專利名稱：雙(硫代酰肼酰胺)鹽的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請案主張在2005年5月16日申請的美國臨時申請案第60/681,263 號的權(quán)益。上述申請案的全部教示以引用方式納入本文中。
背景技術(shù)：
某些雙(硫代酰肼酰胺)化合物可用作藥物，尤其作為抗癌劑。例如，見 Chen等人的美國專利第6,825,235號；美國公開專利申請案號20040229952; Koya等人的美國專利第6,762,204號和第6,800,660號；以及美國公開專利 申請案號20050009920、 20040235909、 20040225016及20030195258。這些 文件的全部教示以引用方式納入本文中。
茲相信這些雙(硫代酰肼酰胺)化合物的鹽類特別有用的，至少部分是由 于溶解度的緣故。例如，見Koya等人在2004年6月23日申請的美國臨時 專利申請案序號60/582,596及與其同時申請的代理人檔案號碼 3211.1014-001的尚未編序號的美國臨時專利申請案。這些申請案的全部教 示以引用方式納入本文中。然而，目前的方法包括冷凍干燥步驟，其可能 是能量密集的且不太適合于放大至生產(chǎn)運作。
因此，有對于制備雙(硫代酰肼酰胺)化合物的鹽類的改良方法的需要。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)(硫代酰肼酰胺)二鹽可在一種適合于放大至制藥生產(chǎn)運作的 方法中制備。
一種制備雙(硫代酰肼酰胺)二鹽的方法包括下列步驟結(jié)合中性雙(硫 代酰肼酰胺)、有機溶劑及石咸以形成雙(硫代酰肼酰胺)溶液；結(jié)合溶液與曱 基第三丁基醚，借以沉淀出雙(硫代酰胼酰胺)的二鹽。
在某些具體態(tài)樣中， 一種制備雙(硫代酰肼酰胺)二鹽方法包括下列步 驟結(jié)合中性雙(硫代酰肼酰胺)和選自于曱醇、乙醇、丙酮和曱基乙基酮的 有機溶劑，以制作混合物；將至少二當量選自于氫氧化鈉、氫氧化鉀、曱 醇鈉、曱醇鉀、乙醇鈉及乙醇鉀的堿加到混合物，借以形成溶液；及結(jié)合 該溶液與曱基第三丁基醚，以沉淀出雙(石危代酰肼酰胺)的二鹽。
所揭示的方法不需要冷凍干燥，而且該方法中所用的溶劑可較容易被 去除到符合藥學可接受制備的低含量。
具體實施例方式
本發(fā)明的較佳具體態(tài)樣的說明如下。本發(fā)明為一種制備雙(硫代酰肼酰
胺)二鹽的方法，其包括下列步驟結(jié)合中性雙(硫代酰肼酰胺)、有機溶劑 及堿以形成雙(硫代酰肼酰胺)溶液；以及結(jié)合該溶液和曱基第三丁基醚，借 以沉淀出雙(硫代酰肼酰胺)的二鹽。因此，如本文中所用的，中性雙(硫代
典型地、，每摩爾當量口的一中性雙(硫代;酰肼酰胺)^用至少約二i爾當量的 堿；更佳地，約2至約5當量，或更佳為約2.0至約2.5當量。
適合的堿可強到足以與雙(硫代酰肼酰胺)反應(yīng)而產(chǎn)生二鹽。在各種不同 的具體態(tài)樣中，堿可為胺(例如三乙胺、二苯胺、丁胺或類似物)；氫氧化銨 (例如氫氧化四曱銨、氫氧化四丁銨或類似物)；堿金屬氫氧化物(氫氧化鋰、 氫氧化鈉、氫氧化鉀或類似物)、堿金屬C1-C6醇鹽或堿金屬胺化物(例如胺 化鈉、二異丙胺化鋰或類似物)。在某些具體態(tài)樣中，^喊為氫氧化鈉、氫氧 化鉀，鈉C1-C6醇鹽、鉀C1-C6醇鹽、胺化鈉或胺化鉀，或較佳地，為氫 氧化鈉、曱醇鈉或乙醇鈉。
在各種不同的具體態(tài)樣中，堿可為堿金屬氫化物(例如氫化鈉、氬化鉀 或類似物)、二價金屬堿(例如氧化鎂)、C1-C6烷基堿金屬(例如丁基鋰)或芳 基堿金屬(例如苯基鋰)。更典型地，堿為氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰、 丁基鈉、丁基鉀、苯基鋰、苯基鈉或苯基鉀。
如本文中所用的，堿金屬包括鋰、鈉、鉀、銫及4如。
有機溶劑可為任何有機溶劑，其在將堿加到雙(硫代酰肼酰胺)和有機溶 劑的混合物時是安定的。典型地，有機溶劑極性到足以溶解借由該方法所 形成的雙(硫代酰肼酰胺)鹽，以形成溶液。在各種不同的具體態(tài)樣中，有枳j 溶劑是可和水混溶的。有機溶劑一般可選自于C1-C4脂族醇(例如曱醇、乙 醇、l-丙醇、2-丙醇或類似物)、Cl-C4脂族酮(例如丙酮、曱基乙基酮、2-丁酮或類似物)、C2-C4脂族醚(例如二乙醚、二丙醚、二異丙醚或類似物)、 C2-C4環(huán)脂族醚(例如四氫呋喃、二惡烷)、二曱基甲酰胺、二曱亞砜、N-曱基吡咯咬酮、二醇(例如乙二醇、丙二醇、丁二醇或類似物)、烷基二醇醚 (例如乙二醇二曱基醚或類似物)及乙腈。更典型地，有機溶劑可選自于曱醇、 乙醇、丙醇(例如l-丙醇、2-丙醇)、丁醇(例如l-丁醇、第三丁醇或類似物)、 丙酮、四氫呋喃及曱基乙基酮。較佳地，有機溶劑可選自于曱醇、乙醇、 丙酮及曱基乙基酮。
在各種不同的具體態(tài)樣中，中性雙(硫代酰肼酰胺)可實質(zhì)上不溶于有機 溶劑中，借以形成一種混合物，以便結(jié)合堿與混合物而形成雙(硫代酰肼酰 胺)溶液。典型地，雙(碌u代酰肼酰胺)溶液可為澄清的。
一般而言，每升有機溶劑結(jié)合約0.25至約2.5摩爾的中性雙(硫代酰肼酰胺)，或典型地每升有 機溶劑結(jié)合約0.75至約1.5摩爾的中性雙(硫代酰肼酰胺)。較佳地，每升有 機溶劑結(jié)合約1摩爾的中性雙(碌b代酰肼酰胺)。如本文中所用地，當由有機溶劑、中性雙(硫代酰肼酰胺)及堿形成時， "雙(碌u代酰肼酰胺)溶液"可包含一或多種物種，如中性雙(碌b代酰肼酰胺)、 雙(硫代酰肼酰胺)單鹽、雙(硫代酰肼酰胺)二鹽或類似物。在較佳的具體態(tài)樣中，有機溶劑為乙醇。較佳地，堿為約2摩爾濃度 至約5摩爾濃度的氫氧化鈉水溶液，或較佳地約2至約2.5摩爾濃度。在較佳的具體態(tài)樣中，有機溶劑為丙酮。較佳地，堿為約2摩爾濃度 至約5摩爾濃度的乙醇鈉乙醇溶液，或更佳地約2至約2.5摩爾濃度。R2(I).Y為共價鍵或視需要經(jīng)取代的直鏈烴基。RrR4是獨立地為-H、視需要經(jīng)取代的脂族基、視需要經(jīng)取代的芳基， 或R,和R3與它們所鍵結(jié)的碳和氮原子 一起，及/或R2和R4與它們所鍵結(jié)的 碳和氮原子一起，形成視需要稠合至芳環(huán)的非芳族雜環(huán)。Z為O或S。中性雙(硫代酰肼)酰胺可依照以下的方法來制備發(fā)給Chen等人的美 國專利第6,825,235號及發(fā)給Koya等人的美國專利第6,762,204號和第 6,800,660號中所述的方法，以及依照共同屬且共同擁有的2003年10月16 日公開的美國公開專利申請案號US20030195258和2004年1月15日的美 國公開專利申請序號10/758,589中所述的方法。此申請案所提及的各文件 的全部教示特別以引用方式納入本文中。代表由所揭示方法制造的其鹽和 互變異構(gòu)物的結(jié)構(gòu)式的例子于Koya等人在2004年6月23日申請的美國臨 時專利申請序號60/582,596中給予，其全部教示以引用方式納入本文中。在一具體態(tài)樣中，在結(jié)構(gòu)式I中的Y是共價4建、-C(R5R6)-、 -(CH2CH2)-、 反式-(QHNCH)-、順式-(CH二CH)-或-(C三C)-基，較佳為-C(R5R6)-。 R廣R4如 上述結(jié)構(gòu)式I所述。Rs和R6各獨立地為-H、脂族或經(jīng)取代的脂族基，或Rs 為-H，且&為視需要經(jīng)取代的芳基，或Rs和R6—起為視需要經(jīng)取代的 C2-C6伸烷基。藥學上可接受的陽離子詳細說明如下。在特定的具體態(tài)樣中，雙(碌b代酰肼酰胺)由結(jié)構(gòu)式II表示R,-R6及藥學上可接受的陽離子如以上結(jié)構(gòu)式I所述。于結(jié)構(gòu)式I-II中，R,和R2相同或不同，及/或113和Rt相同或不同；較 佳地，Ri和R2相同，且R3和R4相同。于結(jié)構(gòu)式I和II中，Z較佳為O。 典型地，在結(jié)構(gòu)式I和II中，Z為O; R,和R2相同；且R3和R4相同。更 佳地，Z為O; R^和R2相同；R3和R4相同。在其它具體態(tài)樣中，雙(硫代酰肼酰胺)由結(jié)構(gòu)式II表示R,和R2各為 視需要經(jīng)取代的芳基，較佳為視需要經(jīng)取代的苯基；R3和R4各為視需要經(jīng) 取代的脂族基，較佳為烷基，更佳為曱基或乙基；且Rs和R6如上述，但是 R5較佳為-H，且R^較佳為-H、脂族或經(jīng)取代的脂族基?；蛘撸琑,和R2各為視需要經(jīng)取代的芳基；Ro和R4各為視需要經(jīng)取代 的脂族基；Rs為-H;且&為-H、脂族或經(jīng)取代的脂族基。較佳地，和 R2各為視需要經(jīng)取代的芳基；R3和R4各為烷基；且Rs為-H，而&為-H或 曱基。尤更佳地，R,和R2各為視需要經(jīng)取代的苯基；R3和R4各為曱基或 乙基；且R5為-H,而R^為-H或曱基。R,和R2所代表芳基及R3、 R4和 所代表脂族基的適合取代基如下文就芳基和脂族基所述。在另一具體態(tài)樣中，雙(硫代酰肼酰胺)由結(jié)構(gòu)式II表示R,和R2各為 視需要經(jīng)取代的脂族基，較佳為視需要經(jīng)至少一個烷基取代的C3-C8環(huán)烷 基，更佳為環(huán)丙基或l-甲基環(huán)丙基；R3和R4如上結(jié)構(gòu)式I所述，較佳二者 皆為視需要經(jīng)取代的烷基；且Rs和R6如上述，但是R5較佳為-H，且& 較佳為-H、脂族或經(jīng)取代的脂族基，更佳為-H或曱基?；蛘?，雙p克代酰肼酰胺)由結(jié)構(gòu)式II表示R,和R2各為視需要經(jīng)取代 的脂族基；R3和R4如上文就結(jié)構(gòu)式I所述，較佳二者皆為視需要經(jīng)取代的 烷基；且Rs為-H,而&為-H或視需要經(jīng)取代的脂族基。較佳地，RjpR2 皆為視需要經(jīng)至少一個烷基取代的C3-C8環(huán)烷基；尺3和Rt二者皆為如上結(jié) 構(gòu)式I所述，較佳為烷基；且Rs為-H，而&為-H或脂族或經(jīng)取代的脂族 基。更佳地，R,和R2皆為視需要經(jīng)至少一個烷基取代的C3-C8環(huán)烷基；R3 和R4皆為烷基；且Rs為-H，且&為-H或曱基。尤更佳地，R,和R2皆為 環(huán)丙基或l-曱基環(huán)丙基；R3和R4皆為烷基，較佳為曱基或乙基；且Rs為-H， 而R6為-H或曱基。在特定的具體態(tài)樣中，雙(硫代酰胼酰胺)由結(jié)構(gòu)式III表示其中R,和R2皆為苯基，R3和R4皆為曱基，且R5和R6皆為-H; R, 和R2皆為苯基，R3和R4皆為乙基，且Rs和R^皆為-H; &和112皆為4-氰 苯基，R3和R4皆為甲基，Rs為曱基，且R6為-H; R,和R2皆為4-曱氧基苯 基，R3和R4皆為曱基，且R5和R6皆為-H; R,和R2皆為苯基，R3和R4皆 為甲基，Rs為甲基，且R6為-H; R,和R2皆為笨基，113和^皆為乙基，R5 為曱基，且R6為-H; R,和尺2皆為4-氰苯基，R3和R4皆為曱基，且115和 R^皆為-H; R,和R2皆為2,5-二曱氧基苯基，R3和R4皆為曱基，且R5和 R6皆為-H; R,和R2皆為2,5-二甲氧基苯基，R3和R4皆為曱基，115為曱基， 且&為-H; R,和R2皆為3-氰苯基，R3和R4皆為曱基，且Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為3-氟苯基，R3和R4皆為甲基，且R5和R6皆為-H; R,和R2皆 為4-氯苯基，R3和R4皆為甲基，Rs為曱基，且R6為-H; R,和R2皆為2-二曱氧基苯基，R3和R4皆為甲基，且Rs和R^皆為-H; R,和R2皆為3-甲 氧基苯基，R3和R4皆為曱基，且R5和R6皆為-H; R,和R2皆為2，3-二曱氧 基苯基，R3和R4皆為曱基，且R5和R6皆為-H; R,和R2皆為2，3-二曱氧基 苯基，R3和R4皆為曱基，Rs為曱基，且R6為-H; R,和R2皆為2，5-二氟苯 基，R3和R4皆為曱基，且Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為2，5-二氟苯基， R3和Rt皆為甲基，R5為甲基，且R^為-H; R！和R2皆為2,5-二氯苯基，R3 和R4皆為曱基，且Rs和R^皆為-H; R,和R2皆為2，5-二曱基苯基，113和 R4皆為曱基，且Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為2，5-二曱氧基苯基，R3和 R4皆為曱基，且Rs和R6皆為-H; R和R2皆為苯基，R3和R4皆為曱基， 且Rs和R6皆為-H; R，和R2皆為2,5-二甲氧基苯基，R3和R4皆為曱基， Rs為曱基，且R6為-H; R,和R2皆為環(huán)丙基，R3和R4皆為曱基，且Rs和 R^皆為-H; R,和R2皆為環(huán)丙基，R3和R4皆為乙基，且Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為環(huán)丙基，R3和R4皆為甲基，Rs為曱基，且R6為-H; R,和R2 皆為1-曱基環(huán)丙基，R3和R4皆為甲基，且Rs和R6皆為-H; R,和Rz皆為 1-曱基環(huán)丙基，R3和R4皆為曱基，R5為曱基，且R6為-H; R,和R2皆為1-曱基環(huán)丙基，R3和R4皆為曱基，Rs為乙基，且R^為-H; &和112皆為1-曱基環(huán)丙基，R3和R4皆為曱基，Rs為正丙基，且R6為-H; R,和R2皆為 1-甲基環(huán)丙基，R3和R4皆為曱基，且Rs和R6皆為甲基；R,和R2皆為1-甲基環(huán)丙基，R3和R4皆為乙基，且R5和R^皆為-H; R,和R2皆為1-曱基 環(huán)丙基，R3為曱基，R4為乙基，且Rs和R^皆為-H; R,和R2皆為2-曱基環(huán) 丙基，R3和R4皆為曱基，且Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為2-苯基環(huán)丙基， R3和R4皆為曱基，且Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為l-苯基環(huán)丙基，113和 R4皆為曱基，且Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為環(huán)丁基，113和^皆為曱基， 且R5和皆為-H; R,和R2皆為環(huán)戊基，R3和R4皆為曱基，且R5和& 皆為-H; R,和R2皆為環(huán)己基，R3和R4皆為曱基，且R5和R6皆為-H; R, 和R2皆為環(huán)己基，R3和R4皆為苯基，且R5和R6皆為-H; 1^和112皆為曱 基，R3和R4皆為曱基，且R5和R6皆為-H; 1^和112皆為曱基，R3和R4皆 為第三丁基，且R5和R6皆為-H; R,和R2皆為曱基，R3和R4皆為苯基， 且R5和R6皆為-H; R,和R2皆為第三丁基，R3和R4皆為曱基，且R5和R6 皆為-H; R,和R2為乙基，R3和R4皆為曱基，且Rs和R6皆為-H;或R,和 R2皆為正丙基，R3和R4皆為曱基，且R5和R^皆為-H。在特定的具體態(tài)樣中，雙(硫代酰肼酰胺)由結(jié)構(gòu)式IV表示其中R,和R2皆為苯基，且R3和R4皆為鄰-CH3-苯基；R,和R2皆為 鄰-CH3C(0)0-苯基，且R3和R4為苯基；&和112皆為苯基，且R3和R4皆 為曱基；R,和R2皆為苯基，且R3和R4皆為乙基；R,和R2皆為苯基，且 R0和R4皆為正丙基；R,和R2皆為對氰基苯基，且R3和R4皆為曱基；R！ 和R2皆為對硝基苯基，且113和&皆為曱基；R,和R2皆為2,5-二曱氧基苯 基，且R3和R4皆為曱基；R,和R2皆為苯基，且R3和FU皆為正丁基； 和R2皆為對氯苯基，且R3和R4皆為曱基；R,和R2皆為3-硝基笨基，且 R3和R4皆為曱基；R,和R2皆為3-氰苯基，且R3和R4皆為曱基；R,和R2 皆為3-氟苯基，且R3和R4皆為曱基；R,和R2皆為2-呋喃基，且R3和R4 皆為苯基；R!和R2皆為2-曱氧基苯基，且R3和R4皆為曱基；R,和R2皆 為3-甲氧基苯基，且R3和R4皆為曱基；R,和R2皆為2，3-二曱氧基苯基， 且R3和R4皆為曱基；R,和R2皆為2-曱氧基-5-氯苯基，且R3和R4皆為乙 基；R,和R2皆為2，5-二氟苯基，且R3和R4皆為曱基；R,和R2皆為2，5-二 氯苯基，且R3和R4皆為曱基；R,和112皆為2，5-二曱基苯基，且R3和R4 皆為曱基；R,和R2皆為2-曱氧基-5-氯苯基，且R3和R4皆為甲基；R,和 R2皆為3,6-二曱氧基苯基，且R3和R4皆為曱基；R,和R2皆為苯基，且R3和R4皆為2-乙基苯基；R,和R2皆為2-曱基-5-吡啶基，且R3和R 皆為曱 基；或R,為苯基；R2為2,5-二曱氧基苯基，且R3和R4皆為曱基；R,和R2 皆為曱基，且R3和R4皆為對-CF3-苯基；R!和R2皆為甲基，且113和1^皆 為鄰-CHr苯基；R,和R2皆為-(CH2)3COOH;且R3和R 皆為苯基；R,和 R2 二者皆由以下結(jié)構(gòu)式所表示<formula>formula see original document page 13</formula>且R3和R4皆為苯基；R,和R2皆為正丁基，且R3和R4皆為苯基；Ri和R2皆為正戊基，R3和R4皆為苯基；R,和R2皆為曱基，且R3和R4皆為2-吡咬基；R,和R2皆為環(huán)己基，且R3和R4皆為苯基；R^和R2皆為曱基， 且R3和R4皆為2-乙基苯基；R,和R2皆為曱基，且R3和R4皆為2,6-二氯 苯基；R廣R4皆為曱基；R,和R2皆為曱基，且113和R4皆為第三丁基；R, 和R2皆為乙基，且R3和R4皆為曱基；R,和R2皆為第三丁基，且R3和R4 皆為曱基；R,和R2皆為環(huán)丙基，且R3和R4皆為曱基；R,和R2皆為環(huán)丙基， 且R3和R4皆為乙基；R,和R2皆為1-曱基環(huán)丙基，且R3和R4皆為甲基； R,和R2皆為2-曱基環(huán)丙基，且R3和R4皆為曱基；R!和R2皆為1-笨基環(huán) 丙基，且113和&皆為曱基；&和112皆為2-苯基環(huán)丙基，且R3和R4皆為 曱基；R,和R2皆為環(huán)丁基，且R3和R4皆為曱基；R,和R2皆為環(huán)戊基，且R3和R4皆為曱基；R!為環(huán)丙基，R2為笨基，且R3和R4皆為曱基。鹽及溶劑化物 <formula>formula see original document page 13</formula>化合物(l)<formula>formula see original document page 13</formula>化合物(2)o QsNS化合物(3)o QsNS化合物C4)o 9sNS化合物(5)I oo i N、N^VN、S H H s^^OCH3化合物(6)O QS H H sCN化合物(7) OCH3OCH:I O 〇 1丄乂N N CH30 S H H S OCH3化合物(8)<formula>formula see original document page 15</formula>化合物(9)<formula>formula see original document page 15</formula>化合物(IO)<formula>formula see original document page 15</formula>化合物G3) CI<formula>formula see original document page 15</formula>化合物C14)<formula>formula see original document page 15</formula>OCH，s化合物(15)s化合物(16)N,SN,.N.N\化合物(17); 及SO QNO QS OCH-NSO O.NSO S化合物C18)雙(硫代酰肼酰胺)的特定例子包括化合物(l)、 (17)及(18)。 在某些具體態(tài)樣中， 一種制備雙(硫代酰肼酰胺)二鹽的方法包括下列步 驟結(jié)合中性雙(硫代酰肼酰胺)和選自于曱醇、乙醇、丙酮和曱基乙基酮的 有機溶劑，以制作混合物；將至少二當量選自于氫氧化鈉、氬氧化鉀、甲 醇鈉、曱醇鉀、乙醇鈉及乙醇鉀的堿加到混合物，借以形成溶液；以及結(jié) 合該溶液與曱基第三丁基醚，以沉淀出雙(硫代酰肼酰胺)的二鹽。在較佳的 具體態(tài)樣中有才幾溶劑為丙酮；石威為乙醇鈉乙醇溶液；有機溶劑為乙醇； ^4為氫氧化鈉水溶液；中性雙(碌"戈酰耕酰胺)為-.及/或中性雙(硫代酰肼酰胺)為:"直鏈烴基"為伸烷基，即-(CH2)y-，具有一或多個(較佳為一個)視需要被連接基置換的內(nèi)部亞曱基。y為正整數(shù)(例如介于1和IO之間)，較佳介于1 和6之間，且更佳為1或2。"連接基"指一種置換直鏈烴基中亞甲基的官能 基。適合的連接基的例子包括酮(-C(O)-)、烯、炔、伸苯基、醚(-O-)、硫醚 (-S-)或胺(-N(R3)-)，其中Ra如下定義。較佳的連接基為-C(R5R^)-，其中R5 和R6如上定義。伸烷基和烴基的適合取代基為實質(zhì)上不會干擾雙(^L代酰肼) 酰胺和紫杉烷的抗癌活性。Rs和R6為Y所表示的伸烷基或經(jīng)基的較佳取代 基。脂族基為直鏈、分枝或環(huán)狀非芳族烴，其完全飽和的或其含有一或多 個不飽和單元。典型地，直鏈或分枝脂族基具有1至約20個碳原子，較佳 1至約10個，而環(huán)狀脂族基具有3至約10個碳原子，較佳3至約8個。脂 族基較佳為直鏈或分枝烷基，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 第二丁基、第三丁基、戊基、己基、戊基或辛基，或具有3至約8個碳原 子的環(huán)烷基。C1-C20直鏈或分枝烷基或C3-C8環(huán)狀烷基亦稱為"低級烷基"。術(shù)語"芳族基"可與"芳基"、"芳環(huán)"、"芳族環(huán)"、"芳基"及"芳族基"互相 交換使用。芳族基包括碳環(huán)芳族基，如苯基、萘基及蒽基，以及雜芳基， 如咪峻基、噻吩基、呋喃基、p比口定基、嗜啶基、p比喃基、p比哇基、p比咯基、吡漆基、噻唑基、惡唑基及四唑基。術(shù)語"雜芳基"可與"雜芳基"、"雜芳環(huán)"、 "雜芳族環(huán)"及"雜芳族基"互相交換使用。本文中所用的術(shù)語"雜芳基"意味單 或多環(huán)狀芳族雜環(huán)，其包含至少一個雜原子如氮、硫和氧，但是每個環(huán)可包含l、 2、 3或4個雜原子。芳族基亦包括稠合多環(huán)狀芳族環(huán)系統(tǒng)，其中 碳環(huán)芳族環(huán)或雜芳環(huán)稠合至一或多個其它雜芳環(huán)。例子包括苯并噻吩基、 苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并噻唑、苯并惡唑、咪唑、喹啉基、異 喹啉基及異W哚基。術(shù)語"伸芳基"指借由二個其它鍵連接至分子其余部分的芳基。舉例而 言，1,4-伸苯基的結(jié)構(gòu)如下所示伸芳基的取代基為如以下所述芳基。.非芳族雜環(huán)為在環(huán)中包含一或多個雜原子如氮、氧或硫的非芳族環(huán)。 該環(huán)可為五、六、七或八員。例子包括四氫呋喃基、四氫。塞吩基、嗎啉基、 硫嗎啉基、吡咯啶基、哌溱基、哌咬基及噻唑啶基。脂族基(包含伸烷基)、非芳族雜環(huán)基、千基或芳基(碳環(huán)或雜芳基)上的 適合取代基為實質(zhì)上不會干擾雙(硫代酰肼)酰胺和紫杉烷的抗癌活性。與不 具有取代基的化合物比較下，當在具有取代基的化合物中抗癌活性被減低 超過約50%時，則取代基會實質(zhì)地干擾抗癌活性。適合的取代基例子包括 -Ra、 -OH、 -Br、 -Cl、 -1、 -F、 -ORa、 -0-CORa、 -CORa、 -CN、 -N02、 -COOH、 -S〇3H、 -NH2、 -NHRa、 -N(RaRb)、 -COORa、 -CHO、 -CONH2、 -CONHRa、 -CON(RaRb) 、 -NHCORa 、 -NRcCORa 、 -NHCONH2 、 -NHCONRaH 、 -NHCON(RaRb) 、 -NRcCONH2 、-NRcCONRaH 、-NRcCON(RaRb)、 -C(=NH)-NH2 、 -C(=NH)-NHRa 、 -C(=NH)-N(RaRb) 、 -C(=NRC)-NH2 、 -C(=NRc)-NHRa、 -C(=NRc)-N(RaRb)、 -NH-C(=NH)-NH2、 -NH-C(=NH)-NHRa、 -NH-C(=NH)-N(RaRb) 、-NH-C(=NRC)-NH2 、-NH-C(=NRc)-NHRa 、 -NH-C(=NRc)-N(RaRb) 、-NRdH-C(=NH)-NH2 、-NRd-C(=NH)-NHRa 、 -NRd-C(=NH)-N(RaRb) 、-NRd-C(=NRc)-NH2 、-NRd-C(=NRc)-NHRa 、 -NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、 -NHNH2、 -NHNHRa、 -NHRaRb、 -S02NH2、 -S02NHRa、 -S02NRaRb、 -CH=CHRa、 -CH=CRaRb、 -CRc=CRaRb，-CRc=CHRa、 -CRc-CRaRb、 -CCRa、 -SH、 -SRa、 -S(〇)Ra及-S((3)2Ra。Ra-Rd各獨立地為烷基、芳基、非芳族雜環(huán)基或-N(RaRb)，其一起形成視需 要經(jīng)取代的非芳族雜環(huán)基。R、Rd所表示的烷基、芳基及非芳族雜環(huán)基及-N(RaRb)所表示的非芳族雜環(huán)基各視需要且獨立地經(jīng)一或多個R"所表示的基所取代。R弁為R+、 -OR+、 -O(卣烷基)、-SR+、 -N02、 -CN、 -NCS 、 -N(R+)2、 -NHC02R+、 -NHC(0)R+ 、 -NHNHC(0)R+ 、 -NHC(0)N(R+)2 、 -NHNHC(0)N(R+)2 、 -NHNHC02R+、 -C(0)C(0)R+、 -C(0)CH2C(0)R+、 -C02R+、 -C(0)R+、 -C(0)N(R+)2、 -OC(0)R+、 -OC(0)N(R+)2、 -S(0)2R+、 -S02N(R+)2、 -S(O)R十、 -NHS02N(R+)2、 -NHS02R+、《(=5)^11+)2或-(:(=麗)-1^(11+)2。R+為-H、 Cl-C4烷基、單環(huán)狀雜芳基、非芳族雜環(huán)基或苯基，視需要 經(jīng)烷基、囟烷基、烷氧基、卣烷氧基、卣基、-CN、 -N02、胺、烷胺或二烷 胺取代。視情況地，基-N(R、為非芳族雜環(huán)基，其限制條件為含有二級環(huán) 胺的R'和-N(R、所表示的非芳族雜環(huán)基視情況被?；蛲榛１交?包括R,-R4所表示的苯基)的較佳取代基包括Cl-C4烷基、Cl-C4 烷氧基、Cl-C4囟烷基、Cl-C4卣烷氧基、苯基、節(jié)基、吡啶基、-OH、 -NH2、 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 -N02或-CN。脂族基(包括R,-R4所表示的脂族基)的較佳取代基包括Cl-C4烷基、 Cl-C4烷氧基、Cl-C4卣烷基、Cl-C4卣烷氧基、苯基、,基、吡啶基、-OH、 -NH2、 -F、 -Cl、醒Br、 -1、 ^02或-^環(huán)烷基(包括R,和R2所表示的環(huán)烷基)的較佳取代基為烷基，如曱基或 乙基。亦將了解的是，本發(fā)明中所采用的某些化合物可以不同立體異構(gòu)物(例 如非鏡像異構(gòu)物及鏡像異構(gòu)物)獲得，而且本發(fā)明包含所揭示化合物的所有 異構(gòu)形式和外消旋混合物，以及以純異構(gòu)物及其混合物(包括外消旋混合物) 二者來處理個體的方法。可使用任何適當?shù)姆椒ㄈ鐚游鲂g(shù)來分離和離析立 體異構(gòu)物。實施例實施例1-3: 二鈉雙(疏代酰肼酰胺)溶液的制備使雙(硫代酰肼酰胺)(化合物1, 15克)的樣品與40毫升無水乙醇結(jié)合， 以形成為淤漿的混合物。于室溫攪拌下，將氫氧化鈉水溶液(3.0克NaOH 在3.0毫升H2O中)加到混合物，并將混合物冷卻到不超過35。C。用1毫升 水和5毫升乙醇來沖洗該氫氧化鈉水溶液的添加容器，并將沖洗液加到混 合物。于添加后，將混合物攪拌110分鐘。將所得到黃色二鈉雙(硫代酰肼 酰胺)溶液分成三等^f分，以供用于以下的實施例。實施例1: 63%產(chǎn)率的雙(石克代酰肼酰胺)二鈉鹽將三分之一份的上述黃色二鈉雙(硫代酰肼酰胺)溶液與17毫升甲基第 三丁基醚結(jié)合，及攪拌60分鐘(在少于30分鐘內(nèi)發(fā)生沉淀)。將所得到的淤 漿過濾，用10毫升醋酸乙酯曱基第三丁基醚的1: 1混合物來洗，接著用5毫升醋酸乙酯來洗。借由真空來移除殘余的溶劑，以得到3.51克(63%) 化合物(l)的二鈉鹽，為淡黃色固體?？梢姷近S色污染物。實施例2: 87%產(chǎn)率的純雙(硫代酰肼酰胺)二鈉鹽將三分之一份的上述黃色二鈉雙(硫代酰辨酰胺)溶液與17毫升曱基第 三丁基醚結(jié)合，及攪拌60分鐘(在少于30分鐘內(nèi)發(fā)生沉淀)。將額外的17 毫升曱基第三丁基醚加到所得到的稠淤漿，及攪拌另14小時。將所得到的 淤漿過濾，用10毫升醋酸乙酯曱基第三丁基醚的1: 1混合物來洗，接 著用10毫升醋酸乙酯來洗。借由真空來移除殘余的溶劑，以得到4.84克 (87%)化合物(1)的二鈉鹽，為淡黃色固體?？床坏近S色污染物。實施例3: 96。/。產(chǎn)率的純雙(石危代酰肼酰胺)二鈉鹽將三分之一份的上述黃色二鈉雙(硫代酰肼酰胺)溶液與17毫升曱基第 三丁基醚結(jié)合，及攪拌60分鐘(在少于30分鐘內(nèi)發(fā)生沉淀)。將額外的34 毫升曱基第三丁基醚加到所得到的稠淤漿，及攪拌另14小時。將所得到的 淤漿過濾，用IO毫升醋酸乙酯曱基第三丁基醚的1: 1混合物來洗，接 著用10毫升醋酸乙酯來洗。借由真空來移除殘余的溶劑，以得到5.35克 (96%)化合物(1)的二鈉鹽，為淡黃色固體?？床坏近S色污染物。雖然已經(jīng)參照較佳的具體態(tài)樣來特別指明和說明本發(fā)明，但是本領(lǐng)域 一般技術(shù)人員將了解可在其中作出各種形式和細節(jié)的變化，而不脫離權(quán)利 要求范圍所涵蓋的本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種制備雙(硫代酰肼酰胺)二鹽的方法，其特征在于其包括以下步驟結(jié)合中性雙(硫代酰肼酰胺)、有機溶劑及堿以形成雙(硫代酰肼酰胺)溶液；及結(jié)合該溶液與甲基第三丁基醚，借以沉淀出雙(硫代酰肼酰胺)的二鹽。
2. 如權(quán)利要求1的方法，其特征在于其中每摩爾當量的中性雙(硫代酰 肼酰胺)采用至少約二摩爾當量的堿。
3. 如權(quán)利要求2的方法，其特征在于其中有機溶劑可和水混溶的。
4. 如權(quán)利要求3的方法，其特征在于其中有機溶劑選自于Cl-C4脂族 醇、Cl-C4脂族酮、C2-C4脂族醚、C2-C4環(huán)脂族醚、二惡烷二曱基曱酰胺、 二曱亞砜、N-曱基吡咯啶酮、二醇、烷基二醇醚、二惡烷及乙腈。
5. 如權(quán)利要求4的方法，其特征在于其中有機溶劑選自于曱醇、乙醇、 l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、第三丁醇、丙酮、四氫呋喃及曱基乙基酮。
6. 如權(quán)利要求4的方法，其特征在于其中有機溶劑選自于曱醇、乙醇、 丙酮及曱基乙基酮。
7. 如權(quán)利要求2的方法，其特征在于其中堿為胺、氫氧化銨、堿金屬氫 氧化物、^咸金屬CI-C6醇鹽或堿金屬胺化物。
8. 如權(quán)利要求7的方法，其特征在于其中堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉 Cl-C6醇鹽、鉀C1-C6醇鹽、胺化鈉或胺化鉀。
9. 如權(quán)利要求7的方法，其特征在于其中堿選自于氫氧化鈉、曱醇鈉或 乙醇鈉。
10. 如權(quán)利要求2的方法，其特征在于其中堿為堿金屬氫化物、烷基堿 金屬或芳基堿金屬。
11. 如權(quán)利要求10的方法，其特征在于其中堿為氫化鋰、氫化鈉、氫化 鉀、丁基鋰、丁基鈉、丁基鉀、苯基鋰、苯基鈉或苯基鉀。
12. 如權(quán)利要求2的方法，其特征在于其中中性雙(石克代酰肼酰胺)實質(zhì) 上不溶于有機溶劑中。
13. 如權(quán)利要求12的方法，其特征在于其中中性雙p克代酰肼酰胺)先與 有機溶劑結(jié)合以形成混合物，然后將石威加到該混合物以形成雙(好u代酰肼酰 胺)溶液。
14. 如權(quán)利要求12的方法，其特征在于其中每升有機溶劑結(jié)合約0.25 至約2.5摩爾的中性雙(碌u代酰肼酰胺)。
15. 如權(quán)利要求14的方法，其特征在于其中每升有機溶劑結(jié)合約0.75 至約1.5摩爾的中性雙(硫代酰肼酰胺)。
16.J4又利要求14的方法:減。
17. 如權(quán)利要求16的方法 量的堿。
18. 如權(quán)利要求16的方法: 的中性雙p克代酰肼酰胺)。
19. 如權(quán)利要求18的方法:
20. 如權(quán)利要求19的方法: 爾濃度的氫氧化鈉水溶液。
21. 如權(quán)利要求18的方法，
22. 如權(quán)利要求21的方法， 爾濃度的乙醇鈉乙醇溶液。
23. 如權(quán)利要求1的方法， 下結(jié)構(gòu)式表示其特征在于其中釆用約2至約5摩爾當量的其特征在于其中采用約2.0至約2.5摩爾當其特征在于其中每升有機溶劑結(jié)合約1摩爾其特征在于其中有機溶劑為乙醇。 其特征在于其中堿為約2摩爾濃度至約5摩其特征在于其中有機溶劑為丙酮。 其特征在于其中堿為約2摩爾濃度至約5摩其特征在于其中中性雙(石i^戈酰肼酰胺)由以其中Y為共價鍵或視需要經(jīng)取代的直鏈烴基；RrR4獨立地為-H、視需要經(jīng)取代的脂族基、視需要經(jīng)取代的芳基，或 R,和R3與它們所鍵結(jié)的碳和氮原子一起，及/或R2和Rt與它們所鍵結(jié)的碳 和氮原子一起，形成視需要稠合至芳族環(huán)的非芳族雜環(huán)；及Z為O或S。
24.如權(quán)利要求23的方法，其特征在于其中中性雙p克代酰肼酰胺)由以 下結(jié)構(gòu)式表示<formula>formula see original document page 3</formula>其中R,和R2皆為苯基；R3和R4皆為曱基；Rs和R6皆為-H;R,和R2皆為苯基；R3和R4皆為乙基；Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為4-氰苯基；R3和FU皆為曱基；Rs為曱基；R^為-H; R,和R2皆為4-曱氧基苯基；R3和R4皆為曱基；Rs和R^皆為-H; R,和R2皆為苯基；R3和R4皆為曱基；Rs為曱基；R6為-H; R,和R2皆為苯基；R3和R4皆為乙基；Rs為曱基；R6為-H; R,和R2皆為4-氰苯基；R3和R4皆為曱基；Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為2,5-二曱氧基苯基；R3和R4皆為曱基；Rs和R6皆為-H; R^和R2皆為2，5-二曱氧基苯基；R3和R4皆為曱基；Rs為曱基；1^為-H;R,和R2皆為3-氰苯基；R3和R4皆為曱基；R5和皆為-H; R,和R2皆為3-氟苯基；R3和R4皆為曱基；Rs和R^皆為-H; R,和R2皆為4-氯苯基；R3和R4皆為曱基；Rs為曱基；R6為-H; R,和R2皆為2-二甲氧基苯基；R3和R4皆為曱基；Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為3-曱氧基苯基；R3和R4皆為曱基；R5和R^皆為-H; R,和R2皆為2，3-二甲氧基苯基；R3和R4皆為曱基；R5和R6皆為-H; R,和R2皆為2，3-二曱氧基苯基；R3和R4皆為曱基；Rs為曱基；&為-H;R,和R2皆為2，5-二氟苯基；R3和FU皆為曱基；115和1^皆為-比 R,和R2皆為2,5-二氟苯基；R3和R4皆為曱基；&為曱基；&為-H; R,和R2皆為2,5-二氯苯基；R3和R4皆為甲基；R5和Re皆為-H; R,和R2皆為2，5-二曱基苯基；R3和R4皆為曱基；Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為2,5-二曱氧基苯基；R3和R4皆為曱基；Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為苯基；R3和R4皆為曱基；R5和R^皆為-H; R^口 R2皆為2,5-二曱氧基苯基；R3和R4皆為曱基；Rs為曱基；f^為-H;R,和R2皆為環(huán)丙基；R3和R4皆為曱基；Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為環(huán)丙基；R3和R4皆為乙基；R5和R^皆為-H; R,和R2皆為環(huán)丙基；R3和R4皆為曱基；Rs為曱基；R6為-H; R,和R2皆為l-曱基環(huán)丙基；R3和R4皆為曱基；Y'為鍵； R,和R2皆為l-曱基環(huán)丙基；R3和R4皆為曱基；Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為l-曱基環(huán)丙基；R3和R4皆為曱基；Rs為曱基，且R6為-H; R,和R2皆為l-曱基環(huán)丙基；R3和R4皆為曱基；Rs為乙基，且&為-H; R,和R2皆為l-曱基環(huán)丙基；R3和Rt皆為曱基；115為正丙基，且 為畫H;R,和R2皆為l-曱基環(huán)丙基；R3和R4皆為曱基；R5和R^皆為曱基； R,和R2皆為l-曱基環(huán)丙基；R3和R4皆為乙基；R5和R6皆為-H;R!和R2皆為l-甲基環(huán)丙基；R3為曱基，且R4為乙基；Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為2-曱基環(huán)丙基；R3和R4皆為曱基；R5和R6皆為-H; R,和R2皆為2-苯基環(huán)丙基；R0和R4皆為曱基；Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為l-苯基環(huán)丙基；R3和R4皆為曱基；Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為環(huán)丁基；R0和R4皆為曱基；Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為環(huán)戊基；R3和R4皆為甲基；Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為環(huán)己基；R3和R4皆為曱基；Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為環(huán)己基；R3和R4皆為苯基；Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為曱基；R3和R4皆為曱基；Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為曱基；R3和R4皆為第三丁基；R5和R^皆為-H; R,和R2皆為曱基；R3和R4皆為苯基；Rs和R6皆為-H; R,和R2皆為第三丁基；R3和R4皆為曱基；R5和R^皆為-H; R,和R2為乙基；R3和R4皆為曱基；Rs和R6皆為-H;或 Ri和R2皆為正丙基；R3和R4皆為曱基；Rs和R^皆為-H。
25.如權(quán)利要求24的方法，其特征在于其中中性雙(^L代酰肼酰胺)為s s
26.如權(quán)利要求24的方法，其特征在于其中雙(硫代酰肼酰胺)為:或
27.—種制備雙(硫代酰肼酰胺)二鹽的方法，其特征在于其包括以下步驟結(jié)合中性雙(硫代酰肼酰胺)和選自于曱醇、乙醇、丙酮和曱基乙基酮的有機溶劑，以制作混合物；將至少二當量選自于氫氧化鈉、氫氧化鉀、曱醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉 及乙醇鉀的堿加到該混合物，借以形成雙(碌u代酰肼酰胺)溶液；以及結(jié)合該溶液與曱基第三丁基醚，以從雙(石克代酰肼酰胺)溶液沉淀出雙 (7琉代酰肼酰胺)的二鹽。
28. 如權(quán)利要求27的方法，其特征在于其中有機溶劑為丙酮。
29. 如權(quán)利要求27的方法，其特征在于其中石威為乙醇鈉乙醇溶液。
30. 如權(quán)利要求27的方法，其特征在于其中有機溶劑為乙醇
31. 如權(quán)利要求27的方法，其特征在于其中石成為氫氧化鈉水溶液。
32. 如權(quán)利要求27的方法，其特征在于其中中性雙^克代酰肼酰胺)為
33.如權(quán)利要求27的方法，其特征在于其中中性雙(石克代酰肼酰胺)為:;或
全文摘要
一種制備雙(硫代酰肼酰胺)二鹽的方法，其包括以下步驟結(jié)合中性雙(硫代酰肼酰胺)、有機溶劑及堿以形成雙(硫代酰肼酰胺)溶液；及結(jié)合該溶液與甲基第三丁基醚，借以沉淀出雙(硫代酰肼酰胺)的二鹽。在某些具體態(tài)樣中，一種制備雙(硫代酰肼酰胺)二鹽方法包括以下步驟結(jié)合中性雙(硫代酰肼酰胺)和選自于甲醇、乙醇、丙酮和甲基乙基酮的有機溶劑，以制作混合物；將至少二當量選自于氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉及乙醇鉀的堿加到混合物，借以形成溶液；以及結(jié)合該溶液與甲基第三丁基醚，以沉淀出雙(硫代酰肼酰胺)的二鹽。所揭示的方法不需要冷凍干燥，而且該方法中所用的溶劑可較容易被去除到符合藥學可接受制劑的低含量。
文檔編號C07C327/56GK101223133SQ200680017092
公開日2008年7月16日 申請日期2006年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月16日
發(fā)明者夏志強, 陳壽軍 申請人:辛塔制藥公司