專利名稱：(S)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種重要的新型抗癲癇藥物“左乙拉西坦”即(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)中，有關(guān)(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的化學(xué)合成方法有一、用(S)-α-氨基丁酰胺鹽酸鹽經(jīng)合環(huán)反應(yīng)制備目標化合物 而(S)-α-氨基丁酰胺鹽酸鹽則是采用丙醛為起始原料經(jīng)多步反應(yīng)得到 上述工藝不足之處有起始原料價格較貴，目標化合物的合成共需六步反應(yīng)，反應(yīng)總收率偏低，而且使用具有劇毒性的氰化鈉或易揮發(fā)、劇毒性氫氰酸，很容易對操作人員造成傷害，以及引起環(huán)境污染。
二、以(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙酸乙酯經(jīng)水解、拆分、酰胺化三步反應(yīng)制備目標化合物
(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙酸乙酯通過下式所示途徑得到 上述工藝不足之處有原料成本較高，操作中需要使用易揮發(fā)性原料和一些耐腐蝕的反應(yīng)設(shè)備，不利于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明既是為了提供一種成本低、工藝合理、生產(chǎn)安全可靠、反應(yīng)收率高的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法。
為達到發(fā)明目的本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，所述的方法是以式IN-(3，4，6-三新戊?；?2-脫氧葡萄糖基)丙基亞胺為手性模板，在過渡金屬路易斯酸催化下與三甲基硅氰化物在含1～3個碳原子的氯代烴或含3～4個碳原子的醇中進行親核加成反應(yīng)得到式IIN-(3，4，6-三新戊?；?2-脫氧葡萄糖基)-α-氨基丁氰，式II在飽和的氯化氫異丙醇溶液中水解得到式III(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽，(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽與成環(huán)試劑γ-鹵代丁酸衍生物在堿性條件及四丁基溴化銨催化下進行環(huán)化反應(yīng)得到式IV(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈，最后經(jīng)95％硫酸水解得到式V(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，式I與式II中Piv＝(CH3)3CCO。
所述的過渡金屬路易斯酸為下列之一①SnCl4②ZnCl2③TiCl4。
所述的有機溶劑為下列之一①二氯甲烷 ②三氯甲烷 ③異丙醇。
所述的γ-鹵代丁酸衍生物為下列之一①γ-氯代丁酰氯②γ-溴代丁酰氯③γ-氯代丁酸酯。
特別的，所述的過渡金屬路易斯酸與三甲基硅氰化物的摩爾比為1∶1。
所述方法按如下步驟進行(1)-40～-20℃下，向溶有三甲基硅氰化物和過渡金屬路易斯酸的二氯甲烷溶液中滴加含N-(3，4，6-三新戊?；?2-脫氧葡萄糖基)丙基亞胺的二氯甲烷溶液；(2)攪拌升溫至-20～-10℃進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸去溶劑，剩余物用二氯甲烷溶解，再洗滌后干燥、蒸干，蒸干物再在飽和的氯化氫異丙醇溶液中水解得固體沉淀物，重結(jié)晶便得到(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽；
(3)將(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽溶于二氯甲烷溶液中，在堿性條件，加入相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨，在冰浴下加入成環(huán)試劑γ-鹵代丁酸衍生物，控制溫度為10～15℃保持15～45分鐘，然后在室溫攪拌反應(yīng)5～12小時，過濾，濾液濃縮得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈液體；(4)在冰浴下，將(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈滴加入摩爾數(shù)為(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈5倍的95％硫酸中，升溫到90～100℃水解反應(yīng)1～2小時，冷卻至室溫，將水解液調(diào)至弱堿性，加二氯甲烷萃取分離，干燥，蒸去溶劑制得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺白色固體。
具體的，所述方法按如下步驟進行(1)-40～-20℃下，向溶有三甲基硅氰化合物的二氯甲烷溶液中滴加含N-(3，4，6-三新戊?；?2-脫氧葡萄糖基)丙基亞胺的二氯甲烷溶液；(2)攪拌升溫至-20℃進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸去溶劑，剩余物溶解于二氯甲烷中，二氯甲烷溶液依次用2N的鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌后，用硫酸鎂干燥，干燥后再蒸干，蒸干物再在飽和的氯化氫異丙醇溶液中水解得固體沉淀物，重結(jié)晶便得到(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽；(3)將(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽與無水硫酸鈉溶于二氯甲烷中，堿性反應(yīng)條件下再加入四丁基溴化銨，攪拌，在冰浴下滴加溶有γ-氯代丁酰氯的二氯甲烷溶液，控制溫度為10～15℃保持15～45分鐘，然后在室溫攪拌反應(yīng)5～12小時，過濾，濾液濃縮得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈液體，此步驟中加入無水硫酸鈉是為了除去水份、保持反應(yīng)體系的干燥。
(4)在冰浴下，將(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈液體滴加到95％硫酸中，滴加完畢后升溫至100℃反應(yīng)1～2小時，冷卻至室溫，滴加濃氨水中和至弱堿性，加二氯甲烷攪拌萃取，分離有機層，有機層用硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺白色固體。
上述述方法中，三甲基硅氰化物、路易斯酸、N-(3，4，6-三新戊?；?2-脫氧葡萄糖基)丙基亞胺摩爾比為4∶4∶3。
更進一步，所述方法按如下步驟進行(1)-40～-20℃下，向溶有三甲基硅氰化物和路易斯酸的二氯甲烷溶液中滴加含N-(3，4，6-三新戊?；?2-脫氧葡萄糖基)丙基亞胺的二氯甲烷溶液，三甲基硅氰化物、路易斯酸、N-(3，4，6-三新戊?；?2-脫氧葡萄糖基)丙基亞胺摩爾比為4∶4∶3；(2)攪拌升溫至-20℃進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸去溶劑，剩余物溶解于CH2Cl2中，有機層依次用2N鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，然后用MgSO4干燥，干燥后再蒸干，再在飽和的氯化氫異丙醇溶液中水解得固體沉淀物，經(jīng)95％乙醇重結(jié)晶便得到(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽；(3)將(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽與無水硫酸鈉溶于二氯甲烷中，0℃下先加入占加入總量4/5的氫氧化鉀，再加入四丁基溴化銨，攪拌下，在冰浴下滴加溶有γ-氯代丁酰氯的二氯甲烷溶液，溫度控制在10～15℃，0.5～1小時后，升至室溫攪拌反應(yīng)5小時，再加入剩余量氫氧化鉀，反應(yīng)7小時后過濾，濾液濃縮得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈液體，(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽、四丁基溴化銨、γ-氯代丁酰氯、氫氧化鉀摩爾比為3∶0.1∶3∶14.5；加入氫氧化鈉是為了除去反應(yīng)過程中產(chǎn)生的氯化氫、使反應(yīng)體系保持堿性狀態(tài)。
(4)在冰浴下，將(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈滴加到95％硫酸中，滴加完畢后升溫至100℃反應(yīng)1～2小時，冷卻至室溫，滴加濃氨水中和至弱堿性，加二氯甲烷攪拌萃取，分離有機層，用硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺白色固體。
本發(fā)明所述的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法的有益效果主要體現(xiàn)在(1)原料價廉易得，成本低；(2)避開使用原料氰化鈉或氫氰酸，操作簡單安全，反應(yīng)收率高且污染少；(3)副產(chǎn)物可有效地回收利用，具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟效益。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述實施例1(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽的合成在-40℃～-20℃時，向溶有3.96克三甲基硅疊氮氰化物(40mmol)和催化劑SnCl4(40mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中慢慢滴加20mL含N-(3，4，6-三新戊?；?2-脫氧葡萄糖基)丙基亞胺(30mmol)的二氯甲烷溶液；此處催化劑也可用ZnCl2或TiCl4，滴加完后在攪拌之下，溶液慢慢升溫到-20℃，反應(yīng)在-20℃進行并用TLC監(jiān)控，反應(yīng)結(jié)束后，蒸去溶劑，然后把剩余的殘余物溶解在400ml CH2Cl2中，有機層依次用2N HCL(100ml)，飽和NaHCO3(3×200ml)和水(200ml)洗滌，有機層用MgSO4干燥，干燥后蒸去溶劑，再在飽和的氯化氫異丙醇溶液中水解得固體沉淀物，經(jīng)95％乙醇重結(jié)晶便得到3.4g(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽(得率96％)。
實施例2(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽的合成在-20℃～0℃時，向溶有3.96克三甲基硅疊氮氰化物(40mmol)和催化劑SnCl4(40mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中慢慢滴加20mL含N-(3，4，6-三新戊?；?2-脫氧葡萄糖基)丙基亞胺(30mmol)的二氯甲烷溶液；此處催化劑也可用ZnCl2或TiCl4，滴加完后在攪拌之下，溶液慢慢升溫到0℃，反應(yīng)在0℃進行并用TLC監(jiān)控，反應(yīng)結(jié)束后，蒸去溶劑，然后把剩余的殘余物溶解在400ml CH2Cl2中，有機層依次用2N HCL(100ml)，飽和NaHCO3(3×200ml)和水(200ml)洗滌，有機層用MgSO4干燥，干燥后蒸去溶劑，再在飽和的氯化氫異丙醇溶液中水解得固體沉淀物，經(jīng)95％乙醇重結(jié)晶便得到3.1g(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽(得率87.5％)。
實施例3(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽的合成SnCl4用量改為(60mmol)其它同實施例1，得到3.2g(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽(得率90.4％)。
實施例4(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽的合成反應(yīng)溶劑改為異丙醇，其它同實施例1，得到2.6g(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽(得率73.4％)。
實施例5(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成將(s)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽3g加入三頸瓶中，加入二氯甲烷30ml和無水硫酸鈉2.4g，在0℃下先加入氫氧化鉀5.75g，后加入四丁基溴化銨0.41g，攪拌10分鐘。在冰浴下滴加溶有γ-氯代丁酰氯3.875g的二氯甲烷溶液5ml，溫度控制在10-15約0.5小時，室溫攪拌反應(yīng)5小時。再加入其余部分的氫氧化鉀1.45g，反應(yīng)7小時后過濾，濾液濃縮得液體產(chǎn)品3.6g(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈，在冰浴下，將3.6g(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈滴加到95％硫酸(摩爾比1∶5)中滴加完后升溫至100℃反應(yīng)1小時，冷卻至室溫，滴加濃氨水中和至弱減性，加二氯甲烷攪拌萃取，分離有機層硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑得3.9g白色固體(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(得率98％)，％ee＝90.6％，mp116-118℃(文獻值115-118℃)，[α]D25-82.8(C＝1，丙酮)(文獻值-89.7～-91.3)，m/e(ESI)170，126，112，98，84，73，72，69，58.1H NMR(DCCl3，500MHz)6.55(s，1H)，6.00(s，1H)，4.22(q，J＝6.8Hz，1H)，3.42(q，J＝7.9Hz，1H)，3.33(m，1H)，2.35(q，J＝7.7Hz，2H)，1.93(m，3H)，1.62(m，1H)，0.83(t，3H).δ13C NMR(DCCl3，500MHz)175.0，171.7，54.9，42.8，30.0，20.2，17.1，9.5.IR3388，3202，2872-2966，1663，1636，1492，1441，1386，1309，1270，110cm-1。
實施例6(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成將成環(huán)試劑改為γ-溴代丁酰氯，其它同實施例5，得3.8g白色固體(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(得率95.5％)。
實施例3(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成將成環(huán)試劑改為γ-氯代丁酸乙酯，其它同實施例5，得3.6g白色固體(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(得率90.1％)。
本發(fā)明與現(xiàn)有的化學(xué)合成方法比較，具有原料廉價易得、操作簡單安全、反應(yīng)周期短、反應(yīng)收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好及對環(huán)境友好等優(yōu)點，是一個較適于工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
權(quán)利要求
1.一種(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于所述的方法是以式IN-(3，4，6-三新戊酰基-2-脫氧葡萄糖基)丙基亞胺為手性模板，在過渡金屬路易斯酸催化下與三甲基硅氰化物在含1～3個碳原子的氯代烴或含3～4個碳原子的醇中進行親核加成反應(yīng)得到式IIN-(3，4，6-三新戊?；?2-脫氧葡萄糖基)-α-氨基丁氰，式II在飽和的氯化氫異丙醇溶液中水解得到式III(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽，式III與成環(huán)試劑γ-鹵代丁酸衍生物在堿性條件及四丁基溴化銨催化下進行環(huán)化反應(yīng)得到式IV(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈，最后式IV經(jīng)95％硫酸水解得到式V(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，式I與式II中Piv＝(CH3)3CCO。
2.如權(quán)利要求1所述的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于所述的過渡金屬路易斯酸為下列之一①SnCl4②ZnCl2③TiCl4。
3.如權(quán)利要求1所述的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為下列之一①二氯甲烷②三氯甲烷③異丙醇。
4.如權(quán)利要求1所述的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于所述的γ-鹵代丁酸衍生物為下列之一①γ-氯代丁酰氯②γ-溴代丁酰氯③γ-氯代丁酸酯。
5.如權(quán)利要求1所述的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于所述的過渡金屬路易斯酸與三甲基硅氰化物的摩爾比為1∶1。
6.如權(quán)利要求1所述的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于所述方法按如下步驟進行(1)-40～-20℃下，向溶有三甲基硅氰化物和過渡金屬路易斯酸的二氯甲烷溶液中滴加含N-(3，4，6-三新戊酰基-2-脫氧葡萄糖基)丙基亞胺的二氯甲烷溶液；(2)攪拌升溫至-20～-10℃進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸去溶劑，剩余物用二氯甲烷溶解，再洗滌后干燥，蒸干，蒸干物再在飽和的氯化氫異丙醇溶液中水解得固體沉淀物，重結(jié)晶便得到(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽；(3)將(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽加入到二氯甲烷溶液中，在堿性條件，加入相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨，在冰浴下加入成環(huán)試劑γ-鹵代丁酸衍生物，控制溫度為10～15℃保持15～45分鐘，然后在室溫攪拌反應(yīng)5～12小時，過濾，濾液濃縮得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈液體；(4)在冰浴下，將(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈滴加入摩爾數(shù)為(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈5倍的95％硫酸中，升溫到90～100℃水解反應(yīng)1～2小時，冷卻至室溫，將水解液調(diào)至弱堿性，加二氯甲烷萃取分離，蒸去溶劑得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺白色固體。
7.如權(quán)利要求6所述的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于所述方法按如下步驟進行(1)-40～-20℃下，向溶有三甲基硅氰化合物的二氯甲烷溶液中滴加含N-(3，4，6-三新戊?；?2-脫氧葡萄糖基)丙基亞胺的二氯甲烷溶液；(2)攪拌升溫至-20℃進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，溶液減壓蒸干，剩余物溶解于二氯甲烷中，二氯甲烷溶液依次用2N的鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌后，用硫酸鎂干燥，干燥后再蒸干，蒸干物再在飽和的氯化氫異丙醇溶液中水解得固體沉淀物，重結(jié)晶便得到(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽；(3)將(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽與無水硫酸鈉溶于二氯甲烷中，堿性反應(yīng)條件下再加入四丁基溴化銨，攪拌，在冰浴下滴加溶有γ-氯代丁酰氯的二氯甲烷溶液，控制溫度為10～15℃保持15～45分鐘，然后在室溫攪拌反應(yīng)5～12小時，過濾，濾液濃縮得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈液體；(4)在冰浴下，將(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈液體滴加到95％硫酸中，滴加完畢后升溫至100℃反應(yīng)1～2小時，冷卻至室溫，滴加濃氨水中和至弱堿性，加二氯甲烷攪拌萃取，分離有機層，有機層用硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺白色固體。
8.如權(quán)利要求7所述的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于所述方法中，三甲基硅氰化物、路易斯酸、N-(3，4，6-三新戊?；?2-脫氧葡萄糖基)丙基亞胺摩爾比為4∶4∶3。
9.如權(quán)利要求1所述的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于所述方法按如下步驟進行(1)在-40～-20℃下，向溶有三甲基硅氰化物和路易斯酸的二氯甲烷溶液中滴加含N-(3，4，6-三新戊?；?2-脫氧葡萄糖基)丙基亞胺的二氯甲烷溶液，三甲基硅氰化物、路易斯酸、N-(3，4，6-三新戊?；?2-脫氧葡萄糖基)丙基亞胺摩爾比為4∶4∶3；(2)攪拌升溫至-20℃進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸去溶劑，剩余物溶解于CH2Cl2中，有機層依次用2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，然后用MgSO4干燥，干燥后蒸去溶劑，再在飽和的氯化氫異丙醇溶液中水解得固體沉淀物，經(jīng)95％乙醇重結(jié)晶便得到(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽；(3)將(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽與無水硫酸鈉溶于二氯甲烷中，0℃下先加入占加入總量4/5的氫氧化鉀，再加入四丁基溴化銨，攪拌下，在冰浴下滴加溶有γ-氯代丁酰氯的二氯甲烷溶液，溫度控制在10～15℃，0.5～1小時后，升至室溫攪拌反應(yīng)5小時，再加入剩余量氫氧化鉀，反應(yīng)7小時后過濾，濾液濃縮得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈液體，(S)-α-氨基-丁氰鹽酸鹽、四丁基溴化銨、γ-氯代丁酰氯、氫氧化鉀摩爾比為3∶0.1∶3∶15；(4)在冰浴下，將(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈滴加到95％硫酸中，滴加完畢后升溫至100℃反應(yīng)1～2小時，冷卻至室溫，滴加濃氨水中和至弱堿性，加二氯甲烷攪拌萃取，分離有機層，用硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺白色固體。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種(S)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺的制備方法，所述的方法是以式N－(3，4，6－三新戊?；?－脫氧葡萄糖基)丙基亞胺為手性模板經(jīng)親核加成反應(yīng)得到N－(3，4，6－三新戊酰基－2－脫氧葡萄糖基)－α－氨基丁氰，N－(3，4，6－三新戊?；?－脫氧葡萄糖基)－α－氨基丁氰再水解得到式(S)－α－氨基－丁氰鹽酸鹽后經(jīng)環(huán)化得到式(S)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯乙腈，最后經(jīng)95％硫酸水解得到式(S)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺。本發(fā)明所述的(S)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺的制備方法原料價廉易得，成本低；避開使用原料氰化鈉或氫氰酸，操作簡單安全，反應(yīng)收率高且污染少；副產(chǎn)物可有效地回收利用，具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟效益。
文檔編號C07D207/27GK1651410SQ20041008442
公開日2005年8月10日 申請日期2004年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月17日
發(fā)明者章鵬飛, 周國斌 申請人:杭州師范學(xué)院