專利名稱：用作β-分泌酶(BACE)抑制劑的5，6-二氫-2H-[1，4]噁嗪-3-基-胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為β -分泌酶(也稱為β -位點淀粉樣蛋白裂解酶、BACE, BACEU Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2(memapSin2))抑制劑的新的5，6- 二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基胺衍生物。本發(fā)明也涉及包含此類化合物的藥用組合物、制備此類化合物和組合物的方法以及涉及此類化合物和組合物于預(yù)防和治療其中涉及β -分泌酶的疾病，例如阿爾茨海默氏病(AD)、輕度認知損傷、衰老、癡呆、路易氏體癡呆、唐氏綜合征、中風(fēng)相關(guān)癡呆、帕金森氏病相關(guān)癡呆及β淀粉樣蛋白相關(guān)癡呆的用途。
發(fā)明背景
阿爾茨海默氏病(AD)為與老化有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。AD患者患有認知缺損和記憶喪失以及行為問題，如焦慮?；加蠥D的人超過90%為偶發(fā)型病例，而低于10%的病例為家族性或遺傳性。在美國65歲的人中，每10個人約有I個患有AD，而85歲的人中，則每 2個人有I個患有AD。最初確斷后的平均期望壽命為7-10年，且AD患者需要昂貴的輔助生活設(shè)施或家人的密切照護。隨著人口的衰老的人數(shù)的增加，AD為日益加重的醫(yī)學(xué)問題。 目前AD現(xiàn)有的療法僅治療疾病的癥狀并包括乙酰膽堿酯酶抑制劑用以改善認知性以及抗焦慮劑和抗精神病劑用以控制與疾病相關(guān)的行為問題。
AD患者腦中的標(biāo)準(zhǔn)病理特征為τ (tau)蛋白過度磷酸化所產(chǎn)生的神經(jīng)纖維纏結(jié)及由淀粉樣蛋白1-42 (Αβ 1-42)肽聚集所形成的淀粉樣蛋白斑塊。Αβ 1-42形成寡聚物，然后形成纖維，而最后為淀粉樣蛋白斑塊。相信寡聚物和纖維特別具神經(jīng)毒性，且可能造成大多數(shù)與AD有關(guān)的神經(jīng)損傷。預(yù)防Αβ 1-42形成的藥物具有治療AD的疾病改善藥物的潛在性。Aβ 1-42由淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)所產(chǎn)生，其由770個胺基酸組成。Aβ 1-42 的N-端被β -分泌酶(BACE)裂解，然后Y -分泌酶裂解C-末端。除了 A β 1-42，Y -分泌酶也釋放為主要裂解產(chǎn)物的Aβ 1-40以及Αβ 1-38和Αβ 1_43。這些Αβ形式也可聚集形成寡聚物和纖維。因此，BACE抑制劑預(yù)期將防止Aβ 1-42以及Αβ 1-40, Aβ 1_38和Αβ 1-43 的形成并將成為治療AD的潛在治療劑。
W0-2011/009943 (Novartis)公開未取代的及2_取代的噁嗪衍生物及其作為BACE 抑制劑供治療神經(jīng)病癥的用途。W0-2011/020806 (Hoffmann-LaRoche)公開具有BACEl和/ 或BACE2抑制性質(zhì)的2，6-未取代的3-氨基-5-苯基-5，6- 二氫_2H_[1，4]噁嗪衍生物。
發(fā)明簡述
本發(fā)明涉及下式的5，6_ 二氫-2H_[1，4]噁嗪_3_基胺衍生物
權(quán)利要求
1. 一種式(I)化合物
2.依據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R1、! 2和R3為氫，R4為氟代而L為-N(R7)CO-,其中R7為氫。
3.依據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1、R2和R3為氫，R4為氟代，L為-N(R7)CO-,其中R7為氫，而R5為甲基、乙基或環(huán)丙基。
4.依據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1、R2和R3為氫，R4為氟代，L為-N(R7)CO-,其中R7為氫、和R5為甲基、乙基或環(huán)丙基，X2、X3和X4為CH，而X1為CH、CF或N。
5.依據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1、R2和R3為氫，R4為氟代，L為-N(R7)CO-,其中R7為氫，和R5為甲基、乙基或環(huán)丙基，而Ar為吡啶基或吡嗪基，各自任選被一或二個選自鹵代、氰基、甲氧基、三氟乙氧基和二氟甲基的取代基取代。
6.依據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R\R2和R3為氫，R4為三氟甲基和L為-N(R7)CO-,其中R7為氫。
7.依據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R1、R2和R3為氫，R4為三氟甲基，L為-N(R7)CO-,其中R7為氫，而R5為甲基、乙基或環(huán)丙基。
8.依據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R1、R2和R3為氫，R4為三氟甲基，L為-N(R7)CO-,其中R7為氫、R5為甲基、乙基或環(huán)丙基，X2、X3和X4為CH，而X1為CH、CF或N。
9.依據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R1、R2和R3為氫，R4為三氟甲基，L為-N(R7)CO-,I.一種式(I)化合物其中R7為氫，R5為甲基、乙基或環(huán)丙基，而Ar為吡啶基或吡嗪基，各自任選被一或二個選自鹵代、氰基、甲氧基、三氟乙氧基和二氟甲基的取代基取代。
10.依據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R1和R2為氫，R3為氟代，R4為三氟甲基和L為-N(R7)CO-,其中R7為氫。
11.一種藥用組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求ι- ο中任一項定義的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
12.—種制備如權(quán)利要求11中定義的藥用組合物的方法，其特征在于藥學(xué)上可接受的載體與治療有效量的如權(quán)利要求ι- ο中任一項定義的化合物緊密混合。
13.—種如權(quán)利要求1-10中任一項定義的化合物，其用于治療、防止或預(yù)防阿爾茨海默氏病(AD)、輕度認知損傷、衰老、癡呆、路易氏體癡呆、唐氏綜合征、中風(fēng)相關(guān)癡呆、帕金森氏病相關(guān)癡呆或β淀粉樣蛋白相關(guān)癡呆。
14.一種治療選自阿爾茨海默氏病、輕度認知損傷、衰老、癡呆、路易氏體癡呆、唐氏綜合征、中風(fēng)相關(guān)癡呆、帕金森氏病相關(guān)癡呆及β淀粉樣蛋白相關(guān)癡呆的病癥的方法，其包括給予有需要的受試者治療有效量的如權(quán)利要求ι- ο中任一項定義的化合物或如權(quán)利要求11中定義的藥用組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為β-分泌酶(也稱為β-位點淀粉樣蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2)抑制劑的新的5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺衍生物。本發(fā)明也涉及包含此類化合物的藥用組合物、制備此類化合物和組合物的方法以及此類化合物和組合物于預(yù)防和治療其中涉及β-分泌酶的疾病，例如阿爾茨海默氏病(AD)、輕度認知損傷、衰老、癡呆、路易氏體癡呆、唐氏綜合征、中風(fēng)相關(guān)癡呆、帕金森氏病相關(guān)癡呆及β-淀粉樣蛋白相關(guān)癡呆的用途。
文檔編號C07D265/30GK102933564SQ201180028146
公開日2013年2月13日 申請日期2011年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月9日
發(fā)明者A.A.特拉班克蘇亞雷斯, F.J.R.羅姆布茨, G.J.特雷薩德恩, M.L.M.范古爾, G.J.麥克唐納德, C.馬蒂內(nèi)斯拉門卡, H.J.M.吉森 申請人:詹森藥業(yè)有限公司