專利名稱：：作為藥劑的亞芳基-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺衍生物的制作方法作為藥劑的亞芳基-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺衍生物本申請是PCT國際申請日為2003年12月9日，PCT國際申請?zhí)枮镻CT/EP2003/013941的發(fā)明名稱為《作為藥劑的亞芳基-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺衍生物》的申請的分案申請。本發(fā)明涉及新型亞芳基-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物和及它們制備，以及這些化合物作為藥物活性劑的應(yīng)用。EP-A0847992描述了作為細胞分化誘導(dǎo)劑的單酰化的鄰苯二胺衍生物。相同類型的化合物也是EP-A0242851的主題。在這些申請中描述的化合物幾乎全都是被苯甲酸衍生物單?；泥彵交苌?。然而，仍有需要提供具有改善性能如增加的耐受性，更小的毒性和更小的副作用的化合物。單?；泥彵蕉吩诒绢I(lǐng)域已知是制備相應(yīng)的苯并咪唑的前體，該制備方法例如在DE-A2062265;FR2167954;Rastogi，R.,和Sharma,S.，IndianJ.Chem"Sect.B,21B(5)(1982)485-487;Mo]l,R.，等，Z,Chem.17(1977)133-134;禾HHassan,H.,等，IndianJ.Chem,39B(2000)764-768中描述。本發(fā)明的衍生物是新的通式I的化合物及其藥用鹽，斜A表示噻吩-二基，亞苯基或吡啶-二基；W表示烷基，鏈烯基，炔基，其全都任選地被取代；或腳CH2-(0-CH2-CH2-)mO國烷基;-(012)11-0-垸基；-((3112)11-(:(0)^11-烷基；-(0^2)11^&(:(0)-烷基；-(012)11-(:(0)烷基；-(CH2)n-C(0)-0-烷基；或-(012)11-0-(:(0)-烷基；或基團-NR3114，其中113和114獨立地表示氫；烷基，鏈烯基或炔基，其全都任選地被取代；或-<^2-(0-012-0:112醫(yī))1110隱烷基；-((:恥-(0)-烷基；-(CH2)n-C(0)-NH-垸基；-((3112)11-麗-(:(0)-烷基；-(CH2)n-C(0)烷基；-(012)11-(:(0)-0-烷基；或-(0&)11-0-(:(0)-垸基；n為1-6;m為1-4。按照本發(fā)明的化合物是組蛋白脫乙?；?HDAC)的抑制劑，因此顯示抗增殖和誘導(dǎo)分化的活性，這導(dǎo)致抑制腫瘤細胞增殖，誘導(dǎo)編程性細胞死亡和抑制侵入。轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)是細胞分化，增殖和編程性細胞死亡過程中的主要事件。一組基因的轉(zhuǎn)錄活化確定了細胞的終點，并且由于這個原因，轉(zhuǎn)錄被多種因子嚴(yán)格調(diào)節(jié)。在這個過程中涉及的它的調(diào)節(jié)機制之一是DNA三級結(jié)構(gòu)的改變，其通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子對它們的靶DNA片段的可接近性來影響轉(zhuǎn)錄。通過核心組蛋白的乙?；癄顩r來調(diào)節(jié)核小體的完整性。在低乙?；癄顟B(tài)下，核小體是緊密結(jié)合的，因此不能轉(zhuǎn)錄。另一方面，通過核心組蛋白的乙?；沙诤诵◇w，結(jié)果可以進行轉(zhuǎn)錄。組蛋白的乙?；癄顟B(tài)由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)和組蛋白脫乙?；?HDAC)的活性的平衡來控制。近來，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑在幾種類型的癌細胞，包括結(jié)腸癌、T-細胞淋巴瘤和紅白血病細胞中抑制生長和編程性細胞死亡?？紤]到編程性細胞死亡是癌癥發(fā)展的關(guān)鍵因素，作為編程性細胞死亡的有效誘導(dǎo)劑，HDAC抑制劑是治療癌癥的有前途的藥劑(Koyama,Y.,等.，Blood96(2000)1490-1495)。許多抗癌藥的另一缺點是缺乏選擇性。它們不能充分區(qū)分腫瘤細胞和正常細胞，因此在正常細胞中表現(xiàn)出來的有害反應(yīng)限制了它們在治療中的應(yīng)用。迄今，還未發(fā)現(xiàn)令人滿意的藥物，因此急切需要具有降低的毒性、更好的耐受性和高療效的抗癌藥。本發(fā)明的化合物令人驚奇地顯示低毒性，以及有效的抗增殖和細胞分化活性。本發(fā)明的目的是式I的化合物及其藥用鹽和它們的對映體形式，上述化合物的制備，含有它們的藥物和它們的制備，以及上述化合物在控制或預(yù)防疾病、特別是上述疾病和病癥中的應(yīng)用，或在制備相應(yīng)藥物中的應(yīng)用。如此處所用的，術(shù)語"烷基"是指含有1-14個，優(yōu)選l-8個碳原子的直鏈或支鏈烴基，如甲基，乙基，正丙基異丙基l-丁基，異-丁基，仲-丁基，叔-丁基，正戊基，正己基，正庚基以及它們的異構(gòu)體。烷基任選地被下列基團取代一次或數(shù)次鹵素，羥基，氰基，硝基，氨基，-NH-烷基或-N(烷基)2。優(yōu)選地，院基被氟單取代或多取代，或者被-NH-烷基或-N(垸基)2單取代。氟化垸基的實例有全氟甲基，2,2，2-三氟乙基，全氟乙基。-N(烷基)2取代基中的垸基是相同或不同的垸基并且具有與上述定義相同的含義。-皿-烷基或-1^(烷基)2取代基的實例有甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，l-丁基氨基，2-丁基氨基，叔-丁基氨基，二甲基氨基，二-乙基氨基，二-丙基氨基，二-異丙基氨基，二-l-丁基氨基，二-2-丁基氨基，二-叔-丁基氨基，乙基-甲基氨基，乙基-丙基氨基。術(shù)語"鏈烯基"是指不飽和的如上定義的垸基鏈，含有一個或兩個分離的雙鍵，優(yōu)選一個雙鍵。實例有l(wèi)-丙烯基，2-丙烯基，l-丁烯基，2-丁烯基，l-戊烯基或l-己烯基。術(shù)語"炔基"是指不飽和的如上定義的垸基鏈，含有三鍵。實例有1-丙炔基，2-丙炔基，l-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基或l-己炔基。此處與鏈烯基或炔基結(jié)合使用的術(shù)語"任選取代的"是指在任何上述基團處用鹵素，羥基，氰基，硝基，氨基，氧代，-NH烷基或-N(垸基)2取代一個或數(shù)個氫原子。術(shù)語"鹵素"是指氟，氯，溴或碘。本發(fā)明的一個實施方案是式I的化合物及其藥用鹽，其中A表示噻吩-二基，亞苯基或吡啶-二基；W表示垸基，鏈烯基，炔基，其全都任選地被取代；或-CH2-(0-CHrCH2-VO-垸基；-((^2)11-0-烷基；-((^2)11-(:(0)-,-垸基；-((^2)11-麗-(:(0)-垸基；-(CH2VC(0)垸基；-(CH2VC(0)-0-垸基；或-(012)11-0-(:(0)-垸基；n為1-6;m為1-4。本發(fā)明還有另一個實施方案是式I的化合物及其藥用鹽，其中A表示噻吩-2,5-二基；R1表示鏈烯基；-(012)11-0-烷基；-(CH2)n-NH-C(0)-烷基；或-(012)11-(:(0)垸基；n為l-6。這些化合物例如為5-[(2-乙氧基-乙酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-(戊-4-烯酰氨基-甲基)-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(2-乙酰氨基-乙酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-({2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氨基}-甲基)-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(4-氧代-戊酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺。本發(fā)明還有另一個實施方案是式I的化合物及其藥用鹽，其中A表示噻吩-2,5-二基；W是基團-NR3114，其中R3是氫；W是鏈烯基；炔基；-,2),(0)-烷基；-(012)11->^-(:(0)-烷基；或-(0^2)11-(:(0)-0-垸基；n為1-6。這些化合物例如為5-[3-(3-乙氧基-丙基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(3-丙-2-炔基脲基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[3-(2-乙酰氨基-乙基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[3-(2-甲氧基-乙萄-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯萄-酰胺，5-[(3-烯丙基-脲基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[3-(3-丁氧基-丙基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，4-{3-[5-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-噻吩-2-基甲基]-脲基}-丁酸乙酯。本發(fā)明還有另一個實施方案是式I的化合物及其藥用鹽，其中A表示1,4-亞苯基；W表示鏈烯基；-CH2-(0-CH2-CH2-)mO-CH3;-(<^2)11-0-烷基；或-(<:恥-膨(:(0)-烷基；n為1-6;m為1-4。這些化合物例如為沖(2-氨基-苯基)-4-[(2-乙氧基-乙酰氨基)-甲基]-苯甲酰胺，&(2-氨基-苯基)-4-(戊-4-烯酰氨基-甲基)-苯甲酰胺，&(2-氨基-苯基)-4-({2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氨基}-甲基)-苯甲酰胺，4-[(2-乙酰氨基-乙酰氨基)-甲基]-N-(2-氨基-苯基)-苯甲酰胺。本發(fā)明還有另一個實施方案是式I的化合物及其藥用鹽，其中A表示1,4-亞苯基；Ri是基團-N^R4，其中R3是氫；W是鏈烯基；炔基；-(CH2)n-(0)-烷基；仰2)11-離(:(0)-烷基；或-(CH2)n-C(0)-0-垸基；n為l陽6。這些化合物例如為4-[3-(2-乙酰氨基-乙基)-脲基甲基]-N-(2-氨基-苯基)-苯甲酰胺，^(2-氨基-苯基)-4-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基甲基]-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-[3-(3-丁氧基-丙基)-脲基甲基]-苯甲酰胺，^(2-氨基-苯基)-4-[3-(3-乙氧基-丙基)-脲基甲基]-苯甲酰胺，4-[(3-烯丙基-脲基)-甲基]-N-(2-氨基-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-[3-(3-異丙氧基-丙萄-脲基甲基]-苯甲酰胺，1^(2-氨基-苯基)-4-[(3-丙-2-炔基-脲基)-甲蜀-苯甲酰胺，4-{3-[4-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-芐基]-脲基卜丁酸甲酯。本發(fā)明還有另一個實施方案是式I的化合物及其藥用鹽，其中A表示吡啶-2,5-二基；W是基團-NER4，其中R3是氫，和R4是-(CH2)n-(0)-垸基；n為1-6。這些化合物例如為N-(2-氨基-苯基)-6-[3-(3-丁氧基-丙基)-脲基甲基]-煙酰胺。本發(fā)明還有另一個實施方案是式I的化合物及其藥用鹽，其中A表示吡啶-2,5-二基；W表示鏈烯基；或-((^2)11-0-垸基；n為l-6。這些化合物例如為N-(2-氨基-苯基)-6-[(2-甲氧基-乙酰氨基)-甲基]-煙酰胺，^(2-氨基-苯基)-6-(戊-4-烯酰氨基-甲基)-煙酰胺。本發(fā)明還有另一個實施方案是式I的化合物及其藥用鹽，其中A表示噻吩-2,5-二基；吡啶-2,5-二基；或1,4-亞苯基；W是基團-NR3114，其中R3是氫，和R"是未取代的或被以下基團取代一次或數(shù)次的垸基鹵素；-NH-烷基；或->^(垸基)2。這些化合物例如為5-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[3-(2-二異丙基氨基-乙基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[3-(3-二乙基氨基-丙基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5_[3_(3-二甲基氨基-2,2-二甲基-丙基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[3-(l-甲基-己基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯萄-酰胺，5-(3-仲-丁基-脲基甲基)-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-^2-甲基-丁基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-(3-異丁基-脲基甲基)-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[3-(3-二丁基氨基-丙基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，>^-(2-氨基-苯基)-4-[(3-苯基-脲基)-甲基]-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-[3-(3-二乙基氨基-丙基)-脲基甲基]-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-[3-(3-:i甲基氨基-2,2-二甲基-丙基)-脲基甲基]-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-[3-(1-甲基-己基)-脲基甲基]-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-[3-(3-二丁基氨基-丙基)-脲基甲基]-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯萄-4-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲基甲基]-苯甲酰胺，1^-(2-氨基-苯基)-4-[3-(2-二異丙基氨基-乙基)-脲基甲基]-苯甲酰胺，>1-(2-氨基-苯基)-4-[3-(2-甲基-丁基)-脲基甲基]-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-(3-異丁基-脲基甲基)-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-(3-仲-丁基-脲基甲基)-苯甲酰胺，N-p-氨基-苯基)-HO戊基-脲基)-甲基]-煙酰胺，N-(2-氨基-苯基)-6-[3-(l-甲基-己基)-脲基甲基]-煙酰胺。本發(fā)明還有另一個實施方案是式I的化合物及其藥用鹽，其中A表示噻吩-2,5-二基；吡啶-2，5-二基；或1,4-亞苯基；R'表示烷基；其中所述烷基是未取代的或被以下基團取代一次或數(shù)次鹵素；-NH-烷基；或-N(烷基)2。這些化合物例如為5-[(4-甲基-戊酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-(丙酰氨基-甲基)-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-(丁酰氨基-甲基)-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-(異丁酰氨基-甲基)-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(2,2,3,3,3-五氟-丙酰氨萄-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯萄-酰胺，5-[(2-乙基-丁酰氨萄-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氯基-苯基)-酰胺，5_[(4-二甲基氨基-丁酰氨萄-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(3-甲基-丁酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(2-二丙基氨基-丙酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(2-二甲基氨基-乙酰氨萄-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺,5-[(3-甲基-戊酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-(丙酰氨基-甲基)-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-(異丁酰氨基-甲基)-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-[(4-甲基-戊酰氨基)-甲基]-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-[(2-乙基-丁酰氨基)-甲基〗-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-(丁酰氨基-甲基)-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-6-[(4-甲基-戊酰氨基)-甲基]-煙酰胺，N-(2-氨基-苯基)-6-[(3-甲基-戊酰氨基)-甲基]-煙酰胺。本發(fā)明還有另一個實施方案是式I的化合物及其藥用鹽，其中A表示噻吩-二基，亞苯基或吡啶-二基；R1表示基團-NR3R4，其中R3和R4獨立地表示烷基，鏈烯基，或炔基，其全都任選地被取代；或-CH2-(0-CH2-CH2-)mO-烷基；-(CH2)n-(O)烷基；-(CH2)n-C(0)-NH-烷基；-(CH2)n-NH-C(0)-烷基；-(CH2)n-NH-C(0)-0-垸基；或-(CH2)n-NH-0-C(0)-垸基；n為1-6;m為1-4。本發(fā)明還有另一個實施方案是式I的化合物及其藥用鹽，其中A表示1，4-亞苯基；R1是基團-NR3R4，其中R3和R4獨立地表示烷基。這些化合物例如為N-(2-氨基-苯基)-4-(3-丁基-3-甲基-脲基甲萄-苯甲酰胺。本發(fā)明還有另一個實施方案是式I-A的化合物及其藥用鹽A表示噻吩-2,5-二基；吡啶-2,5-二基；或1,4-亞苯基；R5表示-(CH2)k-環(huán)丙基；-((^2)1￡-環(huán)戊基；-(CH2)k-環(huán)己基；-(012;^環(huán)戊-2-烯基；-((^2;^(5-氧代-吡咯垸-2-基)；-(CH2)k-(2-氧代-吡咯烷-l-基)；-,-((^2){:-環(huán)丙基；-NH-(CH2)k-環(huán)戊基；_111-((:112)]￡-環(huán)己基；-,-((^2)]￡-環(huán)戊-2-烯基；-NH-(CH2)k-(5-氧代-卩比咯烷-2-基)；或-NH-(CH2)k-(2-氧代-卩比咯烷-l-基)；k是0-6。這些化合物例如是5-[(環(huán)戊烷羰基-氨基)-甲萄-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(2-環(huán)戊-2-烯基-乙酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-氧代-吡咯垸-2-羧酸[5-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-噻盼-2-基甲基]-酰5-[(3-環(huán)戊基-丙酰氨基)-甲蜀-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(3-環(huán)己基-丙酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氯基-苯基)-酰胺，5-[(2-環(huán)戊基-乙酰氨萄-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(2-環(huán)丙基-乙酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-{3-[3-(2-氧代-吡咯垸-1-基)-丙基]-脲基甲基}-噻吩-2-羧酸(2-氨基誦苯基)-酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-[(環(huán)戊烷羰基-氨基)-甲萄-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-[(2-環(huán)戊-2-烯基-乙酰氨基)-甲基]-苯甲酰胺，^(2-氨基-苯基)-4-[(3-環(huán)戊基-丙酰氨基)-甲基]-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-(3-[3-(2-氧代-卩比咯垸-l-基)-丙基]-脲基甲基)-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-(3-環(huán)丙基甲基-脲基甲基)-苯甲酰胺，]^-(2-氨基-苯基)-6-[(3-環(huán)戊基-丙酰氨基)-甲基]-煙酰胺，N-(2-氨基-苯基)-6-(3-[3-(2-氧代-B比咯烷-l-基)-丙基]-脲基甲基卜煙酰胺，N-(2-氨基-苯基)-6-[(2-環(huán)戊-2-烯基-乙酰氨基)-甲基]-煙酰胺，^(2-氨基-苯基)-6-[(2-環(huán)戊基-乙酰氨基)-甲基]-煙酰胺，N-(2-氨基-苯基)-6-[(3-環(huán)己基-丙酰氨基)-甲基]-煙酰胺。本發(fā)明另一個實施方案是制備本發(fā)明式I的(酰氨基-甲基)-亞芳基-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺衍生物或其藥用鹽的方法，該方法通過(a)使式II的化合物與通式III的化合物反應(yīng)，在式II中，A具有以上定義的含義，且Y表示適宜的保護基，R1O人<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在式III中W是烷基，鏈烯基，炔基，其全都任選地被取代；或-CHr(0-CH2-CHr)mO-烷基；-(<:&)11-0-烷基；-(012)11-(:(0>>^-烷基；-(012)11->^-(:(0)-垸基；-(0^)。-<:(0)垸基；-(012)11鄰)-0-烷基；或-(012)11-0-(:(0)-垸基；或者使所述式ii的化合物與式x的化合物反應(yīng)在式X中，R和R"獨立地表示鹵素；垸基，鏈烯基，炔基，其全都任選地被取代；或-CHr(0-CHrCH2-)mO陽烷基；-(012)11-0-烷基；-((3112)11-(:(0)->^-垸基；-(<:&)11-朋-(:(0)-烷基；-(012)-(:(0)烷基；-(CH2VC(0)-0-烷基；或-(<:112)11-0-(:(0)-烷基；n為1-6;m為1-4;(b)隨后斷裂所述保護基；和(C)如果需要，通過加入適宜酸或堿將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為藥用鹽?？捎糜袡C化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)程序來獲得用于上面所述方法所必需的起始物質(zhì)。這類起始物質(zhì)的制備描述于后附的非限制性的實施例中。備選地，起始物質(zhì)通過那些在有機化學(xué)家的普通技術(shù)范圍內(nèi)的與所舉例說明的程序相似的程序來獲得。處理步驟(a)中氨基的保護基及它們的斷裂方法(處理步驟(b))從肽化學(xué)中已知。實例有芐氧基羰基(通過氫化或在乙酸中的氫溴酸斷裂)，叔-丁氧羰基(通過強酸如三氟乙酸，純的或在二氯甲垸中，或在二噁烷中的鹽酸(HC1)斷裂)，9-笏甲氧羰基(通過仲胺如哌啶斷裂)?，F(xiàn)在將詳細地和根據(jù)基團A的性質(zhì)描述通式I的化合物的制備，以及其中R1是或不是如上定義的-NRSR"基團的情形。式II的化合物與其中R不是基團-NRW的式III的化合物的反應(yīng)涉及三步一罐(three-stepone-pot)程序。在第一步中，式III的羧酸酯被活化。在活化劑的存在下，在惰性溶劑或稀釋劑中，例如在二氯甲烷，二噁烷或四氫呋喃(THF)中進行該反應(yīng)。合適的酸的活性衍生物是例如，酰鹵，例如通過酸與無機酰基氯反應(yīng)形成的酰氯，所述無機?；壤鐏喠蝓Ｂ然虿蒗Ｂ?；混合的酸酐，例如通過酸與氯甲酸酯如氯甲酸異丁酯反應(yīng)形成的酸酐；活性酯，例如通過酸與酚如五氟苯酚反應(yīng)形成的酯；通過酸和N-羥基苯并三唑的反應(yīng)形成的酯；酰疊氮，例如通過酸與疊氮化物如二苯基磷?；B氮化物反應(yīng)形成的疊氮化物；酰腈，例如通過酸與氰化物如二乙基磷酰氰反應(yīng)形成的氰化物；或酸和碳二亞胺如>1-3-二甲基氨基丙基-:^-乙基碳二亞胺或二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)的產(chǎn)物，或酸與N,N'-碳酰二咪唑反應(yīng)的產(chǎn)物；或酸與脲鑰鹽(uronium)如O-(lH-苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四甲基脲鑰四氟硼酸鹽反應(yīng)的產(chǎn)物；或酸與基于磷的試劑如雙-(2-氧代-3-噁烷基)-磷酰氯反應(yīng)的產(chǎn)物。在第二步中，將式n的化合物加入至溶液中。這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。原則上，如在例如Houben-Weyl，"MethodenderorganischenChemie",Vol.XV/1和XV/2中描述的在肽化學(xué)中用于合成酰胺的所有方法也可以適用。如果Y是叔-丁氧羰基，它可以最終在第三步中通過將三氟乙酸加入反應(yīng)混合物而斷裂，產(chǎn)生式I的化合物。備選地，在第二步后分離酰胺產(chǎn)物，在上述反應(yīng)條件下以單獨的步驟進行保護基Y的斷裂。在文獻例如EP0847992中描述了其中A是苯基且Y是叔-丁氧羰基的化合物II叔-丁([2-(4-氨基甲基-苯甲酰氨基)-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯)的制備。一種優(yōu)選的制備其中A是2,5-噻吩的式II的化合物的方法涉及去除化合物IV的烯丙基基團。烯丙基基團的斷裂可以例如在作為烯丙基清除劑的亞磺酸，羧酸，嗎啉，雙甲酮或N，N'-二甲基巴比妥酸的存在下，通過鈀催化反應(yīng)來完成。式IV的化合物可以通過化合物V，在式VI中Y表示如上定義適宜的保護基。該反應(yīng)典型地涉及二步一罐程序。在第一步中，式V的羧酸酯被活化。與式VI的化合物反應(yīng)來獲得在活化劑的存在下，在惰性溶劑或稀釋劑中，例如在二氯甲垸，二噁烷或THF中進行該反應(yīng)。合適的酸的活性衍生物是例如，酰鹵，例如通過酸與無機?；确磻?yīng)形成的酰氯，所述無機?；壤鐏喠蝓Ｂ然虿蒗Ｂ龋换旌系乃狒?，例如通過酸與氯甲酸酯如氯甲酸異丁酯反應(yīng)形成的酸酐；活性酯，例如通過酸與酚如五氟苯酚反應(yīng)形成的酯；承過酸和N-羥基苯并三唑的反應(yīng)形成的活性酯；酰疊氮，例如通過酸與疊氮化物如二苯基磷酰基疊氮化物反應(yīng)形成的疊氮化物；酰腈，例如通過酸與氰化物如二乙基磷酰氰反應(yīng)形成的氰化物；或酸和碳二亞胺如N-3-二甲基氨基丙基-N-乙基碳二亞胺或二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)的產(chǎn)物，或酸與N，N'-碳酰二咪唑反應(yīng)的產(chǎn)物；或酸與脲鑰鹽如O-(lH-苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四甲基脲鎗四氟硼酸鹽反應(yīng)的產(chǎn)物；或酸與基于磷的試劑，例如雙-(2-氧代-3-噁烷基)-磷酰氯反應(yīng)的產(chǎn)物。在第二步中，將化合物VI加入至溶液中以產(chǎn)生化合物IV。這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。原則上，如在例如Houben-Weyl,"MethodenderorganischenChemie",Vol.XV/1和XV/2中描述的在肽化學(xué)中用于合成酰胺的所有方法也可以適用。通過水解由式VII的化合物制備式V的化合物。在式VII中，112是垸基或任選取代的芐基。此處所用的烷基具有以上提供的意義。W的實例有甲基，乙基，叔-丁基，節(jié)基或?qū)籽趸?jié)基。進行水解的條件取決于基團^的性質(zhì)。當(dāng)W是甲基或乙基時，在堿(例如氫氧化鋰，氫氧化鈉，或氫氧化鉀)存在下，在惰性溶劑或稀釋劑中，例如在甲醇，乙醇，二噁烷，THF，水中進行該反應(yīng)。當(dāng)112是叔-丁基時，該反應(yīng)在酸存在下進行，所述酸例如在惰性溶劑如二乙醚或二噁垸中的鹽酸或二氯甲烷中的三氟乙酸溶液。當(dāng)W是芐基時，該反應(yīng)通過在適宜載體如碳上的貴金屬催化劑如鈀或鉑的存在下氫解進行。在文獻例如Millot,N.,等，Synthesis7(2000)941-948中描述了5-二烯丙基氨基甲基-噻吩-2-羧酸酯。一種優(yōu)選的制備其中A是2,5-吡啶的式II的化合物的方法涉及將化合物VIII的氰基還原。腈的還原可以例如通過在催化劑例如碳上鈀或阮內(nèi)鎳的存在下，在適宜的溶劑例如THF、甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺(DMF)中，任選地在例如HC1，三乙胺，氨或羥胺的存在下完成。一種優(yōu)選的制備式VIII的化合物的方法涉及使化合物IX，在式VI中，Y表示如上定義適宜的保護基。反應(yīng)可以在如制備化合物IV所述的條件下進行。6-氰基-煙酸描述在文獻中，例如在Vorbrueggen,H.,和Krolikiewicz,K.，Synthesis4(1983)316-319中。其中W是上文定義的基團-NI^I^的通式I的脲基甲基衍生物可以通過已知適用于制備化學(xué)相關(guān)化合物的任何方法制備。這些方法通過下列代表性的實施例舉例說明。必需的起始物質(zhì)可以通過有機化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法獲與式VI的化合物反應(yīng)得。這些起始物質(zhì)的制備在后附的非限制性的實施例中描述。備選地必需的起始物質(zhì)可以通過與舉例說明的那些類似的方法獲得，這些方法在有機化學(xué)家的常規(guī)技術(shù)范圍內(nèi)。一種優(yōu)選的制備所述式I的脲基甲基衍生物的方法涉及將其中Y優(yōu)選為叔-丁氧羰基的式II的化合物與式X的胺反應(yīng)，HX在式X中，尺3和114具有上述定義的含義。該反應(yīng)典型地涉及三步一罐程序。在第一步中，化合物X與碳酰二咪唑在適宜的溶劑例如THF中反應(yīng)。在第二步中，將化合物II加入反應(yīng)性中間體以形成相應(yīng)的脲基衍生物。最后，通過將三氟乙酸加入至反應(yīng)混合物中斷裂Y，產(chǎn)生式I的脲基甲基衍生物。備選地，在第二步后分離脲基產(chǎn)物，在上述反應(yīng)條件下，在單獨的步驟中進行保護基Y的斷裂。如果Y是叔-丁氧羰基，通過將三氟乙酸加入反應(yīng)混合物中，它可以最終在第三步中斷裂，產(chǎn)生所述式I的衍生物。通式I的化合物可以含有一個或幾個手性中心，于是可以以外消旋或以旋光形式存在。外消旋物可以根據(jù)已知方法分離成對映體。例如，通過與旋光酸如例如D-或L-酒石酸，扁桃酸，蘋果酸，乳酸或樟腦磺酸反應(yīng)從外消旋混合物中形成可以通過結(jié)晶分離的非對映體鹽。備選地，對映體的分離也可以通過在可商購的手性高效液相色譜(HPLC)-相上使用色譜法實現(xiàn)。按照本發(fā)明的化合物可以以其藥用鹽的形式存在。術(shù)語"藥用鹽"是指常規(guī)的保留式I化合物的生物有效性和性能并且由適宜非毒性有機或無機酸或有機或無機堿形成的酸加成鹽或堿加成鹽。加成鹽包括例如衍生于無機酸的那些和衍生于有機酸的那些，所述無機酸如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸，所述有機酸如對甲苯磺酸，水楊酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，檸檬酸，蘋果酸，乳酸，富馬酸等。堿加成鹽包括衍生于銨，鉀，鈉和氫氧化季銨，如例如四甲基氫氧化銨的那些。將藥物化合物化學(xué)修飾成鹽是藥物化學(xué)家公知的技術(shù)，是為了獲得化合物改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，吸濕性，流動性和溶解性。它例如在Ansel,H.，等，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,6thed.，1995,pp.196和1456-1457中描述。按照本發(fā)明的化合物及其藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可以口服給藥，例如以片劑，包衣片劑，糖錠劑，硬和軟明膠膠囊，溶液，乳劑或混懸劑的形式。然而，給藥也可以通過直腸進行，例如以栓劑的形式，或者通過腸胃外給藥，例如以注射液的形式。上述藥物制劑可以通過將按照本發(fā)明的化合物與藥物惰性的無機或有機載體加工來獲得?？梢詫⑷樘?，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等例如用作片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬明膠膠囊的這種載體。軟明膠膠囊的適宜載體例如是植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等。然而，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情形中通常不需要載體。生產(chǎn)溶液和糖槳的適宜載體例如是水，多元醇，甘油，植物油等。栓劑的適宜載體例如是天然或硬化油，蠟，脂肪，半液體或液體多元醇等。此外藥物制劑可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，濕潤劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖液，掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它治療上有價值的物質(zhì)。本發(fā)明一目的還在于含有作為活性成分的一種或多種按照本發(fā)明的化合物和藥用輔藥的藥物。本發(fā)明另一目的是該藥物在治療癌癥中的應(yīng)用，其特征在于由于在腫瘤細胞中誘導(dǎo)組蛋白乙?；种扑瞿[瘤細胞的增殖。本發(fā)明還有一個目的是抑制腫瘤細胞增殖的方法，其特征在于由于向腫瘤細胞施用治療有效量的一種或多種按照本發(fā)明的化合物，在所述腫瘤細胞中誘導(dǎo)組蛋白乙?；Ｊ褂眉毎阴；瘻y定來證明按照本發(fā)明的化合物作為HDAC抑制劑的活性。其中，在PC3細胞中監(jiān)視組蛋白的乙?；８叨纫阴；馕吨衔镆种平M蛋白脫乙酰基酶。平行監(jiān)視細胞生存力，以評估化合物的細胞毒性。PC3細胞，人前列腺癌細胞，以1800個細胞/孔接種于384-孔微量滴定板中的RPMI1640(包括5%FCS，2mM谷氨酰胺和青霉素/鏈霉素)。在37'C48小時后，以終濃度為lpM加入預(yù)稀釋的化合物。將化合物以1:IO預(yù)稀釋在二甲亞砜(DMSO)或培養(yǎng)基中，導(dǎo)致DMSO終濃度為0.5%。在24小時溫育后，通過加入細胞增殖試劑WST1測定細胞生存力。另外60分鐘后，測量光密度(OD)(450nm比6卯nm)。在WST1測定后，準(zhǔn)備細胞層用于ELISA反應(yīng)。給培養(yǎng)基通氣，在-20t:下將細胞固定在乙醇中60分鐘。在用PBS/吐溫洗滌后.，加入封閉溶液(PBS/5%FCS/吐溫)，再次洗滌細胞層。以1:200的稀釋度加入針對組蛋白H3或H4的抗體(抗乙酰化組蛋白(兔多克隆IgG)，UpstateBiotechnologie)，37°C60分鐘。作為第二抗體使用山羊抗兔IgG(H+L)人IgG吸附-HRP偶聯(lián)物(Dako)(l:2000稀釋)。洗滌細胞3次，使過氧化物酶底物ABTS在37'C反應(yīng)30-60分鐘。草酸終止反應(yīng)，在405nm測量OD。在減去空白O.D.以后，計算乙?；陌俜直绕骄鵒.D.乙酰化平均O.D.DMSO對照*100%平均O.D.WSTI平均O.D.DMSO對照實施例號化合物名稱細胞乙?；?PC3，lpM)[%對照]參比化合物CI9941524-15-[(4-甲基-戊酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺1704-35-[(2-乙氧基-乙酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺1944-65-(丁酰氨基-甲基)-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺2386陽85-[3-(2-甲基-丁基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺1986-125-[(3-烯丙基-脲基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺1706-135-(3-異丁基-脲基甲基)-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺1784-31N-(2-氨基-苯基)4-[(2-環(huán)戊-l烯基-乙酰氨基)-甲基]-苯甲酰胺1766-19N-(2-氨基-苯基)-4-[3-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-脲基甲基]-苯甲酰胺2056-25^(2-氨基-苯基)-4-[3-(1-甲基-己基)-脲基甲基]-苯甲酰胺1926-261^-(2-氨基-苯基)-4-[3-(3-乙氧基-丙基)-脲基甲基]-苯甲酰胺1796-274-[(3-烯丙基-脲基)-甲基]-N-(2-氨基-苯基)-苯甲酰胺1756-28N-(2-氨基-苯基M-[3-(3-異丙氧基-丙基)-脲基甲基]-苯甲酰胺1776-29N-(2-氨基-苯基)-4-(3-環(huán)丙基甲基-脲基甲基)-苯甲酰胺1876-38N-(2-氨基-苯基)-6-[(3-戊基-脲基)-甲基]-煙酰胺178按照本發(fā)明的化合物的效果可以進一步通過下列試驗評估:方法將雄性NMRInu/皿-小鼠(每組n=15)，8-10周齡，皮下注射5*106PC-3前列腺癌細胞。在第10天，將腫瘤體積約為150mm3的動物隨機分配為治療組。將試驗化合物作為7.5。/。明膠-0.22。/。NaCl-混懸劑的微混懸劑給藥，基于實際體重施用體積為10ml/kg。在每周5-7次的治療方案上從約第10天至第27天進行一天一次的口服治療。從下列方程確定腫瘤體積腫瘤體積=1/2ab2，其中"a"和"b"分別是腫瘤的長和短直徑。除非另外說明，本發(fā)明現(xiàn)在將在下列非限制性的實施例中舉例說明i)在真空中通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進行蒸發(fā)，在通過過濾去除殘余固體如干燥劑后進行后處理程序；(ii)在18-25t:的環(huán)境溫度下和在惰性氣體如氬氣或氮氣的氣氛下進行操作；(iii)在獲自德國達姆施塔特E.Merck的MerckKieselgel二氧化硅或MerckLichroprepRP-18反向二氧化硅上進行柱色譜法(通過快速程序)和高壓液相色譜(HPLC);(iv)提供產(chǎn)率僅為了舉例說明和不一定是可獲得的最大值；(v)使用MettlerSP62自動熔點裝置，油浴裝置或Kohler電熱板裝置測定熔點。(vi)通過核(通常質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)(使用APCI的MicromassPlatformII機器或使用電噴霧的MicromassPlatformZMD)證實式I的終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)；(vii)中間體通常沒有完全表征，且純度通過薄層色譜法評估；(viii)使用下列縮略詞DMFN,N-二甲基甲酰胺；DMSO二甲亞砜；THF四氫呋喃；MeOH甲醇；HC1NaHCH2C12H2S04sat.sol.rteq實驗MW計算MW鹽酸；氫化鈉；二氯甲烷;飽和的溶液分子量(通過質(zhì)譜法測定的)分子量(由化學(xué)式計算的)實施例1步驟1:{2-[(6-氰基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯向-2(TC的444mg(3.0rnrno1)6-氰基-煙酸和354mg(3.5rnrno1)N-甲基嗎啉在7mlDMF中的溶液中，加入450mg(3.3mmol)氯甲酸異丁酯。將反應(yīng)混合物升溫至5'C，加入625mg(3.0mmol)單-叔-丁氧羰基-鄰苯二胺。將反應(yīng)混合物升溫至室溫過夜，然后倒入至50ml5。/。的檸檬酸水溶液中。用乙酸乙酯萃取水相，用碳酸氫鹽和鹽水洗滌合并的有機相，通過Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，將剩余物進行硅膠色譜法(石油醚/乙酸乙酯2:1)，產(chǎn)生795mg(2.35腿o1){2-[(6-氰基-卩比啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯;mp.183國184。C。步驟2:{2-[(6-氨基甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基卜氨基甲酸叔-丁酯在燒瓶中，在氮氣下，放入2920mg(8.72mmol)(2-[(6-氰基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基卜氨基甲酸叔-丁酯和1000mgPd(碳上10%),加入10mlTHF和120ml甲醇。將起始物質(zhì)在大氣壓和室溫下氫化3.5小時。濾去催化劑。蒸發(fā)溶劑和將剩余物進行硅膠色譜法(甲苯/異丙醇/NH3(濃)16:20:1)，產(chǎn)生2600mg(7.6mmol)(2-[(6-氨基甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基卜氨基甲酸叔-丁酯；精確MW[M+H]計算值343.18;實驗MW[M+H]:343.2。實施例2步驟l:5-二烯丙基氨基甲基-噻吩-2-羧酸向4.5g(17.9mmol)5-二烯丙基氨基甲基-噻吩-2-羧酸甲酯在45ml甲醇中的溶液中，加入17.9mllNKOH水溶液(17.9mmo1)。將反應(yīng)混合物在50'C攪拌16小時和在回流下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，將20ml水加入至剩余物和9ml2NHCl水溶液中。用乙酸乙酯萃取水相，通過Na2S04干燥合并的有機相。蒸發(fā)溶劑，將剩余物進行硅膠色譜法(乙酸乙酯)，產(chǎn)生4.05g(17.06mmo1)5-二烯丙基氨基甲基-噻吩-2-羧酸；精確MW[M+H]計算值238.09;實驗MW[M+H]:238.3。步驟2:{2-[(5-二烯丙基氨基甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯向2.70g(11.38mmo1)5-二烯丙基氨基甲基-噻吩-2-羧酸在50mlTHF中的溶液中，加入2.03g(12.51mmol)碳酰二咪唑。在室溫下45分鐘后，將2.48g(11.95mmol)單-叔-丁氧羰基-鄰苯二胺加入至反應(yīng)混合物中，室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，將剩余物溶解在乙酸乙酯中。用飽和NaHC03洗滌有機相兩次，用水洗滌一次，通過Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，將剩余物進行硅膠色譜法(乙酸乙酯/庚烷2:8)，產(chǎn)生4.10g(9.59mmol)(2-[(5-二烯丙基氨基甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯；精確MW[M+H]計算值428.20;實驗MW[M+H]:428.3。步驟3:{2-[(5-氨基甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯向22.35g(143.13mmo1)N,N'-二甲基巴比妥酸和0.55g(0.477mmol)四(三苯膦)鈀(0)在200mlCH2C12中的溶液中，加入10.20g(23.86mmol)二烯丙基氨基甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯。在35匯下1小時后，蒸發(fā)溶劑，將0.1NHC1水溶液加入至剩余物中。用二乙醚萃取水相三次，用飽和NaHC03萃取合并的有機相。用飽和NaHC03中和酸性水相，用CH2Cl2萃取合并的水相三次。用Na2S04干燥有機相。蒸發(fā)溶劑，將剩余物進行硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇9:1)，產(chǎn)生4.63g(13.32mmo1){2-[(5-氨基甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔-丁酯；精確MW[M+H]計算值348.14;實驗MW[M+H]:348.1。實施例35-[(3-甲基-戊酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基苯基)-酰胺向33.43mg(0.288mmo1)3-甲基戊酸在1mlTHF中的溶液中，加入46.67mg(0.288mmo1)l，l，-碳酰二咪唑。在室溫下1小時后，加入100mg(0.288mmolM2-[(5-氨基甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時。加入1.7ml三氟乙酸，在室溫下2小時后，小心加入飽和NaHC03水溶液，用乙酸乙酯萃取水相三次。用Na2S04干燥合并的有機相。蒸發(fā)溶劑，將剩余物進行硅膠色譜法(乙酸乙酯/庚烷6:4),產(chǎn)生59.31^(0.17111111101)5-[(3-甲基-戊酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；精確MW[M+H]計算值346.16;實驗MW[M+H]:346.4。實施例4類似于實施例3所述方式，且使用文獻中(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作如Houben國Weyl，"MethodenderOrganischenChemie,GeorgThiemeVerlag",Stuttgart;OrganicReactions,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork中)所述的已知方法，制備下列化合物化合物名稱精確MW[M+H]計算值[g/mol]實驗MW[g/mol]4-15-[(環(huán)戊烷羰基-氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺344.14344.24-25-[(4-甲基-戊酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺!H-NMR(400MHz,CD3OD):S=9.63(s,1H),8.52(t，J=6.1Hz,1H),7.79-7.78(m,1H)，7.12-7.09(m，1H),7.00-6.99(m,1H),6.97-6.95(m,1H),6.78-6.76(m,1H),6.61-6.57(ra,1H),4.42(d,J=6.1Hz,2H),2.13&J=7.6Hz,2H),1.56-1.39(m,3H),0.86(d'J=6.1Hz,6H)346.16346.24-35-[(2-乙氧基-乙酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺'H-NMR(400MHz,CD3OD):5=9.63(s,1H)，8.48(t>J=6.1Hz^1H),7.79-7.78(m,1H),7.11-7.09(m，1H),7.01-7.00(m,1H),6々9-6.95(m,1H),6.78-6.76(m,1H),6.61-6.56(m,IH),4.89(s,2H)>4.47(d，J=6.1Hz>2H),3.89(s,2H)，3.50(q'J=6.9Hz,2H),1.16(t,J=6.8Hz,3H)334.12334.14-45-(丙酰氨基-甲基)-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺304,11304.2<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>化合物名稱精確MW[M+H〗計算值[g/mol]實驗MW[M+H][g/mol]4-37^(2-氨基-苯基)-6-(戊-4-烯酰氨基-甲基)-煙酰胺325.17325.2!H-NMR(400MH^(CD3)2CO):S=9.78(s,1H),9.05(s,1H),8.55(t,J=5.8Hz，1H),8.29-8.26(m,1H)，7.39-7.37(m,1H)，7.17-7.15(m,1H),7.00-6.96(m,1H)'6.79-6.76(m,1H),6.61-6.57(m,1H),5.89-5.79(m,1H),5.08-4.97(m,2H)，4.97(s,2H),4.42(d,J=6.1Hz,2H),2.30-2.29(m,4H)4-38N-(2-氨基-苯基)-6-[(3-環(huán)戊基-丙酰氨基)-甲基]-煙酰胺367.21367.24-39N-(2-氨基-苯基)-6-[(2-環(huán)戊-2-烯基-乙酰氨基)-甲基]-煙酰胺351.18351.24-40&(2-氨基-苯基)-6-[(4-甲基-戊酰氨基)-甲基]-煙酰胺341.20341.24-41!^-(2-氨基-苯基)-6-[(3-甲基-戊酰氨基)-甲基]-煙酰胺341,20341,24-42N-(2-氨基-苯基)-6-(2-環(huán)戊基-乙酰氨基)-甲基〕-煙酰胺353.20353.24誦43N-(2-氨基-苯基)-6-[(3-環(huán)己基-丙酰氨基)-甲基]-煙酰胺381.23381.2實施例55-[(3-丙-2-炔基-脲基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基苯基)-酰胺向15.8mg(0.288mmol)在1mlTHF中的溶液中，力B入46.7mg(0.288mmo1)l，l，-碳酰二咪唑。在室溫下1小時后，加入100mg(0.288mmolM2-[(5-氨基甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基卜氨基甲酸叔-丁酯，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。加入1.7ml三氟乙酸，在室溫下16小時后，小心加入飽和NaHC03水溶液，用乙酸乙酯萃取水相三次。用Na2SC)4干燥合并的有機相，蒸發(fā)溶劑。通過HPLC/MS純化剩余物，產(chǎn)生75mg(0.228mmo15-[(3-丙-2-炔基-脲基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；精確MW[M+H]計算值329.11;實驗MW[M+H]:329.3。實施例6以類似于實施例5中所述的方式，且使用文獻中(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作如Houben-Weyl，"MethodenderOrganischenChemie,GeorgThiemeVerlag",Stuttgart;OrganicReactions,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork中)所述的已知方法，制備下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>化合物名稱精確MW實驗[M+H]計算MW值[g/mo1][M+H][g/mo1]6畫9376.14376.35-[3-(2-乙酰氨基-乙基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺6-10416.18416.35-{3-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-脲基甲基}-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺6-11349.13349,35-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺6-12331.12331.45-[(3-烯丙基-脲基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺6-13347.15347.45-(3-異丁基-脲基甲基)-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺Jfi-NMR(400MHz>CD3OD);5=7.80-7.79(m,1H)，736-7.21(m，4H),7.06-7.05(m,1H)'4.54(s,2H),2.98(d,J=6.6Hz^2H),1.80-1.70(m，1H),0.93(d,J-6.6Hz6H)6-14405.2405.35-[3-(3-丁氧基-丙基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺6-15460.27460.45-[3-(3-二丁基氨基-丙基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>化合物名稱精確MW實驗[M+H]計算MW值[g/mo1〗[M+H][g/mo1]6-40400.23400.2N-(2-氨基-苯基)-6-[3-(3-丁氧基-丙基)-脲基甲基]煙酰胺'H-NMR(400MHz,(CD3)2CO):S=9.86(s'1H),9.07(s,1H)，8.32-8.29(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.21-7.19(m,1H)'7.06-7.01(m，1H),6.86-6.84(m，1H),6.70-6.66(m,1H),6,56-6.53(m'1H),6.18(t'J=5.3Hz,1H),4.39(d,J=4.6Hz>2H),3.38(t,J=6.3Hz,2H)，3.36(t,J=6.3Hz，2H),3.11-3.06(m,2H),1.66-1.59(m,2H)，1.53-1.45(m,2H),1.38-1.29(m,2H),0.89(t,J=7.3Hz>3H)6-41411.21411.2N-(2-氨基-苯基)-6-(3-[3-(2-氧代-吡咯垸-l-基)丙基]-脲基甲基卜煙酰胺參考文獻列表Ansel，H.，等，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems6thed.，1995,第196和1456-1457頁DE-A2062265EP-A0242851EP-A0847992FR2167954Hassan,H,,等，IndianJ.Chem.39B(2000)764-768Houben-Weyl,"MethodenderorganischenChemie"Vol.XV/1和XV/2Koyama,Y"等，Blood96(2000)14卯-1495Millot,N.,等，Synthesis7(2000)941-948Moll,R.,等，Z.Chem.17(1977)133-134OrganicReactions,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYorkRastogi，R.,和Sharma,S"IndianJ.Chem"Sect.B,21B(5)(1982)485-487Vorbrueggen,H.,禾口Krolikiewicz,K.,Synthesis4(1983)316-319權(quán)利要求1.一種通式I的化合物及其藥用鹽，id="icf0001"file="S2008100962769C00011.gif"wi="70"he="38"top="65"left="45"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中A表示噻吩-二基，亞苯基或吡啶-二基；R1表示烷基，鏈烯基，炔基，其全都任選地被鹵素、氰基、硝基、氨基、-NH-烷基或-N(烷基)2取代一次或數(shù)次；或-CH2-(O-CH2-CH2-)mO-烷基；-(CH2)n-O-烷基；-(CH2)n-C(O)-NH-烷基；-(CH2)n-NH-C(O)-烷基；-(CH2)n-C(O)烷基；-(CH2)n-C(O)-O-烷基；或-(CH2)n-O-C(O)-烷基；或基團-NR3R4，其中R3和R4獨立地表示氫；烷基，鏈烯基或炔基，其全都任選地被鹵素、氰基、硝基、氨基、-NH-烷基或-N(烷基)2取代一次或數(shù)次；或-CH2-(O-CH2-CH2-)mO-烷基；-(CH2)n-(O)-烷基；-(CH2)n-C(O)-NH-烷基；-(CH2)n-NH-C(O)-烷基；-(CH2)n-C(O)烷基；-(CH2)n-C(O)-O-烷基；或-(CH2)n-O-C(O)-烷基；n為1-6；m為1-4。2.按照權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽，其中A表示噻吩-二基，亞苯基或吡啶-二基；Rl是基團-NRSR4，其中W是氫，且W如權(quán)利要求1所定義。3.按照權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽，其中A表示噻吩-二基，亞苯基或吡啶-二基；Rl表示垸基，鏈烯基，烷基，其全都任選地被鹵素、氰基、硝基、氨基、-皿-烷基或-!^(烷基)2取代一次或數(shù)次；或-CH2-(0-CHrCH2-)mO-烷基；-(CH2)n-0-烷基；-(0^2)11-(:(0)-,-垸基；-(012)11^1^(:(0)-烷基；-(CH2)n-C(0)烷基；-(CH2)n-C(0)-0-垸基；或-(012)11-0-(:(0)-烷基；n為1-6;m為1-4。4.按照權(quán)利要求1或3的化合物及其藥用鹽，其中A表示噻吩-2,5-二基；Ri表示鏈烯基；-((:^12)11-0-垸基；-(C恥-NH-C(O)-烷基；或-(0^2)11-(:(0)烷基；n為1-6。5.按照權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物是5-[(2-乙氧基-乙酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-(戊-4-烯酰氨基-甲基)-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(2-乙酰氨基-乙酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-({2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氨基}-甲基)-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(4-氧代-戊酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺。6.按照權(quán)利要求1或2的化合物及其藥用鹽，其中A表示噻吩-2,5-二基；W是基團-NR3114，其中R3是氫；W是鏈烯基；炔基；-(012)。-(0)-垸基；-((^2)。-順-(:(0)-烷基；或-((^2)-(:(0)-0-垸基；n為l畫6。7.按照權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物是5-[3-(3-乙氧基-丙基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(3-丙-2-炔基-脲基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[3-(2-乙酰氨基-乙基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯萄-酰胺，5-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基甲蜀-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(3-烯丙基-脲基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[3-(3-丁氧基-丙萄-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，4-{3-[5-(2-氨基-苯基氨基甲?；?-噻吩-2-基甲基]-脲基}-丁酸乙酯。8.按照權(quán)利要求1或3的化合物及其藥用鹽，其中A表示1，4-亞苯基；W表示鏈烯基；-CH2-(0-CH2-CH2-)raO-CH3;-((:}12)11-0-烷基；或匿(CH2V跳C(0)-烷基；n為1-6;m為1-4。9.按照權(quán)利要求8的化合物，^(2-氨基-苯基)-4-[(2-乙氧基-乙酰氨基)-甲基]-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-(戊-4-烯酰氨基甲萄-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-((2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氨基)-甲基)-苯甲酰胺，4-[(2-乙酰氨基-乙酰氨基)-甲基]-N-(2-氨基-苯基)-苯甲酰胺。10.按照權(quán)利要求1或2的化合物及其藥用鹽，其中A表示l，4-亞苯基；R'是基團-NR3114，其中R3是氫；W是鏈烯基；炔基；-(CH2)n-(0)-烷基；-(卿-藤(:(0)-烷基；或-(0^2)11-(:(0)-0-烷基；n為1-6。11.按照權(quán)利要求10的化合物，4-[3-(2-乙酰氨基-乙基)-脲基甲基]-N-(2-氨基-苯基)-苯甲酰胺，^(2-氨基-苯基)-4-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基甲基]-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯萄-4-[3-(3-丁氧基-丙基)-脲基甲基]-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-[3-(3-乙氧基-丙基)-脲基甲基]-苯甲酰胺，4-[(3-烯丙基-脲基)-甲基]-N-(2-氨基-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基M-[3-(3-異丙氧基-丙基)-脲基甲基]-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-[(3-丙-2-炔基-脲基)-甲基]-苯甲酰胺，4-{3-[4-(2-氨基-苯基氨基甲?；?-芐基]-脲基卜丁酸甲酯。12.按照權(quán)利要求1或2的化合物及其藥用鹽，其中A表示吡啶-2,5-二基；W是基團-NR3114，其中R3是氫，和R4是-(CH2V(0)-烷基；n為l畫6。13.按照權(quán)利要求12的化合物，N-(2-氨基-苯基)-6-[3-(3-丁氧基-丙基)-脲基甲基]-煙酰胺。14.按照權(quán)利要求1或3的化合物及其藥用鹽，其中A表示吡啶-2,5-二基；W表示鏈烯基；或-(CH2VO-烷基；n為1-6。15.按照權(quán)利要求14的化合物，1^-(2-氨基-苯基)-6-[(2-甲氧基-乙酰氨基)-甲基]-煙酰胺，N-(2-氨基-苯基)-6-(戊-4-烯酰氨基甲萄-煙酰胺。16.按照權(quán)利要求1或2的化合物及其藥用鹽，其中A表示噻吩-2,5-二基；吡啶-2,5-二基；或1,4-亞苯基；W是基團-NR3114，其中W是氫，和W是未取代的或被以下基團取代一次或數(shù)次的烷基鹵素；-NH-烷基；或-:^烷基)2。17.按照權(quán)利要求16的化合物，5-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[3-(2-二異丙基氨基-乙基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰5-[3-(3-二乙基氨基-丙基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[3-(3-二甲基氨基-2,2-二甲基-丙基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[3-(l-甲基-己基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-(3-仲-丁基-脲基甲基)-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[3-(2-甲基-丁基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-(3-異丁基-脲基甲基)-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[3-(3-二丁基氨基-丙基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，^(2-氨基-苯基)-4-[(3-苯基-脲基)-甲基]-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯萄-4-[3-(3-二乙基氨基-丙基)-脲基甲基]-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-[3-(3-二甲基氨基-2,2-二甲基-丙基)-脲基甲基]-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-[3-(1-甲基-己基)-脲基甲基]-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-[3-(3二丁基氨基-丙基)-脲基甲基]-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯萄-4-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲基甲基]-苯甲酰胺，^(2-氨基-苯基)-4-[3-(2-二異丙基氨基-乙基)-脲基甲基]-苯甲酰胺，^(2-氨基-苯萄-4-[3-(2-甲基-丁基)-脲基甲基]-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-(3-異丁基-脲基甲基)-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-(3-仲-丁基-脲基甲基)-苯甲酰胺，&(2-氨基-苯基)-6-[(3-戊基-脲基)-甲基]-煙酰胺，N-(2-氨基-苯基)-6-[3-(1-甲基-己基)-脲基甲基]-煙酰胺。18.按照權(quán)利要求1或3的化合物及其藥用鹽，其中A表示噻吩-2，5-二基；吡啶-2,5-二基；或1，4-亞苯基；W表示烷基；其中所述烷基是未取代的或被以下基團取代一次或數(shù)次卣素；-NH-烷基；或-N(垸基:b。19.按照權(quán)利要求18的化合物，5-[(4-甲基-戊酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-(丙酰氨基-甲基)-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-(丁酰氨基-甲基)-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-(異丁酰氨基-甲基)-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(2,2,3,3,3-五氟-丙酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(2-乙基-丁酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(2，2,2-三氟-乙酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(4-二甲基氨基-丁酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(3-甲基-丁酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(2-二丙基氨基-丙酰氨萄-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯萄-酰胺，5-[(2-二甲基氨基-乙酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯萄-酰胺，5-[(3-甲基-戊酰氨萄-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯萄-酰胺，^(2-氨基-苯基)-4-(丙酰氨基-甲基)-苯甲酰胺，^(2-氨基-苯基)-4-(異丁酰氨基-甲基)-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-[(4-甲基-戊酰氨基)-甲基]-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-[(2-乙基-丁酰氨基)-甲基]-苯甲酰胺，^(2-氨基-苯基)-4-(丁酰氮基-甲基)-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-6-[(t甲基-戊酰氨基)-甲基]-煙酰胺，>^2-氨基-苯基)-6-[(3-甲基-戊酰氨基)-甲基]-煙酰胺。20.按照權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽，其中A表示噻吩-二基，亞苯基或吡啶-二基；R1表示基團-NR3114，其中R3和R"蟲立地表示垸基，鏈烯基，或炔基，其全都任選地被鹵素、氰基、硝基、氨基、-皿-垸基或-^[(烷基)2取代一次或數(shù)次；或-CHr(0-CH2-CHr)mO-烷基；-(CH2V(0)-垸基；-(0^2)11-(:(0)-麗-垸基；-(012)11-麗-(:(0)-烷基；-(0^2)11-(:(0)垸基；-(0112)11-(:(0)-0-垸基；或-(012)11-0-(:(0)-烷基；n為1-6;m為1-4。21.按照權(quán)利要求1或20的化合物及其藥用鹽，其中A表示1,4-亞苯基；Ri是基團-NR3114，其中113和114獨立地表示烷基。22.按照權(quán)利要求21的化合物，其中所述化合物是^(2-氨基-苯基)-4-(3-丁基-3-甲基-脲基甲萄-苯甲酰胺。23.—種式I-A的化合物及其藥用鹽，其中A表示噻吩-2，5-二基；吡啶-2，5-二基；或1,4-亞苯基；RS表示-(CH2)r環(huán)丙基；-(CH2)k-環(huán)戊基；-(CH2)k-環(huán)己基；-(CH2)k-環(huán)戊-2-烯基；-(CH2)k-(5-氧代-口比咯垸-2-基);-(CH2)k-(2-氧代-口比咯垸-1-基);-NH-(CH2)k-環(huán)丙基；-NH-(CH2V環(huán)戊基；-麗-(02)1^環(huán)己基；一H-(CH2)k-環(huán)戊-2-烯基；-,-(012)1￡-(5-氧代-吡咯烷-2-基)；或-,-(012)1<-(2-氧代-吡咯垸-1-基)；k是0-6。24.按照權(quán)利要求23的化合物，5-[(環(huán)戊垸羰基-氨萄-甲蜀-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(2-環(huán)戊-2-烯基-乙酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-氧代-吡咯烷-2-羧酸[5-(2-氨基-苯基氨基甲?；?-噻吩-2-基甲基]-酰胺，5-[(3-環(huán)戊基-丙酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(3-環(huán)己基-丙酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(2-環(huán)戊基-乙酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-[(2-環(huán)丙基-乙酰氨基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，5-{3-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-脲基甲基}-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，^(2-氨基-苯基)-4-[(環(huán)戊烷羰基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺，1^-(2-氨基-苯基)-4-[(2-環(huán)戊-2-烯基-乙酰氨基)-甲基]-苯甲酰胺，N-P-氨基-苯基)-4-[(3-環(huán)戊基-丙酰氨基)-甲萄-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-(3-[3-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-丙基]-脲基甲基卜苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-4-(3-環(huán)丙基甲基-脲基甲萄-苯甲酰胺，N-(2-氨基-苯基)-6-[(3-環(huán)戊基-丙酰氨基)-甲基]-煙酰胺，N-(2-氨基-苯基)-6-(3-[3-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-丙基]-脲基甲基卜煙酰胺，1^(2-氨基-苯基)-6-[(2-環(huán)戊-2-烯基-乙酰氨基)-甲基]-煙酰胺，N-(2-氨基-苯基)-6-[(2-環(huán)戊基-乙酰氨基)-甲基]-煙酰胺，N-(2-氨基-苯基)-6-[(3-環(huán)己基-丙酰氨基)-甲基]-煙酰胺。25.—種制備按照權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征在于(a)使式II的化合物與通式III的化合物反應(yīng)，在式n中，A具有權(quán)利要求i中所定義的含義，Y表示適宜的保護基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在通式III中Ri是垸基，鏈烯基，炔基，其全都任選地被取代；-CH2-(0-CHrCH2-)mO-烷基；-(CH2VO-烷基；-((^2)11-(:(0)-,-烷基；-(CH2)n-NH-C(0)-垸基；-(。142)11-(:(0)垸基；-(CH2)n-C(0)-0-烷基；或-(CH2)n-0-C(0)-垸基；或使所述式n的化合物與式X的化合物反應(yīng)R3、,R4NH在式X，113和114獨立地表示鹵素；烷基，鏈烯基，炔基，其全都任選地被取代;或-(^2-(0-(:112-(:112-)10-烷基；-(0112)11-0-烷基；-(CH2)n-C(0)-NH-垸基；-(012)11-,-(:(0)-烷基；-(CH2)n-C(0)烷基；-罪2)11-(:(0)-0-烷基；或-(<:&)11-0-<:(0)-烷基；n為1-6;m為1-4;(b)隨后斷裂所述保護基；和(C)如果需要，通過加入適宜酸或堿將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為藥用鹽。26.—種含有一種或多種作為活性成分的按照權(quán)利要求1-24中任何一項的化合物以及藥用輔藥的藥物。27.按照權(quán)利要求26的藥物，其通過在腫瘤細胞中誘導(dǎo)組蛋白乙酰化而用于抑制所述腫瘤細胞增殖。28.按照權(quán)利要求26的藥物，用于治療癌癥。29.—種或多種按照權(quán)利要求1-24中任何一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物通過在腫瘤細胞中誘導(dǎo)組蛋白乙?；糜谝种扑瞿[瘤細胞增殖。30.—種或多種按照權(quán)利要求1-24中任何一項的化合物在治療癌癥中的應(yīng)用。31.—種抑制腫瘤細胞增殖的方法，該方法由于向腫瘤細胞施用有效量的一種或多種按照權(quán)利要求1-24中任何一項的化合物而在所述腫瘤細胞中誘導(dǎo)組蛋白乙?；?。32.—種通過權(quán)利要求25所要求的方法或通過等價方法制備的按照權(quán)利要求1-22中任何一項的化合物。33.如上所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明描述了通式(I)的化合物，它們的制備方法，含有它們的藥物和它們的制備，以及這些化合物作為藥劑的應(yīng)用。按照本發(fā)明的化合物顯示抗增殖和誘導(dǎo)分化的活性，這導(dǎo)致抑制腫瘤細胞增殖，誘導(dǎo)編程性細胞死亡和抑制侵入。文檔編號C07C237/42GK101279927SQ20081009627公開日2008年10月8日申請日期2003年12月9日優(yōu)先權(quán)日2002年12月10日發(fā)明者烏爾麗克·賴夫,安雅·林貝格,弗蘭克·赫廷,曼弗雷德·庫比斯,格奧爾·費爾蒂希,米夏埃爾·魏德納,馬蒂亞斯·克爾納申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司