專利名稱:用于制備順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明提供了一種用于順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1,2,3,4,-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的改進(jìn)的制備方法,所制備的該化合物是用于制備治療骨質(zhì)疏松癥的(-)順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫化萘-2-酚的中間體。
背景技術(shù):
美國(guó)專利5,552,241中描述了(-)順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫化萘-2-酚的制備方法,將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。這種化合物是雌激素激動(dòng)劑且用于治療由雌激素缺乏所導(dǎo)致的疾病。美國(guó)專利5,552,241中還描述了通過使萘氧啶氫化而合成順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的方法。
Lednicer等在《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)12,881(1969)中描述了下列結(jié)構(gòu)的雌 其中R2是苯基或環(huán)戊基且R3是H、 或--CH2CHOHCH2OH。
Benze等(《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)10,138(1967))制備了一系列四氫化萘類化合物以用來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)雌激素的、抗生育和血膽固醇過少的活性的區(qū)分。這些結(jié)構(gòu)是下列通式的 其中R1是H或OCH3;R2是H、OH、OCH3、OPO(OC2H5)2、OCH2CH2N(C2H5)2、OCH2COOH或OCH(CH3)COOH。
美國(guó)專利3,234,090涉及了具有雌激素的和抗真菌特性的下列通式的化合物、其鹽、其N-氧化物、其N-氧化物的鹽或其季銨化合物以及這類化合物的制備方法 其中Ph是1,2-亞苯基;Ar是被叔氨基-低級(jí)烷基-氧基所取代的單環(huán)的碳環(huán)芳基,其中叔氨基通過至少兩個(gè)碳原子與氧隔開;R是氫、脂族基、碳環(huán)芳基、碳環(huán)芳基脂族基、雜環(huán)芳基或雜環(huán)芳基脂族基;通式-(CnH2n-2)-代表具有三個(gè)至五個(gè)碳原子并攜帶基團(tuán)Ar和R的非支鏈的亞烷基。
美國(guó)專利3,277,106涉及了具有雌激素的、血膽固醇過少和抗生育作用的堿性醚類,它們是下列通式的化合物、其鹽、其N-氧化物、其N-氧化物的鹽或其季銨化合物
其中Ph是1,2-亞苯基;Ar是被至少一個(gè)氨基-低級(jí)烷基-氧基所取代的單環(huán)芳基,其中氮原子通過至少兩個(gè)碳原子與氧原子隔開;R是芳基;且-(CnH2n-2)-部分代表與Ph一起形成六或七節(jié)環(huán)的低級(jí)亞烷基,其環(huán)碳原子中的兩個(gè)攜帶基團(tuán)Ar和R。
Lednicer等在《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)10,78(1967)和美國(guó)專利3,274,213中涉及了下列通式的化合物 其中R1和R2選自由低級(jí)烷基和可彼此連接形成5-7節(jié)飽和雜環(huán)基的低級(jí)烷基組成的組。
參考文獻(xiàn)1.Kanapure,S.P.;Das,K.G.;Bhawal,B.M.,《合成通訊》(Synth.Comm.)1984,14,1205-1211。
2.Lexa,D.;Saveant,J.M.;Zickler,J.,《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Amer.Chem.Soc.)1977,99,2786-2790。
3.Chan,T.H.;Brook,M.A.;Chaly,T.,《合成》(Synthesis)1983,203-205。
4.Gedye,R.;Smith,F(xiàn).;Westaway,K.;Ali,H.;Baldisera,L.;Laberge,L.;Rousell,J.《四面體通訊》(Tet.Lett.)1986,27,279-282。
5.McMurry,J.E.;Kees,K.L.,《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1977,42,2655-2656。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了用于制備(-)順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫化萘-2-酚的中間體化合物。這些化合物包括3-(2-溴-5-甲氧基-苯基)1-苯基-丙-1-酮;2-[2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-[1,3]二氧戊環(huán);3-[2-(4-芐氧基-苯甲?;?-5-甲氧基-苯基]-1-苯基-丙-1-酮;和4-(4-芐氧基-苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1,2-二氫化萘;以及(4-芐氧基-苯基)-{4-甲氧基-2-[2-(2-苯基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基)-乙基]-苯基}-甲酮。
本發(fā)明還提供了制備順式-1-{4-[6-甲氧基-2-苯基-1,2,3,4,-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的方法,該方法包括下列步驟1)使2-溴-5-甲氧基-甲苯溴化而產(chǎn)生1-溴-2-溴甲基-4-甲氧基苯;2)將步驟1的產(chǎn)物用于使苯甲酰乙酸乙酯烷基化,隨后脫羧而產(chǎn)生3-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-苯基-丙-1-酮;3)使步驟2的產(chǎn)物與乙二醇反應(yīng)而產(chǎn)生2-[2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-乙基]-2-苯基)-乙基]-2-苯基-[1,3]二氧戊環(huán);4)將步驟3的產(chǎn)物用正丁基鋰進(jìn)行金屬-鹵素互變并與4-芐氧基芐腈反應(yīng)而產(chǎn)生2-[2-(2-(4-芐氧基苯甲?;?-5-甲氧基苯基)-乙基]-2-苯基-[1,3]二氧戊環(huán),將它進(jìn)行1,3-二氧戊環(huán)的酸水解以產(chǎn)生3-[2-(4-芐氧基-苯甲?;?-5-甲氧基苯基]-1-苯基-丙-1-酮;5)將步驟4的產(chǎn)物用氯化鈦(III)與鋅銅偶處理而產(chǎn)生4-(4-芐氧基苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1,2-二氫化萘;6)將步驟5的產(chǎn)物氫化并用三苯膦、DEAD和1-(2-羥乙基)吡咯烷處理以產(chǎn)生1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫化萘-1-基)-乙基}-吡咯烷。
本發(fā)明還提供了一種使 或 與 反應(yīng)而產(chǎn)生 的方法,其中R是被保護(hù)的苯酚或 該方法包括使2-[2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-[1,3]二氧戊環(huán)與丁基鋰反應(yīng)、隨后與 或 反應(yīng)的步驟。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了如下所示的順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1,2,3,4,-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的新型合成方法。
本說(shuō)明書中所用的縮略語(yǔ)如下所定義NBS N-溴琥珀酰亞胺AIBN 2,2’-偶氮二異丁腈TMSCl 三甲基氯硅烷THF 四氫呋喃PPTS 吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽DEAD 偶氮二羧酸二乙酯DME 二甲氧基乙烷術(shù)語(yǔ)“被保護(hù)苯酚”包括被烷氧基、硝基或鹵素以及其它可接受的醇保護(hù)基所取代的任選的芐氧基。
順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的合成
合成步驟由溴化12-溴-5-甲氧基-甲苯而產(chǎn)生芐基溴1-溴-2-溴甲基-4-甲氧基-苯開始。通過用所述的芐基溴使苯甲?;宜嵋阴?烷基化、隨后脫羧而產(chǎn)生酮3-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-1-酮,它作為酮縮醇2-[2-溴-5-甲氧基-苯基)-2-苯基-[1,3]二氧戊環(huán)而被保護(hù)3。通過使酮縮醇2-[2-溴-5-甲氧基-苯基)-2-苯基-[1,3]二氧戊環(huán)進(jìn)行金屬-鹵素互變而產(chǎn)生芳基鋰類物質(zhì),將其方便地加入4-芐氧基苯甲酸酯或4-苯甲酸基芐腈4并基于酸性起用供給二酮3-[2-(4-芐氧基-苯甲?;?-5-甲氧基-苯基]-1-苯基-丙-1-酮。使所述的二酮進(jìn)行鈦介導(dǎo)的McMurry型偶合5以產(chǎn)生烯烴4-(4-芐氧基-苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1,2-二氫化萘,它具有順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1,2,3,4,-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的碳構(gòu)架,全部官能基都在適當(dāng)?shù)奈恢蒙稀T?種反應(yīng)罐中通過鈀催化氫化實(shí)現(xiàn)將烯屬雙鍵還原并使二芐醚脫保護(hù)。在Mitsunobu條件下引入N-乙基-吡咯烷基并側(cè)鏈而得到1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫化萘-1-基)苯氧基]-乙基}-吡咯烷,它是順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的關(guān)鍵前體。如美國(guó)專利5,552,241中所述用HBr將這種化合物轉(zhuǎn)化成順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫化萘-2-酚。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例11-溴-2-溴甲基-4-甲氧基-苯參考文獻(xiàn)《合成通訊》1984,1205-1211向2-溴-5-甲氧基甲苯(50g,0.25mol)溶于二氯乙烷(375ml)所得到的溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(48.8g,0.275mol)和AIBN(1.36g)并將反應(yīng)體系回流4小時(shí)。過濾冷卻的溶液并蒸發(fā)溶劑而得到44.8g重的粗產(chǎn)物1-溴-2-溴甲基-4-甲氧基-苯(產(chǎn)率為64%)。
不經(jīng)過進(jìn)一步的純化而將該化合物用于下一步驟。
實(shí)施例23-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-1-酮參考文獻(xiàn)JACS,1977,2786向溶于50ml無(wú)水乙醇的乙醇鈉(5.72g,84mmol)中加入14.8g(77mmol)的苯甲?;宜嵋阴ィ瑫r(shí)進(jìn)行攪拌。然后將反應(yīng)混合物進(jìn)行緩慢回流并在20分鐘內(nèi)加入溶于20ml乙醇的19.6g(70mmol)1-溴-2-溴甲基-4-甲氧基-苯。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。將所述的反應(yīng)混合物冷卻、過濾并濃縮。使?jié)饪s的混合物進(jìn)行酸水解并通過在含有40ml冰醋酸、5ml濃硫酸和10ml水的溶液中回流過夜而脫羧。接著將所述的反應(yīng)混合物用10%的NaOH中和并用二氯甲烷萃取。濃縮所述的萃取物而得到19.43g重的粗產(chǎn)物3-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-1-酮(產(chǎn)率87%)。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化而將該化合物用于下一步驟。
實(shí)施例32-[2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-[1,3]二氧戊環(huán)參考文獻(xiàn)《合成》,1983,203在N2氣中向粗產(chǎn)物3-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-1-酮(19.43g,61mmol)溶于無(wú)水乙二醇(300ml)所得到的溶液中加入氯代三甲基硅烷(31ml,0.25mol)。在室溫下將該反應(yīng)體系攪拌1小時(shí)。加入5%的NaHCO3水溶液(300ml)。用二異丙醚萃取所述的混合物并用鹽水洗滌所述的萃取物。將合并的醚萃取物用Na2SO4干燥并在減壓條件下除去溶劑而得到21.52g重的粗產(chǎn)物2-[2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-[1,3]二氧戊環(huán)(產(chǎn)率97%)。
實(shí)施例44-芐氧基-芐腈參考文獻(xiàn)《四面體通訊》,1986,279-282
向4-氰基苯酚(25g,0.21mol)和K2CO3(138g,1mol)溶于DMF(300ml)所得到的溶液中一次加入芐基氯(27.9g,0.22mol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。將懸浮液過濾并將濾液傾入冰水。收集所產(chǎn)生的固體而得到43.5g重的產(chǎn)物(產(chǎn)率99%)。
實(shí)施例53-[2-(4-芐氧基-苯甲?;?-5-甲氧基-苯基]-1-苯基-丙-1-酮將2-[2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-[1,3]二氧戊環(huán)(0.9g,2.5mmol)溶于10ml無(wú)水THF中所得到的溶液冷卻至-78℃并逐滴加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液,1ml)。在-78℃下將該溶液攪拌2小時(shí)并加入4-芐氧基-芐腈(0.575g,2.75mmol)溶于2ml THF所得到的溶液。將所述的混合物溫至室溫并回流過夜。然后用飽和NH4Cl使該溶液驟冷并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于20ml濕丙酮、含有PPTS(188mg,0.75mmol)的5ml H2O中所得到的溶液回流過夜。通過常規(guī)處理和柱純化而得到非最佳重量的0.8g 3-[2-(4-芐氧基-苯甲?;?-5-甲氧基-苯基]-1-苯基-丙-1-酮。
實(shí)施例64-(4-芐氧基-苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1,2-二氫化萘參考文獻(xiàn)JOC,1977,2656在N2中將TiCl3(2.062g,13mmol)和Zn-Cu偶(2.02g,30.8mmol)放入200ml圓底燒瓶中。加入無(wú)水二甲氧基乙烷(40ml)并將該混合物回流1小時(shí)。
注意通過將鋅粉(9.8g,150mmol)加入40ml脫氧合水、用N2氣將所得的淤漿清洗15分鐘且然后加入CuSO4(0.75g,4.7mmol)來(lái)制備Zn-Cu偶。在N2中過濾黑色淤漿,將其用脫氧合H2O、丙酮、乙醚洗滌并在N2中保存。
將溶于80ml DME的3-[2-(4-芐氧基-苯甲?;?-5-甲氧基-苯基]-1-苯基-丙-1-酮(540mg,1.2mmol)加入上述回流淤漿中并將所得的混合物回流15分鐘。過濾懸浮液并蒸發(fā)溶劑而得到0.45g重的4-(4-芐氧基-苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1,2-二氫化萘(產(chǎn)率90%,通過X射線證實(shí)結(jié)構(gòu))。
實(shí)施例71-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫化萘-1-基)-乙基}-吡咯烷在Paar瓶中將4-(4-芐氧基-苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1,2-二氫化萘(0.45g,1.08mmol)溶于一種EtOH(15ml)的混合物中。加入Pd(OH)2(0.3g)的2ml水溶液并在室溫下和N2(50psi)中振搖該混合物。將所述溶液過濾并用等當(dāng)量的三苯膦、DEAD和1-(2-羥乙基)吡咯烷處理。經(jīng)一般處理后得到1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫化萘-1-基)-乙基}-吡咯烷。
權(quán)利要求
1.一種化合物,它是3-[2-(4-芐氧基-苯甲?;?-5-甲氧基-苯基]-1-苯基-丙-1-酮。
2.一種化合物,它是(4-芐氧基-苯基)-{4-甲氧基-2-[2-(2-苯基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基)-乙基]-苯基}-甲酮。
3.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法,該方法包括下列步驟使(4-芐氧基-苯基)-{4-甲氧基-2-[2-(2-苯基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基)-乙基]-苯基}-甲酮水解以產(chǎn)生3-[2-(4-芐氧基-苯甲?;?-5-甲氧基苯基]-1-苯基-丙-1-酮。
4.一種制備下式化合物的方法, 該方法包括在丁基鋰的存在下使 或 與 反應(yīng)而產(chǎn)生 其中R是被保護(hù)的苯酚或
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法,其中R是被保護(hù)的苯酚。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法,其中R是芐氧基。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1,2,3,4,-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的改進(jìn)的制備方法,該化合物是制備用于治療骨質(zhì)疏松癥的(-)順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫化萘-2-酚的中間體。
文檔編號(hào)C07D207/34GK1502598SQ200310119668
公開日2004年6月9日 申請(qǐng)日期2000年5月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月24日
發(fā)明者趙國(guó)鋒 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司