專利名稱：3,4-二取代吡咯烷衍生物的生產(chǎn)方法及其生產(chǎn)中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及旋光形式的3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷的新型制備方法，該吡咯烷是用于制備7-(3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷基)喹諾酮羧酸衍生物的中間體，所述喹諾酮羧酸衍生物是安全的、顯示出強(qiáng)力的抗菌活性，并且對(duì)常規(guī)抗菌劑難以生效的抗藥細(xì)菌(resistant bacteria)也有效。
背景技術(shù)：
專利文獻(xiàn)I和2公開了作為抗菌劑的10-(3-環(huán)丙基氨基甲基-4-取代I-吡咯烷基)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物和7-(3-環(huán)丙基氨基甲基-4-取代I-吡咯烷基)喹諾酮羧酸衍生物，其對(duì)抗藥細(xì)菌顯示出優(yōu)異的抗菌活性并且具有高度安全性。這些專利文獻(xiàn)公開了用于制備有用的中間體，(3R, 4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基_4_氟吡咯烷，的方法，其中所述中間體的合成路線需要9個(gè)步驟，自作為原料的N-甲氧基甲基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)芐胺起始，包括3-疊氮甲基-4-羥基吡咯烷基的氟化，并達(dá)到(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成。專利文獻(xiàn)3和4也公開了制備(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基_4_氟吡咯烷的改進(jìn)方法。這些改進(jìn)的方法相比常規(guī)方法以短的步驟實(shí)施。然而，在專利文獻(xiàn)3中，所有中間體是油狀產(chǎn)物，并且難以提純。在專利文獻(xiàn)4中，由于在氟化反應(yīng)之前必須保護(hù)氨基，因此需要大量的時(shí)間來實(shí)施保護(hù)和脫保護(hù)步驟，這會(huì)導(dǎo)致收率下降。同時(shí)，與由氨基醇制備氟代胺的方法相關(guān)的現(xiàn)有文獻(xiàn)和現(xiàn)有技術(shù)包括保護(hù)氨基、然后氟化并對(duì)所述氨基脫保護(hù)的合成方法(專利文獻(xiàn)5和6，非專利文獻(xiàn)I和2)，但是不是所期望的，因?yàn)椴襟E數(shù)目増加。作為在氨基未受保護(hù)的情況下直接氟化氨基醇的現(xiàn)有技術(shù)，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了使用氟化氫吡啶絡(luò)合物(非專利文獻(xiàn)3)的方法，使用四氟化硫衍生物(專利文獻(xiàn)7)的方法，和使用四氟化硫和液態(tài)氟化氫的方法(非專利文獻(xiàn)4和5)。非專利文獻(xiàn)3的方法存在盡管收率相對(duì)較高但是需要若干天來完成反應(yīng)的問題。此外，在專利文獻(xiàn)7中，使用四氟化硫衍生物，(ニこ氨基)三氟化硫(DAST)，來將芐基2-羥基こ胺衍生物轉(zhuǎn)化為芐基2-氟こ胺衍生物，但是收率低至17%。非專利文獻(xiàn)4和5公開了通過在_78°C下使四氟化硫在液態(tài)氟化氫中反應(yīng)來得到氟化胺的方法。然而，由于3-羥基哌啶通過在氟化位置位的重排產(chǎn)生了 4-氟哌啶，因此當(dāng)使用旋光的原料時(shí)，產(chǎn)物的光學(xué)純度降低。專利文獻(xiàn)I :W003/078439 專利文獻(xiàn) 2 W005/026147 專利文獻(xiàn) 3 JP-A-2005-239617 專利文獻(xiàn) 4 W007/102567 專利文獻(xiàn) 5 W005/075426 專利文獻(xiàn) 6 JP-A-2008-222578專利文獻(xiàn)7 W006/13048
非專利文獻(xiàn) I :Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals, (2000),43(10)，1047-1058.
非專利文獻(xiàn) 2 :Tetrahedron Letters, (1996)，37 (43)，7743-7744.
非專利文獻(xiàn) 3:J. Chem. Res. ,246,1983.
非專利文獻(xiàn) 4 :Journal of Organic Chemistry, (1979), 44 (5), 771-777.
非專利文獻(xiàn) 5 : Journal of Organic Chemistry, (1975), 44 (25), 3808-3809
發(fā)明內(nèi)容

提供了一種低成本且エ業(yè)上有利的制備高純度(3R，4S)-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷或其對(duì)映異構(gòu)體或它們的鹽的方法，該物質(zhì)可用作生產(chǎn)藥物的中間體。為了解決上述問題，本發(fā)明的發(fā)明人對(duì)(3R，4S)-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷或其對(duì)映異構(gòu)體的新合成方法的エ藝進(jìn)行了大量研究。結(jié)果，通過使用四氟化硫衍生物，氟化在I-位具有保護(hù)基團(tuán)的(3S，4R)-4-羥基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷，成功地以高收率獲得了高純度的(3S，4S)-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷衍生物。然后，通過除去所獲得的(3S，4S)-3_(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷衍生物的I-位的保護(hù)基團(tuán)，得到了低成本且エ業(yè)上有利的用于制備(3R，4S)-3-(N-取代氨基甲基)~4~氟卩比咯燒的方法，從而完成了本發(fā)明。此外，使用作為在I-位具有保護(hù)基團(tuán)的(35，4幻-4-羥基-3-(ト取代氨基甲基)吡咯烷的對(duì)映異構(gòu)體的在I-位具有保護(hù)基團(tuán)的(31 ，4幻-4-羥基-3-(}取代氨基甲基)吡咯烷，以相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。即，本發(fā)明包括以下發(fā)明。I.以下通式(2)所示的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或它們的鹽的制備方法，包括 使用四氟化硫衍生物氟化以下通式(I)所示的4-羥基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷
衍生物或其對(duì)映異構(gòu)體的氟化步驟 [化I]
[在式(I)中，PG表示用于氨基的保護(hù)基團(tuán)，且R1表示可以被取代的Q-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8環(huán)烷基]。[化2]
1Vrf
、ノ C-)
W
[在式⑵中，PG表示用于氨基的保護(hù)基團(tuán)，且R1表示可以被取代的Q-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8環(huán)烷基]。2.上述I中所述的生產(chǎn)方法，在所述氟化步驟之后，還包括
加入酸以得到通式(2)所示化合物的鹽或其對(duì)映異構(gòu)體的鹽，以及 進(jìn)ー步純化所述鹽，
其中通式(2)所示化合物的鹽或其對(duì)映異構(gòu)體的鹽以98%或更高的HPLC相對(duì)純度生產(chǎn)。3.以下通式(3)所示的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或它們的鹽的制備方法，包括步驟I和步驟2 (步驟I)氟化步驟，通過使用四氟化硫衍生物氟化以下通式⑴所示的4-羥基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其對(duì)映異構(gòu)體，由此得到以下通式(2)所示的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或它們的鹽；以及
(步驟2)脫保護(hù)步驟，脫去步驟I中所得的以下通式(2)所示的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或它們的鹽的氨基上的保護(hù)基團(tuán)，由此得到以下通式(3)所示的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或它們的鹽；
[化3]
V H W
IQ
[在式(I)中，PG表示用于氨基的保護(hù)基團(tuán)，且R1表示可以被取代的Q-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8環(huán)烷基]。[化4]
が
m
[在式⑵中，PG表示用于氨基的保護(hù)基團(tuán)，且R1表示可以被取代的Q-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8環(huán)烷基]。[化5]
P》
B
[在式(3)中，R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8環(huán)烷基]。4.以上1-3中任一項(xiàng)所述的生產(chǎn)方法，其中在氟化步驟中添加水或氟化氫源。5.以上1-4中任一項(xiàng)所述的生產(chǎn)方法，其中在氟化步驟中，在添加所述水或氟化氫源之后，添加四氟化硫衍生物。6.以上4或5所述的生產(chǎn)方法，其中所述氟化氫源是氟化氫吡啶絡(luò)合物或三こ胺iLS1 Hllt (triethylamine pentahydrofIuoride)。
7.以上4-6中任一項(xiàng)所述的生產(chǎn)方法，其中所述氟化氫源是三こ胺五氫氟酸。8.以上1-7中任一項(xiàng)所述的生產(chǎn)方法，其中在氟化步驟中，相對(duì)于通式(I)所示的4-羥基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其對(duì)映異構(gòu)體，所述氟化氫源以3當(dāng)量以上使用。9.以上1-8中任一項(xiàng)所述的生產(chǎn)方法，其中在氟化步驟中，相對(duì)于通式(I)所示的4-羥基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其對(duì)映異構(gòu)體，所述氟化氫源以4當(dāng)量以上使用。10.以上1-9中任一項(xiàng)所述的生產(chǎn)方法，其中所述四氟化硫衍生物是雙(2-甲氧基こ基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)。11.以上1-10中任一項(xiàng)所述的生產(chǎn)方法，其中PG所表示的用于氨基的保護(hù)基團(tuán)
是燒氧擬基或芳燒氧擬基。 12.以上11中所述的生產(chǎn)方法，其中PG所表示的用于氨基的保護(hù)基團(tuán)是芐氧羰基。13.以上1-12中任一項(xiàng)所述的生產(chǎn)方法，其中R1是環(huán)丙基。14.以上1-10中任一項(xiàng)所述的生產(chǎn)方法，其中PG所表示的用于氨基的保護(hù)基團(tuán)是芐氧羰基，IR1是環(huán)丙基。15.通式(2)所示化合物的鹽酸鹽或者其對(duì)映異構(gòu)體的鹽酸鹽，
[化6]
權(quán)利要求
1.以下通式(2)所示的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或它們的鹽的制備方法，包括 使用四氟化硫衍生物氟化以下通式(I)所示的4-羥基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其對(duì)映異構(gòu)體的氟化步驟，
2.權(quán)利要求I中所述的制備方法，在氟化步驟之后，還包括 加入酸以得到通式(2)所示化合物的鹽或其對(duì)映異構(gòu)體的鹽，以及 進(jìn)ー步純化所述鹽， 其中通式(2)所示化合物的鹽或其對(duì)映異構(gòu)體的鹽以98%或更高的HPLC相對(duì)純度生產(chǎn)。
3.以下通式(3)所示的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或它們的鹽的制備方法，包括步驟I和步驟2 (步驟I)氟化步驟，通過使用四氟化硫衍生物氟化以下通式⑴所示的4-羥基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其對(duì)映異構(gòu)體，由此得到以下通式(2)所示的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或它們的鹽；以及 (步驟2)脫保護(hù)步驟，脫去步驟I中所得的以下通式(2)所示的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其鹽的氨基上的保護(hù)基團(tuán)，由此得到以下通式(3)所示的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或它們的鹽；
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中在氟化步驟中添加水或氟化氫源。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中在氟化步驟中，在添加水或氟化氫源之后，添加四氟化硫衍生物。
6.權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其中氟化氫源是氟化氫吡啶絡(luò)合物或三こ胺五氫氟酸。
7.權(quán)利要求4-6中任一項(xiàng)所述的制備方法,其中氟化氫源是三こ胺五氫氟酸。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中在氟化步驟中，相對(duì)于通式(I)所示的4-羥基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其對(duì)映異構(gòu)體，氟化氫源以3當(dāng)量或更多的量使用。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中在氟化步驟中，相對(duì)于通式(I)所示的4-羥基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其對(duì)映異構(gòu)體，氟化氫源以4當(dāng)量或更多的量使用。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中四氟化硫衍生物是雙(2-甲氧基こ基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中PG所表示的用于氨基的保護(hù)基團(tuán)是燒氧擬基或芳燒氧擬基。
12.權(quán)利要求11所述的制備方法，其中PG所表示的用于氨基的保護(hù)基團(tuán)是芐氧羰基。
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中R1是環(huán)丙基。
14.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中PG所表示的用于氨基的保護(hù)基團(tuán)是芐氧羰基，且R1是環(huán)丙基。
15.通式(2)所示化合物的鹽酸鹽或者其對(duì)映異構(gòu)體的鹽酸鹽， [化6]
16.純化通式(2)所示化合物的鹽酸鹽或其對(duì)映異構(gòu)體的鹽酸鹽以提高純度的方法， [化7]
全文摘要
本發(fā)明提供了一種低成本且工業(yè)上有利的制備(3R,4S)-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷或其對(duì)映異構(gòu)體的方法，該物質(zhì)可用作生產(chǎn)藥物的中間體。本發(fā)明涉及一種方法，其制備(3R,4S)-3-(N-取代環(huán)丙基氨基甲基)-4-氟吡咯烷衍生物或其對(duì)映異構(gòu)體或它們的鹽，包括使用四氟化硫衍生物氟化通式(1)所示的4-羥基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其對(duì)映異構(gòu)體的步驟，[化1](在式(1)中，PG表示用于氨基的保護(hù)基團(tuán)，且R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8環(huán)烷基)。
文檔編號(hào)C07D207/10GK102695698SQ201180005532
公開日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2011年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月8日
發(fā)明者織田和雄, 荒谷一郎 申請(qǐng)人:杏林制藥株式會(huì)社