專利名稱：雙重作用抗生素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述了新化合物和含有這些化合物的抗菌藥物組合物，在這些 化合物中喹諾酮(quinolone)和噁唑垸酮(oxazolidinone)藥效團(tuán)通過(guò)在生理?xiàng)l 件下穩(wěn)定的連接基團(tuán)而化學(xué)連接。這些雙重作用化合物是有用的抗微生物 劑，它們對(duì)多種人和動(dòng)物病原體有效，所述病原體包括革蘭氏陽(yáng)性好氧細(xì) 菌如多藥耐藥性葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌，以及革蘭氏陰性菌如卡他摩 拉菌(Moraxellacatarrhalis)禾卩流感嗜血桿菌(Haemophilius influenza),以及厭 氧微生物如類桿菌屬(bacteroides spp.)和梭狀芽孢桿菌屬(Clostridia spp.)，以 及抗酸微生物如結(jié)核分支桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、鳥分支桿菌屬 (Mycobacterium avium spp.)。
背景技術(shù)：
抗生素的廣泛使用已對(duì)微生物施加了選擇性進(jìn)化壓力以產(chǎn)生基于遺傳 的耐藥機(jī)理。近代醫(yī)學(xué)和社會(huì)經(jīng)濟(jì)行為通過(guò)引起致病微生物生長(zhǎng)減慢如與 人工關(guān)節(jié)相關(guān)的感染，以及通過(guò)支持長(zhǎng)期宿主供應(yīng)，如免疫受損患者，從 而加劇了耐藥性發(fā)展的問(wèn)題。
在醫(yī)院環(huán)境中，數(shù)目增加的金黃色葡萄球菌(Sto; /^/ococa^ awrew)、 月市炎鏈球菌CS^re/ tococcws / "ewwom'ae)、腸球菌屬(五"ferococciw j/ .)禾口綠膿 桿菌(尸set^owoww aen^/"osa)菌株是主要的感染源，它們正變成多藥耐藥 性的，因此如果不是不可能，也是難以治療的 -金黃色葡萄球菌是耐P-內(nèi)酰胺、喹諾酮的，現(xiàn)在甚至耐萬(wàn)古霉素。 -肺炎鏈球菌正變得耐青霉素，甚至耐新的大環(huán)內(nèi)酯類。 -腸球菌耐喹諾酮和萬(wàn)古霉素，而(3-內(nèi)酰胺對(duì)這些菌株一直都無(wú)效。唯一的
選擇是使用噁唑垸酮，但這些化合物沒有殺菌效應(yīng)，其安全限度相當(dāng)?shù)汀?此外，即使用這些藥物，在臨床實(shí)踐中也已經(jīng)出現(xiàn)耐藥性。
另外，引起持續(xù)感染的微生物正越來(lái)越被認(rèn)為是嚴(yán)重慢性疾病如胃潰 瘍或心臟病的病原體或輔因子。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式(I)的新化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合 物或配方，式(I)的新化合物是有用的抗微生物劑，并且對(duì)多種多藥耐藥性 細(xì)菌有效<formula>formula see original document page 9</formula>
其中
A是直接鍵、NH、 O、 S、 SO、 S02、 S02NH、 P04、 -NH-CO-NH-、 -CO-NH-、 -CO-、 -CO-O-、 -NH-CO-O-、亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基、亞芳 基、雜亞芳基、環(huán)亞烷基、雜環(huán)亞烷基、烷基亞芳基或雜芳基亞垸基，或 者是兩個(gè)或多個(gè)這些原子或基團(tuán)的組合；
X是CR5或N;
Y是CR6或N;
U是F或C1;
n是0、 1、 2或3;
Rl是H、 F、 Cl、 Br、 I、 OH、 NH2、烷基或雜烷基； R2是H、 F或CI;
R3是H、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、 雜芳基、烷基芳基或雜芳基垸基；所有這些基團(tuán)都可以被一、二或更多個(gè) 鹵素原子如F或C1取代。
R4是雜垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或雜芳基
綜基；
R5是H、 F、 Cl、 OH、 NH2、烷基或雜烷基，或者
R3和R5可以經(jīng)亞垸基、亞烯基或雜亞垸基連接，或者可以是環(huán)亞烷 基或雜環(huán)亞烷基的一部分；如果R3不是H且R5不是H、 F、 OH、 ,2或 Cl;
R6是H、 F、 Cl或OMe。
具體實(shí)施例方式
應(yīng)理解，式(I)的某些化合物可以具有互變異構(gòu)形式，其在下面的描述 中僅具體提及或描述一種，式(I)的某些化合物可以具有不同的幾何異構(gòu)體 (它們通常被表示為順式/反式異構(gòu)體，或者更通常被表示為(E)和(Z)異構(gòu)體) 或者作為一個(gè)或多個(gè)手性碳原子的結(jié)果的不同光學(xué)異構(gòu)體(它們通常在順
序或R/S系統(tǒng)下命名)。此外， 一些化合物可以表現(xiàn)出同質(zhì)多晶。所有這些 互變異構(gòu)形式、幾何或光學(xué)異構(gòu)體(以及外消旋物和非對(duì)映異構(gòu)體)和同質(zhì)多 晶形式都包括在本發(fā)明中。
術(shù)語(yǔ)烷基指含有1-10,優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的飽和或不飽和(即鏈烯基和 炔基)直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、2,2-二甲基丁基、正辛基；乙 烯基、丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、正戊基、丁烯基、異戊二烯基或己-2-烯基；乙炔基、丙炔基或丁炔基。本文定義的任何烷基均可以被一、二或 更多個(gè)取代基，例如F、 Cl、 Br、 I、 NH2、 OH、 SH或N02取代。
術(shù)語(yǔ)鏈烯基和炔基指含有1-10，優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的不飽和直鏈或支 鏈烷基(具有一、二或更多個(gè)雙鍵和/或三鍵，鏈烯基優(yōu)選具有一或兩個(gè)雙鍵， 而炔基優(yōu)選具有一或兩個(gè)三鍵)，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、 正戊烯基、丁烯基、異戊二烯基或己-2-烯基；乙炔基、丙炔基或丁炔基。 本文定義的任何鏈烯基或炔基均可以被一、二或更多個(gè)取代基，例如F、 Cl、 Br、 I、 NH2、 OH、 SH或N02取代。
術(shù)語(yǔ)雜垸基指本文中定義的烷基，其中一或多個(gè)碳原子被氧、氮、磷 或硫原子代替，例如烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧 基或叔丁氧基，垸氧垸基如甲氧甲基、乙氧甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基 乙基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基，烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、 異丙氨基、二甲氨基或二乙氨基，烷硫基如甲硫基、乙硫基或異丙硫基， 或氰基。它也可以指含有酮基的上述基團(tuán)之一。術(shù)語(yǔ)雜垸基進(jìn)一步指衍生 自羧酸或羧酸酰胺的基團(tuán)如乙酰基、丙?；?、乙酰氧基、丙酰氧基、乙酰 氨基或丙酰氨基，羧烷基如羧甲基、羧乙基或羧丙基，羧烷基酯，烷硫基 羧氨基，烷氧亞氨基，烷氨基硫代羧氨基或烷氧羰基氨基。本文描述的雜 垸基可以被一、二或更多個(gè)取代基，例如F、 Cl、 Br、 I、 NH2、 OH、 SH 或N02取代。
術(shù)語(yǔ)環(huán)垸基指具有一、二或更多個(gè)環(huán)，具有3-14個(gè)碳環(huán)原子，優(yōu)選5 或6-10個(gè)碳環(huán)原子的飽和或部分不飽和(具有一、二或更多個(gè)雙鍵和/或三 鍵)環(huán)狀基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫化萘、環(huán)戊烯 或環(huán)己-2-烯基。本文定義的任何環(huán)烷基均可以被一、二或更多個(gè)取代基， 例如F、 Cl、 Br、 I、 OH、 NH2、 SH、 N3、 N02、烷基如甲基或乙基、雜烷 基如甲氧基、甲氨基、二甲氨基或氰化物取代。
術(shù)語(yǔ)雜環(huán)垸基指本文定義的環(huán)烷基，其中一、二或更多個(gè)碳環(huán)原子被 一、二或更多個(gè)氧、氮、磷或硫原子或S(0)w基團(tuán)，例如哌啶子基、嗎啉 代或哌嗪代(piperazino)基團(tuán)代替。
術(shù)語(yǔ)芳基指具有5-14個(gè)碳環(huán)原子，優(yōu)選5或6-10個(gè)碳環(huán)原子的具有一、 二或更多個(gè)環(huán)的芳環(huán)基，例如苯基或萘基。本文定義的任何芳基均可以被 一、二或更多個(gè)取代基，例如F、 Cl、 Br、 I、 OH、 NH2、 SH、 N3、 N02、 烷基如甲基或乙基、雜烷基如甲氧基、甲氨基、二甲氨基或氰化物取代。
術(shù)語(yǔ)雜芳基指本文定義的芳基，其中一、二或更多個(gè)環(huán)碳原子被氧、 氮、硼、磷或硫原子代替，例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、異喹 啉基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噴哚基、剛唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶 基和魅嗪基。
術(shù)語(yǔ)芳基垸基、烷基芳基和雜芳基垸基、雜烷基芳基指同時(shí)或分別包 含芳基、雜芳基以及垸基和/或雜烷基和/或環(huán)垸基和/或雜環(huán)垸基的基團(tuán)。 本發(fā)明優(yōu)選的和/或有利的實(shí)施方案是從屬權(quán)利要求的主題。 優(yōu)選式(I)的化合物，其中R1是H或NH2。
進(jìn)一步優(yōu)選式(I)的化合物，其中R2是H或F。
更優(yōu)選式(I)的化合物，其中R3是乙基、2-丙基、C3-C6環(huán)烷基、苯基 或吡啶基。所有這些基團(tuán)均可以被一、二或更多個(gè)氟原子或氨基取代。 更優(yōu)選式(I)的化合物，其中R3是環(huán)丙基。
進(jìn)一步優(yōu)選式(I)的化合物，其中R3和R5 —起形成式-0-CH2-N(Me)-或-0-CH2-CH(Me)-的橋。本文中，手性中心的優(yōu)選立體化學(xué)為最終化合物 給出S構(gòu)型。
進(jìn)一步優(yōu)選式(I)的化合物，其中R4為式-NHCOCHK:H芳基、-O雜芳 基(特別為-氧雜-3-噁唑基)、-NHS02Me、 -NHCOOMe 、 NHCS2Me 、 NHCSNH2、 -NHCSOMe或-NHCOMe的基團(tuán)。
特別優(yōu)選式(I)的化合物，其中R4為乙酰氨基。
更優(yōu)選式(I)的化合物，其中R5是H、 F、 Cl或可以被一、二或三個(gè)氟 原子取代的甲氧基。
進(jìn)一步優(yōu)選式(I)的化合物，其中X是N或CH。 進(jìn)一步優(yōu)選式(I)的化合物，其中Y是N或CF。 進(jìn)一步優(yōu)選式(I)的化合物，其中n為0。 進(jìn)一步優(yōu)選式(I)的化合物，其中A是鍵。 進(jìn)一步優(yōu)選式(I)的化合物，其中A是下式的基團(tuán)
-B?！慈? E0_i "Kt - G。-;l - Koa-
其中
基團(tuán)B是可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代的亞烷基、-NH-基，或可 以被一、二或更多個(gè)氟原子取代和/或在任選地存在的氮原子上被烷基或酰 基取代的雜亞烷基；
基團(tuán)D彼此獨(dú)立地是具有1 、 2、 3或4個(gè)氮原子的任選地anellated的 雜環(huán)亞烷基，各雜環(huán)亞烷基可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代和/或可以在 一、二、三或四個(gè)氮原子上被垸基或酰基取代；
基團(tuán)E彼此獨(dú)立地是可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代的亞烷基、-皿-基，或可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代和/或在任選地存在的氮原子上被 烷基或酰基取代的雜亞垸基；
基團(tuán)G彼此獨(dú)立地是具有1、 2、 3或4個(gè)氮原子的任選地anellated的 雜環(huán)亞烷基，各雜環(huán)亞垸基可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代和/或可以在 一、二、三或四個(gè)氮原子上被垸基或酰基取代；
基團(tuán)K是可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代的亞烷基、-NH-基，或可 以被一、二或更多個(gè)氟原子取代和/或在任選地存在的氮原子上被烷基或酰 基取代的雜亞烷基；且
m = 1、 2、 3或4。
更優(yōu)選式(I)的化合物，其中A是含有2、 3或4個(gè)氮原子的環(huán)亞烷基或 垸基環(huán)亞烷基，其可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代，并且氮原子可以被 垸基或?；〈?。
進(jìn)一步優(yōu)選式(I)的化合物，其中A選自下列基團(tuán)，它可以被一、二或 更多個(gè)氟原子取代，或被可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代的烷基取代， 其中氨基可以被烷基或?；〈M(jìn)一步優(yōu)選式(I)的化合物，其中根據(jù)順序命名系統(tǒng)，噁唑烷酮環(huán)的C-5 位的絕對(duì)構(gòu)型是(S)型。
更優(yōu)選下面的化合物
-7-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán) 丙基-6-氟-4-氧-l,4-二氫-喹啉-3-羧酸
-9-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟
-3-甲基-6-氧-2，3-二氫-6H-l-氧雜-3a-氮雜-phenalene-5-羧酸
-7-[(311)-3-{4-[(55)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-2-氟-苯基氨基}-
吡咯烷-l-基]-l-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-l,4-二氫-喹啉-l-羧酸
_7_(4_{4-[(55)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-
基)-6-氟-l-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-l，4-二氫-喹啉-3-羧酸
-7-(4-{(55)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-
基)-l-(2,4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-l,4-二氫-喹啉-3-羧酸
-7-(4-{4-[(53)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基)-哌嗪-1-
基)-1 -環(huán)丙基-S-甲氧基-4-氧-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸
-9-(4-{4-[(58)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧-2,3-二氫-6H-l-氧雜-3，3a-二氮雜-phenalene-5-羧酸 -7-(4-{[(53)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-l，4-二氫-[l，8]萘啶-3-羧酸
-7_{4-[2-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-
基)-乙基]-哌嗪-l-基卜l-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-l，4-二氫-喹啉-3-羧酸
-7_{4-[2-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-
基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸
一7一(4-[2-(4-(4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁挫垸-3-基]-2-氟-苯基卜哌嗪
-1-基)-2-氧-乙基]-哌嗪-1-基}-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1,4-二氫-喹諾酮-3-羧酸
—7一(3書-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基)-氮雜環(huán)
丁垸-l-基)-l-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-l，4-二氫-[l，8]萘啶-3-羧酸
-7-[(311)-3-{4-[(58)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-
吡咯垸-l-基)-l-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-l,4-二氫-[l，8]萘啶-3-羧酸
-7誦[(311)-3-(4-{4[(53)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪
-1-基]-吡咯垸-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1,4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸
-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[(58)-5-(甲氧基硫代羰基氨基-甲基)-2-氧-噁唑
烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧-1,4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸
-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[(55)-5-(甲基硫烷基硫代羰基氨基-甲基)-2-氧-
噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-羧酸
-1-環(huán)丙基-6-氟-{4-[2-氟-4-{(55)-2-氧-5-硫脲基甲基-噁唑烷-3-基}-苯基]-哌
嗪-l-基卜4-氧-l,4-二氫-[l，8]萘啶-3-羧酸
本發(fā)明還分別涉及式(I)的化合物的藥理學(xué)可接受的鹽，或溶劑合物和 水合物，以及組合物和配方。本發(fā)明描述了生產(chǎn)含有這些化合物的在藥學(xué) 上有用的制劑(agent)的方法，以及這些化合物用于生產(chǎn)在藥學(xué)上有用的制 劑的用途。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物含有至少一種式I的化合物作為活性成分， 以及任選的載體和/或稀釋劑和/或輔劑。任選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物 也可以含有另外的已知抗生素。
式(I)的足夠堿性的化合物的藥理學(xué)可接受的鹽的實(shí)例為生理學(xué)可接受 的無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸的鹽；或者是有機(jī)酸如甲磺酸、對(duì) 甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸和 水楊酸的鹽。此外，式(I)的足夠酸性的化合物可以形成堿金屬或堿土金屬 的鹽，例如鈉、鉀、鋰、鈣或鎂鹽；銨鹽；或有機(jī)堿鹽，例如甲胺、二甲 胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、膽堿氫氧化物、甲葡胺、哌啶、 嗎啉、三-(2-羥基乙基)胺、賴氨酸或精氨酸鹽。式(I)的化合物可以被溶劑 化，尤其是被水合。水和可以發(fā)生在制備過(guò)程期間，或作為最初無(wú)水的式 (I)的化合物的吸濕性的結(jié)果而發(fā)生。式(I)的化合物含有不對(duì)稱碳原子，并 且可以以非手性化合物、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、對(duì)映異構(gòu)體混合物或光學(xué) 純化合物存在。
本發(fā)明還涉及由式(I)的化合物和至少一種藥理學(xué)可接受的可以在生理 條件下脫去的保護(hù)基組成的前藥，所述保護(hù)基如本文所定義的烷氧基、芳 垸氧基、酰基、酰氧甲基(如新戊酰氧甲基)、2-烷基、2-芳基或2-芳烷基氧 羰基-2-亞垸基乙基或酰氧基，如乙氧基、芐氧基、乙?；蛞阴Ｑ趸?br> 如上所述，含有式(I)的化合物、它們的溶劑合物、鹽或配方的治療有
效的制劑也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 一般而言，式(I)的化合物將通過(guò)使用 本領(lǐng)域已知的公知和可接受的模式單獨(dú)或與任何其它治療制劑一起給予。 這種治療有效的制劑可以通過(guò)下列途徑之一給予口服，例如以片劑、糖 錠劑、包衣片劑、丸劑、半固體劑、軟或硬膠囊劑，例如軟和硬明膠膠囊、 水或油溶液、乳劑、混懸劑或糖漿的形式給予，胃腸外，包括靜脈內(nèi)、肌 內(nèi)和皮下注射，例如以可注射的溶液或懸浮液給予，直腸如栓劑，通過(guò)吸 入或吹入給予，例如以散劑配方，以微晶或以噴霧劑(例如液體氣霧劑)給予，
經(jīng)皮，例如經(jīng)經(jīng)皮遞送系統(tǒng)(TDS)，如含有活性成分的石膏，或鼻內(nèi)。對(duì)于
這種片劑、丸劑、半固體劑、包衣片劑、糖錠劑和硬，如明膠膠囊的生產(chǎn), 可以將治療有效的產(chǎn)品與藥學(xué)惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)賦形劑如乳糖、蔗糖、葡 萄糖、明膠、麥芽、硅膠、淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽、干 燥的脫脂乳等待混合。對(duì)于軟膠囊的生產(chǎn)，可以使用賦形劑如植物油、石 油、動(dòng)物油或合成油、蠟、脂肪、多元醇。對(duì)于液體溶液劑、乳劑或混懸 劑或糖漿的生產(chǎn)，可以使用例如，水、酒精、鹽水溶液、葡萄糖水溶液、 多元醇、甘油、脂質(zhì)、磷脂、環(huán)糊精、植物油、石油、動(dòng)物油或合成油作
為賦形劑。特別優(yōu)選為脂質(zhì)，更優(yōu)選為磷脂(優(yōu)選天然來(lái)源的；特別優(yōu)選粒 徑在300-350 nm之間的)，優(yōu)選在磷酸鹽緩沖鹽水中(pH = 7-8，優(yōu)選7.4)。 對(duì)于栓劑，可以使用，例如植物油、石油、動(dòng)物油或合成油、蠟、脂肪和 多元醇作為賦形劑。對(duì)于氣霧劑配方，可以使用適于該目的的壓縮氣體， 例如氧、氮和二氧化碳。藥學(xué)有用的制劑還可以含有用于保存、穩(wěn)定的添 加劑，例如UV穩(wěn)定劑、乳化劑、甜味劑、芳香劑、改變滲透壓的鹽、緩 沖劑、包衣添加劑和抗氧化劑。
每個(gè)患者的每日劑量約為1 mg至約4000 mg，特別是約50 mg-3 g通 常被本領(lǐng)域技術(shù)人員采用，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，劑量也將取決于哺乳 動(dòng)物的年齡、病況，以及正被治療或預(yù)防的疾病種類。每日劑量可以一次 給予，或者可以分成幾次給予。平均一次劑量可以約為50 mg、 100 mg、 250 mg、 500 mg、 1000 mg禾Q 2000 mg。
式(I)的化合物可以例如如下得到使上述的含有氨基的帶有基團(tuán)A的
噁唑烷酮和7-氯或7-氟喹諾酮衍生物反應(yīng)。為了促進(jìn)反應(yīng)，喹諾酮反應(yīng)物 可以在使用前通過(guò)與路易斯酸如BF3-乙醚合物或任何含有硼的絡(luò)合物如乙
酸硼形成絡(luò)和物而得到活化。反應(yīng)在極性溶劑如乙腈、l-甲基-2-吡咯烷酮、 水、DMSO中在有機(jī)堿如三乙胺、N,N，-二甲基對(duì)甲苯胺、N-甲基嗎啉、 DBU、 DABCO存在下，于20-200。C，優(yōu)選80-130°C下進(jìn)行。反應(yīng)可以在 微波活化下進(jìn)行。
<formula>formula see original document page 17</formula>
或者，該產(chǎn)品可以如下由相應(yīng)的7-氯-喹諾酮制備用帶有含有胺的基
團(tuán)的4-硝基苯基衍生物取代，并接著通過(guò)還原硝基、與氯甲酸芐酯反應(yīng)、
用正丁基鋰去質(zhì)子化，并與多羥糖醇酯反應(yīng)，從而構(gòu)建噁唑烷酮。
<formula>formula see original document page 17</formula>
下面參考實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的描述。這些實(shí)施例僅用以說(shuō)明 而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例
實(shí)施例1: 7-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-l-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-l，4-二氫-喹啉-3-羧酸
<formula>formula see original document page 17</formula>
將7-氯-l-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-l,4-二氫-喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽 (7畫chloro畫1國(guó)cyclopropy l-6-fluoro-4-oxo-1 ，4-dihydro-quinoline-3 -carboxy late
boron diacetate)(在WO8807998中描述；103 mg， 0.25 mmol)、 N-[3-(3-氟-4-哌嗪-l-基-苯基)-2-氧-噁唑垸酮-5-基甲基]乙酰胺(在J. Med Chem 1996， 39， 673-679和US5547950中描述；100 mg， 0.3 mmol)和N，N'-二甲基對(duì)甲苯胺 (0.054 ml, 0.375 mmol)的混合物于120'C下，在0.5 ml l-甲基-2-卩比咯烷酮 中攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，過(guò)濾收集所得的結(jié)晶，并通過(guò)硅 膠色譜進(jìn)行純化。合并感興趣的部分，獲得38mg(26y。)米黃色物質(zhì)。
C29H29F2N506 (581.5812)
mp 315-320 °C (dec)
MS: 582.4 (M+H); 580.4 (M鄰。
實(shí)施例2: 9-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1. 基)-8-氟-3-甲基-6-氧-2,3-二氫-6H-l-氧雜-3a-氮雜-phenalene-5-羧酸
將9，10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并-[l,2,3-去]-l，4-苯并噁嗪 畫6-羧酸(可商購(gòu)自Aldrich (47267-0)，在Chem. Pharm. Bull. 1987， 35， 1896-1902中描述，84 mg; 0.3 mmol)、 N-[3-(3-氟-4-哌嗪-l-基-苯基)-2-氧-噁唑垸酮-5-基甲基]乙酰胺(在J.MedChem 1996， 39， 673-9和US5547950 中描述；121 mg， 0.36 mmol)和DABCO (43.7 mg， 0.39 mmol)在乙腈/水(7 ml， 2:1)中的懸浮液回流12天。堿壓除去乙腈，將殘余物倒入水中。過(guò)濾 收集結(jié)晶，并在甲醇(5 ml)中進(jìn)一步攪拌。將所得的結(jié)晶在DMF/水(4:1)中 重結(jié)晶，獲得95 mg米黃色物質(zhì)(53%)。
C29H29F2N507 (597.5806)
mp258。C (dec)
MS: 596.8 (M-H); 598.5 (M+H)。
實(shí)施例3: 7-((311，8)-3-{4-[(58)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-2-氟-苯基氨基甲酰基}-哌嗪-1-萄-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸2([(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基甲?；?-哌嗪 -1，4-二羧酸二叔丁酯
將0.210 ml氯氧化磷(phosphoroxychloride)于-15""C下加入在10 ml吡啶 中的0.4 g N[(5S)-3-0-氨基-3-氟-苯基)-2-氧-噁唑垸-5-基甲基]乙酰胺(1.5 mmol)和0.545 g哌嗪-l，2,4-三羧酸1-4-二-叔丁酯(1.65 mmol)中。通過(guò)TLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)。將反應(yīng)混合物倒在冰上，用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌有 機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物通過(guò)色譜，使用95/5的二氯甲 垸/甲醇作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到無(wú)色泡沫。 收率0.390 g， 45%， C27H38FN508 (579.63) MS: 580.5 (M+H)+， 578.8 (M鄰，方法ESI+， ESI-
(2R，S)-2([(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-2-氟-苯基氨基甲酰基)-哌嗪
0.376g 2([(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基甲酰 基)-哌嗪-l，4-二羧酸二叔丁酯在10 ml 二氯甲垸中的溶液用10ml在甲醇中 的1.25NHC1稀釋。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于10 ml 水中，用碳酸氫鈉中和，將水層蒸發(fā)至干。將殘余物在1/1 二氯甲烷/甲醇 溶液中消化，過(guò)濾不溶性鹽，蒸發(fā)濾液。將殘余物在乙酸已酯中消化，過(guò) 濾固體。
收率0.250 g，定量，C17H22FN504 (379.39) MS: 380.5 (M+H)+，方法ESI+
7-((3R,S)-3-(4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基甲 ?；鶀-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸
將175 mg 2([5-(乙酰氨基甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基甲酰 基)-哌嗪(0.46 mmol)、 188 mg 7-氯-6-氟-l-環(huán)丙基-4-氧-l，4-二氫喹啉-3-羧酸 硼雙乙酸鹽和154 mg 1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛垸(1.38 mmol)在2 ml N-甲基 吡咯烷酮中的混合物于10(TC在惰性氣體下攪拌。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。將
混合物倒入乙醚中，過(guò)濾固體并干燥。固體通過(guò)色譜，使用含1%醋酸的
9/1 二氯甲烷/甲醇混合物純化。收集rf為0.1的部分并蒸發(fā)。 收率0.043 g， 18%。 C30H30F2N6O7 (624.61) MS: 625.5 (M+H)+， 623.8 (M-H)—
已知的結(jié)構(gòu)單元
'哌嗪-l,2，4-三羧酸l-4-二叔丁酯CAS 181955-79-3;化合物來(lái)源Chem. Pacific Product List N° 33681 ，
7-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧-l,4-二氫喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽Ger. Offen. (1996)， DE 4428985，
'(S)-N[3-(4-氨基-3-氟-苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺Genin， Michael 等，Journal of Medicinal Chemistry (2000)， 43 (5)， 953-970
實(shí)施例4: 7-[(3R)-3-(4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯 基氨基}-吡咯垸-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-1-羧酸
(3R)-3-(2-氟-4-硝基-苯基氨基)-吡咯烷-l-羧酸烯丙酯
將5.01 g3,4-二氟硝基苯、5.1 g(3R)-l-烯丙氧基羰基-3-氨基吡咯烷(30 mmol)和6.27 ml三乙胺(31.5 mmol)在100 ml乙酸乙酯中回流攪拌。通過(guò) HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，并用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂 干燥有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物在乙醚/己垸混合物中結(jié)晶。 收率5.76 g， 59%。 MW: 309.29， C14H16FN304
'H-NMR(S ppm， 400 MHz， D6-DMSO): 1.09-2.24 (m， 2H， N誦CH2-CH2-CH); 3.29-3.72 (m， 4H， CH2-N畫CH2): 4.21-4.28 (m， 1H， N-CH); 4.52 (d， 2H， O-CH2): 5,15-5.32 (m， 2H， CH=CH2): 5.87-5.99 (m， 1H， CH=CH2); 6.94 (t， 1H， Ph-CH); 7.19 (d， 1H，幽；7.9-7,99 (m， 2H， Ph-CH); (3R)-3-(2-氟-4-硝基-苯基氨基)-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯
向在60 ml THF中的5.76 g (3R)-3-(2-氟-4-硝基-苯基氨基)-吡咯烷畫l畫
羧酸烯丙酯(18.6 mmol)的溶液中加入130 mg PdCl2{P(Ph)2} (0.186 mmol)、 12.12 ml醋酸(37.2 mmol)和49.87 ml三丁基氫化錫(37.2 mmol)。將反應(yīng)物 于室溫下攪拌l小時(shí)，并通過(guò)TLC進(jìn)行監(jiān)測(cè)。淺黃色固體沉淀。用100 ml 乙醚稀釋懸浮液，過(guò)濾固體，用乙醚和己烷洗滌并干燥。將固體懸浮在10 ml THF中，加入4.87gBOC酐(30mmo1)，將反應(yīng)物于室溫下攪拌3小時(shí)，并 通過(guò)TLC進(jìn)行監(jiān)測(cè)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水和鹽水洗漆有機(jī)層，用 硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。將殘余物在乙醚/己烷混合物中結(jié)晶。 收率4.15 g， 68%。 MW: 325.34 (C15H2。FN304)
'H-NMR(400MHz， D6-DMSO; Sppm): 1.25 (s， 9H， t-but); 1.75-2.07 (m， 2H， N-CH2-CH2-CH); 3.07-3.5 (m， 4H， CH2扁N-CH2); 4.05-4.1 (m， 1H， N-CH); 6.77-6. 83 (t， 1H， Ph-CH); 7.01 (d， 1H，迎)；7.77-7. 858 (m， 2H， Ph-CH);
(3R)-3-[節(jié)氧羰基-(4-節(jié)氧羰基氨基-2-氟-苯萄-氨基]-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯 向在100 ml乙酸乙酯和50 ml甲醇中的4 g (3R)-3-(2-氟-4-硝基-苯基-氨基)-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(12.29mmol)的溶液中加入1 gPd/C 10%。在氫 氣下攪拌懸浮液。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。過(guò)濾結(jié)晶，將濾液蒸發(fā)至干，將殘 余物溶于100ml丙酮中。加入25ml飽和碳酸氫鈉溶液，接著加入(TC 3.63 ml氯甲酸芐酯(25.8mmo1)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌過(guò)夜，并通過(guò)TLC進(jìn)行 監(jiān)測(cè)。蒸發(fā)丙酮，用乙酸乙酯萃取水層兩次，用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并 用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)至干。殘余物通過(guò)色譜，使用1/1乙酸 乙酯/己垸混合物作為洗脫劑進(jìn)行純化。 收率6.03 g， 99%。 MW: 563.63， C31H34FN306 MS: 562.4 (M-H)-，方法ESr
(3R)-3-(芐氧羰基-[2-氟-4-((5R)-5-羥甲基-2-氧-噁唑垸-3-基)-苯基]-氨基卜 吡咯垸-l-羧酸叔丁酯
于-78'C下，向在40 ml THF中的6.02 g (3R)-3-[芐氧羰基-(4-芐氧羰基 氨基-2-氟-苯基)-氨基]-吡咯垸-1-羧酸叔丁酯(10.8 mmol)的溶液中滴加7.62 ml在正己垸中的1.6 M正丁基鋰(12.2 mmol)溶液。將混合物于-78'C下攪拌 10分鐘，接著讓其暖至0'C。加入2.11gR(-)-縮水甘油基丁酸酯(14.6mmo1)。 讓反應(yīng)物達(dá)到20'C，并通過(guò)TLC進(jìn)行監(jiān)測(cè)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水
和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。將殘余物在乙酸乙酯/己烷 混合物中結(jié)晶。
收率3.36 g， 60%。 MW: 529.47 (C27H32FN307) MS: 530.3 (M+H)+，方法ESI_
(3R)-3-([4-K5R)-5-疊氮甲基-2-氧-噁唑垸-3-基卜2-氟-苯基]-芐氧羰基-氨 基卜吡咯烷-l-羧酸叔丁酯
于(TC下，向在40 ml 二氯甲垸中的3.36 g (3R)-3-(芐氧羰基-[2-氟 -4-{(5^-5-羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 (10.8 mmol)和2.05 ml三乙胺(10.8 mmol)的溶液中加入0.805 ml甲磺酰氯 (10.8mmol)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌，并通過(guò)TLC進(jìn)行監(jiān)測(cè)。用水稀釋反 應(yīng)物，并用水和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。將固 體殘余物溶于10 ml DMF中，加入1.38 g疊氮化鈉(10.8 mmol)，將混合物 于8(TC在惰性氣體下攪拌20小時(shí)。蒸發(fā)DMF，將殘余物溶于乙酸乙酯中， 用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā) 收率4.07 g， 99%。 MW: 554.58 (C27H31FN606) MS: 555.5 (M+H)+，方法ESI+
(3R)3-(4-[(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-2-氟-苯基氨基〉-吡咯烷 -l-羧酸叔丁酯
向在50 ml乙酸乙酯中的4.2 g (3R)-3-U4-K5R)-5-疊氮甲基-2-氧-噁唑 烷-3-基}-2-氟-苯基]-芐氧羰基-氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(7.3 mmol)的攪 拌溶液中加入400 mg Pd/C 10%，將混合物在氫氣下攪拌過(guò)夜。通過(guò)TLC 控制反應(yīng)。過(guò)濾Pd/C，將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物溶于5ml醋酸中，加入 2ml醋酸酐。將反應(yīng)物于室溫下攪拌2小時(shí)，并通過(guò)TLC進(jìn)行監(jiān)測(cè)。蒸發(fā) 溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾， 將濾液蒸發(fā)至干。
收率3.1 g，定量。MW: 436.48 (C21H29FN405) MS: 437.5 (M+H)+，方法ESI+
N-((5S)-3-[3-氟-4-((3R)-卩比咯垸-3-基氨基)-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基)-乙
酰胺
將在40 ml 1/1 CH2C12/TFA混合物中的0.93 ml三乙基硅烷(7.3 mmol)
(3R)3-(4-[(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基)-吡咯烷 -1-羧酸叔丁酯(7.3 mmol)的溶液于室溫下攪拌，并通過(guò)TLC進(jìn)行監(jiān)測(cè)。蒸 發(fā)溶劑，將殘余物溶于水中，用飽和碳酸氫鈉溶液中和。蒸發(fā)水分，將殘 余物在l:lCH2Cb/MeOH溶液中消化，用500mg漂白土處理，過(guò)濾并蒸發(fā) 濾液。
收率2.1 g， 85°/。。 MW: 336.36 (C16H21FN403) MS: 337.6 (M+H)+，方法ESI+
7-[(3R)-3-{'4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-2-氟-苯基氨基]-吡 咯烷-l-基]-l-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-l,4-二氫-喹啉-l-羧酸
將在5 ml DMSO中的204 mg 7-氯-6-氟-l-環(huán)丙基-4-氧-l，4畫二氫喹啉-3陽(yáng) 羧酸硼雙乙酸鹽(0.5 mmol)、 252 mg N-((5S)-3-[3-氟-4-((3R)-卩比咯烷-3-基氨 基}-苯基]-2-氧-噁唑垸-5-基甲基}-乙酰胺(0.75 mmol)和112 mg DABCO (MW: 112.0， lmmol)的溶液攪拌50小時(shí)。蒸發(fā)DMSO。將殘余物懸浮在 含有100pl三乙胺的10ml乙醇中，于室溫下攪拌20小時(shí)。用20ml水稀 釋混和物。過(guò)濾混合物，收集固體。將固體在甲醇/乙醇/二氯甲烷混合物中 結(jié)晶。
收率16mg， 3.6%。 MW: 582.4 (C29H29F2N506) MS: 582.4 (M+H)+，方法ESI+
實(shí)施例5: 7-(4-(4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基卜 哌嗪-1-基)-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-l，4-二氫-喹啉-3-羧酸
F
7-氯-6-氟-l-(5-氟-卩比啶-2-基)-4-氧-l，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
將在5 ml乙醇中的0.747 g 2-(2，4-二氯-5-氟-苯甲?；?-3-乙氧基-丙烯 酸乙酯(2.23 mmol)和0.250 g 2-氨基-5-氟吡啶(2.23 mmol)的溶液在回流下
攪拌25小時(shí)。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)乙醇，最后痕量的乙醇從與10ml 庚:^和10 ml乙酸乙酯的混合物的共沸物中被蒸餾出來(lái)。將黃色的油溶于 10mlTHF中，與油中的120mg50。/。NaH懸浮液反應(yīng)，在回流下攪拌過(guò)夜。 蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于9:1 二氯甲垸/甲醇中，用水和鹽水洗滌，用硫酸 鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物在乙酸乙酯中被消化，過(guò)濾固體。 收率583 mg， 72%。 MW: 364.73 (C17H C1F2N203) MS: 365.4 (M+H)+，方法ESI+
7-氯-6-氟-l-(5-氟-卩比啶-2-基)-4-氧-l,4-二氫喹啉-3-羧酸
將在1.5 ml醋酸和1.5 ml 25% HC1的混合物中的0.5 g 7-氯-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯(1.37 mmol)的懸浮液于90°C 下攪拌過(guò)夜。通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。將懸浮液倒入50 ml水中，過(guò)濾無(wú)色 結(jié)晶并干燥。
收率461 mg，定量。MW: 336.68 (C15H7C1F2N203) MS: 337.5 (M+H)+，方法ESI+
7-氯-6-氟-l-(5-氟-卩比啶-2-基)-4-氧-l，4-二氫-喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽
于(TC下，向在4 ml二氯甲烷中的380 mg 7-氯-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-l，4-二氫-喹啉-3-羧酸(U2 mmol)的攪拌懸浮液中加入0.31 ml三乙 胺(d二 0.726， 2.25 mmol)禾卩0.12 ml (d= 1.1050， 1.68 mmol)乙酰氯。讓反應(yīng) 混合物暖至室溫，用二氯甲烷稀釋，并用冰冷的水和鹽水洗滌兩次。用硫 酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物在二氯甲烷/己烷混合物中結(jié)晶。 將332mg無(wú)色結(jié)晶懸浮在0.63ml醋酸酐(MW: 102.9， d=1.08， 6.6 mmol) 中，加入78 mg無(wú)水硼酸(MW: 61.83， 1.26 mmol)和1 mg氯化鋅(MW: 136.28， 0.7 mmol)。將混合物于8(TC下攪拌兩小時(shí)。將反應(yīng)物倒在20 ml 水中的10g冰上并攪拌。過(guò)濾無(wú)色結(jié)晶，在100 ml乙醇中消化兩次，過(guò)濾， 用乙醚和己垸洗滌，并于室溫下真空干燥 收率226 mg， 43%。 MW: 464.57 (C19H12BC1F2N207) ^-NMR(5ppm; DMSO-D6): 1.96 (s， 6H，醋酸鹽)；8.15 (d， 1H，吡啶)，8.25 (m， 2H，吡啶)，8.53(d， 1H，喹啉)；8.87 (d， 1H，喹啉)；9,71 (s,lH，烯 丙基)。
7-(4-{4-[(58)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-
基)-6-氟-l-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-l,4-二氫-喹啉-3-羧酸
將212 mg 7-氯-6-氟-l-(5-氟-卩比啶-2-基)-4-氧-l，4-二氫-喹啉-3-羧酸硼雙 乙酸鹽(0.45mmo1)、 306 mg N-([(5S)-3-[3-氟-4-(l-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁 唑垸基]甲基}-乙酰胺(0.9 mmol)和2 ml DMSO在密封反應(yīng)容器中在惰性氣 體下于250 W下在微波爐中照射7個(gè)2.30分鐘的周期。通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)反 應(yīng)。
蒸發(fā)DMSO，將粗產(chǎn)物在IO ml水中消化并過(guò)濾。殘余物通過(guò)色譜， 使用CH2Cl2/MeOH5。/?；旌衔镞M(jìn)行純化。 收率5mg， 2%。 MW: 636.59 (C31H27F3N606) MS: 637.2 (M+H)+，方法ESI+
已知的結(jié)構(gòu)單元
2-氨基-5-氟吡啶:21717-96-4， aldrich 51868-9
2-(2,4-二氯-5-氟-苯甲酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯86483-52-5， WO0217916 Al
實(shí)施例6: 7-(4-((5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基)-2-氟-苯基)-哌嗪 -1 -基)-1-(2,4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-1 ，4-二氫-喹啉-3-羧酸 <formula>formula see original document page 25</formula>7-氯-l-(2,4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-l,4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯
將在15 ml乙醇中的2 g 2-(2，4-二氯-5-氟-苯甲?；?-3-乙氧基-丙烯酸 乙酯(5.97 mmol)和0.6 ml 2,4-二氟苯胺(5.97 mmol)的溶液在回流下攪拌25 小時(shí)。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)乙醇，剩余的乙醇通過(guò)從與20ml庚烷和 20ml乙酸乙酯的共沸物中被蒸餾。將黃色的油溶于20mlTHF中，與在油 (6.56mmol)中的315mg50MNaH懸浮液反應(yīng)，在回流下攪拌20小時(shí)。用 乙酸乙酯稀釋溶液，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。
收率2.0 g， 90%。 MW: 381.74 (C18HnClF3N03) MS: 382.3 (M+H)+，方法ESI+
7-氯-l-(2,4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-3-羧酸
將在16 ml醋酸和16 ml 37% HC1中的2.0 g 7-氯-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯(5.23 mmol)的混合物于9(TC下攪拌25小 時(shí)并蒸發(fā)。
收率1.71 g，定量。MW: 353.68 (C16H7C1F3N03) MS: 354.3 (M+H)+，方法ESI+
7-氯-l-(2,4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽
于0。C下，向在4ml 二氯甲烷中的1.71 g7-氯-l-(2，4-二氟苯基)-6-氟-4-氧-l，4-二氫-喹啉-3-羧酸(4.84 mmol)的攪拌懸浮液中依次加入1.35 ml三乙 胺(MW: 101.19， 9.68 mmol)和0.517 ml乙酰氯(MW: 78.50， d= 1.1050， 7 26mmol)。讓反應(yīng)混合物暖至室溫，用二氯甲烷稀釋，并用冰冷的水和鹽 水洗滌兩次。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物在二氯甲垸/己 垸混合物中結(jié)晶。
將1.91 g無(wú)色結(jié)晶懸浮在3.21 ml醋酸酐(33.88mmol)中，加入400 mg 無(wú)水硼酸(6.47 mmol)和5 mg氯化鋅(0.04 mmol)。將混合物于8(TC下攪拌 兩小時(shí)。將反應(yīng)物倒入在20ml水中的10g冰上并攪拌。過(guò)濾無(wú)色結(jié)晶， 在100ml乙醇中消化兩次，過(guò)濾，用乙醚和己烷洗滌，并干燥。 收率1,7 g， 74%。 MW: 481.58 (C2()H12BC1F3N07) MS: 482.4 (M+H)+，方法ESI+
7-(4-{(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基)-l-(2,4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-l，4-二氫-喹啉-3-羧酸
將在2 ml DMSO中的240 mg 7-氯-l-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-l,4-二 氫-喹啉_3-羧酸硼雙乙酸鹽(0.5 mmol)和336 mg N-(((5S)-3-[3-氟-4-(l-哌嗪 基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基)-甲基)-乙酰胺(lmmol)的懸浮液在密閉容器中在 惰性氣體下于250 W下在微波爐中照射3個(gè)2.30分鐘的周期。通過(guò)HPLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)DMSO，將殘余物在乙腈/水中消化。濾去固體，蒸發(fā)濾液， 并通過(guò)色譜進(jìn)行純化。
收率llmg， 4%。 MW: 653.60 (C32H27F4N506)
MS: 652.5 (M-H)、方法ESI-
已知的構(gòu)件
2，4-二氟苯胺:367-25-9， Aldrich Dl0-140-0
'2-(2,4-二氯-5-氟-苯甲酰)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯86483-52-5， WO0217916 Al 20020307
實(shí)施例7: 7-(4-{4-[(58)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-l-基)-l-環(huán)丙基-8-甲氧基-4-氧-l,4-二氫-喹啉-3-羧酸<formula>formula see original document page 27</formula>
l-環(huán)丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧-l,4-二氫-喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽
于(TC下，向在20 ml二氯甲烷中的1.12 g 1-環(huán)丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸(4 mmol)的攪拌懸浮液中依次加入1.2 ml三乙胺(8 mmol)和0.454 ml乙酰氯(MW: 78.50)。讓反應(yīng)混合物暖至室溫，用二氯甲 垸稀釋，用冰冷的水和鹽水洗滌兩次。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)。 將結(jié)晶懸浮在3ml醋酸酐(MW: 102.9， 28mmol)中，加入354mg無(wú)水硼 酸(MW: 61.83， 5.6mmol)和10mg氯化鋅(MW: 136.28， 0.07mmo1)。將 混合物于80'C下攪拌兩小時(shí)。將反應(yīng)物倒入20ml水中的10g冰上，并攪 拌。過(guò)濾無(wú)色結(jié)晶。
收率600 mg， 46%。 MW: 405.14 (C18H17BFN08) MS: 406.5 (M+H)+，方法ESI+
7-(4-{4-[(58)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1 -環(huán)丙基-8-甲氧基-4-氧-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸
將在1 ml DMSO中的100 mg 1-環(huán)丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽(0.24 mmol)、 166 mg N-[[3-[(5S)-3-氟-4-(l-哌嗪基) 苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.49 mmol)和59 乙基二異丙基胺 (0.336 mmol)的溶液于150'C下在微波爐中照射IO分鐘。通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè) 反應(yīng)。蒸發(fā)DMSO，殘余物通過(guò)色譜，使用二氯甲烷/甲醇5%混合物進(jìn)行純化。
收率14mg， 10%。 MW: 593.62 (C30H32FN5O7)
MS: 594.6 (M+H)+，方法ESI+
已知的構(gòu)件
l-環(huán)丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧-l,4-二氫-喹淋-3-羧酸221221-16-5， US6329391
N-[[3-[3-氟-4-(l-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑垸基]甲基]-乙酰胺 154590-43-9， US 5547950
實(shí)施例8: 9-(4-{4-[(55)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-l-基)-8-氟-3-甲基-6-氧-2，3-二氫-6H-l-氧雜-3,3a-二氮雜-phenalene-5-
9-(4-(4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-2-氟-苯基)-哌嗪-l-基)-8-氟-3-甲基-6-氧-2,3-二氫-6H-l-氧雜-3,3a-二氮雜-phenalene-5-羧酸乙
酯
將100 mg 8，9-二氟-3-甲基-6-氧-2,3-二氫-6H-l-氧雜-3,3a-二氮雜 -phenalene-5-羧酸乙酯(0.32 mmol)和216 mg N-[((5S)-3[3-氟-4-(l-哌嗪基)苯 基]—2-氧-5-噁唑烷基)-甲基]-乙酰胺(0.64mmol)的溶液溶于1 ml吡啶和1 ml DMSO的混合物中。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)DMSO，將殘余物在水中消 化，收集固體。通過(guò)色譜，固體使用9/1 二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑 進(jìn)行純化。
收率44mg22%。 MW: 626.62 (C30H32F2N6O7) MS: 627.7 (M+H)+，方法ESI+
9-(4-{4-[(58)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-2-氟-苯基卜哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧-2,3-二氫-6H-l-氧雜-3，3a-二氮雜-phenalene-5-羧酸
將44 mg 9-(4-U4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯
基)-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧-2,3- 二氫-6H-1-氧雜-3，3a- 二氮雜 -phenalene-5-羧酸乙酯(0.32 mmol)于80。C下在2 ml 1/1濃鹽酸和醋酸混合 物中加熱。通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)HCl/AcOH混合物，將殘余物溶于 1/1甲醇/二氯甲垸混合物中，用三乙胺處理并蒸發(fā)。將脫乙?；臍堄辔?溶于1/1醋酸和醋酸酐混合物中，通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，殘余 物通過(guò)制備HPLC進(jìn)行純化。 收率9.1 mg， 21%。 MW: 598.56 (C28H28F2N607) MS: 599.2 (M+H)+， 597.7 (M-H)-，方法ESI+， ESr
實(shí)施例9: 7-{(31^)-3-[({4-[(53)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-2-氟-苯基}-乙基-氨基)甲基]-哌嗪-1-基卜1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1,4-二氫-喹啉-3-羧 酸
(1,4-二芐基-哌嗪-2-基亞甲基)-乙基-胺
向在5 ml 二氯甲垸中的0.5 g (1，4-二(苯基甲基)-2-哌嗪-羧醛 (carboxaldehyd)溶液中加入0.54 ml乙胺和0.5 g分子篩。將反應(yīng)混合物于室 溫下攪拌30分鐘，接著過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)至干。 收率385 mg， 71%。 MW: 321.46 (C21H27N3)
'H-NMR(400MHz， D6-DMSO; 5ppm): 1.07 (t， 3H， N-CH2畫CH3); 2.07-2.22 (m， 3H， N-CH2); 2.63-2.73 (m， 3H， N-CH2); 2.92 (m， 1H， pip. H2); 3.25-3.74 (AB，2H， CH2-Ph); 3.41-3.53 (AB， 2H， CH2- Ph); 7.22-7.35 (m， 10 H， Ph); 7.6 (d， 1H，亞甲基)。 [(2R，S)-(l,4-二芐基-哌嗪-2-基甲基)]-乙基-胺
將0.92 g硼氫化鈉在惰性氣體下加入在50 ml無(wú)水THF和3 ml甲醇中 的5.24 g [(2R，S)-l，4-二芐基-哌嗪-2-基亞甲基]-乙胺中。將反應(yīng)混合物于室 溫下攪拌6小時(shí)。將第二和第三批0.92 g硼氫化鈉分別在8和12小時(shí)后加 入。用20ml0.1MHCl終止反應(yīng)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水和鹽 水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)濾液，獲得5.5g油。油通過(guò)二 氧化硅色譜，使用含有1%三乙胺的1/1己烷/丙酮混合物進(jìn)行純化。 收率2.1 g， 40%。 MW: 323.48 (C21H29N3)
'H-NMR(400 MHz, D6-DMSO; 5 ppm): 0.91 (t， 3H， N-CH2-CH3); 2.07-2.23 (m， 3H， N-CH2); 2.38-2.52 (m， 4H， N-CH2); 2.60-2.70 (m， 4H， N-￡H， N-CH2): 3.21-3.26和3.97-4.01 (AB， 2H， CH2畫Ph): 3.36-3.47 (AB， 2H， CH2-Ph): 7.18-7.33 (m，畫，Ph-H)-乙基-(2-氟-4-硝基-苯基)-胺
將在10 ml乙酸乙酯中的1.057 g 3，4-二氟-石肖基苯(6.34 mmol)、 2.05 g [(2R，S)l，4-二節(jié)基-哌嗪-2-基甲基]-乙胺(6.34 mmol)和1.4 ml三乙胺(9.9 mmol)的混合物于60。C下攪拌，并通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。用乙酸乙酯稀釋反 應(yīng)物，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，殘余物通過(guò)色 譜，使用3/7乙酸乙酯/己垸混合物作為洗脫劑進(jìn)行純化。收集感興趣的部 分并蒸發(fā)，得到黃色粘稠的油。 收率2.58 g， 88%。 MW: 462.57 (C27H31FN402) MS: 463.3 (M+H)+，方法ESI+
(4-[K2R，S)-l，4-二芐基-哌嗪-2-基甲基卜乙基-氨基]-3-氟-苯基)-氨基甲酸芐
酯
向在100 ml甲醇中的2.58 g ((2R,S)-l，4-二芐基-哌嗪-2-基甲基)-乙基 -(2-氟-4-硝基-苯基)-胺溶液中依次加入50 ml飽和氯化銨水溶液和0.5 g鋅 粉。劇烈攪拌混合物，并通過(guò)TLC進(jìn)行監(jiān)測(cè)。過(guò)濾固體，濃縮濾液，從水 層中過(guò)濾深紅色固體物質(zhì)。將固體溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌兩次， 用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
將深紅色油狀殘余物溶于100 ml丙酮中。加入50 ml飽和碳酸氫鈉溶 液。在劇烈攪拌下，于0'C下加入1.17ml氯甲酸芐酯。將反應(yīng)物于室溫下 攪拌過(guò)夜，蒸發(fā)丙酮，將水層用乙酸乙酯萃取兩次。用水和鹽水洗滌有機(jī) 層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。殘余物通過(guò)色譜，使用95/5的二氯 甲垸/甲醇混合物作為洗脫劑進(jìn)行純化。 收率3.1 g，定量。MW: 566.72 (C35H39FN402)
'H-固R(400MHz， D6-DMSO; 5ppm): 0.95 (t， 3H， N-CH2-CH3); 2,26-2.39 (m， 3H， N-CH2); 2.55-2.70 (m， 2H， N-CH2); 2.99-3.05 (m， 2H， N-CH2); 3.18-3.25 (m， 1H， N-CH2); 3.43-3.50 (m， 3H， -NH2); 4.04-5.25和4.54-5.20 (AB， 4H， CH2-Ph): 3.36-3.47 (AB， 2H， CH2畫Ph); 6.96-7.07 (t， 1H， Ph國(guó)H); 7.09-7,12 (dd， 1H， Ph匿H); 7.23-7.49 (m， 16H, Ph-H); 9.82 (s， 1H， N-H)。 (5R)-3-(4-[((2R，S)-l，4-二芐基-哌嗪-2-基甲基卜乙基-氨基]-3-氟-苯基)-5-羥 甲基-噁唑烷-2-酮
于-78"C下，向在25 ml THF中的3.1 g (4-[{(211,8)-1,4-二芐基-哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基)-氨基甲酸芐酯(5.4 mmol)的溶液中滴加4.38 ml在正己垸中的丁基鋰溶液(1.6M， 7mmo1)。將混合物于-78。C下攪拌10 分鐘，接著讓其暖至-4(TC持續(xù)IO分鐘。加入1.28 g R(-)-縮水甘油基丁酸 酉旨(8.92mmo1)。讓反應(yīng)達(dá)到2(TC，并通過(guò)TLC進(jìn)行監(jiān)測(cè)。用乙酸乙酯稀釋 反應(yīng)物，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。殘余物通過(guò) 色譜，使用92.5/7.5 二氯甲垸/甲醇混合物作為洗脫劑進(jìn)行純化。 收率2.35 g， 69%。 MW: 532.68 (C31H37FN403) MS: 533.1 (M+H)+，方法ESI十
甲磺酸(5R)-3-(4-[K2R,S)-l,4-二芐基-哌嗪-2-基甲基卜乙基-氨基]-3-氟-苯 基}-2-氧-噁唑垸-5-基甲酯
于0。C下，向在10ml 二氯甲垸中的1.2g(5R)-3-(4-[((2R，S)-l，4-二節(jié)基 -哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基}-5-羥甲基-噁唑垸-5-酮(2.25 mmol) 和0.5 ml三乙胺(4.5 mmol)的溶液中加入0.272 g甲磺酰氯(2.4 mmol)。將反 應(yīng)物于25"C下攪拌，并通過(guò)TLC進(jìn)行監(jiān)測(cè)。用水終止反應(yīng)，用水和鹽水洗 滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。油狀殘余物通過(guò)色譜，使用 含0.5%三乙胺的95/5的二氯甲烷/甲醇混合物進(jìn)行純化。收集rf為0.18的 部分并蒸發(fā)。
收率1.02 g， 75%， MW: 610.75 C32H39FN405S) MS: 611.1 (M+H)+，方法ESf
(5R)-5-疊氮甲基-3-(4-K(2R，S)-l,4-二芐基-哌嗪-2-基甲基卜乙基-氨基]-3-氟 -苯基}-噁唑烷-2-酮
將在5 ml DMF中的1.16 g甲磺酸-(5R)-3-(4-[((2R，S)-l,4-二節(jié)基-哌嗪
-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基}-2-氧-噁唑垸-5-基甲酯(1.89 mmol)、 0.245 mg疊氮化鈉(MW: 65.01， 3.7mmol)和29mg碘化鈉(0.0189mmol)的懸浮 液于8(TC在惰性氣體下攪拌。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)DMF，將殘余物 溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，接著過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。 油狀殘余物通過(guò)色譜，使用含0.25%三乙胺的95/5 二氯甲烷/甲醇混合物作 為洗脫劑進(jìn)行純化。收集rf為0.19的部分并干燥。 收率0.89 g， 84%。 MW: 557.67 (C31H36FN702) MS: 558.3 (M+H)+，方法ESI+
N-[(5S)-3-(4-[((2R,SHl，4-二芐基-哌嗪-2-基甲基)乙基-氨基)-3-氟-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺
將在20 ml THF中的889 mg (5R)-5-疊氮甲基-3-(4-[((2R,S)-l，4-二節(jié)基 -哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基}-噁唑垸-2-酮(1.59 mmol)、 459 mg 三苯基膦(1.75 mmol)和286 mg水(15.94 mmol)的溶液于50。C下攪拌22小 時(shí)。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)THF，將殘余物溶于2 ml醋酸酐中。通過(guò) TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過(guò)色譜，使用含0.5%三乙胺的95/5 的二氯甲垸/甲醇混合物作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到粘稠的油。 收率0.6 g, 65%。 MW: 573.71 (C33H40FN5O3) MS: 574.2 (M+H)+，方法ESI+
N-[(5S)-3-(4-[K2R，S)-哌嗪-2-基甲基)乙基-氨基]-3-氟-苯基卜2-氧-噁唑垸 -5-基甲基]-乙酰胺
將在20 ml 1/1乙酸乙酯/甲醇混合物中的0.59 g N-[(5S)-3-(4-[((2R,S)-l，4-二芐基-哌嗪-2-基甲基卜乙基-氨蜀-3-氟-苯基〉-2-氧4惡唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(1.028 mmol)和300 mg Pd/Cd的懸浮液于室溫 和氫氣下攪拌。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。過(guò)濾Pd/C，將濾液蒸發(fā)至干。干燥玻 璃質(zhì)的殘余物。
收率0.3 g， 86%。 MW: 393.46 (C19H28FN503) MS: 394.3 (M+H)+，方法ESI+7-((3R,S)-3-[((4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基卜乙 基-氨基)甲基-哌嗪-1 -基]-1 -環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1 ，4-二氫喹淋-3-羧酸
將在1 mlDMSO中的115 mg 7-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-
羧酸硼雙乙酸鹽(0.282 mmol)、 100 mg N-[(5S)-3-(4-[((2R,S)-哌嗪-2-基甲 基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基}-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺和35 mg DABCO 的懸浮液于240W下在微波爐中加熱10個(gè)2.5分鐘的周期。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè) 反應(yīng)。蒸發(fā)DMSO，將殘余物溶于10 ml二氯甲烷中，收集固體。將固體 在3 ml水中消化，過(guò)濾并通過(guò)制備HPLC進(jìn)行純化。通過(guò)蒸發(fā)濃縮各部分， 冷凍干燥水分。
收率13.5 mg， 7.6%。 MW: 638.67 (C32H36F2N606) MS: 639.4 (M+H)+，方法ESI+
己知的結(jié)構(gòu)單元
(1,4-二(苯基甲基)-2-哌嗪羧醛
Lit. Naylor Alan和all. Eur. Pat. Appl (1989), EP 343900
實(shí)施例10: 7-(4-{[(55)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑院-3-基]-2-氟-苯基}-哌 嗪小基)-l-環(huán)丙基-6—氟-4-氧",4-二氫-[i，8]萘啶一3-羧酸。
7-(4-{[(58>5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-l，4-二氫-[l,8]萘啶-3-羧酸
將在2 ml DMSO中的100 mg 7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧-[1,8] 萘啶-3-羧酸(0.35 mmol)、 130 mgN-[{(5S)-3[3-氟-4-(l-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑垸基} 甲基]-乙酰胺(0.39 mmol)、 119 mg三乙胺(MW: 101.19， 1.17 mmol) 和85 mg三甲基氯硅垸(0-78 mmol)的懸浮液在攪拌下于150。C在微波爐中 加熱10分鐘。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)DMSO，將殘余物在水中消化， 過(guò)濾，固體通過(guò)色譜，使用二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑進(jìn)行純化。收 集部分并蒸發(fā)。將殘余物在乙腈中結(jié)晶。 收率84mg， 42%。 MW: 582.57 (C28H28F2N606) MS: 583.3 (M+H)+， 581.6 (M+H)-，方法ESI+， ESr 已知的構(gòu)件
7-氯-l-環(huán)丙基-6-氟-l，4-二氫-4-氧-[l，8]萘啶-3-羧酸 Lit: US 4777175; US 5281612; CAS: 100361-18-0
N-K(5S)-3[3-氟-4-(l-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基〉甲基]-乙酰胺 Lit.: US 5547950; CAS: 154590-66-6
實(shí)施例11: 7-{4-[2-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸
4-[2-(4-H-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-2-氟-苯基)-哌嗪-l-基) 乙基]哌嗪-l-羧酸叔丁酯
將在2 ml DMF中的336 mg N-(K5S)-3-[-3-氟-4-(l-哌嗪基)苯基]-2-氧 -5-噁唑烷基}甲基)-乙酰胺(1 mmol)、 308 mg 4-[2-{2-(甲基磺?；?-氧}-乙 基]-l-哌嗪羧酸-l，l-二甲基乙酯(l mmol)、 32.2 mg四四丁基碘化銨(0.08 mmol)和203 mg碳酸鉀(2.5 mmol)的溶液于8(TC下攪拌20小時(shí)。蒸發(fā)溶劑， 殘余物通過(guò)制備HPLC進(jìn)行純化。 收率200 mg， 36%。 C^HuFNsOs (MW: 548.6) MS: (M+H)+549.5，方法ESI+
N-[(5S)-3-(3-氟-4-[4-(2-哌嗪-l-基-乙基)-哌嗪-l-基]-苯基卜2-氧-噁唑烷-5-基 甲基]-乙酰胺
將在2 ml 二氯甲垸和2 ml三氟乙酸中的200 mg 4-[2-(4-(4-[(5S)-5-(乙 酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔 丁酯(0.36mmol)的溶液攪拌10分鐘。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在乙醚中消化， 過(guò)濾固體。將固體溶于水，用飽和碳酸氫鈉溶液中和。蒸發(fā)水分，產(chǎn)品以 與鹽的混合物進(jìn)行干燥。
收率136 mg， 100%。 C22H33FN603 (Mw: 448.5) MS: 449.4 (M+H)+，方法ESI+ 6,7-二氟-1-環(huán)丙基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽
于(TC下，向在30 ml 二氯甲垸中的2 g 1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸(0.754 mmol)的懸浮液中加入2.10 ml三乙胺(1.52 mmol)和 804^1乙酰氯(l.lmmol)。讓溶液暖至室溫。接著用二氯甲烷稀釋混合物， 用水和鹽水洗滌兩次。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。將固體懸 浮在5.08 ml醋酸酐(5.2 mmol)中，加入628 mg無(wú)水硼酸(MW: 61.83， 1 mmol) 和20 mg氯化鋅(0.14 mmol)。將混合物于80。C下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)物 倒在20ml水中的10g冰上并攪拌。過(guò)濾固體。 收率1.4 g， 47%。 C17H14BF2N07 (Mw: 393.1) MS: 394.1 (M+H)+，方法ESf
7-(4-[2-(4-H-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基卜哌嗪 -1-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸
將163 1^]^-[(53)-3-{3-氟-4-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧-噁唑烷-5基甲基]-乙酰胺(0.36 mmol)、 142.85 mg 6,7-二氟-1-環(huán)丙基-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽(0.36 mmol)和44.77 mg DABCO (0.36 mmol)在微波爐中照射3個(gè)3分鐘的周期。接著對(duì)反應(yīng)物進(jìn)行HPLC。蒸發(fā) DMSO，殘余物通過(guò)制備HPLC進(jìn)行純化。 收率40mg， 16%。 C35HuF2N706; (Mw: 693.7) MS: 694.3 (M+H)+， 692.6 (M-H)、方法ESI+，方法ESr
己知的結(jié)構(gòu)單元
l-哌嗪羧酸，4-[2-[2-[甲基磺?；鵠氧]-乙基]-l-哌嗪羧酸-l,l-二甲基乙酯
WO 8808424
l-環(huán)丙基-6,7-二氟-l,4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸EP 1160241 N-[[3-[3-氟-4-(l-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑垸基]甲基]-乙酰胺154590-43-9: US 5547950
實(shí)施例12: 7-[4-(4-H-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-2-氟-苯 基}-哌嗪-1-基)-哌啶-1-蜀-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸
l-(l-節(jié)基-哌啶-4-基)-4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪
于0。C下，向在200ml二氯甲烷中的10g2,2-[(2-氟-4-硝基苯基)-亞氨 基]二-乙醇(40.5 mmol)和12.3 g三乙胺(120 mmol)的溶液中加入1U2 g甲 垸磺酰氯(97.3 mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌，并通過(guò)TLC進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 用50ml二氯甲烷稀釋混合物，用水、碳酸氫鈉溶液和鹽水于O'C下洗滌。 用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液，得到黃色固體。將固體溶于200 ml 甲苯中，加入8.48g4-氨基-l-芐基哌啶和16.9 ml三乙胺。將懸浮液于120 。C下攪拌72小時(shí)。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙酸乙 酯中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物通過(guò)色譜， 使用9/1 二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑進(jìn)行純化。收集感興趣的部分并 蒸發(fā)。將殘余物在乙酸乙酯/己垸混合物中結(jié)晶。 收率6.05 g， 40%。 MW: 398.48 (C22H27FN402) MS: 399.4 (M+H)+，方法ESI+
4-[4-(4-芐氧羰基氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-l-基]-哌啶-l-羧酸芐酯
向在50ml甲醇和5ml醋酸中的6.05 g 1-(1-芐基-哌啶-4-基)-4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪(15.2 mmol)的溶液中加入2 g Pd/C 10°/。。將懸浮液在氫氣 下機(jī)械攪拌。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。過(guò)濾Pd/C，將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物 溶于250 ml丙酮中，用125 ml飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，與8ml氯甲酸芐 酯反應(yīng)。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)丙酮，將粘稠的油溶于乙酸乙酯中，用 水和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾硫酸鎂，將濾液蒸發(fā)至干。將殘余 物在乙酸乙酯/己烷混合物中結(jié)晶。 收率6,40 g， 77%。 MW: 546.64 (C31H35FN404) MS: 547.4 (M+H)+，方法ESI+
4-{4-[2-氟-4{(511)-5-羥甲基-2-氧-噁唑垸-3-基}-苯基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-羧
酸芐酯
于-20'C攪拌下，向在60 ml無(wú)水THF中的6.3 g 4-[4-(4-芐氧羰基氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-羧酸芐酯(11.52 mmol)的溶液中加入5.7 ml 在THF中的2.25 MLDA (12.8 mmol)的溶液。讓反應(yīng)物暖至0。C，加入2.1 ml R(-)-羧水甘油基丁酸酯(14.9 mmol)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌，并通過(guò) TLC進(jìn)行監(jiān)測(cè)。用氯化銨溶液終止反應(yīng)，用水稀釋，用10%碳酸氫鈉溶液 和鹽水洗滌有機(jī)層。用硫酸鎂干燥有機(jī)層并過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)至干，將殘 余物在乙酸乙酯/己垸混合物中結(jié)晶。 收率3.87 g， 65.5%。 MW: 512.58 (C27H33FN405) MS: 513.7 (M+H)+，方法ESr
4-{4-[4-{(511)-5-疊氮甲基-2-氧-噁唑垸-3-基}-2-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-
羧酸芐酯
于0'C下，向在50 ml 二氯甲烷中的3.67 g 4-{4-[2-氟-4{(511)-5-羥甲基 -2-氧-噁唑垸-3-基}-苯基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-羧酸節(jié)酯(7.16 mmol)和1.99 ml三乙胺(14.3 mmol)的溶液中加入0.66 ml甲磺酰氯(8.59 mmol)。將反應(yīng) 物于室溫下攪拌，并通過(guò)TLC進(jìn)行監(jiān)測(cè)。用水稀釋反應(yīng)物，并用水和鹽水 洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)。將油狀殘余物溶于15 ml DMF 中。加入100 mg四丁基碘化銨和0.930 g疊氮化鈉(14.32 mmol)，將混合物 于80'C氮?dú)庀聰嚢?。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)DMF，將殘余物溶于乙酸 乙酯中，用水和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物 在乙酸乙酯/乙醚混合物中結(jié)晶。 收率2.65 g， 69%。 MW: 537.59 (C27H32FN704) MS: 538.8 (M+H)+，方法ESI+
4-(4-(4-[(58)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基)-哌啶-l-羧酸節(jié)酯
將在40 ml THF中的2.65 g 4-{4-[4-{(511)-5-疊氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-羧酸芐酯(4.93 mmol)、 1.55 g三苯基膦 (5.91 mmol)和0.88 g 7乂(49.3 mmol)的溶液在回流下攪拌22小時(shí)。通過(guò)TLC 控制反應(yīng)。蒸發(fā)THF，將殘余物溶于10ml醋酸和2ml醋酸酐中，并通過(guò) TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在乙酸乙酯中結(jié)晶。 收率2.57 g， 94%。 MW: 553.63 (C29H36FN505) MS: 554.5 (M+H)+，方法ESI+
N-((5S)-3-[3-氟-4-(4-哌啶-4-基-哌嗪-l-基)苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基卜乙
酰胺
將在50 ml甲醇中的500 mg Pd/C 10%和2.5 g 4-(4-(4-[(5R)-5-(乙酰氨 基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸芐酯(5.51 mmol)的懸浮液在氫氣下攪拌。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。將Pb/C濾去，將濾液 蒸發(fā)至干，將殘余物在乙酸乙酯/己烷混合物中消化。過(guò)濾玻璃質(zhì)固體，用 己垸洗滌并干燥。
收率1.805 g， 78%。 MW: 419.50 (C21H3QFN503) MS: 420.5 (M+H)+，方法ESI+
7-[4-(4-{4-[(58)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-哌啶-1 -基]-1 -環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1 ，4-二氫-喹啉-3-羧酸
將在10 ml乙腈中的130 mg 6，7-二氟-1-環(huán)丙基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧 酸硼雙乙酸鹽(0.33 mmol)、 147 mg ^{3-[3-氟-4-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧-噁唑垸-5-基甲基}-乙酰胺(0.35 mmol)和56 mg DABCO (0.5 mmol)的懸浮液在攪拌下于15(TC下在微波爐中加熱10分鐘。蒸發(fā)溶劑， 將殘余物在乙醇中消化過(guò)夜，濾出固體。將固體在4/1甲醇/1 N鹽酸混合 物中消化，過(guò)濾固體。
收率65mg， 29%。 MW: 664,72 (C34H38F2N606) MS: 665.5 (M+H)+， 663.4(M國(guó)H)-，方法ESI+， ESI-
實(shí)施例13: 7-[(3R，4R)和(3S，4S)-3-(4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷 -3畫基]-2-氟-苯基}-4-氨甲基-吡咯垸-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1,4-二氫-喹啉 -3-羧酸<formula>formula see original document page 38</formula>(4-溴-3-氟-苯基)-氨基甲酸芐酯
向在300 ml丙酮中的10 g 4-溴-3-氟苯胺(52 mmol)的溶液中依次加入
150ml飽和碳酸氫鈉溶液，以及于0-C下的9ml氯甲酸芐酯(63mmo1)。通 過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)丙酮，將殘余物用乙酸乙酯萃取兩次，用水和鹽水 洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物在乙酸乙酯/己烷混合物中結(jié)晶。 收率15.7 g， 92%。 MW: 324.15 (C,4H"BrFN02) MS: 322.4 (M-H)-，方法ESr 3-(4-芐氧羰基氨基-2-氟-苯基)-丙烯酸乙酯
將在10mlDMF中的9.72g(4-溴-3-氟-苯基)-氨基甲酸芐酯(30mmo1)、 6 g丙烯酸乙酯(60 mmol)、 10.2 ml DIPEA (60 mmol)、 112 mg醋酸鈀(3 mmol) 和1.57 g三苯基膦(6 mmol)的懸浮液于130。C下攪拌48小時(shí)。通過(guò)TLC監(jiān) 測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)DMF，將殘余物溶于二氯甲烷中，用水和鹽水洗滌，用硫酸 鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。殘余物通過(guò)色譜，使用7/3正己垸/乙酸乙酯混 合物作為洗脫劑進(jìn)行純化。 收率4.50 g， 43%。 MW: 343.35 (C19H18FN04) MS: 342.1 (M-H)-方法ESr
(3S,4R)和(3R,4S)-l-芐基-4-(4-芐氧羰基氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯 向在50 ml 二氯甲烷中的《5 g 3-(4-芐氧羰基氨基-2-氟-苯萄-丙烯酸乙 酯(13.1 mmol)和7.68 g N-[(戊氧基)甲基]-N-[(三甲硅基甲烷基)-甲基]-苯甲 胺(26.2 mmol)的溶液中加入10 jliL三氟乙酸。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。10分鐘 后反應(yīng)完成。用二氯甲烷稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌， 用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。殘余物通過(guò)在短的硅膠柱上過(guò)濾，用7/3 己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進(jìn)行純化。 收率4.93 g， 79%。 MW: 476.55 (C28H29FN204) MS: 477.4 (M+H)+方法ESf-氨基甲酸芐酯。
于室溫下，將在10 ml乙醚中的4.05 g (3R,4S)和(3S,4R)-l-芐基-4-(4-芐氧羰基氨基-2-氟-苯基)-吡咯垸-3-羧酸乙酯(10.3 mmol)的溶液加入在100 ml乙醚中的480 mgLAH (15.5 mmol)懸浮液中。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。通過(guò) 飽和酒石酸鈉/鉀鹽溶液水解過(guò)量的LAH。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水和 鹽水洗漆，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物在乙酸乙酯/
己垸混合物中結(jié)晶。
收率4.93 g， 79%。 MW: 434.51 (C26H27FN203) MS: 435.6 (M+H)+方法ESI+-氨基甲
酸節(jié)酯
在與實(shí)施例12中描述的相似過(guò)程中，用4.73 g [4-{(3R,4S^fK3S，4R)-l-芐基-4-羥甲基-卩比咯烷-3-基}-3-氟-苯基]-氨基甲酸芐酯(10.9 mmol)合成該 化合物。
收率5.0 g，定量。MW: 459.52 (C26H26FN502) MS: 460.6 (M+H)+方法ESI+
(4-[(3R，4S)和(3S,4R)-l-芐基-4(叔丁氧羰基-氨甲基)-吡咯烷-3-基]-3-氟-苯 基}-氨基甲酸芐酯
將在80 ml THF中的[4-((3R，4S)和(3S,4R)-4-疊氮甲基-l-節(jié)基-吡咯烷 -3-基}-3-氟-苯基]-氨基甲酸芐酯(10.3 mmol)、 3.39 g三苯基膦(12.96 mmol) 和1.8gH20(MW: 18.0， 100mmol)的溶液在回流下攪拌22小時(shí)。通過(guò)TLC 控制反應(yīng)。加入2.25 ml三乙胺(16.2醒ol)禾卩2.82 g BOC20 (12.9 mmol)， 將混合物于室溫下攪拌。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過(guò)色譜， 使用7/3乙酸乙酯/己烷混合物作為洗脫劑進(jìn)行純化。 收率5.0 g，定量。MW: 533.64 (C31H36FN304) MS: 534.4 (M+H)+方法ESI+
((3R,4S)和(3S,4R)-l-芐基-4-[2-氟-4-((5R)-5-羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基卜苯 基]-吡咯垸-3-基甲基卜氨基甲酸叔丁酯
在與實(shí)施例12中描述的相似過(guò)程中，用4.45 g (4-[(3R，4S)和(3S,4R)畫l-芐基-4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-吡咯垸-3-基]-3-氟-苯基}-氨基甲酸節(jié)酯 (8.33mmol)合成該化合物。
收率2.65 g， 63.6%。 MW: 499.58 (C27H34FN305) MS: 500.4， (M+H)+方法ESI+
((3R,4S)和(3S，4R)-l-芐基-4-[2-氟-4-((5R)-5-羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-苯 基]-吡咯烷-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯
在與實(shí)施例12中描述的相似過(guò)程中，用2.60 g K3R，4S)和(3S，4R)-1-
芐基-4-[2-氟-4-{(5尺)-5-羥甲基-2-氧-噁唑垸-3-基}-苯基]-吡咯烷-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(5.20 mmol)合成該化合物。 收率2.70 g，定量。MW: 524.6 (C27H33FN604) MS: 525.6， (M+H)+方法ESI+-2-氟-苯 基}-1-節(jié)基-吡咯烷-3-基甲蜀-氨基甲酸叔丁酯
在與實(shí)施例9中描述的相似過(guò)程，用2.7g ((3R,4S)和(3S,4R)-l-節(jié)基 一4-[2-氟-4-{(511)-5-羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-吡咯垸-3-基甲基}-氨基 甲酸叔丁酯C5.20 mmol)合成該化合物。 收率2.54 g， 90%。 MW: 540.64 (C29H37FN405) MS: 541.3， (M+H)+方法ESf-2-氟-苯 基}-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯
在與實(shí)施例12中描述的相似過(guò)程中，用2.5 g [(3R,4S)和 (3S,4R)-4-(4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基Ll-芐基 -吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(4.611111101)合成該化合物。 收率1.69 g， 81%。 MW: 450.51 (C22H31FN405) MS: 451.5， (M+H)+方法ESr
7-[(311，411)和(38，45)-3-{4-[(53)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-4-氨甲基-吡咯烷-1-萄-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸
將在10 ml乙腈中的130 mg 6，7-二氟-1-環(huán)丙基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧 酸硼雙乙酸鹽(MW : 393.11.0.33 mmol) 、 163 mg [(3R-4S)和 (3S-4R)-4-(4-[(5S)-5-乙酰氨基-甲基]-2-氧-噁唑烷-3-基卜2-氟-苯基]-吡咯垸 -3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.36 mmol)和56 mg DABCO (0.5 mmol)的懸浮 液于15(TC下在微波爐中在攪拌下加熱IO分鐘。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā) 乙腈，將殘余物溶于3 ml甲醇中，用3ml在甲醇中的1.25MHC1處理。 將反應(yīng)物攪拌20小時(shí)，通過(guò)制備HPLC進(jìn)行純化。 收率75mg， 36%。 MW: 595.61 (C30H31F2N5O6) MS: 596.5， (M+H)+方法ESI+
實(shí)施例14: 7-{4-[2-(4-{4-[(55)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基]-哌嗪-1-基}-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1,4-二氫-喹諾 酮-3-羧酸
4-[2-(4-{4-[(55)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基]-哌嗪-l-羧酸叔丁酯
于室溫下，向在30 ml 二氯甲烷中的672 mg N-[(5S)-3-(3-氟-4-哌嗪-l-基-苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(2 mmol)和0.42 ml三乙胺(3 mmol) 的攪拌懸浮液中加入在2 ml 二氯甲烷中的484 mg溴乙酰溴(2.4 mmol)。通 過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。用水和鹽水洗滌反應(yīng)溶液，用硫酸鎂干燥二氯甲烷層， 過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物在20ml乙醚中消化，過(guò)濾固體并干燥。 將無(wú)色固體溶于10 ml DMF中，加入372 mg N-Boc哌嗪(2 mmol)和276 mg 碳酸鉀(2mmo1)。將反應(yīng)物于60'C下攪拌過(guò)夜，并通過(guò)TLC進(jìn)行監(jiān)測(cè)。將 DMF蒸發(fā)至干，殘余物通過(guò)色譜，使用19/1 二氯甲烷/甲醇混合物作為洗 脫劑進(jìn)行純化。
收率0.494 g， 44%。 MW: 562.64 (C27H39FN606)， MS: 563.5 (M+H)+，方法ESI+
^[(58)-3-{3-氟-4-[4-(2-哌嗪-1-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺
將在2 ml 二氯甲垸中的0.490 g 4-[2-(4-(4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-萄-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.87 mmol)的溶液用2mlTFA處理。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物 溶于水中。用氫氧化銨中和水層并冷凍干燥。 收率0.494 g， 44%。 MW: 462.52 (C22H31FN604) MS: 463.6 (M+H)+，方法ESf
7_{4_[2_(4-{4-[(58)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪 -1-基)-2-氧-乙基]-哌嗪-1-基}-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹諾酮-3-羧酸
將在10 ml乙腈中的169 mg 6，7-二氟-1-環(huán)丙基-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧 酸硼雙乙酸鹽(0.33 mmol)、 198 mg N-[(5S)-3-(3-氟-4-[4-(2-哌嗪-l-基-乙酰 基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧4惡唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(0.43 mmol)和120 mg DABCO (1.07 mmol)的懸浮液于150°C下在微波爐中攪拌10分鐘。通過(guò)TLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)乙腈，將殘余物溶于3ml甲醇中，用3ml在甲醇中的1.25 MHC1處理。將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜，濾出固體。固體通過(guò)制備HPLC進(jìn)行純 化。
收率29mg， 9.6%。 MW: 707.74 (C35H39F2N707) MS: 708.7， (M+H)+， 706.6， (M-H)-，方法ESI+， ESr
實(shí)施例15: 7-(3-{4-[5(3)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-蜀-2-氟-苯基氨 基}-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-羧酸
(1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-(2-氟-4-硝基-苯萄-胺
將在50 ml乙酸乙酯中的7.96 g 1-二苯甲基氮雜環(huán)丁垸-3-基胺(33.41 mmol)、 3.69 ml 3,4-二氟硝基苯(33.41 mmol)禾卩4.65 ml三乙胺(33.41 mmol) 的溶液于6(TC下攪拌2周。用水稀釋反應(yīng)物，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。用水 和鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。 收率13.2 g，定量。MW: 393.46 (C23H24FN302)
H-NMR(SppmDMSO-d6): 2.78 (m， 2H， CH2); 3.54 (m， 2H， CH2); 4.02 (m， 1H， CH); 4.46 (s， 1H， CH); 6.69 (t， 1H，芳環(huán))；7.1-7.5 (m， 8H， 二苯基)；7.90 (m， 2H，芳環(huán))
3-[(節(jié)氧羰基-(4-節(jié)氧羰基氨基-2-氟-苯基)-氨萄-氮雜環(huán)丁烷-l-羧酸芐酯
將在10 ml甲醇與5°/。醋酸混合物中的1 g (1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁垸-3-基)-(2-氟-4-硝基-苯基)-胺(2.54 mmol)和200 mg Pd/C 10%的懸浮液在氫氣 下攪拌20小時(shí)。濾去Pd/C，蒸發(fā)濾液。將油狀殘余物在己烷中消化，傾析 以除去可溶于己烷的二苯基甲垸。MS 182 (M+H)+，方法ESI+。將剩余的 粘稠的油溶于10 ml丙酮中。于(TC下加入10.0 ml飽和碳酸氫鈉溶液和1.25 ml氯甲酸芐酯(7.62mmo1)。將混合物于室溫下攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)丙酮，用 乙酸乙酯稀釋殘余物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸 發(fā)濾液。殘余物通過(guò)色譜，使用4/5乙酸乙酯/己烷混合物作為洗脫劑進(jìn)行 純化。
收率916 mg， 63%。 MW: 583.62 (C33H3()FN306) MS: 584.5 (M+H)+，方法ESI+
3-(芐氧羰基-[2-氟-4-((5R)-5-羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基卜苯基]-氨基)-氮雜 環(huán)丙烷-l-羧酸節(jié)酯
于-15'C下，向在5 ml THF中的0.916 g 3-(芐氧羰基-(4-芐氧羰基氨基 -2-氟-苯基)-氨基)-氮雜環(huán)丙烷-1-羧酸芐酯(1.56 mmol)的溶液中加入0.767 ml在THF中的2.25MLDA(1.7mmol)溶液。讓混合物暖至0。C，并攪拌5 分鐘。接著加入0.26ml(R)-縮水甘油基丁酸酯(1.87mmo1)，將黃色溶液于 室溫下攪拌2小時(shí)。用飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)。用乙酸乙酯稀釋混合物， 用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥。殘余物通過(guò)色譜，使用95/5二 氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑進(jìn)行純化。 收率377 mg， 43%。 MW: 549.56 (C29H28FN307) MS: 550.7 (M+H)+，方法ESI+
3-{[4-{(5尺)-5-疊氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基]-芐氧羰基-氨基}畫氮 雜環(huán)丁烷-l-羧酸芐酯
于0'C下，向在20 ml 二氯甲烷中的1.08 g 3-{芐氧羰基-[2-氟-4-{(510-5-羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯萄-氨基}-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸芐酯(2 mmol)的 溶液中加入0，56 ml三乙胺(4 mmol)和0.17 ml甲磺酰氯(2.2 mmol)。將反應(yīng) 物于室溫下攪拌1小時(shí)，用水終止反應(yīng)。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干 燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。收率391 mg， 90%。 Ms 584.0 (M+H)+，方法ESI+
將在15 ml DMF中的中間體、260 mg疊氮化鈉(65.01 ， 4 mmol)和37 mg 四丁基碘化銨(O.l mmol)的懸浮液于8(TC下攪拌16小時(shí)，蒸發(fā)DMF。用水 和乙酸乙酯稀釋殘余物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)
濾液。
收率1,15 g， 93%。 MW: 574.57 (C29H27FN606) MS: 575.4 (M+H)+，方法ESI+
3-((4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-2-氟-苯基卜芐氧羰基-氨 基)-氮雜環(huán)丁垸-l-羧酸芐酯
將1.15 §3-{[4-{(511)-5-疊氮甲基-2-氧-噁唑垸-3-基}-2-氟-苯基]-節(jié)氧羰 基-氨基}-氮雜環(huán)丁垸-1-羧酸芐酯(2 mmol)、 0.36 ml水(20 mmol)和0.277 g 三苯基斷2.2mmol)于50。C下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于5 ml 醋酸和2ml醋酸酐中。將溶液攪拌30分鐘并蒸發(fā)。殘余物通過(guò)色譜，使 用9/1乙酸乙酯/甲醇混合物作為洗脫劑進(jìn)行純化。 收率1.1 g， 93°/。。 MW: 590.61 (C31H31FN407) MS: 547.4 (M+H)+， 546.5 (M-H)、方法ESI+，方法ESr N-((5S)-3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基)-3-氟-苯基]-2-氧噁唑垸-5-基甲基)-乙 酰胺
將在甲醇中的1.11 g 3-(H-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-芐氧羰基-氨基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸芐酯(1.88 mmol)和200 mgPd/cl(P/。的懸浮液在氫氣下攪拌5小時(shí)。過(guò)濾Pd/C，將濾液蒸發(fā)至干。 收率340 mg， 56%。 MW: 322.34 (C15H19FN403) MS: 323.5 (M+H)+，方法ESI+
7-(3畫(4畫[5(S)國(guó)5-(乙酰氨基-甲基)-2國(guó)氧-噁唑垸-3畫基]-2-氟-苯基氨基)畫氮雜環(huán) 丁垸-l-基)-l-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-l,4-二氫-[l,8]萘啶-3-羧酸
將在2 ml DMSO中的85 mg 7-氯-l-環(huán)丙基-6-氟-l,4-二氫-4-氧-l,8-萘 啶-3-羧酸(0.3 mmol)、 97 mg N-((5S)-3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基)-3-氟-苯 基]-2-氧-噁唑垸-5-基甲基}-乙酰胺(0.3 mmol)、 40 mg三乙胺(0.4 mmol)和 0.065 ml三甲基氯硅烷(0.6 mmol)的溶液于150'C下在微波爐中在攪拌下加 熱IO分鐘。通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)DMSO，將殘余物在水中消化，過(guò) 濾，固體通過(guò)色譜，使用95/5二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑進(jìn)行純化。 收率52mg， 30%。 MW: 568.54 (C27H26F2N606) MS: 569(M+H)+，方法ESI十
己知的機(jī)構(gòu)單元
l-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基胺，40432-52-8， BetaPharma Catalog
實(shí)施例16: 7-[(311)-3-{4-[(58)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-2-氟-苯基氨基H比咯烷-l-基]-l-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-l,4-二氫-[l，8]萘啶-3-羧酸
7-[(3R)-3-(4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-2-氟-苯基氨基)-吡 咯烷-l-萄-l-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-l，4-二氫-[l,8]萘啶-3-羧酸
將在2 ml DMSO中的119 mg N-((5S)-3-[3-氟-4-(P比咯烷-3-基氨基)-苯 基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(0.35 mmol)、 100 mg 7-氯-l-環(huán)丙基-6-氟 -1,4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸、148 |^1三乙胺(1.05 mmol)和89 pL三甲基 氯硅烷(0.70 mmol)的懸浮液于150'C下在微波爐中攪拌10分鐘。蒸發(fā) DMSO，將殘余物在水中消化，過(guò)濾固體。固體通過(guò)色譜，使用95/5二氯 甲烷/甲醇混合物進(jìn)行純化。 收率10mg， 5%。 MW: 582.56 (C28H28F2N606) MS: 583.2 (M+H)+，方法ESf
己知的結(jié)構(gòu)單元
7-氯-l-環(huán)丙基-6-氟-l，4-二氫-4-氧-l，8-萘啶-3-羧酸:CAS 100361-18-0， Louston International
實(shí)施例17: 7-[(3R，4S)和(3S，4R)-3-(4-(4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑 烷-3-基]-2-氟苯基}-哌嗪-1-羰基)-4-氨甲基-吡咯烷-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-l,4-二氫-喹啉羧酸 (3R，4R)和(3S，4S)-l-芐基-4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-吡咯垸-3-羧酸乙酯
向在50 ml 二氯甲垸中的2 g 4-叔丁氧羰基氨基-丁-2-烯酸乙酯(8.72 mmol)禾卩5.12 g N-[(戊氧基)甲基]-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-苯-甲胺(17.4 mmol)的溶液中加入10 pi三氟乙酸。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。10分鐘后反應(yīng) 完成。用二氯甲垸稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸 鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。殘余物通過(guò)在短的硅膠柱上過(guò)濾，使用7/3己 垸/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進(jìn)行純化。 收率2.96 g， 93%。 MW: 362.47 (C2oH3()N204) MS: 363.6 (M+H)+，方法ESI+
(3R，4R)和(3S,4S)-l-節(jié)基-4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-吡咯烷-3-羧酸
向在50 ml THF中的2.9 g (3R,4R)和(3S，4S)-l-芐基-4-(叔丁氧羰基氨基 -甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(8.0 mmol)的溶液中加入671 mg —水合氫氧化鋰 (16 mmol)和0.5 ml水。將溶液于40。C下攪拌，并通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。72 小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷中，用水和鹽水洗滌，用硫酸 鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物在二氯甲烷/己垸混合物中結(jié)晶。 收率1.9 g， 71%。 MW: 334.41 (C18H26N204) MS: 335.3 (M+H)+， 333.3 (M-H)-，方法ESI+， ESr-2-氟-苯基}-哌嗪-1-羰基)-1-節(jié)基-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯
向在50 ml無(wú)水DMF中的0.668 g l-芐基-4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)畫吡 咯烷-3-羧酸(2 mmol)、 0.6 ml三乙胺(4 mmol)和0.662 g N-[((5S)-3-[3-氟 _4-(1_哌嗪基)苯基]_2-氧-5-噁唑垸基}甲基]-乙酰胺(2 mmd)的溶液中加入 0.796 g 0-(苯并三唑-l-基)-N，N,N，，N，-四甲基糖醛酸-六氟磷酸鹽(252.1 mmol)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌20小時(shí)。蒸發(fā)DMF，將殘余物溶于乙酸乙
酯中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。殘余物通過(guò)色
譜，使用9/1 二氯甲垸/甲醇混合物作為洗脫劑進(jìn)行純化。 收率1.14 g， 87%。 MW: 652.77 (C34H45FN606) MS: 653.7 (M+H)+，方法ESI+-2-氟 -苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯垸-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯
將在10 ml甲醇和2 ml醋酸中的1.1 g [(3R,4R)和 (3S,4S)-4-(H4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基)-哌嗪 -1-羰基)-1-芐基-吡咯烷-3-基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1.68 mmol)和0.2 g Pd/C 10%的懸浮液在氫氣下攪拌。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，得到無(wú) 定形固體。
收率U4g， 87%。 MW: 562.64 (C27H39FN606) MS: 563.3， (M+H)+，方法ESI+
7-[(3R,4S)和(3S,4R)-3-(4-(4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-羰萄-4-氨甲基-吡咯烷-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1,4-二氫 -喹啉羧酸
將在2 ml DMSO中的141 mg [[(3R,4R)和(3S，4S)-4-(4-(4-[(5S)-5-(乙酰 氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-2-氟-苯基卜哌嗪-1-羰基)-吡咯垸-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.25 mmol)、 102 mg 7-氯-6-氟-l-環(huán)丙基-4-氧-l,4-二氫-喹 啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽(0.25 mmol)和61 mg DABCO (0.5 mmol)的溶液于150 'C下在微波爐中攪拌12分鐘。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)DMSO，將殘余 物溶于乙腈中，用水稀釋并濃縮。過(guò)濾固體，并通過(guò)制備HPLC進(jìn)行純化。 收率20mg, 11.3%。 MW: 707.74 (C35H39F2N707) MS: 708.7， (M+H)+，方法ESI+
實(shí)施例18: 7-[(3R，4S)和(3S,4R)-3-(4-(4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑 垸-3-基]-2-氟-苯基}哌嗪-1-羰基)-4-氨甲基-卩比咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-l，4-二氫-[l,8]萘啶-3-羧酸<formula>formula see original document page 49</formula>7-[(311，45)和(38，411)-3-(4-{4-[(55)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-羰基)-4-氨甲基-批咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫 -[1，8]萘啶-3-羧酸
將99 mg 7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧-[1，8]萘啶-3-羧酸(0.35 mmol)、 197 mg [(3R，4R)和(3S，4S)-4-(4-(4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷 -3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.35 mmol)、 146 三乙胺(1.05 mmol)和76 mg三甲基氯硅烷(0.70 mmol)的溶 液溶于2 ml DMSO中。將溶液于150'C下在微波爐中在攪拌下加熱10分鐘。 通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)DMSO，將殘余物在水中消化，過(guò)濾，固體通過(guò) 色譜，使用二氯甲垸/甲醇混合物作為洗脫劑進(jìn)行純化。將中間體在乙腈中 結(jié)晶。將結(jié)晶溶于1.25 MHC1中并于室溫下攪拌。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸 發(fā)甲醇，殘余物通過(guò)制備HPLC進(jìn)行純化。 收率130 mg， 52%。 MW: 708.72 (C34H38F2N807) MS: 709.6， (M+H)+，方法ESI+
實(shí)施例19: 7-(4-(5-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-吡啶-2-基}小哌嗪_1_基)_1_環(huán)丙基_6-氟-4-氧-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-羧酸 <formula>formula see original document page 49</formula>
4-(芐氧羰基氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-羧酸叔丁酯
向在50 ml乙酸乙酯和50 ml甲醇中的4 g 4-(5-硝基-卩比啶-2-基)-哌嗪-1-
羧酸叔丁酯(12.9 mmol)的溶液中加入0.5 gPd/C 10%。將懸浮液在氫氣下攪 拌。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。過(guò)濾Pd/C，將濾液蒸發(fā)至干，將殘余物溶于150 ml丙酮中，用75ml飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，并與2.65 g氯甲酸芐酯(15.56 mmol)反應(yīng)。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)丙酮，將殘余物溶于乙酸乙酯中， 用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)至干。將殘余 物在乙酸乙酯/己垸混合物中結(jié)晶。 收率4.79 g， 89°/。。 MW: 412.49 (C22H28N404) MS: 413.4， (M+H)+，方法ESf
4-[(5R)-5-(羥甲基-2-氧-噁唑垸-3-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-l-羧酸叔丁酯
于-70'C下，向在50 ml THF中的4.96 g 4-(芐氧羰基氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11.37 mmol)的攪拌溶液中加入7.46 ml在正己烷中的 1.6 M正丁基鋰溶液(11.93 mmol)。將混合物于(TC下攪拌15分鐘，加入2.06 mlR(-)-縮水甘油基丁酸酯(14.7mmo1)。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。用飽和氯化銨 溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯稀釋，并用水和鹽水洗漆。用硫酸鎂干燥有機(jī) 層，過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)至干。殘余物通過(guò)色譜，使用9/1乙酸乙酯/二氯甲 烷混合物作為洗脫劑進(jìn)行純化。 收率2.58 g， 60%。 MW: 378.43 (C18H26N405) MS: 379.6 (M+H)+，方法ESI+
4-[(511)-5-(疊氮甲基-2-氧-噁唑垸-3-基)-吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
通過(guò)在與實(shí)施例12描述的相似過(guò)程中，用2.5 g 4-[(511)-5-(羥甲基-2-氧—噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基]-哌嗪小羧酸叔丁酯(6.62mmol)合成該化合物。 收率2.3 g， 86%。 MW: 403.44 (C18H25N704) MS: 404.4， (M+H)+，方法ESI+
4-(5-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-吡啶-2-基r哌嗪-l-羧酸叔 丁酯
將在甲醇中的2.25 84-[(511)-5-(疊氮甲基-2-氧-噁唑垸-3-基)-吡啶-2-基] 哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.62 mmol)和Pd/C 10%的懸浮液在氫氣下攪拌。通過(guò) TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于10ml醋酸中。向溶液中加入2ml 醋酸酐，并通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過(guò)色譜，使用9/l二 氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑進(jìn)行純化。
收率0.572 g， 24%。 MW: 419.48 (C2()H29N505) MS: 420.4， (M+H)+，方法ESI+
N-[(5S)-2-氧-3-(6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺
將0.54 g 4-(5-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-吡啶-2-基卜 哌嗪-l-羧酸叔丁酯(1.28mmol)溶于在甲醇中的1.25MHC1溶液中。攪拌溶 液，并通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)甲醇，將殘余物溶于水中，用碳酸氫鈉中 和，將水分蒸發(fā)至干。將殘余物在9/1 二氯甲烷/甲醇中消化。濾去不溶性 鹽，將濾液蒸發(fā)至干，得到淡棕色固體。 收率0.381 g， 93%。 MW: 3198.36 (CI5H21N503) MS: 320.1， (M+H)+，方法ESf
7-(4-(5-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-吡啶-2-基}-1-哌嗪-1-基)-l-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-l，4-二氫-[l,8]萘啶-3-羧酸
在與實(shí)施例10中描述的相似過(guò)程中，用0.135 g N-[2-氧-3-(6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-噁唑垸-5-基甲基]-乙酰胺(0.42 mmol)和120 mg 7-氯-l-環(huán)丙 基-6-氟-l,4-二氫-4-氧-[l，8]萘啶-3-羧酸(0.42mmol)合成該化合物。 收率0.113 g， 47°/。。 MW: 565.57 (C27H28FN706) MS: 566.8， (M+H)+， 564.8， (M-H)-，方法ESI+， ESI陽(yáng)
實(shí)施例20: 7-(4-(5-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-吡啶-2-基〉-哌嗪-1 -基)-l -環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1 ，4-二氫-喹啉-3-羧酸
將在2 ml DMSO中的127 mg (S)-N-[2-氧-3-(6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)4惡 唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(0.4 mmol)、 163 mg 7-氯-6-氟-l-環(huán)丙基-4-氧-l,4-二 氫-喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽(0.4 mmol)和90 mg DABCO的溶液于150。C下在 微波爐中攪拌12分鐘。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。蒸發(fā)DMSO，將殘余物在水 中消化。過(guò)濾固體，并通過(guò)色譜，使用二氯甲垸/甲醇作為洗脫劑進(jìn)行純化。 收率0.027 g， 11.9%。 MW: 564.58 (C28H29FN606)MS: 565.8 (M+H)+， 563.6 (M-H)-，方法ESI+， ESI-
實(shí)施例21: 7-[(3R)-3-(4-(4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟 -苯基}-哌嗪-1-基)-吡咯烷-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-
羧酸
(3R)-3-[4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-l-基]-吡咯烷-l-羧酸烯丙酯
在與實(shí)施例12中描述的相似過(guò)程中，用(3R)-3-氨基-吡咯烷-l-羧酸烯 丙酯(1.28 mmol)和2,2-[(2-氟-4-石肖基苯基)亞氨基]二-乙醇(40.5 mmol)合成 該化合物。
收率3.38 g， 32%。 MW: 378.40 (C18H23FN404) MS: 379.5， (M+H)+，方法ESI+
(3R)-3-[4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-l-基]-吡咯垸-l-羧酸叔丁酯
向在60 ml THF中的3.33 g (3R)-3-[4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-l-基]P比咯 垸-1-羧酸烯丙酯(8.8 mmol)的溶液中加入130 mg 二(三苯基膦)-鈀(II)二氯 化物(0.088 mmol)、 1.0 ml醋酸(17.6 mmol)和4.66 ml三丁基氫化錫(17.6 mmol)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌1小時(shí)，并通過(guò)TLC進(jìn)行監(jiān)測(cè)。用100 ml 乙醚稀釋懸浮液，沉淀出淺黃色固體。過(guò)濾固體，用乙醚和己烷洗滌并干 燥。將固體用100ml二氯甲烷稀釋，加入2.30gBOC酸酐(MW: 218.25， 17.6mmo1)，將反應(yīng)物于室溫下攪拌過(guò)夜，并通過(guò)TLC進(jìn)行監(jiān)測(cè)。用二氯 甲烷稀釋反應(yīng)物，用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾。蒸發(fā)濾 液。殘余物通過(guò)色譜，使用乙酸乙酯作為洗脫劑進(jìn)行純化。 收率0.740 g， 21%。 MW: 394.44 (C19H27FN404) MS: 395.3， (M+H)+，方法ESI+
(3R)-3-[4-(4-芐氧羰基氨基-氟-苯基)-哌嗪-l-蜀-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯
在與實(shí)施例19中描述的相似過(guò)程中，用0.780 g (3R)-3-[4-(2-氟-4-硝基 -苯基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.9711加01)合成該化合物。
收率0.768 g， 78%。 MW: 498.6 (C27H35FN404) MS: 499.7， (M+H)+，方法ESI+
(311)-3-{4-[2-氟-4-{(511)-5-羥甲基-2-氧4惡唑烷-3-基}-苯基]-哌嗪-1-基}-吡咯 烷-l-羧酸叔丁酯
在與實(shí)施例19中描述的相似過(guò)程中，用0.780 g (3R)-3-[4-(4-芐氧羰基 氨基-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.54 mmol)合成該化合物。 收率0.475 g， 66%。 MW: 464.54 (C23H33FN405) MS: 465.4， (M+H)+，方法ESI+
(3R)-3、4-[44(5R)-5-疊氮甲基-2-氧-噁唑烷—3-基卜2-氟-苯基]-哌嗪-l-基H比 咯垸-l-羧酸叔丁酯
在與實(shí)施例19中描述的相似過(guò)程中，用0.475 g (3R)-3-(4-[2-氟 _4-{(5尺)-5-羥甲基-2-氧-噁唑垸-3-基}-苯基]-哌嗪-1-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁 酯(1.02 mmol)合成該化合物。 收率0.500 g，定量。MW: 489.55 (C23H32FN704) MS: 490.4， (M+H)+，方法ESI+
(311)-3-{4-[4-{(55)-5-乙酰氨基甲基-2-氧-噁唑垸-3-基}2-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在與實(shí)施例19中描述的相似過(guò)程中，用0.475 g (3R)-3-{4-[4-{(5R)-5-疊氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}2-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 (1.02mmol)合成該化合物。
收率0.398 g， 77%。 MW: 505.59 (C25H36FN505) MS: 506.4， (M+H)+，方法ESI+
1^陽(yáng){(58)-3畫[3畫氟-4-(4-{(311)畫吡咯烷國(guó)3-基}-哌嗪畫1畫基)陽(yáng)苯基]-2-氧-噁唑烷-5-
基甲基卜乙酰胺
在與實(shí)施例19中描述的相似過(guò)程中，用0.398 g (3R)-3-{4-[4-{(5S)-5-乙酰氨基甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}2-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁 酯(0.79 mmol)合成該化合物。 收率0.398 g， 77%。 MW: 405.47 (C2()H28FN503) MS: 406.8， (M+H)+，方法ESf
7-[(3R)-3-(4-(4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基)-哌嗪
-1-基)-吡咯垸-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-羧酸
在與實(shí)施例19中描述的相似過(guò)程中，用0.090 g N-((5S)-3-[3腸氟 _4-(4-{(311)-吡咯烷-3-基}-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺 (0.22 mmol)和7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧-[1，8]萘啶-3-羧酸(0.22 mmol)合成該化合物。
收率47mg， 32%。 MW: 651.68 (C32H35F2N706) MS: 652.5， (M+H)+; 650.8， (M-H)-，方法ESI+， ESr
實(shí)施例22: l-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-(2-氟-4-[(5R)-5-(甲磺酰氨基-甲基)-2-氧-噁 唑垸-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-:
OH
4-(2-氟-4-[(5R)-5-(甲磺酰胺-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯基)-哌嗪-l-羧酸叔 丁酯
在與實(shí)施例9中描述的相似過(guò)程中，用4-[4-K5S)-5-氨甲基-2-氧-噁唑 烷-3-基}-2-氟-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5 mmol)合成該化合物。 收率0,505 g， 71%。 MW: 472.53 (C2QH29FN406S) MS: 473.4， (M+H)+; 471.7， (M-H)-，方法ESI+， ESI-N-[(5R)-3-(3-氟-4-哌嗪-l-基-苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-甲磺酰胺
在與實(shí)施例19中描述的相似過(guò)程中，用0.5 g 4-(2-氟-4-[(5R)-5-(甲磺 酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.06腿ol)合成 該化合物。
收率0.39 g，定量。MW: 372.42 (C15H21FN404S) MS: 373.0， (M+H)+，方法ES廣
l-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-(2-氟-4-[(5R)-5-(甲磺酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]畫 苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸
在與實(shí)施例10中描述的相似過(guò)程中，用0.082 gN-[(5R)-3-(3-氟-4-哌嗪 畫1國(guó)基-苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-甲磺酰胺(0.22 mmol)和0.067 g 7-氯-l畫 環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-[1，8]萘啶-3-羧酸(0.22 mmol)合成該化合物。 收率0.079 g， 58%。 MW: 618.62 (C27H28F2N607S) MS: 619.8， (M+H)+; 617.7， (M-H).，方法ESI+， ESI-
實(shí)施例23: 7-(4-(4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨 基}-哌啶-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-羧酸
(1-芐基-哌啶-4-基)-(2-氟-4-硝基-苯基)-胺
將9.54g(MW: 159.09， 60 mmol) 3,4-二氟苯、11.4g (60 mmol) 4-氨基 -N-節(jié)基哌啶和9.1 g (66 mmol)三乙胺在乙腈中于回流下攪拌16小時(shí)。用乙 酸乙酯稀釋溶液，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，將 結(jié)晶用乙酸乙酯/己烷混合物重結(jié)晶。 收率13.5 g， 70%。 MW: 329.37 (C18H2。FN302) MS: 430.1 (M+H)+，方法ESI十 2-氟-N'-哌啶-4-基-苯-l,4-二胺
將在甲醇/乙酸乙酯中的5 g (15 mmol) (l-芐基-哌啶-4-基)-(2-氟-4-硝基 -苯基)-胺和Pd/C 10%的混合物于室溫氫氣下攪拌。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。過(guò) 濾Pd/C，將濾液蒸發(fā)至干。 收率3.2 g，定量。MW: 209.26 (CnH16FN3) MS: 210.3 (M+H)+，方法ESf 4-(4-芐氧羰基氨基-2-氟-苯基氨基)-哌啶-l-羧酸芐酯
向在150 ml丙酮中的3.2 g (15 mmol) 2-氟-N'-哌啶-4-基-苯-l，4-二胺的 混合物中加入75 ml飽和NaHC03和5.3 ml (37.5 mmol)氯甲酸芐酯。攪拌2 小時(shí)，蒸發(fā)丙酮，將水層用乙酸乙酯萃取兩次。用水和鹽水洗滌有機(jī)層， 用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。殘余物通過(guò)色譜，使用1:1己烷/乙酸乙 酯混合物進(jìn)行純化。
收率1.5 g，定量。MW: 477.54 (C27H28FN304)MS: 478.4 (M+H)+，方法ESI+
4-[2-氟-H(5R)-5-羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基卜苯基氨基]-哌啶-l-羧酸芐酯
于-78。C下，向在50 ml THF中的6.6 g (15 mmol) 4-(4-芐氧羰基氨基-2-氟-苯基氨基)-哌啶-l-羧酸芐酯的溶液中滴加12.12 ml 1.6 M (19.5 mmol)正 丁基鋰。將混合物于此溫度下進(jìn)一步攪拌10分鐘。讓所得的黃色溶液在10 分鐘內(nèi)達(dá)到-40。C。接著加入3.0 ml (21 mmol) (R)-縮水甘油基丁酸酯，讓溶 液緩慢達(dá)到室溫，并進(jìn)一步攪拌16小時(shí)。用飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，用 400 ml乙酸乙酯稀釋。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸 發(fā)至干。殘余物通過(guò)色譜，使用二氯甲烷/甲醇5%混合物進(jìn)行純化。 收率2.58 g， 50%。 MW: 443.47 (C23H26FN305) MS: 444.6 (M+H)+，方法 ESI+
4-[4-{(511)-5-疊氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸芐酯 于(TC下，向在60 ml 二氯甲垸中的2.5 g 4-[2-氟-4-{(5R)-5-羥甲基-2-氧隱噁唑烷-3-基}-苯基氨基]-哌啶-l-羧酸芐酯(5.6 mmol)和1.57 ml (11.2 mmol)三乙胺的溶液中加入0.48ml甲磺酰氯(6.16 mmol)。讓反應(yīng)混合物暖 至室溫，并進(jìn)一步攪拌30分鐘。用水終止反應(yīng)，用水和鹽水洗滌有機(jī)層， 用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。 收率2.88 g， 98%。 MS 522.3 (M+H)+，方法ESI+
將在10mlDMF中的殘余物、717 mg疊氮化鈉(l 1.04 mmol)和100 mg 四丁基碘化銨(0.27 mmol)于80。C下攪拌20小時(shí)。蒸發(fā)DMF，將殘余物溶 于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，將濾液蒸 發(fā)至干。
收率2.5 g， 97%。 MW: 468,49 (C23H25FN604) MS: 469.7(M+H)+，方法ESI+
4-[4-K5S)-5-氨甲基-2-氧-噁唑烷-3-基卜2-氟-苯基氨基]-哌啶-l-羧酸芐酯
將在30 ml THF中的2.51 g (5.35 mmol) 4-[4-((5R)-5-疊氮甲基-2-氧-噁 唑烷-3-基}-2-氟-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸芐酯、1.54 g (5.88 mmol)三苯基膦和 964 |iL(53.5 mmol)水的溶液于5(TC下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)THF。殘余物通 過(guò)色譜，使用含1%氨的9/1 二氯甲烷/甲醇混合物進(jìn)行純化。 收率1.44 g， 78%。 MW: 442.49 (C23H27FN404)
MS: 443.6 (M+H)+，方法ESI+
4-(4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基)-哌啶-l-羧
酸芐酯
基450 mg 4-[4-((5S)-5隱氨甲基-2畫氧-噁唑垸-3-基〉-2-氟-苯基氨基]-哌啶 -l-羧酸芐酯(l.Ol mmol)、 2 ml醋酸和0.093 ml (1 mmol)醋酸酐的溶液于室 溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。 收率484 mg，定量。MW: 484.53 (C25H29FN405) MS: 485.7 (M+H)+，方法ESI+
N-((5S)-3-[3-氟-4-(哌啶-4-基氨基)-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺
將在2 ml 1/1甲醇/醋酸混合物中的480 mg (1 mmol) 4-(4-[(5S)-5-(乙酰 氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-2-氟-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸芐酯和Pd/C的 懸浮液在H2下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾Pd/C，將濾液蒸發(fā)至干。 收率350 mg，定量。MW: 350.39 (C17H23FN403) MS: 351.6 (M+H)+，方法ESI"
7-(4-{4-[(58)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-2-氟-苯基氨基}-哌啶-1-基)-1 -環(huán)丙基_6-氟-4-氧-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-羧酸
將在2 ml DMSO中的100 mg N-((5S)-3-[3-氟-4-(哌啶-4-基氨基)-苯 基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺(0.28 mmol)、 80.66 mg 7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1,8-萘啶-3-羧酸(0.28 mmol)、 0.108 ml三甲基氯硅垸(0.84 mmol)和0.16 ml三乙胺(U2 mmol)的懸浮液于150'C下在微波爐中在攪拌 下加熱7分鐘。蒸發(fā)DMSO，殘余物通過(guò)色譜進(jìn)行純化。 收率54mg， 31%。 MW: 596.60 (C29H30F2N6O6) MS: 597.5 (M+H)+，方法ESf 已知的結(jié)構(gòu)單元
3,4-二氟苯:369-34-6， Aldrich 28-836-5
4-氨基-N-節(jié)基哌啶:50541-93-0， Acros 18766
1，8_萘啶_3-羧酸，7-氯-l-環(huán)丙基-6-氟-l,4-二氫-4-氧-(9Cl): 100361-18-0， Louston International
實(shí)施例24: l-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-(2-氟-4-[(5S)-5-(甲氧基硫代羰基氨基-甲
基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧-1,4-二氫-[1，8]-萘啶-3-羧酸
l-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-(2-氟-4-[(5S)-5-(甲氧基硫代羰基氨基-甲基)-2-氧-噁唑 烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-羧酸
將在3 ml乙腈中的100 mg ([(5S)誦3-[3-氟-(l-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑 垸基]甲基卜氨基甲酰硫代酸(carbamothioicacid)甲酯(0.27mmo1)、 76.71 mg 7-氯-l-環(huán)丙基-6-氟-l,4-二氫-4-氧-l，8-萘啶-3-羧酸(0.27mmo1)、 68.65 |iL三 甲基氯硅浣(0.54mmol)和113.49 pL三乙胺(0.81 mmol)的混合物于150。C下 在微波爐中攪拌8分鐘。用水稀釋反應(yīng)物，過(guò)濾沉淀，并通過(guò)色譜，使用 含1%醋酸的9/1 二氯甲烷/甲醇進(jìn)行純化。 收率50mg， 23%。 MW: 614.63 (C28H28F2N606S) MS: 615.2 (M+H)+， 613.5 (M-H)-，方法ESI+，方法ESr 已知的結(jié)構(gòu)單元
'氨基甲酰硫代酸，([(5S)-3-[3-氟-(l-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基〉-， 0-甲酯(9cl): 268208-73-7; WO 0027830
1,8-萘啶-3-羧酸，7-氯-l-環(huán)丙基-6-氟-l，4-二氫-4-氧-(9Cl): CAS 1003 61-18-0 ， Louston International
實(shí)施例25: l-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-(2-氟-4-((5S)-5-(甲基sulfanyl硫代羰基氨基 -甲基)-2-氧4惡唑垸-3-基)-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧-1,4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸
4-(2-氟-4-[(5S)-5-(甲基sulfanyl硫代羰基氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯 基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將在5 ml THF中的500 mg l-哌嗪羧酸，4-[4-[(5S)-5-[(乙酰氨基)甲 基]_2-氧-3-噁唑烷基]-2-氟-苯基]-1,1-二甲基乙酯(1.26 mmol)、 0.152 ml 二硫 化碳(2.53 mmol)和0.176 ml三乙胺(1.26 mmol)的混合物于(TC下攪拌7小 時(shí)。于0'C下，向反應(yīng)物中滴加79nL甲基碘(1.26mmo1)，將混合物于室溫 下攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸 鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。
收率510 mg， 83%。 MW: 484.61 (C21H29FN404S2) MS: 485.0 (M+H)+，方法ESI+-二硫代氨基甲酸甲
酯
將在1.25 M/甲醇中的510 mg 4-{2-氟-4-[(5S)-5-(甲基-sulfanyl硫代羰基 氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.05 mmol)的懸浮 液攪拌5天。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在水中消化。將水層用飽和碳酸氫鈉溶 液中和到pH7，并蒸發(fā)至干。將殘余物在二氯甲烷/甲醇中消化。過(guò)濾鹽并 蒸發(fā)溶劑。
收率250 mg, 25%。 MW: 384.49 (C16H21FN402S2) MS: 385.5 (M+H)+，方法ESI+
l-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-(2-氟-4-((5S)-5-(甲基sulfanyl硫代羰基氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-基)-苯基卜哌啶-l-基)-4-氧-l，4-二氫-[l，8]萘啶-3-羧酸
將在乙腈中的100 mg [(5S)-3-(3-氟-4-哌嗪-l-基苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基 甲基]-二硫代氨基甲酸甲酯(0.26 mmol)、 73.51 mg 7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫_4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸(0.26 mmol)、 108 三乙胺(0.78 mmol)和65 pL 三甲基氯硅垸(0.52mmol)的混合物于15(TC下在微波爐中攪拌8分鐘。從粘 稠的固體上傾析溶液，蒸發(fā)，將殘余物在水中消化。過(guò)濾固體，并通過(guò)色 譜，使用含1%醋酸的9/1 二氯甲垸/甲醇混合物進(jìn)行純化。 收率50mg30%。 MW: 630.70 (C28H28F2N605S2) MS: 631 (M+H)+ 已知的結(jié)構(gòu)單元
l-哌嗪羧酸，4-[4-[(5S)-5-[(乙酰氨基)-甲基]-2-氧-3-噁唑烷基]-2-氟苯 基]-l，l-二甲基乙基酯，(S)誦(9cl): 154990-65-5， US5547950
1，8-萘啶-3-羧酸，7-氯-l-環(huán)丙基-6-氟-l，4-二氫-4-氧-(9Cl): 100361-18-0， Louston International
實(shí)施例26: 1-環(huán)丙基-6-氟-{4-[2-氟-4-{(58)-2-氧-5-硫脲基甲基-噁唑烷-3-基}-苯基]-哌嗪-1-基}-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸
4-[2-氟-4-((5S)-2-氧-5-硫脲基甲基-噁唑院-3-基)-苯基]-哌嗪-l-羧酸叔丁酯 將在5 ml甲醇和5 ml 2 N氨的乙醇溶液中的1 g 4-[2-氟-4-[(5R)-5-(異 硫氰酰甲基)-2-氧-3-噁唑烷基]苯基])-l-哌嗪-羧酸叔丁酯(2.29mmol)的懸浮 液于0。C下攪拌3小時(shí)，于室溫下攪拌l小時(shí)。過(guò)濾沉淀，并用乙醚洗滌。 收率649 mg， 62%。 MW: 453,53 (C2。H28FN504S) MS: 454(M+H)+，方法ESf-硫脲
將在6 ml 1.25 M鹽酸甲醇溶液和1滴水的混合物中的649 mg 4-[2-氟 -4-{(58)-2-氧-5-硫脲基甲基-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.43 mmol)的溶液攪拌4天。蒸發(fā)溶劑，殘余物用飽和碳酸氫鈉溶液中和到pH 7。 蒸發(fā)水分，將殘余物在95/5二氯甲烷/甲醇混合物中消化，過(guò)濾固體。濾液 通過(guò)色譜，使用含1%醋酸的95/5 二氯甲垸/甲醇混合物進(jìn)行純化。 收率250 mg， 50%。 MW: 353.42 (C15H20FN5O2S) MS: 354 (M+H)+，方法ESf
l-環(huán)丙基-6-氟-(4-[2-氟-4-((5S)-2-氧-5-硫脲基甲基-噁唑烷-3-基卜苯基]-哌 嗪_ i -基}-4-氧-1 ，4-二氫-[1,8]萘啶-3-羧酸
將在乙腈中的100 mg [(58)-3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧4惡唑垸-5-基甲基]-硫脲(0.28 mmol)、 87.98 mg 7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸(0.31 mmol)、 71.57 三甲基氯硅垸(0.56 mmol)和118.31 pL 三乙胺(1.4 mmol)的混合物于15(TC下在微波爐中攪拌8分鐘。用水稀釋反 應(yīng)混合物，過(guò)濾固體。固體通過(guò)色譜，使用含1%醋酸的95/5二氯甲烷/甲
醇混合物作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到50mg油狀殘余物，將其在乙酸乙酯/ 己垸混合物中結(jié)晶。
收率30mg， 17%。 MW: 599.62 (C27H27F2N705S) MS: 600(M+H)+，方法ESr
已知的結(jié)構(gòu)單元
l-哌嗪羧酸，4-[2-氟-4-[(511)-5-(異硫氰酰甲基)-2-氧-3-噁唑垸基]苯基]-1,1-二甲酯(9cl): WO 0027830
*7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸100361-18-0， Louston International
實(shí)施例27: 7-(4-(4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑垸-3-萄-2-氟-苯氧 基}-哌啶-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1,8]萘啶-3-羧酸
將在DMSO (2 1111)中的7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1,8]萘啶-3-羧酸酯(80 mg)、 (S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-哌啶氧基)-苯基)-2-氧-5-噁唑烷基]甲基] 乙酰胺(描述于WO 0146164中；100 mg)、三乙胺(120 jaL)和三甲基氯硅烷 (72 ^L)的混合物于15(TC下攪拌5分鐘(微波)。蒸發(fā)溶劑，將粗反應(yīng)物置于 (takeup沐中。過(guò)濾所得的固體，在硅膠上進(jìn)行色譜(95:5二氯甲烷/甲醇)。 收集感興趣的部分，并用乙酸乙酯/正己垸重結(jié)晶，獲得70mg(41。/。玩色 物質(zhì)。
C29H29F2N507 (597.58)
MS: 598.5 (M+H); 596.4 (M-H)
實(shí)施例28: 7-(4-(4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧隱噁唑烷-3曙基]-2-氟畫苯氧 基}-哌啶-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸
將7-氯-l-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-l，4-二氫-喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽(描述于 WO 8807998中;175 mg， 0.42 mmol)、 (S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-哌啶氧基)-苯 基)-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(150 mg， 0.42 mmol)和DABCO (47 mg， 0.42 mmol)的混合物于150。C下在2 ml DMSO中攪拌7分鐘(微波)。蒸發(fā)溶 劑，將粗反應(yīng)物置于水中。過(guò)濾所得的固體，并在硅膠上進(jìn)行色譜(95:5 二 氯甲烷/甲醇)。收集感興趣的部分，并在乙腈中結(jié)晶，獲得23mg(9。/。)的無(wú)
色物質(zhì)。
C30H30F2N4O7 (596.59) MS: 597.5 (M+H)
實(shí)施例29: 7-(4-(4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基 sulfanyl卜哌啶-l-基)-l-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-l，4-二氫-喹啉-3-羧酸
該化合物以類似于實(shí)施例28的方式，由7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽和(S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-哌啶基sulfanyl)畫苯 基]_2_氧_5_噁唑烷基]甲蜀_乙酰胺開始制備。后者得自4-巰基-哌啶-l-羧酸
叔丁酯(J. Antibiotics, 1995， 48， 408-16) C30H30F2N4O6S (612.66) MS: 613.8 (M+H)+
實(shí)施例30: 7-(4-(4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基 sulfanyl卜哌啶-l-基)-l-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-l,4-二氫-[l,8]萘啶-3-羧酸
該化合物以類似于實(shí)施例27的方式，由7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[l,8]萘啶-3-羧酸酯和(S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-哌啶基sulfanyl)-苯基]-2-氧 -5-噁唑烷基]甲基]-乙酰開始制備。 C29H29F2N506S (612.66) MS: 613.8 (M+H)
所有實(shí)施例都進(jìn)行抗幾種格蘭氏陽(yáng)性菌和格蘭氏陰性菌的測(cè)試。與相 應(yīng)的喹諾酮和噁唑烷酮以及這些兩種化合物的1+1組合相比，它們都具有 更寬和更顯著的活性。 典型的MIC范圍(mg/1)
金黃色葡萄球菌(MRSA): 0.125-2 (利奈唑(linezolid): 1-2，環(huán)丙沙星0.5-32) 金黃色葡萄球菌(MSSA): 0.06-1 (利奈唑1-2，環(huán)丙沙星0.125-1) 糞腸球菌(E.faecalis)-〈 0.03-1 (利奈唑0.5-2，環(huán)丙沙星0.5-32) 糞腸球菌=< 0.03-1 (利奈唑1-2，環(huán)丙沙星0.25-32) 肺炎鏈球菌=< 0.03-1 (利奈唑0,125-1，環(huán)丙沙星1-4)
總而言之，本發(fā)明的化合物、藥物組合物和產(chǎn)品可以用作抗微生物劑， 特別是抗菌劑。
權(quán)利要求
1. 式(I)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物或配方其中A是鍵、NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CO-O-、-NH-CO-O-、亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基、亞芳基、雜亞芳基、環(huán)亞烷基、雜環(huán)亞烷基、烷基亞芳基或雜芳基亞烷基，或者是兩個(gè)或多個(gè)這些原子或基團(tuán)的組合；X是CR5或N；Y是CR6或N；U是F或Cl；n是0、1、2或3；R1是H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、烷基或雜烷基；R2是H、F或Cl；R3是H、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或雜芳基烷基；R4是雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或雜芳基烷基；R5是H、F、Cl、OH、NH2、烷基或雜烷基，或者R3和R5可以經(jīng)亞烷基、亞烯基或雜亞烷基連接，或者可以是環(huán)亞烷基或雜環(huán)亞烷基的一部分；如果R3不是H且R5不是H、F、OH、NH2或Cl；R6是H、F、Cl或OMe。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Rl是H或NH2。
3，根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是H或F。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項(xiàng)的化合物，其中R3是乙基、2-丙基、C3-C6 環(huán)垸基、苯基或吡啶基，其中所有這些基團(tuán)可以被一、二或更多個(gè)氟原子 或氨基取代。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項(xiàng)的化合物，其中R3是環(huán)丙基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5之任一項(xiàng)的化合物，其中r4是式-nhcocen:h 芳基、-O-雜芳基、-NHS02Me、 -NHCOOMe、 NHCS2Me、 NHCSNH2、 -NHCSOMe或-NHCOMe。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l-5之任一項(xiàng)的化合物，其中R4是乙酰氨基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l-3或6-7之任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R5—起形 成式-0-(^2-:^1^6)-或-0-(:112-(:11(]\46)-的橋。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-7之任一項(xiàng)的化合物，其中R5是H、 F、 Cl或可以被達(dá)三個(gè)氟原子取代的甲氧基或CF3基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-7之任一項(xiàng)的化合物，其中X是N或CH。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10之任一項(xiàng)的化合物，其中Y是N或CF。
12. 根據(jù)權(quán)利要求l-ll之任一項(xiàng)的化合物，其中n為0。
13，根據(jù)權(quán)利要求1-12之任一項(xiàng)的化合物，其中A是鍵。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-12之任一項(xiàng)的化合物，其中a是下式的基團(tuán)<formula>formula see original document page 3</formula>其中基團(tuán)B是可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代的亞烷基、-NH-基，或可 以被一、二或更多個(gè)氟原子取代和/或在任選地存在的氮原子上被烷基或酰 基取代的雜亞烷基；基團(tuán)d彼此獨(dú)立地是具有1、 2、 3或4個(gè)氮原子的任選地andlated的 雜環(huán)亞烷基，各雜環(huán)亞烷基可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代和/或可以在 一、二、三或四個(gè)氮原子上被垸基或?；〈?；基團(tuán)E彼此獨(dú)立地是可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代的亞烷基、-,-基，或可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代和/或在任選地存在的氮原子上被 垸基或酰基取代的雜亞烷基；基團(tuán)G彼此獨(dú)立地是具有1 、 2、 3或4個(gè)氮原子的任選地andlated的 雜環(huán)亞烷基，各雜環(huán)亞烷基可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代和/或可以在 一、二、三或四個(gè)氮原子上被烷基或?；〈换鶊F(tuán)K是可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代的亞垸基、-NH-基，或可 以被一、二或更多個(gè)氟原子取代和/或在任選地存在的氮原子上被烷基或酰 基取代的雜亞烷基；且m= 1、 2、 3或4。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-12之任一項(xiàng)的化合物，其中A是下式的基團(tuán) -Bo-i "t"D - Eq-i- Go-i — K0—1-其中基團(tuán)B是可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代的亞垸基、O、 S、 S0、 S02、 S02NH基，或可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代和/或在任選地存在 的氮原子上被烷基或?；〈碾s亞垸基；基團(tuán)D彼此獨(dú)立地是具有1 、 2、 3或4個(gè)氮原子的任選地anellated的 雜環(huán)亞烷基，各雜環(huán)亞烷基可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代和/或可以在 一、二、三或四個(gè)氮原子上被烷基或酰基取代；基團(tuán)E彼此獨(dú)立地是可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代的亞垸基、0、 S、 SO、 S02、 S02NH基，或可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代和/或在任 選地存在的氮原子上被烷基或?；〈碾s亞垸基；基團(tuán)G彼此獨(dú)立地是具有1、 2、 3或4個(gè)氮原子的任選地andlated的 雜環(huán)亞烷基，各雜環(huán)亞烷基可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代和/或可以在 一、二、三或四個(gè)氮原子上被垸基或酰基取代；基團(tuán)K是可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代的亞烷基、O、 S、 SO、 S02、 S02NH基，或可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代和/或在任選地存在 的氮原子上被烷基或酰基取代的雜亞烷基；且m= 1、 2、 3或4。x
16. 根據(jù)權(quán)利要求l-12之任一項(xiàng)的化合物，其中A是式-V-W-的基團(tuán)， 其中V是式O、 S、 SO、 S02、 S02NH、 P04、 -NH-CO-NH畫、-CO-NH-、 -CO-、 -CH2-、隱CO-O-、 -(CH^.s-CK -CHK:H-C(O)-或匿NH-CO畫O-的基團(tuán)，而W 是具有4-7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)烷基或具有4-7個(gè)環(huán)原子的，烷基鏈中有1-4個(gè) 碳原子的烷基雜環(huán)烷基；所有這些基團(tuán)均可以被l、 2、 3或4個(gè)氟原子、 甲基或甲氧基取代。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1-12之任一項(xiàng)的化合物，其中A是下式的基團(tuán). ,(CH2)b\ ,"J"V-(CH2)a~"( N寸 (CH2>/ '其中V是式O、 S、 SO、 S02、 S02NH、 P04、 -NH-CO-NH畫、-CO-NH-、 -CO-、 -CH2-、 -CO-O-、 -(CHOw-CK -01=01-(:(0)-或-,畫(30-0-的基團(tuán)； a是O、 1、 2、 3或4; b是0、 1、 2、 3或4; c是0、 1、 2、 3或4;且1、 2、 3或4個(gè)氫原子可以被F、甲基或甲氧基取代。
18. 根據(jù)權(quán)利要求16或17的化合物，其中V是O、 S、 SO或S02。
19. 根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中V是O; a是0或l; b是l或2 而c是1或2。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1-12之任一項(xiàng)的化合物，其中A是下式的基團(tuán)<formula>formula see original document page 6</formula>其中l(wèi)、 2、 3或4個(gè)氫原子可以被F、甲基或甲氧基取代。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-12之任一項(xiàng)的化合物，其中A選自下列基團(tuán)，它 可以被一、二或更多個(gè)氟原子取代，或被可以被一或多個(gè)氟原子取代的烷 基取代，其中氨基可以被烷基或?；〈?br> 22. 根據(jù)權(quán)利要求1-21之任一項(xiàng)的化合物，其中根據(jù)順序命名系統(tǒng)， 噁唑烷酮環(huán)的C-5的絕對(duì)構(gòu)型是(S)。
23. 藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-22之任一項(xiàng)的化合物和任選的載 體和/或輔劑和/或稀釋劑。
24. 前藥，其含有權(quán)利要求1-22之任一項(xiàng)的化合物和至少一種藥理學(xué) 可接受的保護(hù)基。
25. 權(quán)利要求1-18之任一項(xiàng)的化合物、藥物組合物或前藥用于生產(chǎn)治 療細(xì)菌感染的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及雙重作用抗生素。更具體而言，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，它們是有用的抗微生物劑，對(duì)多種多藥耐藥性細(xì)菌有效。
文檔編號(hào)C07D498/06GK101381365SQ20081009670
公開日2009年3月11日 申請(qǐng)日期2002年10月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月4日
發(fā)明者克里斯蒂安·胡布施韋爾朗, 讓-呂克·施佩克林 申請(qǐng)人:莫弗凱姆聯(lián)合化學(xué)股份公司