專(zhuān)利名稱(chēng)：雙胍衍生物、其制備方法以及包含其作為活性成分的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與常規(guī)藥物相比顯示極佳5’ -AMP活化蛋白激酶(AMP-activatedprotein kinase,AMPK)活化作用和癌細(xì)胞增殖抑制作用的雙胍衍生物、其制備方法以及包含其作為活性成分的藥物組合物。
背景技術(shù)：
糖尿病的特征為持續(xù)高血糖，它是影響碳水化合物和脂類(lèi)代謝的疾病。該疾病因高血糖導(dǎo)致的血流異常和糖利用降低導(dǎo)致的全身并發(fā)癥而惡化。糖尿病由胰島素缺陷或胰島素抗性誘導(dǎo)，將由胰島素抗性引起的糖尿病稱(chēng)為2型糖尿病。2型糖尿病由在遞送糖到細(xì)胞的過(guò)程中胰島素功能的失常所引起，該失常的原因 是胰島素受體數(shù)減少或經(jīng)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)缺陷，這種病癥被稱(chēng)為胰島素抗性，2型糖尿病因血液胰島素過(guò)多而直接破壞血管并且加重代謝綜合征。已經(jīng)使用多種藥物來(lái)治療2型糖尿病。但除甲福明二甲雙胍外，藥物在降低血糖方面僅部分有效，并且不足以有效預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥(例如失明、癱瘓、內(nèi)出血、腎衰竭、外周神經(jīng)病變、足潰瘍等)。例如基于磺酰脲的藥物使胰腺分泌胰島素以降低血糖?；诨酋ｋ宓乃幬锏闹委熥饔煤芸煜?。而且，基于磺酰脲的藥物誘導(dǎo)脂代謝異常，從而導(dǎo)致動(dòng)脈硬化、增重和由低血糖引起的腦損傷。此外，由于基于格列酮的藥物解決脂肪組織的胰島素抗性問(wèn)題而將其與甲福明聯(lián)用，但它具有損傷視網(wǎng)膜血管的副作用。由于這些原因，使用基于格列酮的藥物需要特別小心。甲福明不誘導(dǎo)低血糖，而且其解決了脂肪組織、肝組織和肌肉組織的胰島素抗性問(wèn)題，它起到大大降低血糖并且降低糖基化血紅蛋白水平的功能。此外，已知甲福明使對(duì)碳水化合物和脂類(lèi)代謝進(jìn)行生理學(xué)控制的AMP活化的蛋白激酶活化，并且已報(bào)道其降低血糖水平、改善脂類(lèi)狀態(tài)且使月經(jīng)失調(diào)、排卵和妊娠正?；?。此外，已證明在使用甲福明治療P53基因缺陷的癌細(xì)胞時(shí)，甲福明活化癌細(xì)胞的AMPK酶并且改變代謝能量通路，從而使癌細(xì)胞因不能適應(yīng)改變的代謝通路而最終死亡[MonicaBuzzai 等，Systemic Treatment with the Antidiabetic drug Metformin SelectivelyImpairs p53-Deficient Tumor Cell Growth, Cancer Res 2007 ；67 :(14)]。此外，Josie麗Evans報(bào)道了以下結(jié)論的研究與未施用甲福明的2型糖尿病患者相比，施用甲福明的患者患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更低[Josie MM, Evans et al. BMJ. 2005, 330,1304-1305]。此外，Samantha L. Browker報(bào)道與口服磺酰脲或施用胰島素的2型糖尿病患者相比，口服甲福明的患者的癌癥死亡率更低[Samantha L等，Diabetes mellitusCare. 2006，29，254-258]。越來(lái)越多的臨床證據(jù)表明癌癥干細(xì)胞參與癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。腫瘤組織中癌癥干細(xì)胞的含量為0.2%以下，但癌癥干細(xì)胞不能通過(guò)常規(guī)抗癌化學(xué)療法去除。甲福明對(duì)癌癥干細(xì)胞有抗癌作用并且有極佳的耐受性。針對(duì)甲福明的近期研究稱(chēng)，當(dāng)單獨(dú)施用抗癌藥物多柔比星時(shí)，癌癥干細(xì)胞幾乎沒(méi)有變化，但與甲福明一起施用時(shí)，它們?nèi)コ┌Y干細(xì)胞[Heather A. Hirsch 等，Metformin Selectively Targets Cancer Stem Cells, and ActsTogether with Chemotherapy to Block Tumor Growth and Prolong Remission, CancerRes 2009 ；69 (19) October 1,2009]。然而，甲福明通常一天施用3次，單次劑量約為500mg或更高。因此，為了將甲福明制備為一天施用一次的持續(xù)釋放片劑，該片劑應(yīng)含有約1500mg或更高的甲福明，但這樣的片劑對(duì)于大部分患者來(lái)說(shuō)太大而無(wú)法服用。此外，由于目前上市的延長(zhǎng)釋放制劑包含約750mg的甲福明，所以應(yīng)服用至少2片。由于這些原因，對(duì)于比常規(guī)甲福明顯示更佳藥理作用且具有改進(jìn)的生理化學(xué)特性的基于甲福明的物質(zhì)存在需要。公開(kāi)內(nèi)容
技術(shù)問(wèn)題
本發(fā)明旨在提供與常規(guī)藥物相比以低劑量施用時(shí)顯示極佳AMPK活化作用和癌細(xì)胞增殖抑制作用的新雙胍衍生物或其可藥用鹽，以及其制備方法。本發(fā)明還旨在提供包含上述化合物作為活性成分的藥物組合物，以治療糖尿病、肥胖癥、高血脂、高膽固醇血癥、脂肪肝、冠狀動(dòng)脈病、骨質(zhì)疏松、多囊卵巢綜合征、代謝綜合征、癌癥等。技術(shù)方案本發(fā)明的一個(gè)方面提供具有N4-N5取代的式I所示雙胍衍生化合物或其可藥用鹽。[式I]
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其可藥用鹽 [式I]
2.權(quán)利要求I的式I的化合物或其可藥用鹽，其中RpR2和R3獨(dú)立地為氫或選自以下的非氫取代基未取代的CV7烷基，被選自C5_12芳基、C5_12雜芳基、C3_1(l環(huán)烷基、羥基和鹵素的至少一個(gè)非氧取代基取代的Cu燒基，C^6燒氧基，未取代的C2_4稀基，未取代的C3_1(l環(huán)燒基，羥基，齒素，C5_12芳基和c5_12雜芳基；而且 所述芳基和雜芳基是未取代的或被選自CV4烷基、CV4烷氧基、羥基和鹵素的至少一個(gè)非氫取代基取代，所述芳基和雜芳基的所述非氫取代基進(jìn)一步被Cy烷基、Cy烷氧基、羥基或鹵素取代。
3.權(quán)利要求2的式I的化合物或其可藥用鹽，其中R1是選自以下的非氫取代基未取代的Cm烷基、被C5_12芳基或C5_12雜芳基取代的CV6烷基、未取代的c2_4烯基、未取代的c3_1(l環(huán)烷基、C5_12芳基和c5_12雜芳基， R2是未取代的CV7烷基、C5_12芳基、C5_12雜芳基或氫， R3是選自以下的非氫取代基未取代的CV7烷基、被C5_12芳基或C5_12雜芳基取代的CV6烷基、未取代的C3_1(l環(huán)烷基、c5_12芳基；和c5_12雜芳基，而且 所述芳基和雜芳基是未取代的或被選自CV4烷基、CV4烷氧基、羥基和鹵素的至少一個(gè)非氫取代基取代，所述芳基和雜芳基的所述非氫取代基進(jìn)一步被Cy烷基、Cy烷氧基、羥基或鹵素取代。
4.權(quán)利要求3的式I的化合物或其可藥用鹽，其中R1是選自以下的非氫取代基未取代的Cm烷基、被C5_12芳基或C5_12雜芳基取代的CV6烷基、未取代的C2_4烯基、未取代的C3_1(l環(huán)烷基、C5_12芳基和c5_12雜芳基， R2是未取代的CV7烷基、C5_12芳基、C5_12雜芳基或氫， R3是選自以下的非氫取代基未取代的CV7烷基、被C5_12芳基或C5_12雜芳基取代的CV6烷基、未取代的C3_1(l環(huán)烷基、c5_12芳基和c5_12雜芳基，而且 所述芳基和雜芳基可以是未取代的或被選自Cu燒基、CV4燒氧基、輕基和齒素的至少一個(gè)非氫取代基取代，所述芳基和雜芳基的所述非氫取代基進(jìn)一步被Cy烷基、Cy烷氧基、羥基或鹵素取代，所述芳基和雜芳基選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基和萘基。
5.權(quán)利要求I的式I的化合物或其可藥用鹽，其中所述式I的化合物是N4-丁基-N5-環(huán)庚基雙胍；N4-丙基-N5-甲基雙胍；N4-己基-N5-甲基雙胍；N4_烯丙基-N5-甲基雙胍；N4-芐基-N5-甲基雙胍；N4-(苯乙基)-N5-甲基雙胍；N4_己基_N5_( 丁 -2-基)雙胍；N4-(苯乙基)-N5- (丁 -2-基)雙胍；N4，N5- 二丁基雙胍；N4_己基-N5- 丁基雙胍；N4-異丙基-N5- 丁基雙胍；N4-( 丁 -2-基)-N5- 丁基雙胍；N4_烯丙基-N5- 丁基雙胍；N4-環(huán)戊基-N5- 丁基雙胍；N4-(呋喃-2-基)甲基-N5- 丁基雙胍；N4_金剛烷基-N5- 丁基雙胍；N4- (4-溴)苯基-N5- 丁基雙胍；N4-芐基-N5- 丁基雙胍；N4_ (2-氯)芐基-N5- 丁基雙胍；N4-(3-氯)芐基-N5- 丁基雙胍；N4-(4-氯)芐基-N5- 丁基雙胍；N4-(4_甲氧基)芐基-N5-丁基雙胍；N4-(3，4-二氯)芐基-N5-丁基雙胍；N4-(噻吩-2-基)乙基-N5-丁基雙胍；N4-((4-氯)苯乙基)-N5-丁基雙胍；N4-(吡啶-3-基)甲基-N5-環(huán)己基雙胍；N4-(苯乙基)-N5-環(huán)己基雙胍；N4-(吡啶-3-基)甲基-N5-苯基雙胍；N4_烯丙基-N5-芐基雙胍；N4-環(huán)戊基-N5-芐基雙胍；N4-環(huán)庚基-N5-芐基雙胍；N4_(呋喃-2-基)甲基-N5-芐基雙胍；N4- 丁基-N5-(苯乙基)雙胍；N4-1-金剛烷基_N5_(苯乙基)雙胍；N4-苯基-N5-(苯乙基)雙胍；N4-(4-氯)苯基-N5_(苯乙基)雙胍；N4-(4_三氟甲基)苯基-N5-(苯乙基)雙胍；N4-(呋喃-2-基)甲基-N5-(苯乙基)雙胍；N4_(苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基-N5-(苯乙基)雙胍；N4-芐基-N5-(苯乙基)雙胍；N4-(4_氟)芐基-N5-(苯乙基)雙胍；N4-(噻吩-2-基)乙基-N5-(苯乙基)雙胍；N4，N5_ 二(苯乙基)雙胍；N4-甲基-N5，N5-(芐基)(甲基)雙胍；N4-丁基-N5，N5-(芐基)(異丙基)雙胍；N4-(4-甲氧基)芐基-N5，N5-(1-萘基甲基)(甲基)雙胍；N4_(苯乙基)-N5，N5-(苯乙基)(甲基)雙胍；財(cái)-(苯乙基)-陽(yáng)，陽(yáng)-(丁基)(乙基)雙胍；財(cái)-(苯乙基)-陽(yáng)，陽(yáng)-二己基雙胍或N4-(苯乙基)-N5，N5-( 丁基)(芐基)雙胍。
6.權(quán)利要求I的式I的化合物或其可藥用鹽，其中所述可藥用鹽是與選自以下的酸所成的鹽甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、異丁酸、三氟乙酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、丙二酸、富馬酸、琥珀酸、琥珀酸單酰胺、谷氨酸、酒石酸、草酸、檸檬酸、乙醇酸、葡萄糖醛酸、抗壞血酸、苯甲酸、苯二甲酸、水楊酸、蒽基酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、二氯乙酸、氨氧乙酸、鹽酸、溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸和硼酸。
7.制備式I化合物的方法，其包括 使式2化合物與式3化合物在至少一種有機(jī)溶劑中在堿的存在下反應(yīng)，得到式4的化合物；以及 在催化劑的存在下用式5化合物使式4化合物脫硫，得到式I的化合物， [式I]
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述堿選自三乙胺、三甲胺和二異丙基乙胺，以及所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷和二甲基甲酰胺。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述催化劑是氧化汞、碘甲烷、碘甲烷/氮化銀、碘甲烷/氯化銀、過(guò)氧化物、銅或鋅。
10.藥物，其包含式I化合物或其可藥用鹽作為活性成分。
11.藥物組合物，其包含式I化合物或其可藥用鹽作為活性成分以治療選自以下的疾病糖尿病、肥胖癥、高血脂、高膽固醇血癥、脂肪肝、冠狀動(dòng)脈病、骨質(zhì)疏松、多囊卵巢綜合征、代謝綜合征、癌癥、肌肉痛、肌細(xì)胞損傷和橫紋肌溶解癥。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述糖尿病是非胰島素依賴(lài)型糖尿病。
13.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述癌癥是乳癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、肺癌、血液癌癥、前列腺癌、腦癌、胰腺癌、卵巢癌或子宮內(nèi)膜癌。
14.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、粉劑、注射劑或液體劑的形式。
15.式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療選自以下的疾病之藥物中的用途糖尿病、肥胖癥、高血脂、高膽固醇血癥、脂肪肝、冠狀動(dòng)脈病、骨質(zhì)疏松、多囊卵巢綜合征、代謝綜合征、癌癥、肌肉痛、肌細(xì)胞損傷和橫紋肌溶解癥。
16.權(quán)利要求15的式I化合物或其可藥用鹽的用途，其中所述糖尿病是非胰島素依賴(lài)型糖尿病。
17.權(quán)利要求15的式I化合物或其可藥用鹽的用途，其中所述癌癥是乳癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、肺癌、血液癌癥、前列腺癌、腦癌、胰腺癌、卵巢癌或子宮內(nèi)膜癌。
18.治療疾病的方法，所述疾病選自糖尿病、肥胖癥、高血脂、高膽固醇血癥、脂肪肝、冠狀動(dòng)脈病、骨質(zhì)疏松、多囊卵巢綜合征、代謝綜合征、癌癥、肌肉痛、肌細(xì)胞損傷和橫紋肌溶解癥，所述方法包括 向患者施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述糖尿病是非胰島素依賴(lài)型糖尿病。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述癌癥是乳癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、肺癌、血液癌癥、前列腺癌、腦癌、胰腺癌、卵巢癌或子宮內(nèi)膜癌。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有N4-N5取代的式1所示的雙胍衍生物或其可藥用鹽、其制備方法和包含所述雙胍衍生物作為活性成分的藥物組合物。與常規(guī)藥物相比，甚至低劑量的本發(fā)明雙胍衍生物也顯示出極佳的AMPKα活化作用和癌細(xì)胞增殖抑制作用，這使其可用于治療糖尿病、肥胖癥、高血脂、高膽固醇血癥、脂肪肝、冠狀動(dòng)脈病、骨質(zhì)疏松、多囊卵巢綜合征、代謝綜合征、癌癥等。
文檔編號(hào)C07C277/00GK102725264SQ201180005604
公開(kāi)日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2011年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月6日
發(fā)明者吳柱勛, 樸世煥, 李枝鮮, 田圣樹(shù), 金圣旭, 金德 , 金用恩, 閔昌熙 申請(qǐng)人:韓諾生物制藥株式會(huì)社