專利名稱：6-苯基-2-[((哌啶-4-基-甲基)-哌嗪-1-基)或者((哌嗪-1-基-甲基)-哌啶-1-基)]-咪唑 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及咪唑[2，l-b] [1,3,4]噻二唑衍生物、它們的制備方法以及它們?cè)谒幬镏械膽?yīng)用。
背景技術(shù)：
下面的文獻(xiàn)被認(rèn)為對(duì)于本發(fā)明的理解是相關(guān)的。文獻(xiàn)Allard P,Zoubeidi A,Nguyen LT,Tessier S,Tanguay S,Chevrette Μ,Aprikian A and Chevalier S. (2000). Mol. Cell. Endocrinol. ,159,63-77.Berridge, Μ. V. , Herst,P. Μ. , and Tan,A. S. (2005). Tetrazolium dyes as tools in cell biology :new insights into their cellular reduction. Biotechnol. Annu. Rev.11，127-152]Craig Aff and Greer PA. (2002). Mol. Cell. Biol.，22，6363-6374.Craig AW, Zirngibl R, Williams K, Cole LA and Greer PA. (2001). Mol. Cell. Biol. ,21,603-613.Greer P. (2002) · Nat. Rev. Mol. Cell Biol.，3，278-289.Hao Q-L,Heisterkamp N and Groffen J. (1989). Mol. Cell. Biol.，9，1587-1593.Kim L and Wong Tff. (1998). J. Biol. Chem.，273，23542-23548.Orlovsky K, Ben-Dor I, Priel-Halachmi S, Malovany H and Nir U. (2000). Biochemistry,39,11084-11091.Penhallow RC, Class K, Sonoda H, Bolen JB and Rowley RB. (1995). J. Biol. Chem. ，270，23362-23365.Pasder, 0. , Shpungin, S. , Salem, Y. , Makovsky, A. , Vilchick, S. , Michaeli, S., Malovani, H.and Nir, U. (2006)Oncogene,25,4194-4206.Pasder, 0. ，Salem, Y. ，Yaffe, Ε. ，Shpungin, S. and Nir, U. (2007)Drugs of the Future,32,61-70.Fer是一種細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶，存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，在成纖維細(xì)胞中被如EGF和PDGF等生長因子所激活(Kim和Wong，1998)，在肥大細(xì)胞中通過Fc γ 受體的占據(jù)而被激活(Penhallow等，1995)。盡管在多種組織和細(xì)胞內(nèi)存在，但主要在進(jìn)行先天免疫反應(yīng)的細(xì)胞中闡明了 Fer的功能作用(Craig和Greer，2002 ；Greer, 2002)。無活性!^er的小鼠發(fā)育正常，并且源自這些小鼠的成纖維細(xì)胞的增殖在體外并未受損(Craig 等，2001)。在分析的所有人類惡性細(xì)胞株中檢測(cè)到!^er (Hao等，1989 ；Orlovsky等，2000)， 其在惡性前列腺腫瘤中的水平顯著高于在良性前列腺腫瘤中所檢測(cè)到的水平(Allard等，2000)。此外，F(xiàn)er的下調(diào)減少了前列腺和乳腺癌細(xì)胞的增殖O^asder等，2006)，并且使前列腺癌PC3細(xì)胞不能在軟瓊脂中形成集落(Allard等，2000)。公開號(hào)為20050063973的美國專利申請(qǐng)10/486，101公開了針對(duì)fer基因的序列的短干擾RNA(SiRNA)分子。已發(fā)現(xiàn)這些siRNA分子在動(dòng)物模型中可抑制PC3細(xì)胞的生長并且抑制腫瘤生長O^asder等，2007)。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明的第一方面中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、N-異丙基、丁基、 仲丁基、叔丁基、N- 丁基、N-仲丁基、N-叔丁基、F、Cl、Br、I ;R2是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基；R3是氧、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基。
3.式(II)或(III)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽
4.式(II)或(III)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽
5.如權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所定義的式(I)、(II)或(III)的化合物，所述化合物用于治療。
6.如權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所定義的式(I)、(II)或(III)的化合物，所述化合物用作藥物。
7.如權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所定義的式(I)、(II)或(III)的化合物，所述化合物用于治療癌癥。
8.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所定義的式(I)、 (II)或(III)的化合物以及合適的賦形劑。
9.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所定義的式(I)、 (II)或(III)的化合物，所述藥物組合物用于治療癌癥。
10.如權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所定義的式(I)、(II)或(III)的化合物，所述化合物用于治療結(jié)直腸癌和肝癌。
11.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所定義的式 (I)、(II)或(III)的化合物，所述藥物組合物用于治療結(jié)直腸癌和肝癌。
12.一種按照說明書中定義的方案1制備式(II)化合物的方法。
13.一種按照說明書中定義的方案2或3制備式(III)化合物的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型雜環(huán)化合物、它們的合成以及包含它們的藥物組合物用于治療紊亂、尤其是癌癥的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D513/04GK102325780SQ201080009017
公開日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2010年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月25日
發(fā)明者E·雅菲, M·科恩, 烏里·尼爾, 塞利·施龐金 申請(qǐng)人:烏菲爾有限公司