專利名稱：一種固相合成載體3－甲氧基－4－烷氧基芐型樹脂的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種固相合成載體3-甲氧基-4-烷氧基芐型樹脂的制備方法，屬功能高分子材料制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
基于固相合成多肽方法發(fā)展起來的固相組合化學(xué)技術(shù)近年來取得了矚目進(jìn)展，已經(jīng)成為多肽、蛋白質(zhì)、寡聚糖、寡聚核苷酸等天然聚合物以及藥物、生理活性小分子化合物合成的常用方法[1，2]。
在固相合成中，正確選擇合適的固相載體是合成策略的關(guān)鍵所在，它決定了是否具有適合的反應(yīng)條件，以及是否可以采用溫和的或選擇性的切割條件將產(chǎn)物從固相載體上卸脫下來，直接關(guān)系到合成策略的成功與否。帶有各種連接功能基的二乙烯基苯低度交聯(lián)聚苯乙烯樹脂化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，溶脹性適度，熱穩(wěn)定性和機(jī)械硬性都很好，是目前國內(nèi)外應(yīng)用最廣泛、最成功的固相載體，如Merrifield樹脂、PAM樹脂、Wang樹脂、Rink樹脂、二苯甲基樹脂、三苯甲基樹脂和Sieber樹脂等。在這類樹脂進(jìn)行的固相合成需用強(qiáng)酸性條件(如三氟乙酸、三氟甲磺酸等)對其進(jìn)行處理，使目標(biāo)產(chǎn)物與樹脂分離。然而，強(qiáng)酸性條件腐蝕性、毒性都很大，這無論對操作者還是反應(yīng)設(shè)備的安全都是極大的危害。更為重要的是，強(qiáng)酸性切割條件容易對目標(biāo)化合物造成污染甚至破壞，直接關(guān)系到合成策略的成敗[3]。
在傳統(tǒng)液相合成領(lǐng)域，對位3，4-二甲氧基芐基保護(hù)基(DMPM)是一種應(yīng)用廣泛的保護(hù)基，與同一類保護(hù)基p-甲氧基芐基(MPM)比較，DMPM可以用更低濃度的2，3-二氯-5，6-二氰苯醌(DDQ)特殊氧化或更短的反應(yīng)時(shí)間在中性反應(yīng)條件下來選擇性地簡便消除，具有反應(yīng)條件溫和、選擇性高的優(yōu)點(diǎn)[4]。把MPM型保護(hù)基作為固相載體的連接功能基以制備固相合成載體的例子已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道，如Wang樹脂[5]和BOBA樹脂[6]。而把反應(yīng)條件更溫和、選擇性更高的DMPM型保護(hù)基作為固相載體的連接功能基以更方便用DDQ簡便消除的例子卻未見國內(nèi)外文獻(xiàn)的報(bào)道。
就交聯(lián)聚苯乙烯樹脂類固相載體的制作方法而言，主要有采用苯乙烯、二乙烯基苯和帶有連接功能基的苯乙烯為聚合物單體的共聚法和直接對交聯(lián)聚苯乙烯進(jìn)行接枝改性的方法。接枝改性法具有合成路線短、制備過程簡單、載體連接功能基靈活多變等優(yōu)點(diǎn)，且交聯(lián)聚苯乙烯是一種廉價(jià)且方便購買的工業(yè)產(chǎn)品。
參考文獻(xiàn)[1]Nielsen J.Combinatorial synthesis of natural products[J].Curr.Opin.Chem.Biol.2002，6297-305[2]Weber L.High-diversity combinatorial libraries[J].Curr.Opin.Chem.Biol.2000，4295-302[3]Guillier F.，Orain D.，Bradley M.Linkers and cleavage strategies in solid-organic synthesis and combinatorial chemistry[J].Chem.Rev.2000，10002091-2157[4]Horita K.，Yoshioka T.，Tanaka T.，et al.On the selectivity of Deprotectionof benzyl，MPM(4-methoxybenzyl)and DMPM(3，4-dimethoxybenzyl)protectinggroups for hydroxy Functions[J].Tetrahedron 1986，423021-3028[5]Deegan T.L.，Gooding O.W.，Baudart S.，et al.Non-acidic cleavage of Wang-derived ethers from solid-supportUtilization of a mixed-bed scavenger forDDQ[J].Tetrahedron Lett.1997，384973-4976[6]Kobayashi S.，Aoki Y.p-Benzyloxybenzylamine(BOBA)resin.A new polymer-supported amine used in solid-phase organic synthesis[J].Tetrahedron Lett.1998，397345-7348

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的固相合成載體需用強(qiáng)酸性條件切割，腐蝕性大、毒性大、對操作者和反應(yīng)設(shè)備不安全、容易對產(chǎn)物造成污染和破壞的缺點(diǎn)，采用接枝改性法制備可經(jīng)DDQ特殊氧化選擇性簡便消除的固相合成載體3-甲氧基-4-烷氧基芐型樹脂。
本發(fā)明的技術(shù)方案為以4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(香蘭醛)和氯(溴)甲基化的交聯(lián)度為1％、粒度為200～400mesh的1％二乙烯基苯交聯(lián)聚苯乙烯樹脂為原料，在以二甲基甲酰胺(DMF)為反應(yīng)介質(zhì)、以K2CO3為堿及18-冠-6醚為相轉(zhuǎn)移催化劑的固-液-固三相轉(zhuǎn)移催化體系中，合成了一種以醛基為反應(yīng)活性基團(tuán)的3-甲氧基-4-烷氧基苯甲醛交聯(lián)聚苯乙烯樹脂。本發(fā)明的反應(yīng)條件為4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(香蘭醛)和氯(溴)甲基化的交聯(lián)度為1％、粒度為200～400mesh的二乙烯基苯交聯(lián)聚苯乙烯樹脂含量的摩爾比為3∶1，堿碳酸鉀用量為交聯(lián)聚苯乙烯樹脂的氯(溴)含量摩爾數(shù)的5倍，相轉(zhuǎn)移催化劑用量為堿碳酸鉀的5％。
3-甲氧基-4-烷氧基苯甲醛交聯(lián)聚苯乙烯樹脂的具體制備過程為在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)的三口燒瓶中，加入氯甲基化的1％二乙烯基苯交聯(lián)聚苯乙烯樹脂，氯甲基化交聯(lián)聚苯乙烯樹脂，加入反應(yīng)介質(zhì)二甲基甲酰胺(DMF)，在200r/min攪拌下讓樹脂充分溶脹40～60min，然后升溫至80～85℃，在600r/min攪拌下加入3倍反應(yīng)當(dāng)量的4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(香蘭醛)、5倍反應(yīng)當(dāng)量的堿K2CO3及K2CO3摩爾數(shù)的5％的相轉(zhuǎn)移催化劑18-冠-6醚，保持反應(yīng)溫度在80～85℃、攪拌速度為600r/min的情況下反應(yīng)6～8小時(shí)。待反應(yīng)混合液冷卻到室溫后，過濾，并依次用二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、5％的NaOH水溶液、蒸餾水、5％的HCl水溶液、蒸餾水和甲醇洗滌固體，真空干燥至恒重得3-甲氧基-4-烷氧基苯甲醛交聯(lián)聚苯乙烯樹脂。
用FTIR和有機(jī)元素分析對樹脂進(jìn)行表征，樹脂的醛基含量用2，4-二硝基苯肼(DNP)衍生化處理后再進(jìn)行有機(jī)元素分析的方法測定。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有設(shè)備投資少，工藝易控制，反應(yīng)穩(wěn)定，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，氯甲基化交聯(lián)聚苯乙烯樹脂的氯轉(zhuǎn)會(huì)率高于95％等優(yōu)點(diǎn)。本方法生產(chǎn)的3-甲氧基-4-烷氧基芐型交聯(lián)聚苯乙烯樹脂以醛基為反應(yīng)活性基團(tuán)，可作為多類化合物組合化學(xué)合成的固相載體，用于具有藥物活性、生理活性等功能化合物的研制。由于樹脂的連接功能基具有DMPM型結(jié)構(gòu)，可以使用DDQ把目標(biāo)產(chǎn)物從載體上選擇性切割下來，避免了同類載體需用強(qiáng)酸性條件切割所帶來的缺點(diǎn)。而且，樹脂的醛基可經(jīng)羥氨、聯(lián)氨處理或氧化、轉(zhuǎn)化成以肟基、亞聯(lián)氨基、羧基和羥基，樹脂的豐富的下游產(chǎn)品。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明實(shí)施所用設(shè)備均為傳統(tǒng)設(shè)備，制備方法為改進(jìn)后的接枝改性法。
實(shí)施例13-甲氧基-4-烷氧基苯甲醛交聯(lián)聚苯乙烯樹脂的制備磁力攪拌，電磁加熱。在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)的100ml三徑燒瓶中，加入氯含量為1.24mmol/g、交聯(lián)度為1％、粒度為200mesh的氯甲基化交聯(lián)聚苯乙烯樹脂5g，加入30ml反應(yīng)介質(zhì)DMF，在200r/min攪拌下讓樹脂充分溶脹40min，然后升溫至80～85℃，在中速攪拌下加入香蘭醛2.84g、碳酸鉀4.30g和18-冠-6醚0.43g，保持反應(yīng)溫度在80℃、攪拌速度為600r/min的情況下反應(yīng)8小時(shí)。待反應(yīng)混合液冷卻到室溫后，過濾，并依次用二氯甲烷、DMF、5％的NaOH水溶液、蒸餾水、5％的HCl水溶液、蒸餾水和甲醇洗滌固體，真空干燥至恒重得3-甲氧基-4-烷氧基苯甲醛交聯(lián)聚苯乙烯樹脂。
3-甲氧基-4-烷氧基苯甲醛交聯(lián)聚苯乙烯樹脂的表征和鑒定用溴化鉀壓片F(xiàn)TIR法和有機(jī)元素分析法。紅外光譜儀為美國Thermo Nicolet TF-IR AVATAR 360，有機(jī)元素分析儀為德國GmbH Vario EL-III。
實(shí)施例23-甲氧基-4-烷氧基苯甲醛交聯(lián)聚苯乙烯樹脂的制備機(jī)械攪拌，水浴加熱。在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)的500ml三徑燒瓶中，加入溴含量為1.22mmol/g、交聯(lián)度為1％、粒度為400mesh的氯甲基化交聯(lián)聚苯乙烯樹脂10g，加入80ml反應(yīng)介質(zhì)DMF，在200r/min攪拌下讓樹脂充分溶脹60min，然后升溫至80～85℃，在600r/min攪拌下加入香蘭醛5.60g、碳酸鉀8.56g和18-冠-6醚0.85g，保持反應(yīng)溫度在85℃、攪拌速度為1000r/min的情況下反應(yīng)6小時(shí)。待反應(yīng)混合液冷卻到室溫后，過濾，并依次用二氯甲烷、DMF、5％的NaOH水溶液、蒸餾水、5％的HCl水溶液、蒸餾水和甲醇洗滌固體，真空干燥至恒重得3-甲氧基-4-烷氧基苯甲醛交聯(lián)聚苯乙烯樹脂。
3-甲氧基-4-烷氧基苯甲醛交聯(lián)聚苯乙烯樹脂的表征和鑒定用溴化鉀壓片F(xiàn)TIR法和有機(jī)元素分析法。紅外光譜儀為美國Thermo Nicolet TF-IR AVATAR 360，有機(jī)元素分析儀為德國GmbH Vario EL-III。
權(quán)利要求
1.一種固相合成載體3-甲氧基-4-烷氧基芐型樹脂的制備方法，采用接枝改性法制備，其特征在于(a).原料為4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(香蘭醛)和氯(溴)甲基化的交聯(lián)度為1％、粒度為200～400mesh的二乙烯基苯交聯(lián)聚苯乙烯樹脂，反應(yīng)介質(zhì)為二甲基甲酰胺(DMF)，堿為碳酸鉀，相轉(zhuǎn)移催化劑為18-冠-6醚；(b).反應(yīng)條件為4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(香蘭醛)和氯(溴)甲基化的交聯(lián)度為1％、粒度為200～400mesh的1％二乙烯基苯交聯(lián)聚苯乙烯樹脂含量的摩爾比為3∶1，堿碳酸鉀用量為交聯(lián)聚苯乙烯樹脂的氯(溴)含量摩爾數(shù)的5倍，相轉(zhuǎn)移催化劑用量為堿碳酸鉀的5％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種固相合成載體3－甲氧基－4－烷氧基芐型樹脂的制備方法，屬功能高分子材料技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明采用香蘭醛和氯(溴)甲基化交聯(lián)聚苯乙烯樹脂為原料，在以二甲基甲酰胺(DMF)為反應(yīng)介質(zhì)、以K
文檔編號C08K5/00GK1667008SQ20051001065
公開日2005年9月14日 申請日期2005年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月8日
發(fā)明者鄭保忠, 黃強(qiáng), 隆泉, 石敏仙, 竇仁波, 朱莉 申請人:云南大學(xué)