專利名稱：用于治療例如自身免疫病癥、過敏和慢性疼痛病狀的新組織蛋白酶s蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及組織蛋白酶S的抑制劑，以及它們?cè)谥委熒婕敖M織蛋白酶S的病癥如自身免疫病癥、過敏和慢性疼痛病狀中的用途。
背景技術(shù)：
半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族廣泛分布于多樣物種中，包括哺乳動(dòng)物、無脊椎動(dòng)物、原生動(dòng)物、植物和細(xì)菌。眾多的哺乳動(dòng)物組織蛋白酶，包括組織蛋白酶B、F、H、K、L、O、S和W，已經(jīng)歸屬于這個(gè)超家族，并且它們的活性的不適宜的調(diào)節(jié)作用已經(jīng)涉及眾多代謝性病癥，包括關(guān)節(jié)炎、肌營(yíng)養(yǎng)不良、炎癥、腎小球腎炎和腫瘤侵入。致病性組織蛋白酶樣酶包括細(xì)菌的牙銀菌蛋白酶(gingipain)、痕疾性惡性痕原蟲半胱氨酸蛋白酶(falcipain)
I、II、III以及下列等和來自卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、克氏錐蟲(Trypanosomacruzei)和布氏維蟲(Trypanosoma brucei)、短膜蟲屬(Crithidia) fusiculata、血吸蟲屬(Schistosoma spp.)的半胱氨酸蛋白酶。在WO 97/40066中，描述了針對(duì)組織蛋白酶S的抑制劑的用途。對(duì)這種酶的抑制作用表明可預(yù)防或治療由蛋白酶活性引起的疾病。組織蛋白酶S是屬于木瓜蛋白酶超家族的有高度活性的半胱氨酸蛋白酶。它的一級(jí)結(jié)構(gòu)與人組織蛋白酶L和H及植物半胱氨酸蛋白酶木瓜蛋白酶的同源性分別為57 %、41 %和45 %，不過與組織蛋白酶B的同源性僅為31%。發(fā)現(xiàn)它主要存在于B細(xì)胞、樹枝狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中并且這種受限制的存在提示，這種酶可能涉及變性性疾病的發(fā)病機(jī)理。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過蛋白水解發(fā)生的Ii的破壞是MHC II類分子結(jié)合抗原肽并且將所得到的復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面所需要的。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，組織蛋白酶S是在B細(xì)胞中有效的Ii蛋白水解所必需的，所述的有效Ii蛋白酶是賦予II類分子結(jié)合肽的活性所需要的。因此，抑制這種酶可以用于調(diào)節(jié)II類限制型免疫應(yīng)答(W0 97/40066)。其中涉及組織蛋白酶S的其他病癥是哮喘、慢性阻塞性肺病、子宮內(nèi)膜異位癥和慢性疼痛。發(fā)明簡(jiǎn)沭根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或N-氧化物
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或N-氧化物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R2a和R2b均是H。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，n是2并且R2a和R2b均是F。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，n是2，并且R2a和R2b中之一是H，并且另一個(gè)是 Cl、F、F3C*MeO。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R3是叔-丁基甲基、環(huán)丁基甲基、I-甲基環(huán)丁基甲基或I-甲基環(huán)戊基甲基，其中任一個(gè)任選地以I個(gè)或2個(gè)F或CH3O取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R3是I-甲基環(huán)戊基甲基或I-氟環(huán)戊基甲基。
7.根據(jù)任一項(xiàng)以上權(quán)利要求所述的化合物，其中，R4是任選地以I個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氟取代的苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R4是任選地以CH3或CF3取代的C3-C6環(huán)烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R4是任選地以0&取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，烷基或單氟代、二氟代或三氟Rc1-C6烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其具有式II的結(jié)構(gòu)
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，R4’是甲基、乙基或叔丁基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中n是I或2。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其具有式III的結(jié)構(gòu)
15.根據(jù)權(quán)利要求I或5-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R2a和R2b獨(dú)立地選自H、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基。
16.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物和其藥學(xué)上可接受的賦形劑。
17.如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)中所限定的化合物用于治療以組織蛋白酶S的不適宜表達(dá)或活化為特征的病癥的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其中，所述病癥選自 a)銀屑?。? b)瘙癢癥；c)自身免疫性適應(yīng)癥，包括特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、多發(fā)性硬化(MS)、重癥肌無力(MG)、舍格倫綜合征、格雷夫斯病和全身性紅斑狼瘡(SLE);或 d)非自身免疫適應(yīng)癥，包括過敏性鼻炎、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性疼痛。
19.一種用于治療以組織蛋白酶S的不適宜表達(dá)或活化為特征的病癥的方法，所述方法包括給予罹患所述病癥或存在患所述病癥風(fēng)險(xiǎn)的人或動(dòng)物有效量的如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)中所限定的化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述病癥是 a)銀屑病； b)瘙癢癥； c)選自特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、多發(fā)性硬化(MS)、重癥肌無力(MG)、舍格倫綜合征、格雷夫斯病和全身性紅斑狼瘡(SLE)的自身免疫性適應(yīng)癥；或 d)選自過敏性鼻炎、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性疼痛的非自身免疫適應(yīng)癥。
21.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求所述21的化合物，其用于治療或預(yù)防 a)銀屑??； b)瘙癢癥； c)自身免疫性適應(yīng)癥，包括特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、多發(fā)性硬化(MS)、重癥肌無力(MG)、舍格倫綜合征、格雷夫斯病和全身性紅斑狼瘡(SLE);或 d)非自身免疫適應(yīng)癥，包括過敏性鼻炎、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性疼痛。
23.如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)中所限定的化合物在制造藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防以組織蛋白酶S的不適宜表達(dá)或活化為特征的病癥。
24.如權(quán)利要求23中限定的化合物在制造用于治療或預(yù)防以下疾病的藥品中的用途 a)銀屑?。? b)瘙癢癥； c)自身免疫性適應(yīng)癥，包括特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、多發(fā)性硬化(MS)、重癥肌無力(MG)、舍格倫綜合征、格雷夫斯病和全身性紅斑狼瘡(SLE);或 d)非自身免疫適應(yīng)癥，包括過敏性鼻炎、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性疼痛。
全文摘要
式(I)的化合物，其中，R2a和R2b獨(dú)立地是H、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基，或者R2a和R2b連同與它們連接的碳原子一起形成C3-C6環(huán)烷基；R3是C5-C10烷基，任選地以獨(dú)立選自鹵素、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基的1-3個(gè)取代基取代；或R3是具有至少2個(gè)氯或3個(gè)氟取代基的C2-C4烷基鏈；或R3是C3-C7環(huán)烷基甲基，任選地以獨(dú)立選自C1-C4烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基的1-3個(gè)取代基取代；R4是C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基或；R4是Het或碳環(huán)基，二者中任一者任選地以1-3個(gè)取代基取代；n是1、2或3；用于預(yù)防或治療以組織蛋白酶S的不適宜表達(dá)或活化為特征的病癥。
文檔編號(hào)C07C237/14GK102971286SQ201180027599
公開日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2011年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月16日
發(fā)明者S.阿耶薩, U.格拉博夫斯卡, E.赫維特, D.瓊森, B.克拉森, P.卡恩伯格, S.倫德格倫, J.特布蘭特, D.維克特利尤斯 申請(qǐng)人:美迪維爾英國(guó)有限公司