專(zhuān)利名稱(chēng)：4-氨基喹唑啉衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有組蛋白去乙?；敢种苹钚缘?-氨基喹唑啉衍生物的合成方法和該類(lèi)化合物在治療惡性腫瘤及與分化和增殖相關(guān)疾病方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
染色質(zhì)的組蛋白乙酰化和去乙?；钦{(diào)節(jié)基因表達(dá)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，而異常的基因表達(dá)是腫瘤及一些遺傳和代謝疾病發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。組蛋白的乙酰化程度，有組蛋白乙?；?HAT)和組蛋白去乙?；?HDAC)協(xié)調(diào)控制。當(dāng)HDAC過(guò)度表達(dá)并被轉(zhuǎn)錄因子募集，就會(huì)導(dǎo)致特定基因的不正常抑制，從而導(dǎo)致腫瘤和其它疾病(Grunstein，M.，1997，Nature, 389 :349-352)。據(jù)報(bào)道HDAC的活性與癌癥、免疫性疾病、某些精神類(lèi)、心血管類(lèi)疾病的發(fā)生有關(guān)(Ruijter, A-J-M. ,2003, Biochem. J.，370 :737-749 ；Grignani, F.，1998，Nature,391 :815-818 ;Lin，R-J，1998，391 :811-814 ；Marks, P_A. ,2001, Nature ReviewsCancer，I :194)。實(shí)驗(yàn)證明，HDAC抑制劑會(huì)使染色質(zhì)組蛋白乙酰化水平提高，因此導(dǎo)致特定基因激活表達(dá)，相應(yīng)的導(dǎo)致細(xì)胞的末端分化或癌細(xì)胞的調(diào)亡。初步的臨床研究表明，人類(lèi)可以安全地通過(guò)抑制HDAC的活性來(lái)獲得組蛋白高乙?；?。因此，HDAC已成為目前腫瘤化療藥物研發(fā)領(lǐng)域最新、最熱門(mén)的靶標(biāo)。HDAC是一個(gè)大的酶家族，其成員目前已知有四大類(lèi)18個(gè)不同的亞型，其中I類(lèi)包括HDAC1、2、3、8四個(gè)亞型，II類(lèi)包括HDAC4、5、6、7、9、10六個(gè)亞型(其中4、5、7、9屬于Ila，6、10屬于lib) ;IV類(lèi)只有HDACll —個(gè)亞型，它與前兩類(lèi)分別具有一定的同源性；111類(lèi)包括Sirt 1-7共七個(gè)亞型，與前III類(lèi)沒(méi)有結(jié)構(gòu)同源性。目前對(duì)I類(lèi)和II類(lèi)各亞型HDAC研究得相對(duì)較為深入，而對(duì)III和IV類(lèi)HDAC 了解得不多。I類(lèi)HDAC主要定位在細(xì)胞核內(nèi)，在多種組織細(xì)胞中表達(dá)，而II類(lèi)HDAC主要定位在細(xì)胞質(zhì)(或穿梭于細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間)，只在部分組織細(xì)胞中表達(dá)。應(yīng)用小分子RNA干擾技術(shù)和動(dòng)物基因敲除技術(shù)所得到的研究結(jié)果綜合顯示,I類(lèi)和IIa類(lèi)中的一些HDAC亞型，可能是抗腫瘤作用相關(guān)的靶標(biāo)，其中對(duì)HDAC1、 2、3的抑制會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞增殖的抑制作用，對(duì)HDAC4的抑制會(huì)影響DNA損傷修復(fù)的過(guò)程，對(duì)HDAC7的抑制會(huì)誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞凋亡。近年來(lái)的研究結(jié)果已充分顯示，HDAC過(guò)度表達(dá)或活性異常在白血病和實(shí)體腫瘤的發(fā)生及發(fā)展中起著重要的作用，而抑制HDAC功能活性則顯示出顯著的體內(nèi)外抗腫瘤效果。臨床在研的HDAC抑制劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可被分為四類(lèi)，即(I)輕月虧酸類(lèi)，如曲古抑菌素(TSA), Suberolanilide hydroxamic acid (SAHA)；(2)環(huán)四肽類(lèi),如 Apicidin ；(3)短鏈或芳香脂肪酸類(lèi)，如丁酸鈉；(4)苯酰胺類(lèi)，如 MS-275 ；前兩類(lèi)化合物抑制I類(lèi)和II類(lèi)所有HDAC亞型，屬于HDAC非選擇性抑制劑，短鏈或芳香脂肪酸類(lèi)總體來(lái)講抑制活性較弱，需與其它藥物組合試驗(yàn)才能產(chǎn)生較強(qiáng)作用。而苯酰胺類(lèi)化合物則顯示出靶標(biāo)作用的選擇性，它們主要抑制I類(lèi)HDAC(包括HDAC亞型1、2、3，但不抑制HDAC8)和部分IIa類(lèi)HDAC，對(duì)IIb類(lèi)HDAC無(wú)抑制作用。目前，以HDAC為靶標(biāo)的抗腫瘤藥物研發(fā)正在全球范圍內(nèi)充分展開(kāi)，其中默克公司開(kāi)發(fā)的SAHA(商品名Zolinza)，已于2006年底被美國(guó)FDA批準(zhǔn)以皮膚T淋巴細(xì)胞瘤(CTCL)為適應(yīng)癥而上市應(yīng)用。這標(biāo)志著HDAC作為新穎藥物靶標(biāo)的概念驗(yàn)證性研究階段的結(jié)束，亦預(yù)示著HDAC抑制劑作為新型抗腫瘤藥物的廣闊開(kāi)發(fā)前景，同時(shí)，HDAC抑制劑的抗腫瘤作用機(jī)制研究也逐步深入到包括誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、抑制血管生成、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能等調(diào)控腫瘤發(fā)生和發(fā)展的多方面。由于組蛋白去乙?；竵喰徒Y(jié)構(gòu)的相似性，現(xiàn)有的大多數(shù)組蛋白去乙?；敢种苿┎⒉痪哂衼喰瓦x擇性，通常同時(shí)抑制多個(gè)亞型，造成一定的毒副反應(yīng)，從而影響了成藥性。因此，設(shè)計(jì)合成高選擇性的組蛋白去乙?；敢种苿绕涫潜郊柞０奉?lèi)組蛋白去乙?；敢种苿缘玫蒋熜Ш?，毒副作用，低，安全性高的新型抗惡性腫瘤劑是目前該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)及技術(shù)難點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題之一是公開(kāi)一類(lèi)4-氨基喹唑啉衍生物，以滿(mǎn)足臨床應(yīng)用的需要；本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題之二是在于公開(kāi)所述4-氨基喹唑啉衍生物在制備抗惡性腫瘤及治療與分化和增殖相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所說(shuō)的4-氨基喹唑啉衍生物，為具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的化合物或其鹽
權(quán)利要求
1.4-氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，為具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的化合物或其鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的4-氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，所述的取代苯基或取代雜環(huán)的取代基是鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、I至4個(gè)碳原子的烷基、I至4個(gè)碳原子的烷氧基、I至4個(gè)碳原子的氨基烷基、I至4個(gè)碳原子的烷基氨基、I至4個(gè)碳原子的磺?；?、2至4個(gè)碳原子的?；?、2至4個(gè)碳原子的酰氨基、I至4個(gè)碳原子的硫代烷基、三氟甲基、I至4個(gè)碳原子的羧基、I至4個(gè)碳原子的烷氧基羰基、苯基或雜環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，所述的取代苯基為苯環(huán)上含有I至4個(gè)取代基，其取代基是鹵素、羥基、硝基、氰基、烷氧基、I至4個(gè)碳原子的烷基或氣基基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的4-氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，所述的鹵素為氟、氯、溴或碘。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的4-氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，Ri、R2、R3和R4分別代表的I至4個(gè)碳原子的烷基是指包含指定數(shù)量的碳原子的分支的、不分支的或環(huán)狀的飽和烴鏈。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的4-氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，所述的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基或環(huán)丁基。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的4-氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，R1,R2, R3和R4分別代表的燒氧基為C1-C4的燒氧基、取代節(jié)氧基、批咯燒-I-基_ (C2-C4)燒氧基、嗎琳_1_基-(C2-C4)燒氧基、喊嚷_1-基-(C2-C4)燒氧基、N-甲基喊嚷-1-基-(C2-C4)燒氧基或喊唳_1_基-(C2-C4)燒氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的4-氨基喹唑啉衍生物’其特征在于，!^、!^、!^和R4分別代表的C1-C4氨基烷基為氨基乙基、I-氨基丙基或2-氨基丙基。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的4-氨基喹唑啉衍生物’其特征在于，!^、!^、!^和R4分別代表的C1-C4烷基氨基為N-甲氨基、N-乙氨基或N-異丙氨基。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的4-氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，所述的酰胺基為乙酰氨基(CH3C(0)NH-)、丙酰氨基(CH3CH2C(0)NH-)、丁酰氨基或異丁酰氨基。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的4-氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，所述的磺酰基優(yōu)選甲磺?；?、乙磺?；?、丙磺?；?、異丙磺酰基、正丁磺酰基、異丁磺?；⒅俣』酋；?。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的4-氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，所述的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、鞣酸鹽、枸櫞酸鹽、三氟醋酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、對(duì)甲苯磺酸或甲磺酸鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求13所述的4-氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，所述的鹽不含結(jié)晶水，或含一個(gè)或一個(gè)以上分子的結(jié)晶水。
14.根據(jù)權(quán)利要求14所述的4-氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，所述的鹽優(yōu)選0.5-3.0分子的結(jié)晶水。
15.4-氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，為具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的化合物或其鹽
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的4-氨基喹嗶啉衍生物，其特征在于，R1.R,.R,和R1分別代表放燒基是指包含指定數(shù)量的碳原子的分支的、不分支的或環(huán)狀的飽和烴鏈。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的4-氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，所述的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基或環(huán)丁基。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的4-氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，R1'R” R,和兄分別代表的烷氧基為C1-C4的烷氧基、取代芐氧基、吡咯烷-I-基-(C2-C4)烷氧基、嗎琳_1_基-(C2-C4)燒氧基、喊嚷_1-基-(C2-C4)燒氧基、N-甲基喊嚷-1-基-(C2-C4)燒氧基或喊唳_1_基-(C2-C4)燒氧基。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的4-氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，R1.R,.R,和兄分別代表BlC1-C4氨基烷基為氨基乙基、I-氨基丙基或2-氨基丙基。
20.根據(jù)權(quán)利要求15所述的4-氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，R1.R,.R,和兄分別代表BlC1-C4烷基氨基為N-甲氨基、N-乙氨基或N-異丙氨基。
21.根據(jù)權(quán)利要求15所述的4-氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，R1.R,.R,和兄分別代表放酰胺基為乙酰氨基(CH3C(0)NH-)、丙酰氨基(CH3CH2C(0)NH-)、丁酰氨基或異丁酰氨基。
22.根據(jù)權(quán)利要求15所述的4-氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，所述的磺?；鶠檫x甲磺酰基、乙磺?；?、丙磺?；?、異丙磺酰基、正丁磺酰基、異丁磺酰基、仲丁磺?；?br> 23.根據(jù)權(quán)利要求I 15任一項(xiàng)所述的4-氨基喹唑啉衍生物,其特征在于,包括 V-IN-(2-氨基苯基)-4-(喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、 V-2N- (2-氨基-4-吡啶基)-4-(喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、 V-3N- (2-氨基-5-氟苯基)-4-(喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、 V-4N- (2-氨基-4-吡啶基)-4- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、 乂-5^(2-氨基苯基)-4-(6-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、 V-6N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(6-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、 乂-7^(2-氨基苯基)-4-(5-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、 V-8N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(5-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、 乂-9^(2-氨基苯基)-4-(8-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、 V-10N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(8-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、 V-IIN-(2-氨基苯基)-4-(6-硝基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、 V-12N-(2-氨基苯基)-4-(6-氟喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、 V-13N- (2-氨基苯基)-4- (7-氟喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、 V-14N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(8-氟喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、 V-15N- (2-氨基苯基)-4- (6，7- 二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、 V-16N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(6，7_ 二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、 V-17N-(2-氨基苯基)-4-[7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉_4_氨基]苯甲酰胺、 V-18N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-[7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉_4_氨基]苯甲酰胺、 V-19N-(2-氨基苯基)-4-[6-(5-((2-(甲基磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃)喹唑啉-4-氨基]苯甲酰胺、V-20N-(2-氨基-5-氟苯基苯基)-4-[6-(5-((2-(甲基磺?；?乙氨基)甲基)呋喃)喹唑啉-4-氨基]苯甲酰胺、 V-21N-(2-氨基苯基)-4-(6-乙酰胺喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、￥-22^(2-氨基苯基)-4-(6-乙酸甲酯喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、 V-23N-[2-氨基-5-(2-噻吩)苯基]-4-￠,7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、 V-24N-[2-氨基-5-(苯基)苯基]-4-￠,7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、 ￥-25^[2-氨基-5-(2-呋喃)苯基]-4-出，7_ 二甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、 V-26N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、 V-27N-(2-氨基苯基)-4-[(喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、 ￥-28^[2-氨基-5-(2-噻吩)苯基]-4-[(喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、 V-29N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-[(喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、 V-30N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、V-3IN-[2-氨基-5-(2-噻吩)苯基]-4-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、 V-32N-(2-氨基苯基)-4-[(7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、 V-33N-(2-氨基苯基)-4-[(6-甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、 V-34N-(2-氨基苯基)-4-[(8-甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、 V-35N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-[(8-甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、 V-36N-(2-氨基-5-(苯基)苯基)-4-[(8-甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺 V-37N-(2-氨基苯基)-4-[(6-硝基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、 V-38N-(2-氨基苯基)-4-[(6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、V-39N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、 V-40N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-[(6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、 V-41N-(2-氨基苯基)-4-[(7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉_4_氨基)甲基]苯甲酰胺、 V-42N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉_4_氨基)甲基]苯甲酰胺、 V-43N-(2-氨基苯基)-4-[(8-氟喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、 V-44N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(8-氟喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、 ￥-45^(2-氨基-5-(2-呋喃)苯基)-4-[(8-氟喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、 V-46N-(2-氨基苯基)-4-[(6-乙酰胺喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、 V-47N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(6-乙酰胺喹唑啉_4_氨基)甲基]苯甲酰胺或 乂-48^[2-氨基-5-(2-呋喃)苯基]-4-[(6-乙酰胺喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺。
24.一種組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求I 23任一項(xiàng)所述的4-氨基喹唑啉衍生物或其鹽和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。
25.根據(jù)權(quán)利要求I 23任一項(xiàng)所述的4-氨基喹唑啉衍生物在制備治療血癌或?qū)嶓w瘤疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種4-氨基喹唑啉衍生物及其應(yīng)用，藥理試驗(yàn)表明，本發(fā)明所述的化合物或其鹽，不僅對(duì)組蛋白去乙?；妇哂泻軓?qiáng)的抑制作用，而且對(duì)某些腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的誘導(dǎo)分化和抗增殖活性，可以用于治療癌癥及與分化和增殖相關(guān)的疾病，尤其對(duì)血癌和實(shí)體瘤具有優(yōu)異療效。動(dòng)物試驗(yàn)證明，本發(fā)明的化合物或其鹽，毒性較小。化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如下
文檔編號(hào)C07D405/12GK102775356SQ20111012463
公開(kāi)日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2011年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月13日
發(fā)明者張慶偉, 李建其, 蔡王平 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 江蘇恒誼藥業(yè)有限公司