吡啶衍生物和含有該吡啶衍生物的bace1抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供具有β淀粉狀蛋白產(chǎn)生抑制作用、特別是具有BACE1抑制作用，作為由于β淀粉狀蛋白的產(chǎn)生、分泌和/或沉積而誘發(fā)的疾病的治療藥有用的化合物，例如式(I)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽(式中，環(huán)B分別為取代或非取代的碳環(huán)、或者雜環(huán)，R1為取代或非取代的烷基等，R2a和R2b各自獨(dú)立為氫、取代或非取代的烷基等，R3、R4a和R4b各自獨(dú)立為氫、鹵素、取代或非取代的烷基等，虛線表示鍵的存在或不存在，R5為氫、取代或非取代的烷基等，R6為鹵素、羥基、取代或非取代的烷基等，p為0～3的整數(shù))。
【專利說明】吡啶衍生物和含有該吡啶衍生物的BACE1抑制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及具有β淀粉狀蛋白(amyloid β)產(chǎn)生抑制作用，作為由于β淀粉狀蛋白的產(chǎn)生、分泌和/或沉淀而誘發(fā)的疾病的治療或預(yù)防藥有用的化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]在阿爾茨海默病患者的腦內(nèi)，廣泛被認(rèn)定存在著被稱為β淀粉狀蛋白的、由約40個(gè)氨基酸組成的肽在神經(jīng)細(xì)胞外積累的不溶性的斑點(diǎn)(老年斑)。人們認(rèn)為由于此老年斑使神經(jīng)細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致阿爾茨海默病的發(fā)病，作為阿爾茨海默病治療藥，β淀粉狀蛋白的分解促進(jìn)劑、盧淀粉狀蛋白疫苗(amyloid β vaccine)等正在得以研究。
[0003]分泌酶是將被稱為β淀粉狀前體蛋白(APP)的蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)切斷，生成β淀粉狀蛋白的酶?？刂票R淀粉狀蛋白N末端生成的酶被稱為β分泌酶(beta-siteAPP-cleaving enzyme I, BACE1),通過抑制此酶,可以抑制盧淀粉狀蛋白的生成，因此被考慮可以成為阿爾茨海默病的治療或預(yù)防藥。
[0004]專利文獻(xiàn)I~13中記載了與本發(fā)明的結(jié)構(gòu)類似的化合物，記載了其可以成為阿爾茨海默病、阿爾茨海默相關(guān)癥狀或糖尿病的治療藥，但實(shí)質(zhì)上公開的化合物均與本發(fā)明化合物具有不同的結(jié)構(gòu)。
[0005]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)
[專利文獻(xiàn)I]國際公 開第2007/049532號(hào)；
[專利文獻(xiàn)2]國際公開第2008/133273號(hào)；
[專利文獻(xiàn)3]國際公開第2008/133274號(hào)；
[專利文獻(xiàn)4]國際公開第2009/151098號(hào)；
[專利文獻(xiàn)5]國際公開第2010/047372號(hào)；
[專利文獻(xiàn)6]國際公開第2011/058763號(hào)；
[專利文獻(xiàn)7]國際公開第2010/128058號(hào)；
[專利文獻(xiàn)8]國際公開第2009/134617號(hào)；
[專利文獻(xiàn)9]國際公開第2011/029803號(hào)；
[專利文獻(xiàn)10]國際公開第2011/071135號(hào)；
[專利文獻(xiàn)11]國際公開第2011/070781號(hào)；
[專利文獻(xiàn)12]國際公開第2011/154431號(hào)；
[專利文獻(xiàn)13]國際公開第2011/044181號(hào)；
[專利文獻(xiàn)14]國際公開第2011/071057號(hào)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]發(fā)明所要解決的課題
提供具有盧淀粉狀蛋白產(chǎn)生抑制作用、特別是具有BACEl抑制作用，作為由于盧淀粉狀蛋白的產(chǎn)生、分泌或沉淀而誘發(fā)的疾病的治療或預(yù)防藥有用的化合物。 [0007]用于解決課題的手段 本發(fā)明涉及以下的項(xiàng)目。 [0008](I)式(I)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽， [化學(xué)式I]
【權(quán)利要求】
1.式(I)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽，
2.權(quán)利要求1記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，R1為碳原子數(shù)I~3的鹵代烷基。
3.權(quán)利要求1記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，R1為碳原子數(shù)I~3的非取代烷基。
4.權(quán)利要求1~3的任一項(xiàng)中記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，
5.權(quán)利要求4記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，R3a和R3b的其中之一為氫，另一個(gè)為取代或非取代的烷基。
6.權(quán)利要求4記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，R3a和R3b的其中之一為氫，另一個(gè)為鹵代烷基。
7.權(quán)利要求4記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，R3a和R3b均為氫、或者均為烷基，環(huán)B為以下的任一個(gè): 1)具有選自—鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰!基烷氧基、鏈烯基、烷氧基鏈烯基、炔基、鹵代炔基、炔基氧基、焼硫基、氰!基焼硫基、氰!基、氣基和環(huán)烷基的至少I個(gè)取代基、進(jìn)一步可被其它取代基取代的吡啶， 2)可被選自鹵素、鹵代烷基、一鹵代甲氧基、一鹵代丙基氧基、二鹵代烷氧基、三鹵代烷氧基、乙氧基乙氧基、氛基烷氧基、鏈烯基、炔基、鹵代炔基、燒硫基、氛基燒硫基、氛基和氣基的I個(gè)以上基團(tuán)取代的吡嗪，或者 3)取代或非取代的苯。
8.權(quán)利要求1~3的任一項(xiàng)中記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，
9.權(quán)利要求1~3的任一項(xiàng)中記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，





10.權(quán)利要求1~3的任一項(xiàng)中記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，%5、,為
11.權(quán)利要求1~6和8~10的任一項(xiàng)中記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，環(huán)B為取代或非取代的吡啶、取代或非取代的嘧啶、取代或非取代的吡嗪、取代或非取代的呋喃、取代或非取代的噁唑、取代或非取代的噻唑、取代或非取代的吡唑、取代或非取代的苯、取代或非取代的苯并噁唑、取代或非取代的苯并噻唑、取代或非取代的二氫呋喃并吡啶、取代或非取代的二氫二噁英并吡啶、或者取代或非取代的呋喃并吡啶。
12.權(quán)利要求1~6和8~11的任一項(xiàng)中記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，環(huán)B可被選自鹵素、羥基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的鏈烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的鏈烯基氧基、取代或非取代的炔基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的鏈烯硫基、取代或非取代的炔硫基、氰基、硝基、取代或非取代的氨基、和取代或非取代的碳環(huán)的I個(gè)以上基團(tuán)取代。
13.權(quán)利要求1~12的任一項(xiàng)中記載的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，1^和R2b均為氫。
14.藥物組合物，該藥物組合物含有權(quán)利要求1~13的任一項(xiàng)中記載的化合物或其制藥上可接受的鹽。
15.具有BACEl抑制活性的藥物組合物，該藥物組合物含有權(quán)利要求1~13的任一項(xiàng)中記載的化合物或其制藥上可接受的鹽。
16.抑制BACEl活性的方法，其特征在于:給予權(quán)利要求1~13的任一項(xiàng)中記載的化合物或其制藥上可接受的鹽。
17.用于抑制BACEl活性而使用的權(quán)利要求1~13的任一項(xiàng)中記載的化合物或其制藥上可接受的鹽。
【文檔編號(hào)】C07D417/14GK103649082SQ201280031586
【公開日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2012年4月25日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月26日
【發(fā)明者】多田幸男, 日下部兼一, 只野元太 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社