專利名稱：苯甲醛衍生物及其在制備加蘭他敏中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種苯甲醛衍生物及其用途，具體地說，涉及一種2，3，4_取代的苯甲醛及其在制備加蘭他敏(Galanthamine)或其鹽中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
(-)-加蘭他敏((_)-Galanthamine)是一種可逆地抑制膽堿酶的四環(huán)生物堿，其結(jié)構(gòu)如式I所示。加蘭他敏對(duì)乙酰膽堿酯酶的選擇性比丁酰膽堿酯酶大10至50倍，同時(shí)易耐受，無肝毒性，已被用于治療各種慢性疾病(如小兒麻痹后遺癥、重癥肌無力、關(guān)節(jié)炎、 疲勞綜合癥、躁狂和精神分裂癥等)，通常以其氫溴酸鹽形式施用。
權(quán)利要求
1.一種苯甲醛衍生物，其具有式II所示結(jié)構(gòu)
2.如權(quán)利要求1所述的苯甲醛衍生物其在制備加蘭他敏或其鹽中的應(yīng)用。
3.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，其中所述的加蘭他敏具有式I所示結(jié)構(gòu)
4.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，其中由權(quán)利要求1所述的苯甲醛衍生物制備 (-)_加蘭他敏的主要步驟是以式II所示化合物為原料，經(jīng)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得式III所示化合物、式III所示化合物依次經(jīng)成環(huán)反應(yīng)和還原胺化反應(yīng)制得消旋的那維定，折分那維定消旋體得(-)_那維定，不對(duì)稱還原(-)_那維定得到(-)_加蘭他敏其中，X為Cl、Br或I，TBS為羥基保護(hù)基團(tuán)。
5.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，在所述的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中，所用的硼試劑是2，4，6_三((t-叔丁基二甲基硅)氧)苯基)-1，3，5，2，4，6_三氧唑三硼烷；所用的膦配體是三苯基膦或三環(huán)己基膦；所用的催化劑為鈀催化劑；反應(yīng)所用溶劑為非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑；反應(yīng)溫度為所用溶劑的回流溫度。
6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，其中所述的鈀催化劑是Pd2(Clba)3或 Pd(OAc)20
7.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，在所述的成環(huán)反應(yīng)中，將式III所示化合物溶于干燥的非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑中，然后加入到干燥的氟化銫和硫酸鈉或硫酸鉀固體中于 140°C反應(yīng)至少2小時(shí)，再加入碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)干燥和濃縮后，剩余物經(jīng)分離可得式IV所示化合
8.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，在所述的還原胺化反應(yīng)中，將式IV所示化合、甲胺鹽酸鹽和二異丙基乙基胺在非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑中于15°C 25°C反應(yīng)至少7小時(shí)；然后再加入氰基硼氫化鈉和醋酸，升溫至50°C 60°C，并在該狀態(tài)保持至少10小時(shí)，反應(yīng)液經(jīng)冷卻，萃取、干燥和濃縮后，剩余物即為那維定消旋體；其中式IV所示化合、甲胺鹽酸鹽、二異丙基異基胺和氰基硼氫化鈉的摩爾比為 1 (1 2) (1 2) (1 2)。
9.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，在所述的折分那維定消旋體中，將那維定消旋體溶于由脂肪族一元醇和烷基胺組成的混合溶劑中，加入適量(-)_那維定晶體，梯度冷卻后得(-)_那維定。
10.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，在所述的不對(duì)稱還原(-)-那維定中，將 (-)_那維定和L-三仲丁基硼氫化鋰置于非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑中，在-78°C狀態(tài)保持至少2 小時(shí)，再加入Cl C4的一元醇，升溫至15°C 25°C，并在此狀態(tài)維持約20分鐘，蒸除溶劑， 剩余物經(jīng)柱層析后得(-)_加蘭他敏；
全文摘要
本發(fā)明涉及一種苯甲醛衍生物及其用途。所述的苯甲醛衍生物由6-鹵代異香蘭醛與乙烯基乙醚進(jìn)行加成反應(yīng)得到。本發(fā)明所提供的苯甲醛衍生物可用于制備加蘭他敏或其鹽，其主要步驟是以所述的苯甲醛衍生物為原料，依次經(jīng)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)、成環(huán)反應(yīng)和還原胺化反應(yīng)可制得消旋的那維定，折分那維定消旋體得(-)-那維定，不對(duì)稱還原(-)-那維定得到(-)-加蘭他敏，其中每一步反應(yīng)的反應(yīng)條件均較為溫和，且每一步反應(yīng)均適合于規(guī)?；苽?。
文檔編號(hào)C07C47/575GK102304031SQ201110124350
公開日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2011年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月13日
發(fā)明者丁偉, 曾步兵, 黃賢貴 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)