專利名稱：N,n-二烯丙基-(1r, 2r)-2-胺甲基-1-(2-噻吩)環(huán)丙烷酰胺鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是屬于醫(yī)藥的制備領(lǐng)域，更為具體的說是涉及一種特異性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑N，N-二烯丙基-(IR，2R)-2-胺甲基-1- (2-噻吩)環(huán)丙烷酰胺鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
抑郁癥是一種常見的精神疾病，隨著社會(huì)壓力的增大，專家預(yù)測(cè)20年后抑郁癥將成為全球第二大疾病。抑郁與腦內(nèi)各種神經(jīng)遞質(zhì)，如去甲腎上腺素(NE)、多巴胺和5-羥色胺(5-HT)的失衡有關(guān)。目前臨床常用的抗抑郁藥有三環(huán)類抗抑郁劑(TCA)，但由于其對(duì)于NE和5-HT沒有選擇性，因此藥品的副作用明顯。由法國的Pierre Fabre公司研制開發(fā)的米那普侖(Milnacipran)是特異性5_輕色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑(SNRI)，于1996年12月作為抗抑郁藥獲準(zhǔn)上市，藥名Ixel。在2009年I月，美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)米那普侖用于治療纖維肌痛，藥名Savella。N, N- 二烯丙基- (IR，2R)-2-胺甲基_1_(2_噻吩)環(huán)丙烷酰胺鹽酸鹽是一種新型的特異性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，它比米那普侖活性更高，選擇性更好，副作用更小，因此引起科學(xué)家們的密切關(guān)注。目前常用的合成方法是從關(guān)鍵中間體環(huán)丙烷內(nèi)脂出發(fā)，以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，用肽酰亞胺鉀在一密封體系內(nèi)接近回流狀態(tài)下反應(yīng)過夜后開環(huán)得到酸，在二氯亞砜和二烯丙胺作用下轉(zhuǎn)化成酰胺，后用水合肼去保護(hù)、成鹽后得到最終目標(biāo)化合物。
權(quán)利要求
1.N, N-二烯丙基-(IR, 2R)_2_胺甲基-1- (2-噻吩)環(huán)丙燒酰胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:所述的制備方法是以環(huán)丙烷內(nèi)脂(式2)為原料，通過開環(huán)、磺化、疊氮、還原、成鹽一系列反應(yīng)得到N，N-二烯丙基-(IR，2R)-2-胺甲基-1- (2-噻吩)環(huán)丙烷酰胺鹽酸鹽的方法，其具體的反應(yīng)流程如下:
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)開環(huán)反應(yīng)， (1-1)按照反應(yīng)摩爾比加入1- (2-噻吩)環(huán)丙烷內(nèi)酯(式2)、無水三氯化鋁至二氯甲烷中，低溫下滴加二烯丙胺，攪拌至反應(yīng)完全， (1-2)加鹽酸至反應(yīng)體系中，萃取，靜置分離，取有機(jī)層； (1-3)有機(jī)層再用鹽酸和水依次洗，無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉，濾液減壓濃縮得到開環(huán)后產(chǎn)物N，N-二烯丙基-(IR，2R)-2-羥甲基-1- (2-噻吩)環(huán)丙烷(式5)的二氯甲烷溶液； (2)磺化反應(yīng)， (2-1)在步驟(I)得到的N，N-二烯丙基-(IR，2R)-2-羥甲基-1- (2-噻吩)環(huán)丙烷的二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，低溫滴加磺化試劑，室溫?cái)嚢柚镣耆磻?yīng)， (2-2)反應(yīng)體系中加入稀鹽酸，萃取，靜置分離，取有機(jī)層， (2-3)有機(jī)層內(nèi)加入無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮濾液至將近干， (2-4)向(2-3)體系中加入N，N-二甲基甲酰胺，得到磺化的N，N-二烯丙基-(IR，2R) -2-羥甲基-1- (2-噻吩)環(huán)丙烷(式6) N，N- 二甲基甲酰胺溶液； (3)疊氮反應(yīng) (3-1)上述磺化N，N-二烯丙基-(IR，2R)-2-羥甲基-1- (2-噻吩)環(huán)丙烷(式6)N, N- 二甲基甲酰胺溶液，低溫下加入疊氮化鈉， (3-2)自然升至室溫，維持室溫條件，反應(yīng)12小時(shí)， (3-3)再次降低溫度，向反應(yīng)體系中加入萃取液甲基叔丁基醚和氫氧化鈉水溶液，萃取，取有機(jī)層，有機(jī)層再用水洗兩遍，(3-4)減壓濃縮除去甲基叔丁基醚，再加入正丙醇，得到疊氮化合物(式7)正丙醇溶液； (4)還原及成鹽反應(yīng) (4-1)低溫下，向疊氮化合物(式7)正丙醇溶液中加入鋅粉，再滴加氯化銨水溶液，自然升至室溫，攪拌至完全反應(yīng)， (4-2)過濾除去過量的鋅粉， (4-3)加入乙酸乙酯、飽和氯化鈉水溶液、氨水組成的萃取液，萃取，靜置分離，取有機(jī)層， (4-4)減壓濃縮得到環(huán)丙烷酰胺的乙酸乙酯溶液， (4-5)將環(huán)丙烷酰胺的乙酸乙酯溶液冷卻至-5° C，將鹽酸乙醚溶液在劇烈攪拌下滴加到反應(yīng)體系中，滴加完畢后，在0° C下攬祥， (4-6)過濾得到N，N-二烯丙基-(IR，2R)-2-胺甲基-1- (2-噻吩)環(huán)丙烷酰胺鹽酸鹽。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述的磺化試劑為甲烷磺酰氯、乙烷磺酰氯、苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、甲烷磺酸酐、乙烷磺酸酐、苯磺酸酐、對(duì)甲苯磺酸酐中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方`法，其特征在于:所述的磺化試劑為甲烷磺酰氯。
5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述的低溫指-15 0°C。
6.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述的常溫指20 30°C。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是屬于醫(yī)藥的制備領(lǐng)域，更為具體的說是涉及一種特異性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑N,N-二烯丙基-(1R,2R)-2-胺甲基-1-(2-噻吩)環(huán)丙烷酰胺鹽酸鹽的制備方法。針對(duì)目前N,N-二烯丙基-(1R,2R)-2-胺甲基-1-(2-噻吩)環(huán)丙烷酰胺鹽酸鹽無法在制藥領(lǐng)域工業(yè)化生產(chǎn)的難題，提供了一種N,N-二烯丙基-(1R,2R)-2-胺甲基-1-(2-噻吩)環(huán)丙烷酰胺鹽酸鹽的制備方法，所述的制備方法是以環(huán)丙烷內(nèi)脂中間體為基礎(chǔ)，通過開環(huán)、磺化、疊氮、還原、成鹽一系列反應(yīng)得到N,N-二烯丙基-(1R,2R)-2-胺甲基-1-(2-噻吩)環(huán)丙烷酰胺鹽酸鹽的方法。
文檔編號(hào)C07D333/24GK103242289SQ201210023848
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2012年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月3日
發(fā)明者陳劍戈, 李斌峰 申請(qǐng)人:暨明醫(yī)藥科技(蘇州)有限公司