專(zhuān)利名稱(chēng)：制備7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對(duì)甲氧 基芐酯的方法。
背景技術(shù)：
在7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對(duì)甲氧基節(jié)酯的生產(chǎn)過(guò)程 中，氯化是起生產(chǎn)的關(guān)鍵核心步驟之一。目前生產(chǎn)上一般采用電解氯化 鈉飽和溶液產(chǎn)生的氯化劑、或者采用次氯酸鹽在-4(TC以下進(jìn)行氯化反 應(yīng)，然后在閉環(huán)制得最終產(chǎn)品。工藝條件苛刻，操作復(fù)雜，成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種工藝條件簡(jiǎn)單，操作分別，生產(chǎn)成本低
的制備7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯的方法。
本發(fā)明的技術(shù)解決方案是
一種制備7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢垸酸對(duì)甲氧基節(jié)酯的方
法，其特征是包括下列步驟在反應(yīng)釜中加入基準(zhǔn)物氮雜丁酮亞磺酸、
加入基準(zhǔn)物重量l 5 2 5倍的氯化溶劑、再加入基準(zhǔn)物重量1 5%重 量的催化劑，開(kāi)啟循環(huán)泵，使物料通過(guò)薄膜氯化器進(jìn)行循環(huán)，控制反應(yīng)溫 度20 25。C，以空氣為載體，通入氯氣進(jìn)行氯化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，停止 通入氯氣，采出回收氯化溶劑，然后加入閉環(huán)溶劑，控制在25 3(TC， 按1. 0 1. 4mo1/ mol基準(zhǔn)物的量滴加閉環(huán)劑，在20 25。C加入PH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)PH4 6，繼續(xù)攪拌，放料、離心、用溶劑洗滌，干燥，得產(chǎn)
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所述氯化溶劑是l， 4-二氧六環(huán)、氯代環(huán)己垸、二氯甲垸、甲苯中 的一種或幾種。
催化劑是1， 2-環(huán)氧丙垸、1， 3-環(huán)氧丙烷、1， 2-丙二醇、1， 3-丙二醇中的一種或幾種。
氯氣通入的速度為每小時(shí)0.3摩爾氯氣/摩爾基準(zhǔn)物，載體空氣的 通入量是氯氣為2倍體積，3.5小時(shí)后取樣用液相色譜檢測(cè)，當(dāng)原料氮 雜丁酮亞磺酸的面積小于0. 8%,認(rèn)為到達(dá)反應(yīng)終點(diǎn)。
在真空度20mmHg采出回收氯化溶劑。
閉環(huán)溶劑是甲醇、乙醇、甲苯、二氯甲烷中的一種或者幾種，用量 為基準(zhǔn)物重量的20倍。
閉環(huán)劑是甲醇鈉、乙醇鈉的單一產(chǎn)物或者混合物，，滴加速度為每 小時(shí)lmo1/ mol基準(zhǔn)物，滴加結(jié)束后攪拌維持60分鐘，所用閉環(huán)劑的 重量濃度為30。/。。
ra調(diào)節(jié)劑是鹽酸、硫酸或醋酸。
所述洗滌用溶劑是甲醇、乙醇、甲苯、二氯甲烷中的一種或者幾種。 薄膜氯化器包括反應(yīng)管，反應(yīng)管上部設(shè)置進(jìn)料帽，反應(yīng)管內(nèi)設(shè)置進(jìn) 冷卻水的內(nèi)管，內(nèi)管中設(shè)置中心冷卻水出管，中心冷卻水出管的上端與 內(nèi)管相通，在內(nèi)管下部設(shè)置冷卻水進(jìn)口，在中心冷卻管底部設(shè)置冷卻水 出口，反應(yīng)管、內(nèi)管的管壁伸入進(jìn)料帽中、上部中，內(nèi)管內(nèi)腔與進(jìn)料帽 隔開(kāi)，物料進(jìn)口伸入進(jìn)料帽下部，進(jìn)料帽上設(shè)置氯氣和空氣進(jìn)入口，反應(yīng)管底部設(shè)置物料出口，反應(yīng)管下部設(shè)置尾氣出口。 在反應(yīng)管管壁外還設(shè)置冷卻水套。
本發(fā)明整個(gè)工藝在常溫下進(jìn)行，避免了-4(TC以下深冷苛刻條件，便 于工業(yè)化操作；減少了深冷機(jī)組的投入，降低了設(shè)備投資；減少了電力 負(fù)荷，降低了該產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，提高了市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。

圖1是本發(fā)明中薄膜氯化器的結(jié)構(gòu)示圖。
具體實(shí)施例方式
在反應(yīng)釜中加入氮雜丁酮亞磺酸(基準(zhǔn)物)、加入基準(zhǔn)物重量20倍 的氯化溶劑l， 4-二氧六環(huán)(或氯代環(huán)己烷、二氯甲烷、甲苯中的一種 或幾種)、再加入基準(zhǔn)物重量1 5%重量(例1 %、 3 %、 5 %)的催化 劑1， 2-環(huán)氧丙烷(或1， 3-環(huán)氧丙垸、1， 2-丙二醇、1， 3-丙二醇中 的一種或幾種)。開(kāi)啟循環(huán)泵，使物料通過(guò)薄膜氯化器進(jìn)行循環(huán)，控制 反應(yīng)溫度20 25'C，以空氣為載體，緩慢通入氯氣進(jìn)行氯化反應(yīng)，氯氣 通入的速度為每小時(shí)0.3摩爾氯氣/摩爾基準(zhǔn)物，載體空氣的通入量是 氯氣為2倍體積。3.5小時(shí)后取樣用液相色譜檢測(cè)，如果原料氮雜丁酮 亞磺酸的面積小于0. 8%，可認(rèn)為到達(dá)反應(yīng)終點(diǎn)，停止通入氯氣。在真空 度20腿Hg左右采出回收氯化溶劑。加入基準(zhǔn)物20倍重量的閉環(huán)溶劑甲 醇(或乙醇、甲苯、二氯甲烷中的一種或者幾種)，控制在25 3(TC， 按1. 0 1. 4mol/mo1基準(zhǔn)物的量滴加30%的閉環(huán)劑甲醇鈉(或乙醇鈉的 單一產(chǎn)物或者混合物)，滴加速度為每小時(shí)lmo1/ mol基準(zhǔn)物，滴加結(jié) 束后攪拌維持60分鐘。在20 25'C加入PH調(diào)節(jié)劑鹽酸(或硫酸、醋酸)， 調(diào)節(jié)PH二4 6 (例4、 5、 6)，繼續(xù)攪拌30分鐘。放料、離心、用溶 劑甲醇(或乙醇、甲苯、二氯甲烷中的一種或者幾種)洗滌，烘干，得 到最終產(chǎn)品。產(chǎn)品收率> 80% ，含量》93. 5% 。
所述薄膜氯化器包括反應(yīng)管1，反應(yīng)管1上部設(shè)置進(jìn)料帽2，反應(yīng) 管內(nèi)設(shè)置進(jìn)冷卻水的內(nèi)管3，內(nèi)管3中設(shè)置中心冷卻水出管4，中心冷 卻水出管的上端與內(nèi)管相通，在內(nèi)管下部設(shè)置冷卻水進(jìn)口 5，在中心冷 卻管底部設(shè)置冷卻水出口 6，反應(yīng)管、內(nèi)管的管壁伸入進(jìn)料帽中、上部 中，內(nèi)管內(nèi)腔與進(jìn)料帽隔開(kāi)，物料進(jìn)口 11、 12伸入進(jìn)料帽下部，進(jìn)料 帽上設(shè)置氯氣和空氣進(jìn)入口 7，反應(yīng)管底部設(shè)置物料出口 8，反應(yīng)管下 部設(shè)置尾氣出口9，在反應(yīng)管管壁外還設(shè)置冷卻水套IO。物料進(jìn)入進(jìn)料 帽后，沿反應(yīng)管、內(nèi)管的管壁上行，并進(jìn)入反應(yīng)管中，通過(guò)溢流方式順 著管壁流下，形成薄膜，氣體在管內(nèi)與溢流的有機(jī)物進(jìn)行接觸反應(yīng)。
權(quán)利要求
1、一種制備7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯的方法，其特征是包括下列步驟在反應(yīng)釜中加入基準(zhǔn)物氮雜丁酮亞磺酸、加入基準(zhǔn)物重量15～25倍的氯化溶劑、再加入基準(zhǔn)物重量1～5％重量的催化劑，開(kāi)啟循環(huán)泵，使物料通過(guò)薄膜氯化器進(jìn)行循環(huán)，控制反應(yīng)溫度20～25℃，以空氣為載體，通入氯氣進(jìn)行氯化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，停止通入氯氣，采出回收氯化溶劑，然后加入閉環(huán)溶劑，控制在25～30℃，按1.0～1.4mol/mol基準(zhǔn)物的量滴加閉環(huán)劑，在20～25℃加入PH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)PH＝4～6，繼續(xù)攪拌，放料、離心、用溶劑洗滌，干燥，得產(chǎn)品。
2 、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷 酸對(duì)甲氧基芐酯的方法，其特征是所述氯化溶劑是l， 4-二氧六環(huán)、 氯代環(huán)己烷、二氯甲烷、甲苯中的一種或幾種。
3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯的方法，其特征是催化劑是1， 2-環(huán)氧丙烷、1， 3-環(huán)氧丙垸、1， 2-丙二醇、1， 3-丙二醇中的一種或幾種。
4 、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備7-苯乙酰氮基-3-氯甲基-4-頭孢垸酸對(duì)甲氧基芐酯的方法，其特征是:氯氣通入的速度為每小時(shí)0. 3 摩爾氯氣/摩爾基準(zhǔn)物，載體空氣的通入量是氯氣為2倍體積，3. 5小時(shí) 后取樣用液相色譜檢測(cè)，當(dāng)原料氮雜丁酮亞磺酸的面積小于0.8%,認(rèn)為 到達(dá)反應(yīng)終點(diǎn)。
5、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯的方法，其特征是在真空度20mmHg采出回收氯化溶劑。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯的方法，其特征是閉環(huán)溶劑是甲醇、乙醇、甲苯、二氯甲烷中的一種或者幾種，用量為基準(zhǔn)物重量的20倍。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯的方法，其特征是閉環(huán)劑是甲醇鈉、乙醇鈉的 單一產(chǎn)物或者混合物，，滴加速度為每小時(shí)lmo1/ mol基準(zhǔn)物，滴加結(jié) 束后攪拌維持60分鐘，所用閉環(huán)劑的重量濃度為30%。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢垸酸對(duì)甲氧基芐酯的方法，其特征是PH調(diào)節(jié)劑是鹽酸、硫酸或醋
9、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯的方法，其特征是所述洗滌用溶劑是甲醇、乙 醇、甲苯、二氯甲烷中的一種或者幾種。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備7-苯乙酰氮基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯的方法，其特征是薄膜氯化器包括反應(yīng)管，反 應(yīng)管上部設(shè)置進(jìn)料帽，反應(yīng)管內(nèi)設(shè)置進(jìn)冷卻水的內(nèi)管，內(nèi)管中設(shè)置中心 冷卻水出管，中心冷卻水出管的上端與內(nèi)管相通，在內(nèi)管下部設(shè)置冷卻 水進(jìn)口，在中心冷卻管底部設(shè)置冷卻水出口，反應(yīng)管、內(nèi)管的管壁伸入 進(jìn)料帽中、上部中，內(nèi)管內(nèi)腔與進(jìn)料帽隔開(kāi)，物料進(jìn)口伸入進(jìn)料帽下部， 進(jìn)料帽上設(shè)置氯氣和空氣進(jìn)入口，反應(yīng)管底部設(shè)置物料出口，反應(yīng)管下部設(shè)置尾氣出口。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種制備7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯的方法，在反應(yīng)釜中加入基準(zhǔn)物氮雜丁酮亞磺酸、加入氯化溶劑、再加入基準(zhǔn)物重量1～5％重量的催化劑，開(kāi)啟循環(huán)泵，使物料通過(guò)薄膜氯化器進(jìn)行循環(huán)，以空氣為載體，通入氯氣進(jìn)行氯化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，停止通入氯氣，采出回收氯化溶劑，加入閉環(huán)溶劑，滴加閉環(huán)劑，在20～25℃加入pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)pH＝4～6，繼續(xù)攪拌，放料、離心、用溶劑洗滌，干燥，得產(chǎn)品。本發(fā)明整個(gè)工藝在常溫下進(jìn)行，避免了-40℃以下深冷苛刻條件，便于工業(yè)化操作；減少了深冷機(jī)組的投入，降低了設(shè)備投資；減少了電力負(fù)荷，降低了該產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，提高了市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
文檔編號(hào)C07D501/24GK101307061SQ200810100620
公開(kāi)日2008年11月19日 申請(qǐng)日期2008年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月12日
發(fā)明者周新基, 朱建軍, 趙可貴, 鄭曉兵 申請(qǐng)人:江蘇九九久科技股份有限公司