專利名稱：吡喃酮和吡啶酮衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及顯示帽依賴性內(nèi)切核酸酶抑制活性的新型抗流感藥物的合成中間體即吡喃酮衍生物和吡啶酮衍生物、它們的制備方法、以及它們的使用方法。
背景技術(shù)：
流感是由于流感病毒的感染而引起的急性呼吸道感染。在日本，每個(gè)冬季有數(shù)百萬人的類流感患者的報(bào)告，流感伴隨著高罹患率和死亡率。在嬰幼兒、老年人等高風(fēng)險(xiǎn)人群中是特別重要的疾病，老年人中，肺炎并發(fā)率高，老年人占了因流感而死亡的人數(shù)的大多數(shù)。公知的抗流感藥物是抑制病毒的脫殼過程的鹽酸金剛烷胺(Symmetrel，商品名 金剛烷胺(Amantadine))或鹽酸金剛乙胺(Flumadine，商品名金剛乙胺(Rimantadine))、 抑制病毒自細(xì)胞中出芽·釋放的神經(jīng)氨酸酶抑制劑即奧塞米韋(Oseltamivir，商品名達(dá)菲(Tamiflu))或扎那米韋(Zanamivir，商品名瑞樂沙(Relenza))。但是，出于對(duì)耐藥株的出現(xiàn)或副作用的問題、以及病原性或致死性高的新型流感病毒的世界性大流行等的擔(dān)心， 人們希望開發(fā)出新型機(jī)理的抗流感藥物。來自流感病毒的酶即帽依賴性內(nèi)切核酸酶是病毒增殖所必須的，且具有宿主所不具有的病毒特異性酶活性，因此適合作為抗流感藥物的靶。帽依賴性內(nèi)切核酸酶的活性是 以宿主mRNA前體為底物、生成包含帽結(jié)構(gòu)的9 13個(gè)堿基(帽結(jié)構(gòu)的堿基不包含在該數(shù)目中)的片段。該片段發(fā)揮病毒RNA聚合酶的引物的功能，用于編碼病毒蛋白的mRNA的合成。即，可以認(rèn)為抑制帽依賴性內(nèi)切核酸酶的物質(zhì)是通過抑制病毒mRNA的合成來抑制病毒蛋白的合成，結(jié)果抑制病毒增殖。已報(bào)道的抑制帽依賴性內(nèi)切核酸酶的物質(zhì)有氟他胺(fIutimide，專利文獻(xiàn)1以及非專利文獻(xiàn)1和2、或4-取代2，4-二氧代丁酸(非專利文獻(xiàn)3 幻等，但尚未在臨床上作為抗流感藥物使用。專利文獻(xiàn)2 11和非專利文獻(xiàn)6中記載了與顯示帽依賴性內(nèi)切核酸酶抑制活性的新型抗流感藥物具有類似結(jié)構(gòu)的化合物以及它們的制法。另外，非專利文獻(xiàn)7 9中公開了吡喃酮衍生物和吡啶酮衍生物?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 :GB第2觀0435號(hào)說明書專利文獻(xiàn)2 國(guó)際公開第2007/049675號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)3 國(guó)際公開第2006/088173號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)4 國(guó)際公開第2006/066414號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)5 國(guó)際公開第2005/092099號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)6 國(guó)際公開第2005/087766號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)7 國(guó)際公開第2005/016927號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)8 國(guó)際公開第2004/0M078號(hào)小冊(cè)子
專利文獻(xiàn)9 國(guó)際公開第2006/116764號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)10 國(guó)際公開第2006/030807號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)11 日本國(guó)特許公開公報(bào)2006-342115號(hào)非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1 Jetrahedron Lett 1995，36 (12)，2005非專利文獻(xiàn)2 :Tetrahedron Lett 1995，36 (12)，20093 =Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Dec. 1994,2827-2837 頁4 =Antimicrobial Agents And Chemotherapy, May 1996,1304-1307 頁非專利文獻(xiàn)5 : J. Med. Chem. 2003，46，1153-1164非專利文獻(xiàn) 6 :Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 17(2007)5595-5599非專利文獻(xiàn) 7 Journal of Organic Chemistry 1960，25，1052—1053 頁非專利文獻(xiàn)8 :Tetrahedron Lett 1981，22 (23)，2207非專利文獻(xiàn) 9 Journal of Organic Chemistry 1991，56，4963—4967 頁

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明的目的在于提供新型的抗流感藥物的合成中間體即新型的吡喃酮衍生物和吡啶酮衍生物、它們的制備方法、以及它們的使用方法。具體來說，可高效率地制備可用作抗流感藥物的式(I)、式(II)或式(III)所例示的化合物等
權(quán)利要求
1.式(X4)表示的化合物或其鹽的制備方法
2.權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于將步驟B和步驟C連續(xù)進(jìn)行。
3.式(XA4)表示的化合物或其鹽的制備方法
4.式(Χ；Y)或式(ΧΑ；Y)表示的化合物或其鹽的制備方法
5.式(X4)或式(XA4)表示的化合物或其鹽的制備方法
6.式(X4’)或式(XA4’ )表示的化合物或其鹽的制備方法
7.式(X4)或式(XA4)表示的化合物或其鹽的制備方法
8.權(quán)利要求1、2、3、4或6所述的制備方法，其中，式、\1、表示的化合物是通過使式 (Xl)表示的化合物與式(Vl)表示的化合物反應(yīng)而獲得的化合物，
9.權(quán)利要求1、2、3、4或6所述的制備方法，其中，式、\1、表示的化合物是通過使式 (ZD表示的化合物與式m表示的化合物反應(yīng)而獲得的化合物，
10.式(x;3)表示的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物
11.式(X4)表示的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物
12.式(X4’)表示的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物
13.式(ID)表示的化合物或其溶劑合物的晶體，其中，在粉末X射線衍射譜中， 在衍射角 ΟΘ):7·9° 士 0·2°、10·0° 士 0·2°、11·5° 士0. 2 °、20· O ° 士 0. 2 °、 23.4° 士0.2° 和 34. 0° 士0. 2° 具有峰，
14.式QD)表示的化合物或其溶劑合物的晶體，其中，在粉末X射線衍射譜中，衍射角 (2 θ ):17.6° 士0.2° ,25. 2° 士0. 2° ,26. 4° 士0. 2° 和 28.1° 士0. 2° 具有峰，
15.式(9C’)表示的化合物或其溶劑合物的晶體，其中，在粉末X射線衍射譜中，衍射角 U Θ) :14.2° 士 0.2°、16.0° 士 0.2°、22· 0° 士 0. 2°、22· 2° 士 0. 2°、24· 4° 士 0. 2° 和25.9° 士0.2°具有峰，
16.權(quán)利要求13所述的晶體，其特征在于該晶體具有與

圖1實(shí)質(zhì)上一致的粉末X射線衍射譜。
17.權(quán)利要求14所述的晶體，其特征在于該晶體具有與圖2實(shí)質(zhì)上一致的粉末X射線衍射譜。
18.權(quán)利要求15所述的晶體，其特征在于該晶體具有與圖3實(shí)質(zhì)上一致的粉末X射線衍射譜。
全文摘要
本發(fā)明提供新型的抗流感藥物的合成中間體即吡喃酮衍生物和吡啶酮衍生物、它們的制備方法、以及它們的使用方法。
文檔編號(hào)C07D309/32GK102482219SQ20108002379
公開日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月26日
發(fā)明者岡本和也, 桝井盛泰, 秋山俊行, 隅野幸仁 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社