專利名稱：新型苯磺酰胺化合物、其制備方法和含有其的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型苯磺酰胺化合物、其制備方法和含有其的藥物組合物。
EP864561已經(jīng)公開了具苯磺酰胺鏈化合物的有關(guān)NO產(chǎn)生特征及它們的凝血噁烷A2(TXA2)受體拮抗特征，同樣在EP648741中僅僅記載了有關(guān)它們的TXA2受體拮抗特性。
本發(fā)明化合物具有一個(gè)新穎的結(jié)構(gòu)，使其具有TXA2受體拮抗和5-HT25-羥色胺能受體拮抗的特征。
血小板聚集和血管痙攣在動(dòng)脈血栓性心血管障礙的病因?qū)W和發(fā)展中起重要作用。TXA2是花生四烯酸代謝物，5-羥色胺(5HT)是神經(jīng)遞質(zhì)，它們都是強(qiáng)大的血管收縮劑，都能引起或加強(qiáng)血小板活化，從而引起聚集。TXA2的血管收縮和前聚合作用通過(guò)膜受體TP起效(Medicinal ResearchReview,1991,11,5,P,503),而5-羥色胺則通過(guò)5HT1或5HT2受體起效(T.I.P.S.,1991,121,P.223)。目的在于尋找阻斷TXA2生成和/或激活的物質(zhì)的研究策略已導(dǎo)致選擇性TP受體拮抗劑、TXA2合酶抑制劑或同時(shí)表現(xiàn)這兩種特性物質(zhì)的開發(fā)(Medicinal Research Review,ibid,T.I.P.S.,1991,121,158)。與TXA2一樣，5-羥色胺通過(guò)激活血小板和動(dòng)脈收縮起作用，并且發(fā)現(xiàn)其活性在動(dòng)脈血栓性心血管障礙時(shí)增加。
有關(guān)能夠同時(shí)對(duì)抗引起凝血噁烷活化及5-羥色胺活化兩個(gè)過(guò)程化合物的概念對(duì)臨床醫(yī)生非常有用。這樣的產(chǎn)品具有在阻礙血小板活化和對(duì)抗血管痙攣方面提供更加完全保護(hù)的優(yōu)點(diǎn)。因而這類產(chǎn)品可用于治療和TXA2和5-HT活性增加有關(guān)的病理狀態(tài)，尤其是動(dòng)脈血栓性心血管障礙，例如心肌梗塞、心絞痛、腦血管意外、Raynaud氏病、哮喘和支氣管痙攣，以及偏頭痛和靜脈障礙等。
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物及其對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體、及其與可藥用的酸或堿加成的鹽， 其中n為1～3的整數(shù)，m為0～6的整數(shù)，Ra為羥基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基，R1和R2分別表示氫原子、鹵素原子、烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、羥基或者直鏈或支鏈的(C1-C6)全鹵代烷基，R3為氫原子、烷基、芳烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或環(huán)烷基，T1為亞烷基、O-亞烷基、亞烷基-O-或(C1-C3)亞烷基-O-(C1-C3)亞烷基，G為G1-或G1-T2-A，其中*A為芳基*T2為鍵或亞烷基、-O-亞烷基、亞烷基-O-或(C1-C3)亞烷基-O-(C1-C3)亞烷基*G1為-NR4R5，其中R4和R5分別表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、環(huán)烷基烷基、可選取代的雜芳基或可選取代的雜芳基烷基，或G1表示具有結(jié)構(gòu)式 的5～7元環(huán)雜環(huán)烷基，其中Y表示氮原子、氧原子或CH或CH2，R6表示氫原子或烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的芳基羰基、可選取代的芳基羰基烷基、可選取代的二芳基烷基、可選取代的二芳基烯基、可選取代的(芳基)(羥基)烷基、可選取代的雜芳基，可選取代的雜芳基烷基、可選取代的雜環(huán)芳羰基或可選取代的雜環(huán)芳基羰基烷基；其中-“烷基”表示直鏈或支鏈，其碳數(shù)為1-6，-“烯基”表示直鏈或支鏈，其碳數(shù)為2-6且含有1-3個(gè)雙鍵，-“亞烷基”表示直鏈或支鏈的二價(jià)基團(tuán)，除非特別指出外，碳數(shù)均為1-6，-“環(huán)烷基”表示飽和的環(huán)狀基團(tuán)，碳數(shù)3-8，-“芳基”表示苯基或萘基，-“雜芳基”表示4～11元的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，不飽和或部分飽和，包含1-5個(gè)從氮、氧、硫中選出的雜原子，-“二芳基烷基”和“二芳基烯基”分別表示以上定義的烷基和烯基被二個(gè)相同或不同的上述定義的芳基取代的基團(tuán)。- 和芳基、芳烷基、芳基羰基、芳基羰基烷基、二芳基烷基、二芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基和雜芳基羰基烷基等相關(guān)的“取代”概念是指這些基團(tuán)的芳環(huán)部分被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基或氨基(可選被一個(gè)或二個(gè)烷基取代)取代，其中的雜芳基和雜芳基烷基也可被氧基(=O)取代。
這里提到的可藥用的酸，無(wú)任何限制的意思，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等。
這里提到的可藥用的堿，無(wú)任何限制的意思，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
本發(fā)明中優(yōu)選化合物的n為2。
本發(fā)明中其它優(yōu)選化合物的m為2。
本發(fā)明的優(yōu)選例是式(Ⅰ)中R3表示氫原子者。
本發(fā)明的另一優(yōu)選例是式(Ⅰ)中Ra表示羥基者。
在式(Ⅰ)中，G1優(yōu)選表示如式 所示的雜環(huán)烷基；例如哌啶、吡咯、哌嗪等，但并不僅限于此。
優(yōu)選地，在基團(tuán)G1中，R6表示選自烷基(如甲基)、芳基羰基(如苯甲?；?、芳基羰基烷基(如苯甲酰甲基)、二芳基烯基(如二苯基亞甲基)、(芳基)(羥基)烷基(如(苯基)(羥基)甲基)、芳基(如苯基)和雜芳基的基團(tuán)，所有這些基團(tuán)的芳環(huán)部分，如果存在的話，都可被取代。優(yōu)選地，取代基為鹵素原子或烷氧基。
在優(yōu)選的雜芳基中，特別優(yōu)選1,2-苯并異噁唑，1,2-苯并異噻唑等。
本發(fā)明特別優(yōu)選例是式(Ⅰ)化合物中n和m都為2，Ra表示羥基，R2和R3都表示氫原子，R1表示鹵素原子，G1表示式 所示的雜環(huán)烷基，其中Y表示氮原子或-CH或CH2基團(tuán)，R6選自烷基、芳基羰基、芳基羰基烷基、二芳基烯基、(芳基)(羥基)烷基、芳基和雜芳基。
本發(fā)明優(yōu)選化合物中，更優(yōu)選3-(6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-{2-4-(6-氟-1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸和3-(6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯氧基]甲基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸。
本發(fā)明也涉及式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于以式(Ⅱ)化合物為起始原料， 式(Ⅱ)中，n、m、R1、R2、R3和T1如式(Ⅰ)中所定義，Ra’表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基，X1表示離去基團(tuán)(例如鹵素原子或甲苯磺?；?，-其中，為得到G表示如式(Ⅰ)中G1所定義基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物，將其在堿性介質(zhì)中用式G1H化合物處理得到式(Ⅰ/a)所示的化合物 作為式(Ⅰ)的具體例子，m、n、R’a、R1、R2、R3、T1、G1如式(Ⅰ)所定義；-或者，為得到G表示如式(Ⅰ)所定義基團(tuán)G1-T2-A的式(Ⅰ)化合物，將其在堿性介質(zhì)中用式HO-T2-A-GR所示化合物處理，得到式(Ⅳ)化合物，其中T2和A如式(Ⅰ)中所定義，GR表示可影響底物中離去基團(tuán)X1親核取代的反應(yīng)性基團(tuán) 其中m、n、R’a、R1、R2、R3、T1、A和T2如上所定義，將羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)或鹵素原子后得到如式(Ⅴ)所示的化合物 其中m、n、R’a、R1、R2、R3、T1、A和T2如上所定義，X2表示離去基團(tuán)(如鹵素原子或甲苯磺酰基)將化合物(Ⅴ)在堿性介質(zhì)中用式G1H化合物處理，G1如式(Ⅰ)所定義，得到式(Ⅰ/b)所示的化合物 作為式(Ⅰ)的具體例子，m、n、R’a、R1、R2、R3、T1、T2、A和G1如上所定義，可將化合物(Ⅰ/a)和(Ⅰ/b)根據(jù)分子中的反應(yīng)性基團(tuán)而在酸性或堿性介質(zhì)中將酯水解，得到化合物(Ⅰ/c) 作為式(Ⅰ)的具體例子，m、n、R’a、R1、R2、R3和T1如上所定義，G如式(Ⅰ)所定義。
化合物(Ⅰa)、(Ⅰ/B)和(Ⅰ/C)組成了所有式(Ⅰ)化合物，而且-可根據(jù)需要按照常規(guī)純化技術(shù)進(jìn)行純化，-可選采用常規(guī)分離技術(shù)分離出其立體異構(gòu)體，-如有需要可以用可藥用的酸或堿轉(zhuǎn)化為加成鹽，其中，在上述過(guò)程中的任何合適時(shí)候可以將羧酸酯基團(tuán)-CO-R’a水解為相應(yīng)的酸，根據(jù)合成的需要它也可被再次轉(zhuǎn)化為不同的酯。
本發(fā)明也涉及以式(Ⅰ)化合物作為有效成分，及其與可藥用的惰性、無(wú)毒賦形劑或載體組成的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，具體地說(shuō)是那些適于經(jīng)口、胃腸外或經(jīng)鼻給藥的，例如片劑或糖錠、舌下片、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜、軟膏、皮膚凝膠等。
用量依患者年齡、體重、疾病的狀況和嚴(yán)重程度、給藥途徑等的不同而異，也因給藥途徑是經(jīng)口、經(jīng)鼻、經(jīng)直腸或胃腸外的而異。一般每24小時(shí)給藥1～3次，每單位劑量0.1mg～500mg。
以下實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明并不僅限于此。制備A3-(3-(溴甲基)-6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸甲酯步驟a3-(6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-甲?；?5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸甲酯在室溫下往10g(23mmol)3-(6-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-乙烯基-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸甲酯(EP864561)的100ml二氧六環(huán)和50ml水的混合溶液中加入2.5g四氧化鋨的2-甲基-2-丙醇溶液(2.5重量％)、然后加入20g高碘酸鈉。在室溫下攪拌過(guò)夜后，將溶液過(guò)濾，濾液濃縮。所得殘?jiān)枚燃淄槿芙?，用水洗，將有機(jī)相濃縮干燥，以硅膠層析進(jìn)行精制，以環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(60/40)作為洗脫劑，得到預(yù)期化合物。
步驟b3-(6-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-羥甲基-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸甲酯將1g(2.6mmol)硼氫化鈉加入4g(9.2mmol)上一步產(chǎn)物的100ml甲醇溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液并蒸去大部分甲醇后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相干燥濃縮。以硅膠層析精制，洗脫劑為乙酸乙酯/環(huán)己烷混合物(50/50)，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟c3-(3-(溴甲基)-6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸甲酯于室溫下往3.10g(7.1mmol)上步產(chǎn)物的50ml二氯甲烷溶液中加入2.23g(8.5mmol)三苯基膦，再緩慢加入2.83g(8.5mmol)四溴化碳的25ml二氯甲烷溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)后，蒸去溶劑。用硅膠層析進(jìn)行精制，洗脫劑為環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(80/20)，得到預(yù)期產(chǎn)物。制備B3-(3-(3-溴丙基)-6-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸甲酯步驟a3-(7-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-4-[2-(甲氧基-羰基)乙基]-5,6,7,8-四氫-1-萘基)-2-丙酸叔丁酯將1.25g(4mmol)三鄰甲苯基膦，8.5ml三乙胺，230mg(1mmol)乙酸鈀和9ml丙烯酸叔丁酯加入10g(20.5mmol)3-(3-溴-6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸甲酯(EP864561)的250ml DMF溶液中。反應(yīng)混合物在110℃攪拌8小時(shí)。蒸去溶劑后，用硅膠層析純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(80/20)作洗脫劑，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟b3-([3-(2-叔丁氧基羰基)乙基]-6-{[(4-氯苯基)-磺酰基]氨基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸甲酯向上步產(chǎn)物7.5g(14mmol)的100ml甲醇溶液中加入0.87g(3.6mmol)六水合氯化鈷，然后逐步加入1.1g(2.9mmol)硼氫化鈉。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)后過(guò)濾。蒸去溶劑，殘?jiān)?jīng)硅膠層析純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(80/20)作洗脫劑，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟c3-(7-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-4-[2-(甲氧基羰基)乙基]-5,6,7,8-四氫-2-萘基)丙酸上步產(chǎn)物6.4g(12mmol)的50ml三氟乙酸溶液在室溫下攪拌12小時(shí)，蒸去溶劑，殘?jiān)苡谝宜嵋阴?。有機(jī)相用鹽水洗，然后干燥并蒸干。用硅膠層析純化得到產(chǎn)物，用二氯甲烷/甲醇混合物(98/2)作為洗脫劑。
步驟d3-6-{[(4-氯苯基)-磺?；鵠氨基}-3-(3-羥丙基)-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸甲酯將9ml 1M的BH3/THF的THF溶液，在室溫下緩緩加入上步產(chǎn)物的2.8g(5.2mmol)的80ml THF溶液中?；旌弦涸谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜后，加入10ml水。蒸去大部分溶劑后，殘?jiān)靡宜嵋阴ト芙狻Ｓ袡C(jī)相用鹽水洗后干燥并蒸干，得到預(yù)期物質(zhì)。
步驟e3-6-{[(4-氯苯基)-磺?；鵠氨基}-3-(3-溴丙基)-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸甲酯按照制備方法A的步驟c，將前步驟的產(chǎn)物作為起始化合物，得到產(chǎn)物。制備C3-6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-({4-[2-(甲苯磺酰基)-乙基]苯氧基}甲基)-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸甲酯步驟a3-6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-({4-(2-羥乙基)-苯氧基甲基]-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸甲酯將165mg(4.2mmol)氫化鈉(于礦物油中，60％)、以上制備A得到的產(chǎn)物1.05g(2.1mmol)的50ml THF溶液和1.11g的C18-6冠醚，加入0.58g(4.2mmol)2-(4-羥苯基)乙醇的100ml THF溶液中。反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)。蒸發(fā)掉大部分THF，混合物水解，用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH為1。用二氯甲烷萃取后，干燥，用硅膠層析純化，洗脫劑用乙酸乙酯/環(huán)己烷混合物(50/50)，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟b3-6-{[(4-氯苯基)-磺?；鵠氨基}-3-({4-(2-(甲苯磺?；?-乙基]苯氧基}甲基-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸甲酯將1g(5.4mmol)甲苯磺酰氯、0.5ml吡啶，加入0.75g(1.35mmol)上步產(chǎn)物的50ml的二氯甲烷溶液中，室溫下攪拌過(guò)夜后，用1N鹽酸洗，干燥。蒸去溶劑后，經(jīng)硅膠層析純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(60/40)混合物作洗脫劑，得到預(yù)期產(chǎn)物。制備D(2,3-二甲氧基)(4-哌啶基)甲醇步驟a1-芐基-4-哌啶基甲酰胺將20g(156mmol)異哌啶酰胺、32.4g(234mmol)碳酸鉀、2g(12mmol)碘化鉀和18.6ml(156mmol)芐基溴的400ml乙腈溶液加熱回流5小時(shí)。蒸去溶劑，殘?jiān)枚燃淄?水混合液溶解。潷出有機(jī)相，用二氯甲烷萃取，用鹽水洗、干燥，蒸發(fā)除去溶劑，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟b1-芐基-4-哌啶甲腈將26g(119mmol)上步產(chǎn)物逐步加入83ml(890mmol)三氯氧磷和17g(290mmol)氯化鈉混合物中，加熱回流1小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)液注入75ml氨水溶液中。用二氯甲烷萃取后，有機(jī)相用水洗、干燥，蒸去溶劑，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟c1-芐基-4-哌啶甲醛在0℃下往22g(110mmol)上步產(chǎn)物的500ml THF溶液中加入120ml 1M氫化二異丁基鋁的己烷溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用10％鹽酸水解后，混合物用濃氫氧化鈉水溶液中和。用乙醚萃取后，干燥，蒸去溶劑，以硅膠層析純化，洗脫劑為環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(50/50)，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟d(1-芐基-4-哌啶基)(2,3-二甲氧基苯基)甲醇在0℃下往7.07g(51mmol)黎蘆醚的150ml THF溶液中加入32.5ml1.6M正丁基鋰的己烷溶液。在0℃下攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，加入8.6g(42mmol)上步產(chǎn)物的200mlTHF溶液。繼續(xù)在-78℃下攪拌1小時(shí)?；謴?fù)至室溫后，混合物用水水解，用乙酸乙酯萃取，干燥濃縮。用硅膠層析純化，以乙酸乙酯作為洗脫劑，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟e(2,3-二甲氧基苯基)(4-哌啶基)甲醇將7.5g(22mmol)上步產(chǎn)物、1.5g鈀碳(10％)、5.5g(87mmol)甲酸銨的150ml甲醇溶液和30ml水加熱回流1小時(shí)?；謴?fù)至室溫后，過(guò)濾，蒸去溶劑。殘?jiān)枚燃淄榛厥?，?N氫氧化鈉溶液處理至pH10。用二氯甲烷萃取后，干燥，蒸去溶劑，得到預(yù)期產(chǎn)物。制備E2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯酚步驟a4-(2-羥基苯基)-1-哌嗪基羧酸乙酯將15ml(156mmol)氯甲酸乙酯加入18g(100mmol)2-(1-哌嗪基)苯酚的250ml二氯甲烷溶液中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將混合物水解，以二氯甲烷萃取。有機(jī)相用1N鹽酸洗，干燥。濃縮，殘?jiān)靡颐阎亟Y(jié)晶，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟b4-〔2-(甲苯磺酰氧基)苯基〕-1-哌嗪基羧酸乙酯在室溫下往23g(91mmol)上步產(chǎn)物的100ml二氯甲烷溶液中加入25g(130mmol)對(duì)甲苯磺酰氯和20ml三乙胺。在室溫下攪拌72小時(shí)后，蒸去溶劑。用硅膠層析精制，洗脫劑為乙酸乙酯/環(huán)己烷混合物(30/70)，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟c〔2-(4-甲基-哌嗪基)苯酚〕4-甲苯磺酸酯在0℃下往23.2g(57mmol)上步產(chǎn)物的100ml THF溶液中加入3g(79mmol)氫化鋰鋁。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)后水解。濃縮后用二氯甲烷萃取，有機(jī)相干燥濃縮得到預(yù)期化合物。
步驟d2-(4-甲基-哌嗪基)苯酚將18g(52mmol)上步產(chǎn)物和44g(785mmol)氫氧化鉀的400ml乙醇溶液加熱回流2小時(shí)?；謴?fù)至室溫后，用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至7。濃縮后，混合物用二氯甲烷萃取，將有機(jī)相干燥濃縮，得到預(yù)期產(chǎn)物。制備F4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯酚如制備E的方法，將步驟a中的2-(1-哌嗪基)苯酚用4-(1-哌嗪基)苯酚代替，可以得到產(chǎn)物。
實(shí)施例13-(6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-{2-[4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基]乙基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸步驟a3-(6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}3-{2-[4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基]乙基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸甲酯將6.5g(17.3mmol)4-(4-氟苯甲?；?哌啶甲苯磺酸鹽和2.4g(17.3mmol)碳酸鉀加入3.5g(5.7mmol)3-(6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-(2-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧}乙基)-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸甲酯(EP 864561)的100ml DMF溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)，然后濃縮。用二氯甲烷溶解殘?jiān)?，用水清洗。將有機(jī)相干燥濃縮，用硅膠層析純化，以二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(98/2/0.2)為洗脫劑，得到預(yù)期化合物。
步驟b3-(6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-{2-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基]乙基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸甲酯在3.5m 12N氫氧化鈉溶液的存在下將2.2g(3.5mmol)上步產(chǎn)物的溶液加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，濾液濃縮。加100ml水，用乙酸調(diào)節(jié)pH至5。濾取形成的沉淀，用二氯甲烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)210℃元素分析C％H％ N％ S％計(jì)算值63.20 5.79 4.47 5.11實(shí)測(cè)值62.89 5.87 4.46 4.82實(shí)施例23-[6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-(2-{4-[(2,3-二甲氧基苯基)(羥基)甲基]-1-哌啶基}乙基)-5,6,7,8-四氫-1-萘基]丙酸如實(shí)施例1的步驟，將步驟a的4-(4-氟苯甲?；?哌啶甲苯磺酸鹽用制備D的化合物代替，得到預(yù)期化合物。
元素分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值62.63 6.46 4.17 4.78實(shí)測(cè)值62.13 7.00 4.17 4.64實(shí)施例33-[6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基]丙酸如實(shí)施例1的步驟，將步驟a的4-(4-氟苯甲酰基)哌啶甲苯磺酸鹽用6-氟-3-哌啶-4-基苯并[d]異噁唑鹽酸鹽代替，得到預(yù)期化合物。
熔點(diǎn)125℃元素分析C％H％ N％ S％計(jì)算值61.92 5.51 6.56 5.01
實(shí)測(cè)值61.33 5.45 6.36 4.91實(shí)施例43-(6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸如實(shí)施例1的步驟，將步驟a的4-(4-氟苯甲?；?哌啶甲苯磺酸鹽用6-氟-3-哌啶-4-基苯并[d]異噻唑鹽酸鹽代替，得到預(yù)期化合物。
熔點(diǎn)232℃元素分析C％H％ N％ S％計(jì)算值60.40 5.38 6.40 9.77實(shí)測(cè)值60.17 5.36 6.39 9.50實(shí)施例53-(6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-{2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸如實(shí)施例1的步驟，將步驟a的4-(4-氟苯甲?；?哌啶甲苯磺酸鹽用3-哌啶-1-基苯并[d]異噻唑鹽酸鹽代替，得到預(yù)期化合物。實(shí)施例63-(3-(2-{4-[雙(4-氟苯基)亞甲基]-1-哌啶基}乙基)-6-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸如實(shí)施例1的步驟，將步驟a的4-(4-氟苯甲?；?哌啶甲苯磺酸鹽用雙(4-氟苯基)-亞甲基哌啶代替，得到預(yù)期化合物。
熔點(diǎn)242℃元素分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值66.425.573.974.55實(shí)測(cè)值66.275.524.054.32實(shí)施例73-[6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-(2-{3-[2-(4-氟苯基)-2-氧乙基]-1-吡咯烷基}乙基)-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸如實(shí)施例1的步驟，將步驟a的4-(4-氟苯甲酰基)哌啶甲苯磺酸鹽用1-(4-氟苯基)-2-吡咯烷-3-基乙酮鹽酸鹽代替，得到預(yù)期化合物。
熔點(diǎn)143℃元素分析C％H％ N％ S％計(jì)算值63.20 5.79 4.47 5.11實(shí)測(cè)值63.79 5.79 4.52 4.99實(shí)施例83-(6-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-2-{2-[4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基]乙基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸如實(shí)施例1的步驟，將3-[6-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-(2-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧}乙基)-5,6,7,8-四氫-1-萘基]丙酸甲酯用EP 864 561中的3-[6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-2-(2-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧}乙基)-5,6,7,8-四氫-1-萘基]丙酸甲酯代替，得到預(yù)期化合物。
熔點(diǎn)223℃元素分析C％H％ N％ S％計(jì)算值63.20 5.79 4.47 5.11實(shí)測(cè)值63.14 5.80 4.56 5.17實(shí)施例93-(6-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-{[4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基]甲基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸如實(shí)施例1的步驟，將3-[6-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-(2-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧}乙基)-5,6,7,8-四氫-1-萘基]丙酸甲酯用制備A的產(chǎn)物代替，得到預(yù)期化合物。
熔點(diǎn)147℃元素分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值62.69 5.59 4.59 5.23實(shí)測(cè)值62.99 5.49 4.48 5.17實(shí)施例103-(6-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-{3-[4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基]丙基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸如實(shí)施例1的步驟，將3-[6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-(2-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧}乙基)-5,6,7,8-四氫-1-萘基]丙酸甲酯用制備B的產(chǎn)物代替，得到預(yù)期化合物。
熔點(diǎn)118℃元素分析C％H％ N％ S％計(jì)算值63.69 5.97 4.37 5.00實(shí)測(cè)值63.55 6.02 4.37 4.98實(shí)施例113-(6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-{3-[4-(4-氟苯甲?；?-1-哌嗪基]丙基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸如實(shí)施例1的步驟，將3-[6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-(2-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧}乙基)-5,6,7,8-四氫-1-萘基]丙酸甲酯用制備B的產(chǎn)物代替，4-(4-氟苯甲?；?哌啶甲苯磺酸鹽用(4-氟苯基)哌嗪代替，得到預(yù)期化合物。
元素分析C％H％ N％計(jì)算值59.075.896.46實(shí)測(cè)值59.105.836.34實(shí)施例123-{6-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-[(4-{2-[4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基]乙基}苯氧基)甲基]-5,6,7,8-四氫-1-萘基}丙酸如實(shí)施例1的步驟，將3-[6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-(2-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧}乙基)-5,6,7,8-四氫-1-萘基]丙酸甲酯用制備C的產(chǎn)物代替，得到預(yù)期化合物。
熔點(diǎn)196℃元素分析C％H％ N％ S％計(jì)算值62.52 5.77 3.82 4.37實(shí)測(cè)值64.89 6.29 3.84 4.34實(shí)施例133-(6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯氧基]甲基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸步驟a3-(6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯氧基]甲基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸甲酯將1.30g(2.6mmol)制備A的產(chǎn)物、0.5g(2.6mmol)制備E的產(chǎn)物、200mg(5.2mmol)氫化鈉(60％，油)和670mg C18-6冠醚加熱回流2小時(shí)。冷卻混合物后，加入2ml乙酸，濃縮反應(yīng)混合物。殘?jiān)枚燃淄榛厥?，用水洗。將有機(jī)相干燥，濃縮，以硅膠層析精制，以二氯甲烷/甲醇/氨水(95/5/0.5)為洗脫劑，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟b3-(6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯氧基]甲基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸如實(shí)施例1的步驟b，以上步化合物作為起始原料，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)122℃元素分析C％H％ N％ S％計(jì)算值62.25 6.07 7.02 5.36
實(shí)測(cè)值61.52 6.09 6.84 5.22實(shí)施例143-(6-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯氧基]甲基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸如實(shí)施例13，將步驟a中制備E的產(chǎn)物用制備F的產(chǎn)物代替，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)148℃元素分析C％H％N％S％計(jì)算值62.25 6.07 7.02 5.36實(shí)測(cè)值61.94 6.36 6.66 5.11實(shí)施例153-(6-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并[b]噻吩-3-基)-1-哌啶基]乙基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸如實(shí)施例1，將步驟a中4-(4-氟苯甲?；?哌啶甲苯磺酸鹽用4-(6-氟苯并[b]噻吩-3-基)哌啶鹽酸鹽代替，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)140℃元素分析C％H％ N％ S％計(jì)算值62.32 5.54 4.28 9.79實(shí)測(cè)值62.01 5.36 4.28 9.80實(shí)施例163-(6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-{2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸如實(shí)施例1，將步驟a中4-(4-氟苯甲酰基)哌啶甲苯磺酸鹽用6-氟-3-哌啶-4-基-1H-吲唑二鹽酸鹽代替，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)142℃
元素分析C％H％ N％ S％計(jì)算值62.01 5.68 8.77 5.02實(shí)測(cè)值61.98 5.74 8.70 4.83藥理學(xué)研究實(shí)施例A人血小板聚集試驗(yàn)從實(shí)驗(yàn)前至少14天沒(méi)有服用阿司匹林的人類志愿者采取靜脈血。取血時(shí)使用檸檬酸鈉(0.109M)(1體積檸檬酸鹽對(duì)9體積血液)。以200g離心(20℃)10分鐘得到富血小板血漿(PRP)。血小板數(shù)目平均250000PL/mm3。PRP貯存在室溫下直至實(shí)驗(yàn)，并在抽取后2小時(shí)內(nèi)使用。TXA2激動(dòng)劑U46619所用濃度為1μM，5-羥色胺所用濃度為10μM，后者在0.3μM二磷酸腺苷和1μM腎上腺素存在下使用。
本發(fā)明化合物同時(shí)抑制TXA2誘導(dǎo)和5-羥色胺所致的血小板聚集。以實(shí)施例的方法，實(shí)施例4的化合物對(duì)兩個(gè)靶點(diǎn)的IC50分別為170nM和230nM。此數(shù)據(jù)表明本發(fā)明化合物是強(qiáng)大的抗血小板聚集劑，通過(guò)TXA2和5-羥色胺兩條激活通路平衡地起作用。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)化合物，其對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體、及其與可藥用的酸或堿加成的鹽 其中n為1～3的整數(shù)，m為0～6的整數(shù)，Ra為羥基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、芳氧基或芳基烷氧基，R1和R2分別表示氫原子、鹵素原子、烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、羥基或者直鏈或支鏈的(C1-C6)全鹵代烷基，R3為氫原子、烷基、芳烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或環(huán)烷基，T1為亞烷基、O-亞烷基、亞烷基-O-或(C1-C3)亞烷基-O-(C1-C3)亞烷基，G為G1-或G1-T2-A，其中*A為芳基，*T2為鍵或亞烷基、-O-亞烷基、亞烷基-O-或(C1-C3)亞烷基-O-(C1-C3)亞烷基，*G1為-NR4R5，其中R4和R5分別表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基烷基、環(huán)烷基烷基、可選取代的雜芳基或可選取代的雜芳基烷基，或G1表示具有結(jié)構(gòu)式 的5～7元雜環(huán)烷基，其中Y表示氮原子、氧原子或CH或CH2，R6表示氫原子或烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的芳基羰基、可選取代的芳基羰基烷基、可選取代的二芳基烷基、可選取代的二芳基烯基、可選取代的(芳基)(羥基)烷基、可選取代的雜芳基，可選取代的雜芳基烷基、可選取代的雜芳基羰基或可選取代的雜芳基羰基烷基；其中-“烷基”表示直鏈或支鏈，其碳數(shù)為1-6，-“烯基”表示直鏈或支鏈，其碳數(shù)為2-6且含有1-3個(gè)雙鍵，-“亞烷基”表示直鏈或支鏈的二價(jià)基團(tuán)，除非特別指出外，碳數(shù)均為1-6，-“環(huán)烷基”表示飽和的環(huán)狀基團(tuán)，碳數(shù)3-8，-“芳基”表示苯基或萘基，-“雜芳基”表示4～11元的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，不飽和或部分飽和，包含1-5個(gè)從氮、氧、硫中選出的雜原子，-“二芳基烷基”和“二芳基烯基”分別表示以上定義的烷基和烯基被二個(gè)相同或不同的上述定義的芳基取代的基團(tuán)。- 和芳基、芳烷基、芳基羰基、芳基羰基烷基、二芳基烷基、二芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基和雜芳基羰基烷基等相關(guān)的“取代”概念是指這些基團(tuán)的芳環(huán)部分被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基或氨基(可選被一個(gè)或二個(gè)烷基取代)取代，其中的雜芳基和雜芳基烷基也可被氧基取代。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體、及其與可藥用的酸或堿加成的鹽，其中n為2。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體、及其與可藥用的酸或堿加成的鹽，其中m為2。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體、及其與可藥用的酸或堿加成的鹽，其中R3為氫原子。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體、及其與可藥用的酸或堿加成的鹽，其中Ra為羥基。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體、及其與可藥用的酸或堿加成的鹽，其中G1為式 所示的雜環(huán)烷基。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體、及其與可藥用的酸或堿加成的鹽，其中n和m都為2，Ra為羥基，R2和R3分別為氫原子，R1為鹵素原子，G1為式 所示的雜環(huán)烷基，其中Y為氮原子、-CH或CH2，R6選自烷基、芳基羰基、芳基羰基烷基、二芳基烯基、(芳基)(羥基)烷基、芳基和雜環(huán)芳基。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為3-(6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-{2-[4-(6-氟-1,2苯并異噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-5，6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸
9．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為3-(6-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-{[2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯氧基]甲基}-5,6,7,8-四氫-1-萘基)丙酸。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于以式(Ⅱ)化合物為起始原料， 其中，n、m、R1、R2、R3和T1如式(Ⅰ)中所定義，R’a表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，X1表示離去基團(tuán)，-其中，為得到G表示如式(Ⅰ)中G1所定義基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物，將其在堿性介質(zhì)中用式G1H化合物處理得到式(Ⅰ/a)所示的化合物 作為式(Ⅰ)的具體例子，m、n、R’a、R1、R2、R3、T1和G1如式(Ⅰ)所定義，-或者，為得到G表示如式(Ⅰ)所定義基團(tuán)G1-T2-A的式(Ⅰ)化合物，將其在堿性介質(zhì)中用式HO-T2-A-GR所示化合物處理，得到式(Ⅳ)化合物，其中T2和A如式(Ⅰ)中所定義，GR表示可影響底物中離去基團(tuán)X1親核取代的反應(yīng)性基團(tuán) 其中m、n、R’a、R1、R2、R3、T1、A和T2如上所定義，將羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)或鹵素原子后得到如式(Ⅴ)所示的化合物 其中m、n、R’a、R1、R2、R3、T1、A和T2如上所示，X2表示離去基團(tuán)，將化合物(Ⅴ)在堿性介質(zhì)中用式G1H化合物處理，G1如式(Ⅰ)所定義，得到式(Ⅰ/b)所示的化合物 作為式(Ⅰ)化合物的具體例子，m、n、R’a、R1、R2、R3、T1、T2、A和G1如上所定義，可將化合物(Ⅰ/a)和(Ⅰ/b)根據(jù)分子中的反應(yīng)性基團(tuán)而在酸性或堿性介質(zhì)中進(jìn)行酯水解，得到化合物(Ⅰ/c) 作為式(Ⅰ)的具體例子，m、n、R1、R2、R3和T1如上所定義，G如式(Ⅰ)所定義；化合物(Ⅰa)、(Ⅰ/B)和(Ⅰ/C)組成了所有式(Ⅰ)化合物，而且-可根據(jù)需要按照常規(guī)純化技術(shù)進(jìn)行純化，-可選根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)分離其立體異構(gòu)體，-如有需要可以用可藥用的酸或堿轉(zhuǎn)化為加成鹽，其中，在上述過(guò)程中的任何合適時(shí)候可以將羧酸酯基團(tuán)-CO-R’a水解為相應(yīng)的酸，根據(jù)合成的需要它也可被再次轉(zhuǎn)化為不同的酯。
11．藥物組合物，以根據(jù)權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)的化合物作為有效成分，及其與可藥用的惰性、無(wú)毒賦形劑或載體組成。
12．根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，以權(quán)利要求1～9中的任一項(xiàng)作為有效成分，用于生產(chǎn)作為TXA2受體拮抗劑和5-HT2受體拮抗劑有用的藥物。
13．根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，以權(quán)利要求1～9中的任一項(xiàng)作為有效成分，用于生產(chǎn)作為治療血栓性心血管障礙，如心肌梗塞、心絞痛、腦血管意外、Raynaud氏病、哮喘、支氣管痙攣、偏頭痛和靜脈障礙有用的藥物。
全文摘要
化合物(Ⅰ)其中:n為1～3的整數(shù),m為0～6的整數(shù),Ra為羥基、烷氧基、芳氧基或芳基烷氧基,R
文檔編號(hào)C07D295/096GK1305989SQ01101658
公開日2001年8月1日 申請(qǐng)日期2001年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月19日
發(fā)明者G·拉維勒, B·塞米提勒, T·沃布蘭, S·西蒙奈特, J－J·戴司康比斯 申請(qǐng)人:阿迪爾公司