專利名稱：4-乙炔基苯磺酰胺(i)的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4-乙炔基苯磺酰胺(I)的制備方法。
背景技術(shù)：
本方法合成的4-乙炔基苯磺酰胺，由于同時(shí)含有磺酰胺基和末端炔基兩種重要的功能 基團(tuán)，因而在有機(jī)化學(xué)、高分子材料、生物醫(yī)學(xué)、醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體等領(lǐng)域有著十分重要 的應(yīng)用前景。該類化合物中中含有磺酰胺基，首先是非常重要的磺胺類藥物的母體；該類 化合物中含有末端炔基，是有機(jī)化學(xué)中有價(jià)值的合成"砌塊"。特別是取代苯乙炔，是重 要的電子化工原料，在液晶新材料、特殊催化劑、電極材料、和化學(xué)發(fā)光材料等方面，已 顯示出卓越的優(yōu)良特性，近年來又被廣泛用于三唑等芳香性雜環(huán)的合成，是金屬有機(jī)化學(xué)、 藥物化學(xué)和生物化學(xué)研究者關(guān)注的熱點(diǎn)之一。[1'2]基于磺酰胺基和末端炔基各自的獨(dú)特性質(zhì)以及同時(shí)含有兩種官能團(tuán)的4-乙炔基苯磺酰 胺的潛在價(jià)值，對該類化合物進(jìn)行合成方法學(xué)的研究具有重要的意義。取代苯乙炔的已有合成方法主要包括(1)以鹵代烴為原料，使用正丁基鋰、氨基鈉 或叔丁氧基鉀等有機(jī)強(qiáng)堿脫鹵化氫，或使用堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉或氫氧化鉀)在高 溫下(高于20(TC)脫卣化氫。該方法的缺點(diǎn)是有機(jī)堿在制備和操作方面比較困難，無機(jī) 堿則需要較苛刻的反應(yīng)溫度；(2)以醛為原料，有Corey-Fuchs， Witting-Horner-Emmons, Gilbert-Seyferth等提出的各種方法。該類方法都需要使用，由于磷試劑的毒性和制備 時(shí)需要排放大量的廢水，限制了本方法的在大規(guī)模生產(chǎn)的應(yīng)用。[M]4-乙炔基苯磺酰胺是含有磺酰胺基的取代苯乙炔，目前的文獻(xiàn)報(bào)道只有通過金屬鈀催 化下由溴苯和三甲基乙炔基硅偶合的合成方法，合成路線如下八fT Cat. Pd O該方法使用的兩種原料和金屬催化劑都很昂貴，而且金屬催化反應(yīng)需要嚴(yán)格的無水無 氧操作條件，限制了它的規(guī)?；a(chǎn)。 參考文獻(xiàn)1. Vani P. Mocharla, Benoit Colasson, Lac V. Lee, Stefanie R6per， K. Barry Sharpless, Chi-Huey Wong, and Hartmuth C. Kolb,C/zem. /W. 2005, 44, 116-120.2. Jinyi Wang, Guodong Sui, Vani P. Mochaiia, Rachel J. Lin， Michael E. Phelps, Hartmuth C. Kolb and Hsian-Rong Tseng, Xwgew. CT e附./"f. ￡<i 2006， 45, 5276-5281.3. E. J. Corey, P. L. Fuchs, 7^ra/zet/raw1972, 13, 3769.4. E. J. Corey, K. Achiwa andJ. A. Katzenellenbogen, J爿附.CTze附.Soc., 1969， 91, 4318.5. J. C. Gilbert, U. Weerasooriya, / Og. C/z綴，1982， 47, 1837.6. a) S. Mtiller, B. Liepold, G. J. Roth， H. J. Bestman.分"/e"" 1996, 521. b) G.丄Roth, B. Liepold, S. G. Mtiller, H. J. Bestman. S;;wAew、 2004， 59.發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一種4-乙炔基苯磺酰胺(I)的制備方法。本發(fā)明獲得的最終產(chǎn)物為4-乙炔基苯磺酰胺(1)，中間產(chǎn)物為反式-4-氯磺酰基肉桂酸、 3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸和順式-4- (2-溴乙烯基)苯磺酰胺。其合成路線如下<formula>formula see original document page 5</formula>本發(fā)明提出的4-乙炔基苯磺酰胺(I)的制備方法，具體步驟如下 (1)反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II)的制備將氯磺酸置于燒瓶中，用冰浴冷卻至0'C。將肉桂酸在1.5-2.5小時(shí)內(nèi)分批(8-10次) 加入到燒瓶中。在0"C溫度下反應(yīng)16-18小時(shí)。將反應(yīng)液自然恢復(fù)到室溫，然后將燒瓶置 于油浴中在55-6(TC溫度下反應(yīng)0.8-1.2小時(shí)，冷卻至室溫。將所得棕紅色反應(yīng)液緩慢傾入 冰水中。靜置，過濾，濾餅用冰水洗滌，在乙酸中重結(jié)晶，P20s干燥，即得到白色的反式 -4-氯磺?；夤鹚?11)。其中，氯磺酸與肉桂酸的摩爾比例為9-12: 1。(2) 3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(III)的制備將步驟(l)所得的反式-4-氯磺?；夤鹚峒尤氲椒磻?yīng)瓶中，以乙酸為溶劑，在油浴中加 熱到60-80。C后加入液溴，攪拌反應(yīng)10-15小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮以除去反應(yīng)溶劑乙酸。 向所得固體中加入乙酸乙酯溶解，酯層先用10%的亞硫酸氫鈉溶液洗滌，除去殘留的液溴， 再用水洗兩次，分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，即得到類白色固 體粉末，3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(m)。反式-4-氯磺酰基肉桂酸與液溴的摩爾比 為1:1.5-3;反應(yīng)溶劑乙酸的加入量與反式-4-氯磺?；夤鹚岬哪柋葹?0-100: 1。(3) 4-乙炔基苯磺酰胺(I)的制備以3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸為原料，N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，加入氨水 加入氨水、脂肪族胺、或者是摩爾比為1: 1的芳香族胺和三乙胺混合物中任一種，微波 反應(yīng)0.5-1分鐘，即可得到中間體4- (2-溴乙烯基)苯磺酰胺；該中間體不需分離，直接 向反應(yīng)體系再加入乙醇鈉，在60-8(TC溫度下反應(yīng)2-3小時(shí)，"一鍋法"合成4-乙炔基苯磺 酰胺。加入乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用5%的稀鹽酸洗滌2次，水洗二 次至中性，分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，硅膠柱分離得到白色 固體粉末，用P20s干燥、即得4-乙炔基苯磺酰胺(1)。其中反應(yīng)原料3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸與氨水或脂肪族胺的摩爾比為1: 2.2-3;反應(yīng)原料3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸與芳香族胺的摩爾比為1: 1.1-1.5;反應(yīng)溶劑1^,>^-二甲基甲酰胺與3- (4-氯磺酰 苯基)-2， 3-二溴丙酸的摩爾比為25-50: 1;乙醇鈉的加入量與3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸的摩爾比為5-8: 1。本發(fā)明中，脂肪族胺可以采用環(huán)己胺等；芳香族胺可以采用4-甲基苯胺、2-甲基苯胺等。本方法合成的4-乙炔基苯磺酰胺，由于同時(shí)含有磺酰胺基和末端炔基兩種重要的功能 基團(tuán)，因而在有機(jī)化學(xué)、高分子材料、生物醫(yī)學(xué)、醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體等領(lǐng)域有著十分重要 的應(yīng)用前景。該類化合物中中含有磺酰胺基，首先是非常重要的磺胺類藥物的母體；該類 化合物中含有末端炔基，是有機(jī)化學(xué)中有價(jià)值的合成"砌塊"。特別是取代苯乙炔，是重 要的電子化工原料，在液晶新材料、特殊催化劑、電極材料、和化學(xué)發(fā)光材料等方面，已 顯示出卓越的優(yōu)良特性，近年來又被廣泛用于三唑等芳香性雜環(huán)的合成，是金屬有機(jī)化學(xué)、 藥物化學(xué)和生物化學(xué)研究者關(guān)注的熱點(diǎn)之一。本發(fā)明以廉價(jià)易得的反式-4-氯磺酰基基肉桂酸為原料，在乙酸中首先和液溴加成，生 成3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸。后者以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，再和氨水、脂肪族胺或芳香族胺和三乙胺的等量混合物等反應(yīng)，經(jīng)過磺酰胺化、脫羧、和乙醇鈉作用下的消除三步反應(yīng)，合成4-乙炔基苯磺酰胺。該合成路線具有原料易得、操作簡便、反應(yīng)條 件溫和等優(yōu)點(diǎn)；通過一鍋三步反應(yīng)得到最終的目標(biāo)物，減少了中間化合物的純化步驟，減 少了有機(jī)溶劑的使用量，具有環(huán)保減排的功效。
具體實(shí)施方式
下述通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。 實(shí)施例1:(i)反式-4-氯磺?；夤鹚?n)的制備合成方法(")將氯磺酸(60mL， 0.9moD置于250mL圓底燒瓶中，用冰浴冷卻至0°C 。將肉桂酸(14.8g， O.lmol)在1.5小時(shí)內(nèi)分8批加入到燒瓶中。控制反應(yīng)溫度在O'C，時(shí)間為18小時(shí)。撤去 冰浴，反應(yīng)液自然恢復(fù)到室溫，加熱到60'C后0.8小時(shí)，再次撤掉油浴，反應(yīng)液自然冷卻 到室溫。將所得棕紅色反應(yīng)液緩慢傾入600mL冰水中。靜置，過濾，濾餅用冰水洗滌，在 300mL冰乙酸中重結(jié)晶，過濾，濾出物為白色固體。P20s干燥，即得到白色的反式-4-氯磺 ?；夤鹚?11)。其中，氯磺酸和肉桂酸的摩爾比為9 : 1。 (2) 3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(III)的制備Br(II) (III)將步驟(l)所得的反式-4-氯磺?；夤鹚?2.467g， lOmmol)加入到反應(yīng)瓶中，以乙酸 (57.2mL， lmol)為溶劑，在油浴中加熱到60。C后加入液溴(1,5mL， 30mol)，攪拌反應(yīng) 15小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮以除去反應(yīng)溶劑乙酸。向所得固體中加入50mL乙酸乙酯溶解， 乙酸乙酯層先用10%的亞硫酸氫鈉溶液50mL洗滌，除去殘留的液溴，再用水50mL洗兩 次。分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，用P20s真空干燥，即得到 3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(m)，類白色固體粉末，產(chǎn)量3.821g，產(chǎn)率94%。反式 -4-氯磺酰基肉桂酸與液溴的摩爾比為1:3;反應(yīng)溶劑乙酸的加入量與反式-4-氯磺?；夤?酸的摩爾比為100: 1。(3) 4-乙炔基苯磺酰胺(Ia)的制備將3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(407mg， lmmol)置于圓底燒瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL， 25.7mmo1)，振搖至原料溶清后，滴加入濃氨水(81pL， 2.2mmo1)， 微波反應(yīng)0.5分鐘，即可得到中間體4- (2-溴乙烯基)苯磺酰胺，為橙黃色透明溶液；該 中間體不需分離，直接向反應(yīng)體系再加入乙醇鈉(340mg， 5mmo1)，在60。C溫度下反應(yīng)3 小時(shí)，"一鍋法"合成4-乙塊基苯磺酰胺。加入50mL乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，轉(zhuǎn)移至分液漏 斗中，用5n/。的稀鹽酸50mL洗滌2次，水50mL洗二次至中性，分出乙酸乙酯層，用無水 硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，硅膠柱分離即得4-乙炔基苯磺酰胺(Ia)，為白色粉末固體。 用P20s干燥，質(zhì)量109mg，產(chǎn)率57%。其中3- (4-氯磺酰苯基)-2, 3-二溴丙酸與氨水的 摩爾比為l: 2.2;反應(yīng)溶劑N,N-二甲基甲酰胺與3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸的摩 爾比為25.7: 1;乙醇鈉的加入量與3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸的摩爾比為5: 1。 Mp:175.7-176.4。C;iHNMR(400MHz，CDCl3):S3.26(lH,s),4.83(2H,s),7.63(2H,cU^8.6Hz),7.89(2 H,d,J=8.6Hz);IR(KBr):3356， 3262， 3090， 1592， 1546， 1486， 1396， 1157cnT1。實(shí)施例2:(1) 反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II)的制備將氯磺酸(80mL， 1.2mol)置于250mL圓底燒瓶中，用冰浴冷卻至0'C 。將肉桂酸(14.8g， O.lmol)在2.5小時(shí)內(nèi)分10批加入到燒瓶中?？刂品磻?yīng)溫度在(TC，時(shí)間為16小時(shí)。撤去 冰浴，反應(yīng)液自然恢復(fù)到室溫，加熱到55'C后1.2小時(shí)，再次撤掉油浴，反應(yīng)液自然冷卻 到室溫。將所得棕紅色反應(yīng)液緩慢傾入600mL冰水中。靜置，過濾，濾餅用冰水洗滌，在 300mL冰乙酸中重結(jié)晶，過濾，濾出物為白色固體。P20s干燥，即得到白色的反式-4-氯 磺酰基肉桂酸。其中，氯磺酸和肉桂酸的摩爾比為12 : 1。(2) 3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(III)的制備 將步驟(l)所得的反式-4-氯磺?；夤鹚?2.467g， lOmmol)加入到反應(yīng)瓶中，以乙酸(28.6mL， 0.5mol)為溶劑，在油浴中加熱到80。C后加入液溴(0.8mL， 15mmo1)，攪拌 反應(yīng)10小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮以除去反應(yīng)溶劑乙酸。向所得固體中加入50mL乙酸乙酯 溶解，乙酸乙酯層先用10。/。的亞硫酸氫鈉溶液50mL洗漆，除去殘留的液溴，再用水50mL洗兩次。分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，用P20s真空干燥，即得 到3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(ni)，類白色固體粉末，產(chǎn)量3.781g，產(chǎn)率93%。反 式-4-氯磺酰基肉桂酸與液溴的摩爾比為1:1.5;反應(yīng)溶劑乙酸的加入量與反式-4-氯磺?；?肉桂酸的摩爾比為50: 1。(3) N-環(huán)己基-4-乙炔基苯磺酰胺(Ib)的制備將3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(407mg， lmmol)置于圓底燒瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(3.9mL， 50mmo1)，振搖至原料溶清后，滴加入環(huán)己胺(286^L， 3mmo1)， 微波反應(yīng)l分鐘，即可得到中間體N-環(huán)己基-4- (2-溴乙烯基)苯磺酰胺，為橙黃色透明溶 液；該中間體不需分離，直接向反應(yīng)體系再加入乙醇鈉(544mg， 8mmo1)，在70。C溫度下 反應(yīng)2小時(shí)，"一鍋法"合成N-環(huán)己基-4-乙炔基苯磺酰胺。加入50mL乙酸乙酯稀釋反應(yīng) 液，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用5。/。的稀鹽酸50mL洗滌2次，水50mL洗二次至中性，分出乙 酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，硅膠柱分離即得N-環(huán)己基-4-乙炔基苯磺 酰胺(Ib)，為白色粉末固體。用P205干燥，質(zhì)量92mg，產(chǎn)率30%。其中3- (4-氯磺酰苯基) -2， 3-二溴丙酸與環(huán)己胺的摩爾比為1: 3;反應(yīng)溶劑!^^-二甲基甲酰胺與3- (4-氯磺酰苯 基)-2， 3-二溴丙酸的摩爾比為50: 1;乙醇鈉的加入量與3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴 丙酸的摩爾比為8: 1。Mp:124-125。CjHNMR(400MHz,CDCl3):51.09-1.76(10H,m),3.12-3.19(lH，m)，3.25(lH,s),4.47( lH,cU^7.4Hz)，7.61(2H,d^8.6Hz),7.84(2H,d^8.6Hz);IR(KBr):3438，3242,1632，1583， 1446,1392,1154cm"。實(shí)施例3:(1) 反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II)的制備將氯磺酸(60mL，0.9mol)置于250mL圓底燒瓶中，用冰浴冷卻至0'C。將肉桂酸(14.8g， O.lmol)在1.5小時(shí)內(nèi)分8批加入到燒瓶中。控制反應(yīng)溫度在O'C，時(shí)間為18小時(shí)。撤去 冰浴，反應(yīng)液自然恢復(fù)到室溫，加熱到60'C后0.8小時(shí)，再次撤掉油浴，反應(yīng)液自然冷卻 到室溫。將所得棕紅色反應(yīng)液緩慢傾入600mL冰水中。靜置，過濾，濾餅用冰水洗滌，在 300mL冰乙酸中重結(jié)晶，過濾，濾出物為白色固體。P20s干燥，即得到白色的反式-4-氯磺 ?；夤鹚帷Ｆ渲?，氯磺酸和肉桂酸的摩爾比為9: 1。(2) 3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(III)的制備將步驟(l)所得的反式-4-氯磺酰基肉桂酸(2.467g， lOmmol)加入到反應(yīng)瓶中，以乙酸 (45.8mL， 0.8mol)為溶劑，在油浴中加熱到70'C后加入液溴(0.8mL， 15mmo1)，攪拌 反應(yīng)12小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮以除去反應(yīng)溶劑乙酸。向所得固體中加入50mL乙酸乙酯 溶解，乙酸乙酯層先用10。/。的亞硫酸氫鈉溶液50mL洗滌，除去殘留的液溴，再用水50mL 洗兩次。分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，用P205真空干燥，即得 到3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(m)，類白色固體粉末，產(chǎn)量3.862g，產(chǎn)率95%。反 式-4-氯磺?；夤鹚崤c液溴的摩爾比為1:1.5;反應(yīng)溶劑乙酸的加入量與反式-4-氯磺?；?肉桂酸的摩爾比為80: 1。(3) 4-乙炔基-N-鄰-甲基苯基苯磺酰胺(1 c)的制備<formula>formula see original document page 10</formula>將3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(407mg， lmmol)置于圓底燒瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺(3.1mL， 40mmo1),振搖至原料溶清后，滴加入2-甲基苯胺(118pL， l.lmmol)， 再次振搖均勻后加入三乙胺(153pL， l.lmmol)，微波反應(yīng)1分鐘，即可得到中間體4-(2-溴乙烯基)-1^-(2-甲基苯基)-苯磺酰胺，為橙黃色透明溶液；該中間體不需分離，直接向反 應(yīng)體系再加入乙醇鈉(340mg， 5mmo1)，在60。C溫度下反應(yīng)2小時(shí)，"一鍋法"合成4-乙 炔基-N-鄰-甲基苯基苯磺酰胺。加入50mL乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用 5M的稀鹽酸50mL洗滌2次，水50mL洗二次至中性，分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干 燥，過濾，濾液旋干，硅膠柱分離即得4-乙炔基-N-鄰-甲基苯基苯磺酰胺(Id)，為白色粉末 固體。用P20s干燥，質(zhì)量136mg，產(chǎn)率51%。其中3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸與2-甲基苯胺的摩爾比為1: 1.1; 3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸與三乙胺的摩爾比為1:1.1;反應(yīng)溶劑N,N-二甲基甲酰胺與3-(4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸的摩爾比為40: 1; 乙醇鈉的加入量與3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸的摩爾比為5: 1。 Mp:136.3隱137.4。C HNMR(400MHz，CDCl3):52.00(3H，s),3.25(lH，s)，6.47(lH,s),7.09-7.30(4H， m),7.53(2H，cU^8.6Hz),7.68(2H,cU^8.6Hz);IR(KBr):3438， 3309， 1622， 1586， 1489， 1383， 1163cm'1。實(shí)施例4:(1)反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II)的制備將氯磺酸(60mL， 0.9mol)置于250mL圓底燒瓶中，用冰浴冷卻至(TC 。將肉桂酸(14.8g，O.lmol)在1.5小時(shí)內(nèi)分8批加入到燒瓶中?？刂品磻?yīng)溫度在O'C，時(shí)間為18小時(shí)。撤去 冰浴，反應(yīng)液自然恢復(fù)到室溫，加熱到60'C后0.8小時(shí)，再次撤掉油浴，反應(yīng)液自然冷卻 到室溫。將所得棕紅色反應(yīng)液緩慢傾入600mL冰水中。靜置，過濾，濾餅用冰水洗滌，在 300mL冰乙酸中重結(jié)晶，過濾，濾出物為白色固體。P20s干燥，即得到白色的反式-4-氯磺 ?；夤鹚帷Ｆ渲?，氯磺酸和肉桂酸的摩爾比為9: 1。 (2) 3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(III)的制備將步驟(l)所得的反式-4-氯磺?；夤鹚?2.467g， lOmmol)加入到反應(yīng)瓶中，以乙酸 (35mL， 0.6mol)為溶劑，在油浴中加熱到70。C后加入液溴(0.8mL， 15mmo1),攪拌反 應(yīng)10小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮以除去反應(yīng)溶劑乙酸。向所得固體中加入50mL乙酸乙酯溶 解，乙酸乙酯層先用10n/。的亞硫酸氫鈉溶液50mL洗滌，除去殘留的液溴，再用水50mL 洗兩次。分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，用P20s真空干燥，即得 到3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(m)，類白色固體粉末，產(chǎn)量3.820g，產(chǎn)率94%。反 式-4-氯磺酰基肉桂酸與液溴的摩爾比為1:1.5;反應(yīng)溶劑乙酸的加入量與反式-4-氯磺?；?肉桂酸的摩爾比為60: 1。(3) 4-乙炔基-N-對-甲基苯基苯磺酰胺(Id)的制備將3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸(407mg, lmmol)置于圓底燒瓶中，加入 N,N-二甲基甲酰胺G.lmL， 40mmo1)，振搖至原料溶清后，滴加入4-甲基苯胺(191mg， 1.5mmo.1)，再次振搖均勻后加入三乙胺(209^L， 1.5mmo1)，微波反應(yīng)1分鐘，即可得到 中間體4- (2-溴乙烯基)-N-對-甲基苯基苯磺酰胺，為橙黃色透明溶液；該中間體不需分 離，直接向反應(yīng)體系再加入乙醇鈉G40mg， 5mmo1)，在60。C溫度下反應(yīng)2小時(shí)，"一鍋 法"合成4-乙炔基-N-對-甲基苯基苯磺酰胺。加入50mL乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，轉(zhuǎn)移至分 液漏斗中，用5。/。的稀鹽酸50mL洗滌2次，水50mL洗二次至中性，分出乙酸乙酯層，用 無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，硅膠柱分離得到即得4-乙炔基-N-對-甲基苯基苯磺酰胺(Ie),為白色粉末固體。用P20s干燥，質(zhì)量166mg，產(chǎn)率65%。其中3- (4-氯磺酰苯基) -2， 3-二溴丙酸與2-甲基苯胺的摩爾比為1: 1.5; 3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸與三 乙胺的摩爾比為l: 1.5;反應(yīng)溶劑N,N-二甲基甲酰胺與3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸的摩爾比為40: 1;乙醇鈉的加入量與3- (4-氯磺酰苯基)-2， 3-二溴丙酸的摩爾比為5:1。Mp:126陽126.8。C HNMR(400MHz,CDCl3):52.28(3H，s),3.23(lH,s)，6.53(lH,s),6.93(2H,d,^8.4 Hz)，7.05(2H，d，^8.4Hz)，7.52(2H，d，^8.6Hz),7.68(2H,d，^8.6Hz);IR(KBr):3435， 3256， 1589， 1512， 1423， llGOcm^
權(quán)利要求
1、一種4-乙炔基苯磺酰胺(I)的制備方法，其特征在于4-乙炔基苯磺酰胺(I)結(jié)構(gòu)式如下之任一種id="icf0001" file="S2008100348828C00011.gif" wi="133" he="45" top= "53" left = "35" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>具體步驟如下(1)反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II)的制備將氯磺酸置于燒瓶中，用冰浴冷卻至0℃；將肉桂酸在1.5-2.5小時(shí)內(nèi)分批加入到燒瓶中；在0℃溫度下反應(yīng)16-18小時(shí)；將反應(yīng)液自然恢復(fù)到室溫，然后將燒瓶置于油浴中在55-60℃溫度下反應(yīng)0.8-1.2小時(shí)，冷卻至室溫；將所得棕紅色反應(yīng)液傾入冰水中，靜置，過濾，濾餅用冰水洗滌，在乙酸中重結(jié)晶，P2O5干燥，即得到白色的反式-4-氯磺?；夤鹚?II)；其中，氯磺酸與肉桂酸的摩爾比為9-12∶1；(2)3-(4-氯磺酰苯基)-2，3-二溴丙酸(III)的制備將步驟(1)所得的反式-4-氯磺酰基肉桂酸加入到反應(yīng)瓶中，以乙酸為溶劑，在油浴中加熱到60-80℃后加入液溴，攪拌反應(yīng)10-15小時(shí)；將反應(yīng)液減壓濃縮以除去反應(yīng)溶劑乙酸；向所得固體中加入乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯層先用10％的亞硫酸氫鈉溶液洗滌，除去殘留的液溴，再用水洗，分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，即得到類白色固體粉末3-(4-氯磺酰苯基)-2，3-二溴丙酸(III)；反式-4-氯磺?；夤鹚崤c液溴的摩爾比為1∶1.5-3；反應(yīng)溶劑乙酸的加入量與反式-4-氯磺?；夤鹚岬哪柋葹?0-100∶1；(3)4-乙炔基苯磺酰胺(I)的制備以3-(4-氯磺酰苯基)-2，3-二溴丙酸為原料，N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，加入氨水、或者是脂肪族胺、或者是摩爾比為1∶1的芳香族胺和三乙胺混合物中任一種，微波反應(yīng)0.5-1分鐘，即可得到中間體4-(2-溴乙烯基)苯磺酰胺；該中間體不需分離，直接向反應(yīng)體系加入乙醇鈉，在60-80℃溫度下反應(yīng)2-3小時(shí)，得到4-乙炔基苯磺酰胺(I)；其中3-(4-氯磺酰苯基)-2，3-二溴丙酸與氨水或脂肪族胺的摩爾比為1∶2.2-3，3-(4-氯磺酰苯基)-2，3-二溴丙酸與芳香族胺的摩爾比為1∶1.1-1.5；反應(yīng)溶劑N，N-二甲基甲酰胺與3-(4-氯磺酰苯基)-2，3-二溴丙酸的摩爾比為25-50∶1；乙醇鈉與3-(4-氯磺酰苯基)-2，3-二溴丙酸的摩爾比為5-8∶1。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-乙炔基苯磺酰胺(I)的制備方法，其特征在于步驟(3)中 所述脂肪族胺為環(huán)已胺，芳香族胺為4-甲基苯胺或2-甲基苯胺。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4-乙炔基苯磺酰胺(I)的制備方法。本發(fā)明以反式-4-氯磺?；夤鹚釣樵?，在乙酸中首先和液溴加成，生成3-(4-氯磺酰苯基)-2，3-二溴丙酸；后者以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，加入氨水或脂肪族胺或芳香族胺和三乙胺的混合物，進(jìn)行0.5-1分鐘的微波反應(yīng)，經(jīng)過磺酰胺化、脫羧二步反應(yīng)，可以合成中間體4-(2-溴乙烯基)苯磺酰胺；該中間體不需分離，直接向反應(yīng)體系再加入乙醇鈉，在60-80℃溫度下反應(yīng)，“一鍋法”合成4-乙炔基苯磺酰胺。本方法合成的4-乙炔基苯磺酰胺，在生物醫(yī)學(xué)、醫(yī)藥等領(lǐng)域有著十分重要應(yīng)用前景；該類化合物中含有磺酰胺基和末端炔基，是有機(jī)化學(xué)中有價(jià)值的合成“砌塊”，特別是取代苯乙炔近年來被廣泛用于三唑等芳香性雜環(huán)。
文檔編號C07C303/36GK101245040SQ20081003488
公開日2008年8月20日 申請日期2008年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月20日
發(fā)明者匡春香, 張文生, 趙國華 申請人:同濟(jì)大學(xué)