專利名稱：制備(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺的新方法，所說酰胺的結(jié)構(gòu)式為
在4，696，943和4，837，223號美國專利中代表本申請人介紹了具有絕對S構(gòu)型的上述化合物，并指出該化合物具有使之完全出乎意料的不同于外消旋形式的特殊治療性能。正是由于這種性能，此S對映體比外消旋形式更適于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的氧不足和局部缺血型攻擊行為。
在上述美國專利(U.S.4，696，943和4，837，223)中披露了(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺的制備方法。根據(jù)這兩份美國專利文獻(xiàn)，此化合物不能采用分離該兩種對映異構(gòu)體的方法直接從其外消旋混合物中得到。制備此化合物必須采用其它方法，而且上述美國專利具體介紹了制備該化合物用的兩種方法。第一種方法是，依次使(S)--乙基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸同鹵代甲酸烷基酯(優(yōu)選氯甲酸乙酯)和氨反應(yīng);第二種方法是，使(S)-4-〔〔1-(氨基羰基)丙基〕氨基〕丁酸烷基酯或(S)-N-〔1-(氨基羰基)丙基〕-4-鹵丁酰胺環(huán)化，而此兩種化合物本身是由(S)-2-氨基丁酰胺制備的。
此兩種方法都有同樣的缺點，都需要制備已經(jīng)具有合適的立體化學(xué)構(gòu)型的初始反應(yīng)物。在上述的第一種方法中，這種初始反應(yīng)物通過拆開相應(yīng)的外消旋化合物(±)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸獲得，而在第二種方法中，通過拆開外消旋化合物(±)-2-氨基-丁酰胺而得到。從相應(yīng)的外消旋化合物中事先分離具有所需構(gòu)型的對映異構(gòu)體時必然從一開始就使所用原料損失50%。而且如果考慮到回收旋光異構(gòu)體難于在定量產(chǎn)率下進(jìn)行，則使原料的總損失遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于初始外消旋化合物的50%。
因此急需一種無上述缺點而操作又相當(dāng)容易的方法。
本發(fā)明提供了一種無前述方法弊端，因而又較經(jīng)濟(jì)的制備(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺用方法。而且這種新方法還有一個優(yōu)點，即使用天然存在的氨基酸L-(蛋氨酸)或其容易獲得的酰胺作為初始物料。
根據(jù)本發(fā)明的制備(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰用方法包括采用脫硫劑按下式對(S)-α-〔2-(甲甲硫基)乙基〕-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺進(jìn)行氫解。
(S)-α-〔2-(甲硫基)乙基〕-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺的脫硫化反應(yīng)是立體有擇的。此反應(yīng)一般在水中，50-100℃溫度下，脫硫劑(例如NaBH4/NiCl2·6H2O(R.B BOAR等人，化學(xué)會志，Perkin譯Ⅰ(1973年)，654頁)，阮內(nèi)鎳W-2或優(yōu)選阮內(nèi)鎳T-1)存在下，常壓或加壓下(X.DOMINGUEZ等人，有機(jī)化學(xué)雜志，26，(1961年)1625頁)進(jìn)行。
本方法中的初始化合物(S)-α-〔2-(甲硫基)乙基〕-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺是一種新化合物?？刹捎孟率鰞煞椒ㄖ恢苽浯嘶衔?)使(S)-2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺鹽酸鹽同4-鹵丁酰鹵HalCH2CH2CH2CoHal(其中Hal是鹵原子，優(yōu)選氯原子)按下式進(jìn)行反應(yīng)
此反應(yīng)一般在惰性溶劑(如二氯甲烷)中，約0℃下，溴化
丁銨之類催化劑存在下和粉末氫氧化鉀存在下進(jìn)行。
2)a)先使(S)-2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺與-鹵丁酸烷基酯XCH2CH2CH2COOR(其中X為鹵素子，R是1-4個碳原子的烷基)，按下式進(jìn)行反應(yīng)
此反應(yīng)一般利用在甲苯之類惰性溶劑中，有機(jī)叔堿(如三乙胺)之類酸受體存在下及在80-100℃溫度下加熱幾小時的方式進(jìn)行。
b)然后使a)步中制得的(S)-4-〔〔1-(氨基羰基)-3-(甲硫基)丙基〕氨基〕丁酸烷基酯按下式環(huán)化
此環(huán)化反應(yīng)一般在甲苯或二甲苯之類惰性溶劑中，利用在100-130℃溫度下和2-羥基吡啶之類催化劑存在下加熱幾小時的方法進(jìn)行。
作為游離堿的(S)-2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺可以由L-蛋氨酸采用文獻(xiàn)(E.SANDRIN和R.A.BOISSONNAS，Helv.Chim.Aeta，46，(1963)，1637-1669)中介紹的方法加以制備。熔點50-51℃，比旋光度(α)22D＝-27.7°(C＝2，二甲基甲酰胺)。
可以用此堿作原料，按A.EBERLE等人在文獻(xiàn)(Helv.Chim.Acta，61，(1978)，2360-74)中所介紹的方法制備已知化合物(S)-2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺鹽酸鹽，熔點212～215℃，比旋光度[α]25D＝+26.4°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
下面的實施例旨在用于說明本發(fā)明。
在此實施例中，最終產(chǎn)品的旋光純度是通過差示熱函的量熱法測定予以證實的(C.FOUQUEY和J.JACQUES，Tetrahedron，23，(1967)，4009-19)。
實施例Ⅰ.制備初始化合物(S)-α-(2-(甲硫基)乙基)-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺。
1)以4-鹵丁酰鹵為原料室溫下把84克無水硫酸鈉加到由92.25克(0.5摩爾)(S)-2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺和600毫升二氯甲烷配制和懸浮液中。將此混合物冷卻到0℃后相繼加入115克粉末氫氧化鉀和溶有8.1克(0.025摩爾)溴化四丁銨的二氯甲烷(100毫升)溶液。于同一溫度并快速攪拌下滴加含77.5克(0.55摩爾)4-氯丁酰氯的二氯甲烷(100毫升)溶液。加料期間同時加入550毫升二氯甲烷稀釋此反應(yīng)介質(zhì)。0℃下攪拌2小時后向此混合物中加入29克粉末氫氧化鉀。反應(yīng)進(jìn)行四個半小時后，再加29克粉末氫氧化鉀并于0℃繼續(xù)攪拌1小時。然后用Hyflocel過濾此反應(yīng)混合物，對濾液進(jìn)行減壓蒸發(fā)，殘留物經(jīng)氧化硅色譜(以二氯甲烷/甲醇/氨水∶95.5/4.5/0.2(V/V/V)混合物作為洗脫液)純化得到白色粉狀化合物(S)-α-(2-甲硫基)乙基)-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺(66克)，比旋光度(α)25D＝-39.1°(C＝1，甲醇)，產(chǎn)率61%。
對C9H16N2O2S的分析(%)計算值C50.00H7.41N12.96測量值C50.15H7.80N12.942)以4-鹵丁酸烷基酯為原料a)制備(S)-4-〔〔1-氨基羰基)-3-(甲硫基)丙基〕氨基〕丁酸乙酯于由10克(68毫摩爾)(S)-2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺和100毫升甲苯配制的懸浮液中加入10.57毫升(76毫摩爾)三乙胺?？焖贁嚢柘聦⒋嘶旌衔锛訜岬?0-85℃并滴加13.26克(68毫摩爾)4-溴丁酸乙酯。維持此溫度8小時，減壓蒸發(fā)除去溶劑后，使殘留物溶于100毫升二氯甲烷中。加熱回流此混合物30分鐘，趁熱過濾，蒸干濾液得到的殘留物經(jīng)氧化硅色譜(乙酸乙酯/甲醇/氨水∶10/0.1/0.1(V/V/V)混合物作洗脫液)得到6.2克(S)-4-〔〔1-(氨基羰基)-3-(甲硫基)丙基〕氨基〕丁酸乙酯，比旋光度(α)25436＝-14.1°(C＝1，甲醇)，產(chǎn)率35%。
此中間化合物不需進(jìn)一步純化直接用于最后的環(huán)化反應(yīng)。
b)把a(bǔ))步中得到的0.6克(2.29毫摩樂)粗產(chǎn)品和21.3毫克(0.225毫摩爾)2-羥基吡啶混合于1.15毫升對二甲苯中。在氮?dú)夥罩?30℃下將此混合物加熱4.5小時。冷卻后在室溫下將其攪拌30分鐘。濾出形成的沉淀并用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，得到0.18克(S)-α-〔(2-甲硫基)乙基〕-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺，比旋光度(α)25D＝-36.5°(C＝1，甲醇)，產(chǎn)率36%。
對C9H16N2O2S的分析(%)。
計算值C50.00H7.41N12.96測量值C49.88H7.49N12.68Ⅱ.制備(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺于一升三頸園底燒瓶中相繼加入50克阮內(nèi)鎳T-1(X.A.DOMINGUEZ等人，有機(jī)化學(xué)雜志26，(1961年)，1625頁)，386毫升水和7克(0.0324摩爾)(S)-α-〔2-(甲硫基)乙基〕-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺。將此混合物加熱到75℃，在此溫度下攪拌1小時，過濾后減壓蒸發(fā)除去水，殘留物(5.3克)用60毫升乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶得到3.87克(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺，熔點112-115℃，比旋光度(α)25D＝-90°(C＝1，丙酮)，產(chǎn)率69%。
對C8H14N2O2的分析(%)
計算值C56.45H8.29N16.46測量值C56.30H8.42N16.18。
權(quán)利要求
1.一種制備(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺的方法，其特征在于采用脫硫劑使(S)-α-(2-(甲硫基)-乙基)-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺氫解。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所說脫硫劑是阮內(nèi)鎳T-1。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所說脫硫劑是NaBH4/NiCl2·6H2O。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所說脫硫劑是阮內(nèi)鎳W-2。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其特征在于在50-100℃溫度下于水中進(jìn)行所說的氫解。
6.一種化合物(S)-α-(2-(甲硫基)乙基)-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺。
全文摘要
于NaBH
文檔編號C07D207/27GK1042904SQ8910876
公開日1990年6月13日 申請日期1989年11月22日 優(yōu)先權(quán)日1988年11月23日
發(fā)明者高賽門特·埃利克, 莫得·日內(nèi)維夫, 杰茨·吉恩-彼勒, 格伯特·吉恩 申請人:Ucb公司