)4h，降溫至25°C，將反應(yīng)料液傾倒于200g冰水中，邊倒邊快速攪拌，分別用200ml乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用2N鹽酸溶液300ml洗滌三次，常壓蒸餾回收乙酸乙酯，得到55. Sg油狀產(chǎn)物，用正已烷甲苯(3 :1)展開，過800目硅膠柱，得3-硝基-4-苯氧基苯甲醚47. 8g，MP37. 2 37. 9°C，收率92. 1%，純度(HPLC) 97. 9% ；
⑵在500ml四口燒瓶中投入250ml乙醇溶液(75%)、5. 5ml濃鹽酸、33. 2g鐵粉、52g3_硝基-4-苯氧基苯甲醚,攪拌升溫至70 75°C反應(yīng)2h,趁熱過濾,濾液加入500ml水中攪拌lOmin，靜置10 12h析出結(jié)晶，過濾，得濕品48. 3g，加入無水乙醇120ml重結(jié)晶，抽濾、烘干得3-氨基-4-苯氧基苯甲醚43. lg，MP110. I 111. 5°C，收率94. 8%，純度(HPLC) 98. 5% ；⑶在500ml四口燒瓶中投入200ml吡啶、50g3_氨基-4-苯氧基苯甲醚，攪拌降溫至5 ± I °C滴加44ml甲基磺酰氯，Ih滴完，升溫至20 25 °C保溫反應(yīng)Ih，傾入400ml水中，分別用200ml乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用2N鹽酸溶液200ml洗滌三次，過濾，濾液常壓蒸餾回收乙酸乙酯，得到剩余物68. 6g,加入無水乙醇120ml升溫回流lh，降溫至10±1°C抽濾、60 65°C烘干得3-甲磺酰胺基-4-苯氧基苯甲醚65g，MP108. 2 109. 6°C，收率96%,純度(HPLC) 98. 2% ；
⑷在500ml四口燒瓶中投入150ml硝基苯、冰水浴降溫，于10 15°C分批加入59g三氯化鋁，待系統(tǒng)溫度平穩(wěn)后，再均勻緩慢地加入37. 5g氨基乙腈鹽酸鹽，控制系統(tǒng)溫度40°C左右攪拌反應(yīng)lh，降溫至25°C，加入50g4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚，于26± 1°C通入鹽酸氣至反應(yīng)料液增重IOg后保溫反應(yīng)10h，再降溫至10°C左右滴入鹽酸(30%)250ml，10°C保溫反應(yīng)Ih,過濾,濾餅用分別用30ml乙酸乙酯、50ml水、20ml異丙醇燒洗,抽干,80 85°C烘干，得3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-胺基乙?；郊酌?5. 8g，MP168. 3 169. 7°C，收率 97. 2%,純度(HPLC) 98. 6% ；
(5)在500ml四口燒瓶中投入150ml丙酮、25. 5g甲酸鈉、20. 3g三甲基乙氯，于20± 1°C保溫反應(yīng)5h，系統(tǒng)中析出大量白色固體，降溫至16°C，再加入50g3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-胺基乙?；郊酌?，于16 18°C保溫反應(yīng)6h，降溫至10°C，滴加冷水300ml，并于10土 1°C保溫反應(yīng)2h，過濾，濾餅用水澆洗，抽干，105 110°C烘干，得3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6- (N-甲酰)胺基乙酰基苯醚47. 2g，MPl 153. 2 153. 9°C，收率98. 9%，純度(HPLC) 98. 5% ；
(6)在500ml四口燒瓶中投入120ml乙氰，冰水浴降溫，于10 15°C分批加入28. 4g三氯化招，于15 20°C加40g3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6- (N-甲酰)胺基乙酰基苯醚和25. 5g碘化鈉，于20。。反應(yīng)5. 5h，降溫至15°C加入1%亞硫酸鈉溶液360ml，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用水澆洗，抽干，105 110°C烘干，得產(chǎn)品3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6- (N-甲酰)胺基乙?；椒?37. 5g，MPl 173. I 173. 8°C，收率 97. 2%，純度(HPLC) 98. 5%。實施例3 :依以下步驟合成產(chǎn)品
⑴在500ml的四口燒瓶中，加入200mlDMF、37. 6g3_硝基~4~氯苯甲醚、22. 8g苯酚、
27.5g叔丁醇鉀，攪拌升溫，于105 110°C反應(yīng)4h，降溫至25°C，將反應(yīng)料液傾倒于200g 冰水中，邊倒邊快速攪拌，分別用200ml乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用2N鹽酸溶液300ml洗滌三次，常壓蒸餾回收乙酸乙酯，得到56. 2g油狀產(chǎn)物，用正已烷甲苯(3 :1)展開，過800目硅膠柱，得3-硝基-4-苯氧基苯甲醚48. 2g，MP37. O 37. 8°C，收率92. 9%，純度(HPLC) 97. 7% ；
⑵在500ml四口燒瓶中投入250ml乙醇溶液(75%)、6ml濃鹽酸、34g鐵粉、52g3_硝基-4-苯氧基苯甲醚,攪拌升溫至70 75°C反應(yīng)2h,趁熱過濾,濾液加入500ml水中攪拌lOmin，靜置10 12h析出結(jié)晶，過濾，得濕品48. 5g，加入無水乙醇120ml重結(jié)晶，抽濾、烘干得3-氨基-4-苯氧基苯甲醚43. 3g，MP110. 4 111. 8°C，收率95. 2%，純度(HPLC) 98. 7% ；⑶在500ml四口燒瓶中投入200ml吡啶、50g3_氨基-4-苯氧基苯甲醚，攪拌降溫至5 ± I °C滴加46ml甲基磺酰氯，Ih滴完，升溫至20 25 °C保溫反應(yīng)Ih，傾入400ml水中，分別用200ml乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用2N鹽酸溶液200ml洗滌三次，過濾，濾液常壓蒸餾回收乙酸乙酯，得到剩余物68. 3g,加入無水乙醇120ml升溫回流lh，降溫至10土1°C抽濾、60 65°C烘干得3-甲磺酰胺基-4-苯氧基苯甲醚64. 8g，MP108. 2 109. 6°C，收率95. 7%,純度(HPLC) 97. 8% ；
(4)在500ml四口燒瓶中投入150ml硝基苯、冰水浴降溫，于10 15°C分批加入6Ig三氯化鋁，待系統(tǒng)溫度平穩(wěn)后，再均勻緩慢地加入38. 5g氨基乙腈鹽酸鹽，控制系統(tǒng)溫度40°C左右攪拌反應(yīng)lh，降溫至25°C，加入50g4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚，于26±1°C通入鹽酸氣至反應(yīng)料液增重IOg后保溫反應(yīng)10h，再降溫至10°C左右滴入鹽酸(30%)250ml，10°C保溫反應(yīng)Ih,過濾，濾餅用分別用30ml乙酸乙酯、50ml水、20ml異丙醇燒洗,抽干,80 85°C烘干，得3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-胺基乙?；郊酌?6. 2g，MP168. 5 169. 8°C，收率 97. 7%,純度(HPLC) 98. 5% ；
(5)在500ml四口燒瓶中投入150ml丙酮、24. 5g甲酸鈉、19. 7g三甲基乙氯，于20± 1°C保溫反應(yīng)5h，系統(tǒng)中析出大量白色固體，降溫至16°C，再加入50g3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-胺基乙?；郊酌?，于16 18°C保溫反應(yīng)6h，降溫至10°C，滴加冷水300ml，并于10±1°C保溫反應(yīng)2h，過濾，濾餅用水澆洗，抽干，105 110°C烘干，得3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6- (N-甲酰)胺基乙?；矫?6. 8g，MPl 153. I 153. 7°C，收率98. 1%，純度(HPLC) 98. 7% ；(6)在500ml四口燒瓶中投入120ml乙氰，冰水浴降溫，于10 15°C分批加入28. 8g三氯化鋁，于15 20°C加40g3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6- (N-甲酰)胺基乙酰基苯醚和25. 7g碘化鈉，于20V反應(yīng)5. 5h，降溫至15°C加入1%亞硫酸鈉溶液360ml，攪拌30分鐘， 過濾，濾餅用水澆洗，抽干，105 110°C烘干，得產(chǎn)品3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-(N-甲酰)胺基乙?；椒?37. 7g，MP173. 2 174. (TC，收率 97. 7%，純度(HPLC) 98. 4%。
權(quán)利要求
1.3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6- (N-甲酰)胺基乙?；椒拥暮铣煞椒?，其特征在于該合成方法以3-硝基-4-氯苯甲醚、甲基磺酰氯、氨基乙腈鹽酸鹽、三甲基乙酰氯為原料，包括縮合、還原、甲磺?；?、付克?；?、甲?；?、水解反應(yīng)步驟；其中，所述的3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6- (N-甲酰)胺基乙?；椒拥暮铣陕肪€如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-(N-甲酰)胺基乙?；椒拥暮铣煞椒?，其特征在于該合成方法包括以下步驟 ⑴縮合以DMF為反應(yīng)介質(zhì)的3-硝基-4-氯苯甲醚、苯酚和叔丁醇鉀混合物，經(jīng)中高溫縮合制備3-硝基-4-苯氧基苯甲醚； ⑵還原米用鐵粉、濃鹽酸還原3-硝基-4-苯氧基苯甲醚上的硝基制備3-氨基-4-苯氧基苯甲醚； ⑶甲磺酰化以甲基磺酰氯為?；瘎?，吡啶為溶劑，對3-氨基-4-苯氧基苯甲醚進行甲磺?；苽?-甲磺酰胺基-4-苯氧基苯甲醚； ⑷付克酰基化3-甲磺酰胺基-4-苯氧基苯甲醚在路易斯酸三氯化鋁催化下與氨基乙腈鹽酸鹽反應(yīng)制備3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-胺基乙酰苯甲醚； (5)甲?；匀谆阴Ｂ然蚣姿徕c為?；瘎?，丙酮為溶劑，對3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-胺基乙酰苯甲醚上的胺基進行甲?；?，制備3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6- (N-甲酰)胺基乙酰基苯醚； (6)水解3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6- (N-甲酰)胺基乙?；矫阎屑籽趸穆芬姿顾崛然X與碘化鈉反應(yīng)，水解制備產(chǎn)品3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6- (N-甲酰)胺基乙?；椒印?br> 全文摘要
本發(fā)明公開了一種關(guān)節(jié)炎特效原料藥3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-(N-甲酰)胺基乙?；椒拥暮铣煞椒?，該合成方法以3-硝基-4-氯苯甲醚、甲基磺酰氯、氨基乙腈鹽酸鹽、三甲基乙酰氯為原料，包括縮合、還原、甲磺酰化、付克?；⒓柞；⑺夥磻?yīng)步驟。本發(fā)明原輔材料易得，工藝條件溫和，操作安全簡便，轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，清潔環(huán)保。
文檔編號C07C311/08GK102807515SQ20121032298
公開日2012年12月5日 申請日期2012年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月4日
發(fā)明者萬學(xué)明, 吳昊 申請人:江蘇昊華精細化工有限公司