專利名稱：一種乙肝治療藥物恩替卡韋的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及抗こ肝病毒藥物恩替卡韋的純化方法，更確切地說是2-氨基-1，9- ニ氫-9- [ (1& 37 , 45) -4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-&1-嘌呤-6-酮單水合物的精制方法。
背景技術(shù)：
全球約有幾億人感染過こ型肝炎病毒，其中慢性こ肝病毒攜帯者約有4億人。在被感染的患者中，約有15% 40%將發(fā)展成為肝硬化，肝衰或肝癌。全球毎年有超過50萬人死于原發(fā)性肝癌，而其中多達80%的原發(fā)性肝癌是由慢性こ肝引起的。こ肝已成為全球第十大死亡原因。根據(jù)最新的數(shù)據(jù)顯示，我國毎年因肝病死亡的人數(shù)接近50萬，給社會造成經(jīng)濟損失高達1000億元。
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恩替卡,(Entecavir)屬于環(huán)戍基鳥嘌呤核苷類似物,是ー種選擇性抗HBV的ロ服核苷類藥物。因其治療作用強，毒副作用低，無耐藥性，已經(jīng)成為了治療領(lǐng)域的熱門藥。但作為藥物用途的恩替卡韋質(zhì)量要求很高，對所含有的對映異構(gòu)體等雜質(zhì)限量嚴(yán)格，其中單ー雜質(zhì)要求小于0. 1%，總雜質(zhì)要求小于0. 3%,因此其制備和精制エ藝均很復(fù)雜，技術(shù)要求較高，現(xiàn)有技術(shù)中已有相關(guān)文獻報道，關(guān)于純化和精制恩替卡韋的エ藝，現(xiàn)有技術(shù)中公開了采用樹脂法洗脫純化恩替卡韋的技術(shù)，或者采用高速逆流色譜法精制恩替卡韋的技術(shù)，上述兩方法雖然能達到純化和精制的質(zhì)量要求，但兩個方法的生產(chǎn)成本均很高，操作復(fù)雜，更重要的是，其生產(chǎn)過程中產(chǎn)生大量洗脫溶劑，造成一定環(huán)境污染，洗脫溶劑的價格較高，難以降低生產(chǎn)成本，而采用單一甲醇回流法純化工藝，其缺點是試劑用量較大，除去雜質(zhì)能力較弱，收率低。因此，現(xiàn)有技術(shù)中恩替卡韋精制方法的成本高，質(zhì)量難以達到的缺陷，導(dǎo)致恩替卡韋難以推廣應(yīng)用，給患者帶來福音。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)之不足，提供一種こ肝治療藥物恩替卡韋的精制方法，它具有操作簡單，不可控制性低，收率較高，所用溶劑量小，成本低，經(jīng)濟實用的優(yōu)點。本發(fā)明的技術(shù)方案為
一種こ肝治療藥物恩替卡韋的精制方法，它應(yīng)用于對成分為98%以上的恩替卡韋粗品的精制，其特征在于包括以下步驟
步驟I、將所述恩替卡韋粗品溶解于水中，配制成5%的溶液，再向溶液中加入活性碳進行脫色除雜后，之后將溶液在室溫下靜置析晶，得到晶體恩替卡韋；
步驟2.將晶體恩替卡韋再次采用甲醇作為介質(zhì)配制成固液混合體，進行回流打漿洗
滌；
步驟3.將步驟2所得的漿液進行過濾，得到濾渣用水重結(jié)晶，獲得精制后的恩替卡韋
姓ロ
す閆ロロ o本發(fā)明有益效果在于本發(fā)明在步驟I中先采用活性碳進行脫色除雜，可通過吸附法除去較恩替卡韋極性較小的雜質(zhì)，經(jīng)申請人進行液相圖譜檢測，表明恩替卡韋主峰后的雜質(zhì)含量減小。再在步驟2中采用甲醇進行打漿洗滌，進一歩除去極性比恩替卡韋大的雜質(zhì)，經(jīng)申請人進行液相圖譜檢測，表明在恩替卡韋主峰峰前雜質(zhì)含量減小。最后用水重結(jié)晶達到合格原料藥的標(biāo)準(zhǔn)，總體的精制效果好，收率高。并具有操作簡單，不可控制性低、所用溶劑量小，成本低，經(jīng)濟實用的優(yōu)點。進ー步地循環(huán)步驟I和2，更有利于提高精制效果，達到更嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。進ー步地，將活性碳添加量限定在8%_ 12%的范圍內(nèi)，在保證精制效果的同時降成本，提高收率。進ー步地，將活性碳限定為保持微沸15min吸附除雜，將甲醇的用量進行限定，均可進ー步在保證精制效果的同時降成本，提高收率。
具體實施方式

為了使本發(fā)明所解決的技術(shù)問題、技術(shù)方案及有益效果更加清楚明白，以下結(jié)合實施例，對本發(fā)明進行進一歩詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。實施例中所采用原料均通過商購得到。一種こ肝治療藥物恩替卡韋的精制方法，它應(yīng)用于對成分為98%以上的恩替卡韋粗品的精制，其特征在于包括以下步驟
步驟I、將所述恩替卡韋粗品溶解于水中，配制成5%溶液，再向溶液中加入活性碳進行脫色除雜后，之后將溶液在室溫下靜置析晶，得到晶體恩替卡韋；
步驟2.將晶體恩替卡韋再次采用甲醇作為介質(zhì)配制成固液混合體，進行回流打漿洗
滌；
步驟3.步驟2的漿液進行過濾，得到濾渣用水重結(jié)晶，獲得精制后的恩替卡韋精品。本發(fā)明在步驟I中先采用活性碳進行脫色除雜，可通過吸附法除去較恩替卡韋極性較小的雜質(zhì)，經(jīng)申請人進行液相圖譜檢測，表明恩替卡韋主峰后的雜質(zhì)含量減小。再在步驟2中采用甲醇進行打漿洗滌，進一歩除去極性比恩替卡韋大的雜質(zhì)，經(jīng)申請人進行液相圖譜檢測，表明在恩替卡韋主峰峰前雜質(zhì)含量減小。最后用水重結(jié)晶達到合格原料藥的標(biāo)準(zhǔn)，總體的精制效果好，收率高。并具有操作簡單，不可控制性低、所用溶劑量小，成本低，經(jīng)濟實用的優(yōu)點。實例I
采用本發(fā)明對HPLC純度為98. 2%，超過0. 1%的單個雜質(zhì)主峰前3個，主峰后4個的恩替卡,粗品進行精制加工。步驟I :取ー個500ml三角瓶，加入200ml水，再加入IOg恩替卡韋粗品，加熱溶解，加入Ig活性碳，微沸15分鐘，過濾，濾液室溫析晶，過濾取晶體干燥，得到類白色固體8. 7g，純度98. 7%，超過0. 1%的單個雜質(zhì)主峰前3個基本沒變，主峰后的4個均下降0. 1%，且只剩兩個單雜超過0. 1%
步驟2 :取ー個250ml三角瓶，加入甲醇87ml，上述類白色固體8. 7g，加熱回流2小吋，冷卻過濾，取濾餅干燥得到類白色固體8. lg, HPLC純度為99. 1%，原主峰前的雜質(zhì)均有下降，現(xiàn)超過0. 1%的單雜，主峰前2個，主峰后2個。重復(fù)進行步驟1，得到類白色固體8. lg，純度99. 4%，超過0. 1%的單個雜質(zhì)主峰前2個基本沒變，主峰后的2個均下降至0. 1%以下。重復(fù)進行步驟2:將上述類白色固體8. 0g，用甲醇回流打漿，得到類白色固體
7.2g，純度為99. 6，單個雜質(zhì)均低于0. 1%。步驟3 :將上述類白色固體7. 2g，用水148ml，重結(jié)晶，得白色或類白色晶體即恩替卡韋7. 3g，純度為99. 73%，單個雜質(zhì)均低于0. 1%。實例2
采用本發(fā)明對HPLC HPLC純度為98. 4%，超過0. 1%的單個雜質(zhì)主峰前3個，主峰后3個的恩替卡,粗品進行精制加工。步驟I:·
取ー個500ml三角瓶，加入200ml水，再加入IOg恩替卡韋粗品，加熱溶解，加入Ig活性碳，微沸15分鐘，過濾，濾液室溫析晶，過濾取晶體干燥，得到類白色固體8. 9g，純度98. 8%，超過0. 1%的單個雜質(zhì)主峰前的3個基本沒變，主峰后的3個均下降0. 1%左右，且其中ー個單個雜質(zhì)降至0. 1%以下步驟2
取ー個250ml三角瓶，加入甲醇89ml，上述類白色固體8. 9g，加熱回流打漿2小時，冷卻過濾，取濾餅干燥得到類白色固體8. 3g，HPLC純度為99. 2%，原主峰前的雜質(zhì)均有下降，現(xiàn)超過0. 1%的單個雜質(zhì)，主峰前2個，主峰后2個。重復(fù)步驟I :得到類白色固體8. 2g，純度99. 5%，超過0. 1%的單個雜質(zhì)僅剩下主峰前2個。重復(fù)步驟2 :將上述類白色固體8. 2g，用甲醇回流打漿，得到類白色固體7. 4g，純度為99. 6，單雜全部合格。步驟3 :將上述類白色固體7. 3g，用水148ml，重結(jié)晶，得白色或類白色晶體即恩替卡韋7. 4g，純度為99. 75%，單雜均不超過0. 1%。以上實施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，所作出的若干改進，也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。
權(quán)利要求
1.一種乙肝治療藥物恩替卡韋的精制方法，它應(yīng)用于對成分為98%以上的恩替卡韋粗品的精制，其特征在于包括以下步驟 步驟I、將所述恩替卡韋粗品溶解于水中，配制成5%的溶液，再向溶液中加入活性碳進行脫色除雜后，之后將溶液在室溫下靜置析晶，得到晶體恩替卡韋； 步驟2.將晶體恩替卡韋再次采用甲醇作為介質(zhì)配制成固液混合體，進行回流打漿洗滌； 步驟3.步驟2的漿液進行過濾，得到濾渣用水重結(jié)晶，獲得精制后的恩替卡韋精品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述步驟I和步驟2循環(huán)一次以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述步驟I中水的溫度計為95度，所述步驟I中恩替卡韋粗品與水的質(zhì)量比為I :20。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述步驟I中活性碳的添加質(zhì)量為恩替卡韋粗品質(zhì)量的8-12%。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述步驟I中活性碳脫色除雜的時間為保持微沸15分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述步驟2中所述甲醇用量為恩替卡韋粗品質(zhì)量的10倍體積；如Ig恩替卡韋所用甲醇為IOml甲醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求書2所述的方法，其特征在于所述步驟2中取樣分析，當(dāng)樣品單種雜質(zhì)含量合格后，停止循環(huán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述步驟I中活性碳的添加質(zhì)量為恩替卡韋粗品質(zhì)量的10%。
全文摘要
一種乙肝治療藥物恩替卡韋的精制方法，它應(yīng)用于對成分為98%以上的恩替卡韋粗品的精制，其特征在于包括以下步驟步驟1、將所述恩替卡韋粗品溶解于水中，配制成5%的溶液，再向溶液中加入活性碳進行脫色除雜后，之后將溶液在室溫下靜置析晶，得到晶體恩替卡韋；步驟2.將晶體恩替卡韋再次采用甲醇作為介質(zhì)配制成固液混合體，進行回流打漿洗滌；步驟3.將步驟2所得的漿液進行過濾，得到濾渣用水重結(jié)晶，獲得精制后的恩替卡韋精品。本發(fā)明精制效果好，收率高，并具有操作簡單，不可控制性低、所用溶劑量小，成本低，經(jīng)濟實用的優(yōu)點。
文檔編號C07D473/18GK102786524SQ20121032300
公開日2012年11月21日 申請日期2012年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月4日
發(fā)明者徐彬濱, 楊進, 王洪鋒, 鐘林波 申請人:湖南協(xié)力藥業(yè)有限公司