專利名稱：：含有吡咯烷并哌嗪鎓的頭孢衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有吡咯烷并哌嗪鑰的頭孢衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。2
背景技術(shù)：
：頭孢菌素自20世紀(jì)40年代問世以來，發(fā)展很快，根據(jù)其研發(fā)的年代，抗菌譜、抗菌特點(diǎn)、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)和對P-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性以及腎毒性，可將其分為一、二、三、四代，各代正在進(jìn)一歩發(fā)展和更新中。目前的第三、四代頭孢的大部分化合物在其7位具有2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基(或取代的羥基)亞氨基乙酰氨基或者2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-2-羥基(或取代的羥基)亞氨基乙酰氨基；第三代的頭孢他啶和第四代的頭孢化合物3位都含有一個(gè)四價(jià)氨結(jié)構(gòu)，例如單環(huán)吡啶鎗基或者稠環(huán)吡啶鎗基，在其環(huán)上有一個(gè)或者多個(gè)取代基或者沒有取代基。目前已上市的四代頭孢類抗生素包括鹽酸頭孢吡肟、硫酸頭孢噻利、鹽酸頭孢唑蘭、硫酸頭孢匹羅，3位側(cè)鏈均通過亞甲基連有含有氮鎗離子的雜環(huán)。這些化合物可用于抗大腸桿菌屬的某些細(xì)菌、檸檬酸桿菌屬的某些細(xì)菌和大多數(shù)屬于變形桿菌屬的細(xì)菌，還可以對抗葡萄球菌屬和鏈球菌屬的某些細(xì)菌，具有優(yōu)良的活性?？股氐膹V泛和無選擇的使用，導(dǎo)致了對這些化合物有抗性的細(xì)菌菌株數(shù)目的急劇增長。尤其是，對具有臨床重要性的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)已經(jīng)產(chǎn)生了抗性，使由它們而引起的臨床問題難以得到解決。硫酸頭孢匹羅在3位含有^的稠合雜環(huán),它對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有廣譜抗菌活性，但是對革蘭氏陽性菌的抗菌效果并不令人滿意，尤其是對臨床分離的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)抗菌效果并不理想，因此，具有更廣泛的抗菌譜和更強(qiáng)的抗菌活性的頭孢菌素類衍生物一直是人們所期望的。硫酸頭孢匹羅
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人對在頭孢菌素類母核的3位上亞甲基上連接特定稠合雜環(huán)的衍生物進(jìn)行了廣泛研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)如通式(I)所示的頭孢化合物，抗菌活性更高，抗菌譜更廣，且耐藥性得到顯著改善，給臨床用藥提供了一條新的渠道。本發(fā)明的技術(shù)方案如下-本發(fā)明提供了式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物R2COCT、R3(J)其中R'表示氫原子或氨基保護(hù)基；W表示氫原子，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直鏈或支鏈的低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基，或被d-2烷基取代的或未被取代的低級環(huán)烷基或苯基；W表示氫原子或OH，W表示氫原子，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的低級烷基，n表示04的整數(shù)；W表示氫原子，鹵素原子，羥基，羧基，氨基，硝基，氰基或被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直鏈或支鏈的低級垸基；Z表示氮原子或C-R6，Re表示氫原子或鹵素原子。優(yōu)選的化合物為其中W表示氫原子或磷酰基；W表示氫原子，被鹵素原子、羧基取代或未被取代的直鏈或支鏈的低級烷基，或低級環(huán)院基；R3表示氫原子或0H，R5表示氫原子，被鹵素原子、羥基、羧基取代或未被取代的低級垸基，n表示l3的整數(shù)；114表示氫原子或被鹵素原子、羥基、羧基取代或未被取代的直鏈或支鏈的低級烷基；Z表示氮原子或C-R6，Re表示氫原子，氯原子或溴原子。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為其中Ri表示氫原子；W表示氫原子，甲基，乙基，乙酸基，異丙酸基，異丁酸基，氟代甲基或氟代乙基；W表示氫原子或0H，RS表示氫原子，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基或戊基；R"表示氫原子；Z表示氮原子或C-R6，RS表示氫原子或氯原子。表l本發(fā)明的部分化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>上文所述的"氨基保護(hù)基"指常規(guī)用于取代氨基酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)。它們的實(shí)例包括:甲基、環(huán)丙甲基、l-甲基-l-環(huán)丙甲基、二異丙甲基、9-莉甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2,2，2-三氯甲基、2-鹵代甲基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(對甲苯磺酰基)乙基、2-磷鏺基乙基、1，l-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰氨基)丙基、1,l-二苯基-3-(N,N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金剛烷基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、1-甲基-1-(3,5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基-l-(4-聯(lián)苯基)乙基、l-甲基-l-(對苯偶氮基苯基)乙基、l，l-二甲基-2，2,2-三氯乙基、1,l-二甲基-2-氰乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)己基、l-金剛烷基、異冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2,4,6-三叔丁基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、4-(l，4-二甲基哌啶基)、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、芐基、2,4,6-三甲基芐基，對甲氧基芐基、3,5-二甲氧基芐基、對癸氧基芐基、對硝基芐基、鄰硝基芐基、3,4-二甲氧基-6-硝基芐基、對溴芐基、氯芐基、2,4-二氯芐基、對氰基芐基、鄰(N,N-二甲基甲酰氨基)芐基、間-氯-對-酰氧基芐基、對(二羥基硼垸基)芐基、對(苯偶氮基)芐基、對(對甲氧基苯偶氮基)芐基、5-苯并異噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(鄰硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、l-甲基-l-(4-妣啶基)乙基、異煙堿基、S-節(jié)基、N'-哌啶基羰基、N'-對甲苯磺?；被驶癗'-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯，N-甲酰基、N-乙?；?、N-乙?；?吡啶鎗、N-(N，二硫代芐氧羰基氨基)乙?；-3-苯基丙?；?、N-3-(對羥苯基)丙酰基、N-3-(鄰硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(鄰硝基苯氧萄丙?；-2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙?；?、N-4-氯代丁?；?、N-異丁?；-鄰硝基肉桂?；-吡啶甲?；?、N-(N'-乙酰甲硫氨酰基)、N-(N，-苯甲?；?苯基烷基)、N-苯甲?；-對苯基苯甲?；-對甲氧基苯甲?；?、N-鄰硝基苯甲?；?、N-鄰(苯甲酰氧基甲基)苯甲?；蚇-對-P-苯甲酰基的酰胺，N-鄰苯二甲酰基、N-2,3-二苯基馬來?；蚇-二硫代琥珀酰基的環(huán)亞酰胺，N-烯丙基、N-烯丙氧基羰基、N-苯甲酰甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(4-硝基-1-環(huán)己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基)、季鉸鹽、N-甲氧基甲基、N-2-氯乙氧基甲基、N-芐氧基甲基、N-新戊酰基甲基、N-[l-(垸氧羰基氨基)]-2，2，2-三氟乙基、N-[l-三氟甲基-l-(對氯苯氧基甲氧基)2，2,2-三氟]乙基、N-2-四氫吡喃基、N-2，4-二硝基苯基、N-芐基、N-3，4-二甲氧基芐基、N-鄰硝基芐基、N-二(對甲氧苯基)甲基、N-三苯甲基、N-(對甲氧苯基)二苯基甲基、N-二苯基-4-吡啶基甲基、N-2-吡啶甲基N'-氧化物、N-5-二苯丙環(huán)庚垸基、N-(N'，N'-二甲氨基亞甲基)、N,N'-異亞丙基、N-亞芐基、N-對甲氧基亞芐基、N-對硝基亞芐基、N-亞水楊基、N-5-氯亞水楊基、N-二苯亞甲基、N-(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基、N-(酰基乙烯基)、N-(5,6-二甲基-3-氧代-l-環(huán)己烯基)、N-硼垸、N-[苯基(五羰基鉻或鎢)]羰基、N-銅或N-鋅螯合物、N-硝基、N-亞硝基、N-氧化物、N-二苯基膦基、N-二甲硫基氧膦基、N-二苯硫基氧膦基、N-二乙基磷?；-二芐基磷?；?、N-二苯基磷?；?、磷酰基、N-三甲基甲硅烷基、N-苯硫基、N-鄰硝基苯硫基、N-2,4-二硝基苯硫基、N-2-硝基-4-甲氧基苯硫基、N-三苯甲硫基、N-苯磺?；-對甲氧基苯磺?；-2,4,6-三甲基苯磺?；-甲基磺?；?、N-苯甲磺?；-對甲苯甲磺?；?、N-三氟甲基磺?；?、N-苯甲酰甲基磺酰基等。上文所述的"鹵素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。上文所述的"低級烷基"為CL6的烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、新戊基、己基等。上文所述的"低級鏈烯基"為<:2.8的至少含有一個(gè)烯屬雙鍵的取代或未被取代的鏈烴基，包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、烯丙基、丁烯-l-基、異丁烯基、戊烯-l-基、異戊烯基、2-甲基丁烯-l-基、3-甲基丁烯-l-基、己烯-l-基、庚烯-l-基、辛烯-l-基等。上文所述的"低級鏈炔基"為C2—8的至少含有一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈的不飽和的無環(huán)烴基。包括乙炔基、丙炔基、丁炔-l-基、丁炔-2-基、戊炔-l-基、戊炔-2-基、3甲基丁炔-l-基、己炔小基、己炔-2-基、己炔-3-基、3，3-二甲基丁炔小基、庚炔基、辛炔基等。上文所述的"被d.2烷基取代的或未被取代的低級環(huán)烷基或苯基"包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲基環(huán)丙基、環(huán)戊基、2-甲基-環(huán)丁基、3-甲基-環(huán)丁基、乙基環(huán)丙基、環(huán)己基、2-甲基-環(huán)戊基、3-甲基-環(huán)戊基、2-乙基-環(huán)丁基、3-乙基-環(huán)丁基、2-乙基環(huán)戊基、3-乙基-環(huán)戊基、2-甲基-環(huán)己基、3-甲基-環(huán)己基、4-甲基-環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基等。進(jìn)一步優(yōu)選的個(gè)別化合物選自化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并〖1,2-01]哌嗪-5-萄亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物l。結(jié)構(gòu)式化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙?；?吡咯垸并[l，2-a]哌嗪-5-萄亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物2。結(jié)構(gòu)式化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟萄乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1,2-a]哌嗪-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物3。結(jié)構(gòu)式NH化學(xué)名稱(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙?；?吡咯垸并[l，2-a]哌嗪-5-基]亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物4。結(jié)構(gòu)式化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[l，2-a]哌嗪-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物5。結(jié)構(gòu)式化學(xué)名稱(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙?；?吡咯烷并[l,2-a]哌嗪-5-基]亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物6。結(jié)構(gòu)式:HOOC、戶3-CH.化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1，2-a]哌嗪-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-]-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物7。結(jié)構(gòu)式NH化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二哇-2-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基〗-3-[N-2-(叔丁氨基乙?；?吡咯烷并[l，2-a]哌嗪-5-基]亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物8。結(jié)構(gòu)式化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-Z-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[l，2-a]哌嗪-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物9。結(jié)構(gòu)式化學(xué)名稱(eR，m)-;[p-p-氨基-i，s-噻唑^-基)n羥肟基]]乙酰胺蜀-3-[NJ-(叔丁氨基乙?；?卩比咯烷并[l,2-a]哌嗪-5-基]亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物10。結(jié)構(gòu)式:化學(xué)名稱(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1,2-a]哌嗪-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物ll。結(jié)構(gòu)式化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯垸射l,2-cc]哌嗪-5-基]亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-t烯-S-甲酸內(nèi)鹽，以下簡稱化合物12。結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>本發(fā)明還提供了制備上述化合物的制備方法，但不僅限于下述制備方法，也可以通過其他方法制得反應(yīng)方程式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(n)、U1;本發(fā)明化合物實(shí)驗(yàn)步驟-步驟l:中間體的制備在干燥的反應(yīng)瓶中，加入三氟三氯乙烷，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入(6R，7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜小氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)，加熱回流，氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻卻。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴入TMSI，室溫下劇烈攪拌反應(yīng)，冰水浴冷卻，攪拌，減壓抽濾。濾餅用三氟三氯乙垸洗滌，濾液收集在預(yù)冷的燒瓶中。于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向該溶液中滴加含被合適取代基取代或未被取代的吡咯烷并[l,2-a]哌嗪(II)(R3、R、卩上文所述)的三氟三氯乙烷溶液，滴加完畢，反應(yīng)l4h，然后緩慢滴加甲醇，攪拌。反應(yīng)液脫色，抽濾，濾液減壓濃縮至千，甲醇重結(jié)晶，抽濾，干燥，得中間體。步驟2:本發(fā)明化合物粗制品的制備于反應(yīng)瓶中，加入步驟1中所制得的中間體，加入氯仿，滴加三乙胺調(diào)節(jié)pH值，攪拌至全部溶解。然后加入活性酯(III)(R1、R2、Z如上文所述)，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)過程不斷滴加三乙胺使反應(yīng)液pH維持在一定的范圍。反應(yīng)完畢后過濾，加入水，分出水層，有機(jī)層用活性炭脫色，抽濾，濾液減壓濃縮得淡黃色固體，即本發(fā)明化合物的粗制品。步驟3:本發(fā)明化合物精制品的制備將粗品溶解在少量去離子水中，用碳酸氫鈉溶液于冰浴下緩慢調(diào)節(jié)pH值，然后加入515倍量的丙酮，攪拌析晶，過濾，濾餅用甲醇和乙腈混合液重結(jié)晶，得本發(fā)明化合物精制品。上文所述的被合適取代基取代的吡咯烷射l，2-a]哌嗪(II)包括吡咯烷并[l，2-a]哌嗪，N-2-(叔丁氨基乙?；?吡咯垸并[l,2-cx]哌嗪等。上文所述的活性酯(III)包括(Z)-2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，02-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-羥肟基-硫代乙酸(8-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-l，3-噻唑-5-氯-4-基)-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(2)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-氯-4-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(8-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-l，3-噻唑-5-氯-4-基)-2-羥肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯等。本發(fā)明上述任一化合物藥學(xué)上可接受的鹽，包括與無機(jī)酸形成的鹽，如鹽酸，氫溴酸，硝酸鹽，磷酸，硫酸等的鹽；與有機(jī)酸形成的鹽，如乙酸，三氟乙酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，琥珀酸，草酸，丁二酸，苯甲酸，酒石酸，富馬酸，扁桃酸，抗壞血酸，蘋果酸等或甲磺酸或甲苯磺酸等的鹽；這些酸加成鹽可以根據(jù)任何通用方法制備。另外，化合物(I)也可以與堿形成無毒鹽，包括由金屬衍生的鹽、銨鹽、由有機(jī)堿衍生的季銨鹽和氨基酸鹽。優(yōu)選的金屬鹽的實(shí)例有由堿金屬衍生的鹽，例如鋰(Li+)、鈉(Na+)、鉀(K+);由堿土金屬衍生的鹽，例如鈣(Ca2+)、鎂(Mg2+);其它金屬陽離子鹽如鐵(F,或Fe")、鋁(Al3+)和鋅(Zn2+)離子也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)；由有機(jī)堿衍生的季銨鹽的實(shí)例包括葡甲胺鹽、氨基葡萄糖鹽、三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、四甲基銨鹽，四乙基銨鹽、苯甲基三甲基銨鹽、苯基三乙基銨鹽等；由胺衍生的鹽包括與吡啶、嗎啉、甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二環(huán)己基胺、普魯卡因、二芐基胺、N，N，-二芐基-l，2-亞乙基二胺、垸基胺或二烷基胺形成的鹽；氨基酸鹽，如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、賴氨酸等。優(yōu)選乙酸鹽，甲磺酸鹽，馬來酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，鎂鹽，鋅鹽。本發(fā)明上述任一化合物易水解的酯可以理解為式(I)中存在的一個(gè)或者多個(gè)羧基以易水解的酯基的形式存在。這類酯的實(shí)例，常規(guī)形式的有低級鏈烷酰氧烷基酯(如乙酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、1-乙酰氧乙酯和l-新戊酰氧乙酯)、低級垸氧羰氧基烷基酯(如甲氧羰基氧基甲酯、1-乙氧羰氧基乙酯和l-異丙氧羰氧基乙酯)；低級烷氧基甲基酯(甲氧甲酯等)；以及低級鏈垸酰氨基甲酯(如乙酰氨基甲酯)。也可以使用其它的酯(如芐酯和氰甲酯)。這類酯的其它實(shí)例還有:(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯;(5-甲基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯;2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯；l-[[(l-甲基乙氧基)羰基]氧基]乙酯；l-(乙酰氧萄乙酯；(5-甲基-2-氧代-1,3-二噁垸-4-基)甲酯；l-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧基]乙酯以及3,3-二甲基-2-氧丁酯。對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說顯而易見的是，本發(fā)明化合物的體內(nèi)易水解的酯可以在該化合物的游離羧基處形成。本發(fā)明通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯可以是水合物形式。水合作用可以在制備過程中完成或者可以利用原始無水產(chǎn)物的吸濕性逐漸進(jìn)行。本發(fā)明通式(I)所示的化合物的異構(gòu)體是指其所有差向立體異構(gòu)，非對映異構(gòu)及互變異構(gòu)形式。當(dāng)一個(gè)鍵用一個(gè)楔表示時(shí)，這表明在三維上該鍵將從紙面出來，而當(dāng)一個(gè)鍵是陰影時(shí)，這表明在三維上該鍵將返入紙面中。式(I)化合物具有許多立體中心，如在6-位上，在7-位上。本發(fā)明包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物以及其鹽或酯的水合物與其它藥用活性成分的藥物組合物，如舒巴坦及其鈉鹽、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其鈉鹽、克拉維酸及其鉀鹽。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，其中含有式(I)所示的任一化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其水合物、或其酯或鹽的水合物0.01g5g(按式(I)所示化合物計(jì))作為必須的活性組分，可以為0.01g、0.025g、0.05g、0.075g、O.lg、0.125g、0.15g、0.2g、0.25g、0.5g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等，例如對優(yōu)選化合物及其衍生物而言，可以為O.lg、0.125g、0.15g、0.2g、0.25g、0.5g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等(以本發(fā)明化合物計(jì))，優(yōu)選0.05g、O.lg、0.125g、0.15g、0.2g、0.25g、0.5g、lg、2g。上述藥物組合物可以以口服、腸胃外給藥或外用等方式施用于需要治療的患者，優(yōu)選口服制劑或注射劑或外用制劑。用于腸胃外給藥時(shí)，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。制成注射劑時(shí)，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時(shí)，可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時(shí)，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑。口服混懸劑系指難溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時(shí)，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)本發(fā)明的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、或其酯或鹽的水合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，本發(fā)明的含有吡咯烷并哌嗪鑰的頭孢衍生物對臨床分離的MSSA、MRSA、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、弗氏檸檬酸細(xì)菌、銅綠假單胞菌等均有良好的抗菌活性，可用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物(例如小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、豬等)包括人類由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染，以及敗血癥、腦膜炎等疾病。本發(fā)明的含有吡咯烷并哌嗪鑰的頭孢衍生物與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)對革蘭陽性菌有很強(qiáng)的抗菌活性，尤其是對葡萄球菌屬、鏈球菌屬、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)以及甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)有特別優(yōu)良的抗菌活性:(2)對各種革蘭陰性菌(如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌等)有強(qiáng)的抗菌活性；(3)對各種能產(chǎn)生p-內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性細(xì)菌有很強(qiáng)的抗菌活性；(4)本發(fā)明化合物毒性低、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)；(5)本發(fā)明化合物的制備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，易于進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過實(shí)驗(yàn)例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明化合物的有益效果。本發(fā)明的含有吡咯烷并哌嗪鎗的頭孢衍生物具有下列有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的含有吡咯垸并哌嗪総的頭孢衍生物不僅具有下列有益效果。實(shí)驗(yàn)例本發(fā)明化合物的抗菌譜及抗菌活性供試菌種臨床分離的MSSA17株、MRSA15株、肺炎鏈球菌13株、大腸埃希菌23株、肺炎克雷伯菌14株、陰溝腸桿菌16株、弗氏檸檬酸細(xì)菌20株、銅綠假單胞菌21株。供試品本發(fā)明化合物112，化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式如前面所述，自制；對照藥頭孢匹羅，市購；實(shí)驗(yàn)方法瓊脂稀釋法。表2本發(fā)明化合物抗菌活性MIC9oQig/ml)軀厶~~臓a~~肺炎鏈大腸埃~肺炎克1^弗氏擰~~銅綠假化:^\球菌氏菌雷伯菌腸桿菌檬酸菌單胞菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論結(jié)果見表2。從表2可以看出，本發(fā)明化合物對所有供試的革蘭氏陽40.1250扁0.2510.5410.1250.250.125120.063幼扁0.0630.1250.12512幼.063幼.0630.1250.250.125120.063幼.0630扁0.250.1250.510扁幼.0630.0630.1250駕12幼.063幼扁0.1250.1250.125120.063幼.0630.0630.250.1250.520.063幼.0630.1250.1250.1250.51幼.063幼扁0.1250.250.06312幼.063幼.0630扁0.250.1250.510.063幼.0630.1250.1250.12511幼.063幼.0630.1250.250.0630.5性菌和革蘭氏陰性菌均具有很好的效果。與對照藥頭孢匹羅相比，本發(fā)明化合物112具有抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，尤其是對MRSA、銅綠假單胞菌等細(xì)菌的抑菌效果得到了較大進(jìn)步。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的含有吡咯垸并哌嗪鎰的頭孢衍生物具有抗菌譜廣、抗菌活性高的優(yōu)點(diǎn)，為具有很好的臨床應(yīng)用潛力的新化合物。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實(shí)施例1(6R，7R)-7-氨基-3-(吡咯烷并l，2-ttl哌嗪-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)f4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備在干燥的反應(yīng)瓶中，加入三氟三氯乙垸100ml，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入(6R,7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)13.6g(50mmo1)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)11.5ml(55mmol)，加熱回流8h，氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至10。C。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴入TMSI8ml(56mmo1),室溫下劇烈攪拌反應(yīng)6h，冰水浴冷卻至(TC，攪拌30min，減壓抽濾。濾餅用三氟三氯乙垸洗滌，濾液收集在預(yù)冷的燒瓶中。O'C下于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向該溶液中滴加含6.3g(50mmol)吡咯垸并[l,2-a]哌嗪的50ml三氟三氯乙烷溶液，滴加完畢，于05'C反應(yīng)2h，然后緩慢滴加甲醇25ml，05"C攪拌30min。反應(yīng)液脫色，抽濾，濾液減壓濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，抽濾，干燥，得(611,711)-7-氨基-3-(吡咯烷并[1,2-01]哌嗪-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽8.9g，收率為52.5%。實(shí)施例2(6R,7R)-7-『『2-f2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基I乙酰胺基I-3-(吡咯烷并1,2-(1哌嗪-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物1)的制備于反應(yīng)瓶中，加入(611,711)-7-氨基-3-(吡咯烷并[1,2-00哌嗪-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽8.5g(25mmo1)，加入氯仿150ml，-20°。以下滴加三乙胺至pH7.37.8，攪拌至全部溶解。然后加入(Z)-2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯10.5g(30mmo1),攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)過程不斷滴加三乙胺使反應(yīng)液pH維持在7.2左右。反應(yīng)完畢后過濾，加入50ml水，分出水層，有機(jī)層用活性炭脫色30min,抽濾，濾液減壓濃縮得淡黃色固體，B卩(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯垸并[l,2-a]哌嗪-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽粗品。將粗品溶解在少量去離子水中，用5o/。的碳酸氫鈉溶液于冰浴下緩慢調(diào)節(jié)pH7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，攪拌析晶，過濾，濾餅用甲醇和乙腈混合液重結(jié)晶，得(611，711)-7-[[2-(:2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟蜀乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1，2-a]哌嗪-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的精制品7.5g，收率為57.6%。分子量521.61元素分析(C21H27N705S2):實(shí)測值C:48.19%，H:5.37%，N:18.70%，S:12.32°/0理論值C:48.35%，H:5.22%，N:18.80%，S:12.29%實(shí)施例3N-2-f叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并U,2-al哌嗪的制備于干燥的反應(yīng)瓶中加入吡咯烷并[l,2-a]哌嗪12.6g(lOOmmol)，然后加入200ml氯仿，攪拌溶解。冰浴下滴入氯乙酰氯13g(115mmo1)的50ml氯仿溶液，攪拌反應(yīng)10h。過濾，濾餅用氯仿充分洗滌。將濾餅投入反應(yīng)瓶中，加入二氯甲垸100ml，滴加三乙胺使之全部溶解，加入叔丁氨7.3g(lOOmmol)，升溫至回流，攪拌反應(yīng)8h。降至室溫，加入100ml水，分出有機(jī)層，水層調(diào)pH5，lOOml氯仿萃取三次，合并有機(jī)層，干燥，減壓旋蒸至干，得N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[l,2-a]哌嗪15.4g,收率64.2%。實(shí)施例4(6仏7!0-7-氨基-3-|]\-24叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并11,2-(11哌嗪-5-基1亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)14.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽的制備參照實(shí)施例1，投N-2-(叔丁氨基乙酰基)卩比咯垸并[l，2-a]哌嗪12g(50mmo1)。得到產(chǎn)物(611,711)-7-氨基-3-[^2-(叔丁氨基乙?；?卩比咯烷并[1,2-01]哌嗪-5-基]亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽9.3g，收率41.1%。實(shí)施例5(611,710-7-2-(2-氨基-1<3-噻唑-4-基)-2-2-甲氧肟基l乙酰胺基l-3-lN-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并1.2-al哌嗪-5-基l亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)|4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物2)的制備參照實(shí)施例2，銜6R，7R)-7-氨基-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰萄吡咯烷并[l,2-a]呃嗪-5-基]亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽11.3g(25mmo1)。最終得到產(chǎn)物(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙?；?吡咯垸并[l,2-a]哌嗪-5-基]亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽8.6g，收率54.3%。分子量634.77元素分析(C27H38N806S2):實(shí)測值C:51.21°/。，H:6.19%，N:17.52%，S:10.03%理論值C:51.09%,H:6.03%,N:17.65%，S:10.10%參照以上制備方法，還可以制備出下列化合物1、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[l,2-a]哌嗪-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物3);2、(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙?；?妣咯烷并[l,2-a]哌嗪-5-基]亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物4);3、(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[l，2-a]哌嗪-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物5);4、(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑斗基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯垸并[l,2-a]哌嗪-5-基]亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物6);5、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-2-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(吡咯垸射l，2-oi]哌嗪-5-萄亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物7);6、(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-2-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基卜3-[N-2-(叔丁氨基乙?；?卩比咯烷并[l，2-a]哌嗪-5-基]亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物8);7、(611,711)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯垸并[1,2-01]哌嗪-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物9);8、(6R;7R)-7-[P-P-氨基-l,3-噻唑l基)-Z-S-羥肟基]]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙?；?吡咯烷并[l，2-a]哌嗪-5-基]亞甲基-8-氧代-5-硫雜-卜氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物IO);9、(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯垸并[1,2-a]哌嗪-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物ll);10、(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙?；?吡咯垸并[1,2《]哌嗪-5-基]亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽(化合物12)。實(shí)施例6本發(fā)明化合物無菌粉針的制備1、處方處方l:化合物112或其衍生物中的任意一種250g(以化合物計(jì))共制備誦支處方2:化合物112或其衍生物中的任意一種500g(以化合物計(jì))共制備1000支處方3:化合物112或其衍生物中的任意一種1000g(以化合物計(jì))共制備1000支處方4:化合物112或其衍生物中的任意一種2000g(以化合物計(jì))共制備1000支2、制備工藝(1)將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進(jìn)行無菌處理；(2)按處方原料(折算后投料)，將無菌粉末置于分裝機(jī)中分裝，隨時(shí)檢測裝量;(3)加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。實(shí)施例7本發(fā)明化合物片劑的制備1、處方處方1:化合物112或其衍生物中的任意一種預(yù)膠化淀粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液微粉硅膠硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉_處方2:化合物112或其衍生物中的任意一種預(yù)膠化淀粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液微粉硅膠硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉_共制備2、制備工藝250g(以化合物計(jì))50g40g40g適量4.0g4.0g2.0g_1000片125g(以化合物計(jì))50g40g40g適量4.0g4.0g2.0g_1000片(1)將原料粉碎過IOO目篩，其余輔料分別過IOO目篩，備用；(2)按照處方量稱取原料和輔料；(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用；(4)將化合物112或其衍生物中的任意一種、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2%HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；(5)過20目篩制顆粒；(6)顆粒在60'C的條件下烘干；(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻；(8)取樣，半成品化驗(yàn)；(9)按照化驗(yàn)確定的片重壓片；(10)成品全檢，包裝入庫。實(shí)施例8本發(fā)明化合物膠囊的制備1、處方處方1:化合物1~12或其衍生物中的任意一種50g(以化合物計(jì))預(yù)膠化淀粉50g低取代羥丙基纖維素40g微晶纖維素40g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠4.0g硬脂酸鎂__共制備畫粒處方2:化合物112或其衍生物中的任意一種100g(以化合物計(jì))預(yù)膠化淀粉80g低取代羥丙基纖維素50g微晶纖維素50g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠8.0g硬脂酸鎂__共制備1000粒2、制備工藝(1)將原料、輔料分別粉碎過IOO目篩，備用；(2)按照處方量稱取原料和輔料；(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用；(4)將化合物112或其衍生物中的任意一種、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2。/。HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；(5)過20目篩制顆粒，顆粒在60'C的條件下烘干，干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠，過18目篩整粒，混合均勻；(6)取樣，半成品化驗(yàn)；(7)按照化驗(yàn)確定的裝量裝入膠囊；(8)成品全檢，包裝入庫。權(quán)利要求1.通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物id="icf0001"file="S2008100966384C00011.gif"wi="88"he="31"top="43"left="69"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1表示氫原子或氨基保護(hù)基；R2表示氫原子，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直鏈或支鏈的低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基，或被C1-2烷基取代的或未被取代的低級環(huán)烷基或苯基；R3表示氫原子或id="icf0002"file="S2008100966384C00012.gif"wi="24"he="11"top="114"left="64"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>R5表示氫原子，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的低級烷基，n表示0～4的整數(shù)；R4表示氫原子，鹵素原子，羥基，羧基，氨基，硝基，氰基或被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直鏈或支鏈的低級烷基；Z表示氮原子或C-R6，R6表示氫原子或鹵素原子。2、如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物其中W表示氫原子或磷?；?；W表示氫原子，被囟素原子、羧基取代或未被取代的直鏈或支鏈的低級烷基，或低級環(huán)院基；W表示氫原子或oH，RS表示氫原子，被鹵素原子、羥基、羧基取代或未被取代的低級垸基，n表示l3的整數(shù)；114表示氫原子或被鹵素原子、羥基、羧基取代或未被取代的直鏈或支鏈的低級垸基；Z表示氮原子或C-R6，116表示氫原子，氯原子或溴原子。3、如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物其中W表示氫原子；f表示氫原子，甲基，乙基，乙酸基，異丙酸基，異丁酸基，氟代甲基或氟代乙基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>W表示氫原子或oh，RS表示氫原子，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基或戊基；114表示氫原子；Z表示氮原子或C-R6，W表示氫原子或氯原子。4、如權(quán)利要求3所述的化合物，選自(6!1,71^)-7-[[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯垸并[1，2-01]哌嗪-5-萄亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙?；?吡咯烷并[l，2-oi]哌嗪-5-基]亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[l,2-a]哌嗪-5-萄亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰萄吡咯垸并[l,2-a]哌嗪-5-萄亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并卩，2-a]哌嗪-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙?；?卩比咯烷并[l，2-a]哌嗪-5-萄亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-2-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(吡咯垸并[l，2-a]哌嗪-5-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-2-基)-Z-2墨(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)卩比咯烷并[l,2-a]哌嗪-5-基]亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯垸并[l,2-a]哌嗪-5-基)亞甲基_8_氧代_5_硫雜小氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-羥肟基]]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙?；?吡咯垸并[l，2-a]哌嗪-5-基]亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(611，711)-7-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1,2-01]哌嗪-5-萄亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙?；?吡咯垸射l,2-ct]哌嗪-5-基]亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)鹽，及其藥4.學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物。5、如權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物，其易水解的酯是指式(I)化合物中含有的一個(gè)或多個(gè)羧基以易水解的酯基的形式存在，包括烷酰氧烷基酯，烷氧羰氧基烷基酯，垸氧基甲酯，垸酰氨基甲酯，(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯。6、如權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，包括乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽。7、包括權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、或其鹽或酯的水合物與其它藥用活性成分的藥物組合物，其它藥用活性成分包括P-內(nèi)酰胺酶抑制劑，選自舒巴坦、舒巴坦鈉、舒巴坦匹酯、他唑巴坦、他唑巴坦鈉、克拉維酸、克拉維酸鉀中的一種或幾種。8、包括權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、或其鹽或酯的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學(xué)上可接受的任一劑型。9、如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、或其鹽或酯的水合物0.01g5g作為必需的活性組分。10、如權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及通式(I)所示的含有吡咯烷并哌嗪鎓的頭孢衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、Z如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。文檔編號C07D519/06GK101298456SQ200810096638公開日2008年11月5日申請日期2008年4月30日優(yōu)先權(quán)日2007年4月30日發(fā)明者黃振華申請人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司