專利名稱：雙重作用抗生素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述了新化合物和含有這些化合物的抗菌藥物組合物，在這些化合物中喹諾酮(quinolone)和噁唑烷酮(oxazolidinone)藥效團通過在生理條件下穩(wěn)定的連接基團而化學(xué)連接。這些雙重作用化合物是有用的抗微生物劑，它們對多種人和動物病原體有效，所述病原體包括革蘭氏陽性好氧細(xì)菌如多藥耐藥性葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌，以及革蘭氏陰性菌如卡他摩拉菌(Moraxella catarrhalis)和流感嗜血桿菌(Haemophilius influenza)，以及厭氧微生物如類桿菌屬(bacteroides spp.)和梭狀芽孢桿菌屬(Clostridia spp.)，以及抗酸微生物如結(jié)核分支桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、鳥分支桿菌屬(Mycobacterium aviumspp.)。
抗生素的廣泛使用已對微生物施加了選擇性進化壓力以產(chǎn)生基于遺傳的耐藥機理。近代醫(yī)學(xué)和社會經(jīng)濟行為通過引起致病微生物生長減慢如與人工關(guān)節(jié)相關(guān)的感染，以及通過支持長期宿主供應(yīng)，如免疫受損患者，從而加劇了耐藥性發(fā)展的問題。
在醫(yī)院環(huán)境中，數(shù)目增加的金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、腸球菌屬(Enterococcus sp.)和綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)菌株是主要的感染源，它們正變成多藥耐藥性的，因此如果不是不可能，也是難以治療的-金黃色葡萄球菌是耐β-內(nèi)酰胺、喹諾酮的，現(xiàn)在甚至耐萬古霉素。
-肺炎鏈球菌正變得耐青霉素，甚至耐新的大環(huán)內(nèi)酯類。
-腸球菌耐喹諾酮和萬古霉素，而β-內(nèi)酰胺對這些菌株一直都無效。
唯一的選擇是使用噁唑烷酮，但這些化合物沒有殺菌效應(yīng)，其安全限度相當(dāng)?shù)汀４送?，即使用這些藥物，在臨床實踐中也已經(jīng)出現(xiàn)耐藥性。
另外，引起持續(xù)感染的微生物正越來越被認(rèn)為是嚴(yán)重慢性疾病如胃潰瘍或心臟病的病原體或輔因子。
本發(fā)明提供式(I)的新化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物或配方，式(I)的新化合物是有用的抗微生物劑，并且對多種多藥耐藥性細(xì)菌有效 其中A是直接鍵、NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CO-O-、-NH-CO-O-、亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基、亞芳基、雜亞芳基、環(huán)亞烷基、雜環(huán)亞烷基、烷基亞芳基或雜芳基亞烷基，或者是兩個或多個這些原子或基團的組合；X是CR5或N；Y是CR6或N；U是F或Cl；n是0、1、2或3；R1是H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、烷基或雜烷基；R2是H、F或Cl；R3是H、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或雜芳基烷基；所有這些基團都可以被一、二或更多個鹵素原子如F或Cl取代。
R4是雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或雜芳基烷基；
R5是H、F、Cl、OH、NH2、烷基或雜烷基，或者R3和R5可以經(jīng)亞烷基、亞烯基或雜亞烷基連接，或者可以是環(huán)亞烷基或雜環(huán)亞烷基的一部分；如果R3不是H且R5不是H、F、OH、NH2或Cl；R6是H、F、Cl或OMe。
應(yīng)理解，式(I)的某些化合物可以具有互變異構(gòu)形式，其在下面的描述中僅具體提及或描述一種，式(I)的某些化合物可以具有不同的幾何異構(gòu)體(它們通常被表示為順式/反式異構(gòu)體，或者更通常被表示為(E)和(Z)異構(gòu)體)或者作為一個或多個手性碳原子的結(jié)果的不同光學(xué)異構(gòu)體(它們通常在順序或R/S系統(tǒng)下命名)。此外，一些化合物可以表現(xiàn)出同質(zhì)多晶。所有這些互變異構(gòu)形式、幾何或光學(xué)異構(gòu)體(以及外消旋物和非對映異構(gòu)體)和同質(zhì)多晶形式都包括在本發(fā)明中。
術(shù)語烷基指含有1-10，優(yōu)選1-6個碳原子的飽和或不飽和(即鏈烯基和炔基)直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、2，2-二甲基丁基、正辛基；乙烯基、丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、正戊基、丁烯基、異戊二烯基或己-2-烯基；乙炔基、丙炔基或丁炔基。本文定義的任何烷基均可以被一、二或更多個取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。
術(shù)語鏈烯基和炔基指含有1-10，優(yōu)選1-6個碳原子的不飽和直鏈或支鏈烷基(具有一、二或更多個雙鍵和/或三鍵，鏈烯基優(yōu)選具有一或兩個雙鍵，而炔基優(yōu)選具有一或兩個三鍵)，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、正戊烯基、丁烯基、異戊二烯基或己-2-烯基；乙炔基、丙炔基或丁炔基。本文定義的任何鏈烯基或炔基均可以被一、二或更多個取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。
術(shù)語雜烷基指本文中定義的烷基，其中一或多個碳原子被氧、氮、磷或硫原子代替，例如烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，烷氧烷基如甲氧甲基、乙氧甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基，烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、二甲氨基或二乙氨基，烷硫基如甲硫基、乙硫基或異丙硫基，或氰基。它也可以指含有酮基的上述基團之一。術(shù)語雜烷基進一步指衍生自羧酸或羧酸酰胺的基團如乙酰基、丙酰基、乙酰氧基、丙酰氧基、乙酰氨基或丙酰氨基，羧烷基如羧甲基、羧乙基或羧丙基，羧烷基酯，烷硫基羧氨基，烷氧亞氨基，烷氨基硫代羧氨基或烷氧羰基氨基。本文描述的雜烷基可以被一、二或更多個取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。
術(shù)語環(huán)烷基指具有一、二或更多個環(huán)，具有3-14個碳環(huán)原子，優(yōu)選5或6-10個碳環(huán)原子的飽和或部分不飽和(具有一、二或更多個雙鍵和/或三鍵)環(huán)狀基團，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫化萘、環(huán)戊烯或環(huán)己-2-烯基。本文定義的任何環(huán)烷基均可以被一、二或更多個取代基，例如F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、N3、NO2、烷基如甲基或乙基、雜烷基如甲氧基、甲氨基、二甲氨基或氰化物取代。
術(shù)語雜環(huán)烷基指本文定義的環(huán)烷基，其中一、二或更多個碳環(huán)原子被一、二或更多個氧、氮、磷或硫原子或S(O)1-2基團，例如哌啶子基、嗎啉代或哌嗪代(piperazino)基團代替。
術(shù)語芳基指具有5-14個碳環(huán)原子，優(yōu)選5或6-10個碳環(huán)原子的具有一、二或更多個環(huán)的芳環(huán)基，例如苯基或萘基。本文定義的任何芳基均可以被一、二或更多個取代基，例如F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、N3、NO2、烷基如甲基或乙基、雜烷基如甲氧基、甲氨基、二甲氨基或氰化物取代。
術(shù)語雜芳基指本文定義的芳基，其中一、二或更多個環(huán)碳原子被氧、氮、硼、磷或硫原子代替，例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基。
術(shù)語芳基烷基、烷基芳基和雜芳基烷基、雜烷基芳基指同時或分別包含芳基、雜芳基以及烷基和/或雜烷基和/或環(huán)烷基和/或雜環(huán)烷基的基團。
本發(fā)明優(yōu)選的和/或有利的實施方案是從屬權(quán)利要求的主題。
優(yōu)選式(I)的化合物，其中R1是H或NH2。
進一步優(yōu)選式(I)的化合物，其中R2是H或F。
更優(yōu)選式(I)的化合物，其中R3是乙基、2-丙基、C3-C6環(huán)烷基、苯基或吡啶基。所有這些基團均可以被一、二或更多個氟原子或氨基取代。
更優(yōu)選式(I)的化合物，其中R3是環(huán)丙基。
進一步優(yōu)選式(I)的化合物，其中R3和R5一起形成式-O-CH2-N(Me)-或-O-CH2-CH(Me)-的橋。本文中，手性中心的優(yōu)選立體化學(xué)為最終化合物給出S構(gòu)型。
進一步優(yōu)選式(I)的化合物，其中R4為式-NHCOCHCH芳基、-O雜芳基(特別為-氧雜-3-噁唑基)、-NHSO2Me、-NHCOOMe、NHCS2Me、NHCSNH2、-NHCSOMe或-NHCOMe的基團。
特別優(yōu)選式(I)的化合物，其中R4為乙酰氨基。
更優(yōu)選式(I)的化合物，其中R5是H、F、Cl或可以被一、二或三個氟原子取代的甲氧基。
進一步優(yōu)選式(I)的化合物，其中X是N或CH。
進一步優(yōu)選式(I)的化合物，其中Y是N或CF。
進一步優(yōu)選式(I)的化合物，其中n為0。
進一步優(yōu)選式(I)的化合物，其中A是鍵。
進一步優(yōu)選式(I)的化合物，其中A是下式的基團
其中基團B是可以被一、二或更多個氟原子取代的亞烷基、-NH-基，或可以被一、二或更多個氟原子取代和/或在任選地存在的氮原子上被烷基或酰基取代的雜亞烷基；基團D彼此獨立地是具有1、2、3或4個氮原子的任選地anellated的雜環(huán)亞烷基，各雜環(huán)亞烷基可以被一、二或更多個氟原子取代和/或可以在一、二、三或四個氮原子上被烷基或?；〈?；基團E彼此獨立地是可以被一、二或更多個氟原子取代的亞烷基、-NH-基，或可以被一、二或更多個氟原子取代和/或在任選地存在的氮原子上被烷基或?；〈碾s亞烷基；基團G彼此獨立地是具有1、2、3或4個氮原子的任選地anellated的雜環(huán)亞烷基，各雜環(huán)亞烷基可以被一、二或更多個氟原子取代和/或可以在一、二、三或四個氮原子上被烷基或?；〈换鶊FK是可以被一、二或更多個氟原子取代的亞烷基、-NH-基，或可以被一、二或更多個氟原子取代和/或在任選地存在的氮原子上被烷基或?；〈碾s亞烷基；且m＝1、2、3或4。
更優(yōu)選式(I)的化合物，其中A是含有2、3或4個氮原子的環(huán)亞烷基或烷基環(huán)亞烷基，其可以被一、二或更多個氟原子取代，并且氮原子可以被烷基或?；〈?br> 進一步優(yōu)選式(I)的化合物，其中A選自下列基團，它可以被一、二或更多個氟原子取代，或被可以被一、二或更多個氟原子取代的烷基取代，其中氨基可以被烷基或?；〈?br> 進一步優(yōu)選式(I)的化合物，其中根據(jù)順序命名系統(tǒng)，噁唑烷酮環(huán)的C-5位的絕對構(gòu)型是(S)型。
更優(yōu)選下面的化合物-7-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸-9-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-phenalene-5-羧酸-7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-吡咯烷-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-1-羧酸-7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸-7-(4-{(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸-7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸-9-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3，3a-二氮雜-phenalene-5-羧酸-7-(4-{[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸-7-{4-[2-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸-7-{4-[2-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸-7-{4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基]-哌嗪-1-基}-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹諾酮-3-羧酸-7-(3-{4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸-7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸-7-[(3R)-3-(4-{4[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[(5S)-5-(甲氧基硫代羰基氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[(5S)-5-(甲基硫烷基硫代羰基氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸
-1-環(huán)丙基-6-氟-{4-[2-氟-4-{(5S)-2-氧-5-硫脲基甲基-噁唑烷-3-基}-苯基]-哌嗪-1-基}-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸本發(fā)明還分別涉及式(I)的化合物的藥理學(xué)可接受的鹽，或溶劑合物和水合物，以及組合物和配方。本發(fā)明描述了生產(chǎn)含有這些化合物的在藥學(xué)上有用的制劑(agent)的方法，以及這些化合物用于生產(chǎn)在藥學(xué)上有用的制劑的用途。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物含有至少一種式I的化合物作為活性成分，以及任選的載體和/或稀釋劑和/或輔劑。任選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物也可以含有另外的已知抗生素。
式(I)的足夠堿性的化合物的藥理學(xué)可接受的鹽的實例為生理學(xué)可接受的無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸的鹽；或者是有機酸如甲磺酸、對甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸和水楊酸的鹽。此外，式(I)的足夠酸性的化合物可以形成堿金屬或堿土金屬的鹽，例如鈉、鉀、鋰、鈣或鎂鹽；銨鹽；或有機堿鹽，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、膽堿氫氧化物、甲葡胺、哌啶、嗎啉、三-(2-羥基乙基)胺、賴氨酸或精氨酸鹽。式(I)的化合物可以被溶劑化，尤其是被水合。水和可以發(fā)生在制備過程期間，或作為最初無水的式(I)的化合物的吸濕性的結(jié)果而發(fā)生。式(I)的化合物含有不對稱碳原子，并且可以以非手性化合物、非對映異構(gòu)體混合物、對映異構(gòu)體混合物或光學(xué)純化合物存在。
本發(fā)明還涉及由式(I)的化合物和至少一種藥理學(xué)可接受的可以在生理條件下脫去的保護基組成的前藥，所述保護基如本文所定義的烷氧基、芳烷氧基、?；?、酰氧甲基(如新戊酰氧甲基)、2-烷基、2-芳基或2-芳烷基氧羰基-2-亞烷基乙基或酰氧基，如乙氧基、芐氧基、乙?；蛞阴Ｑ趸?。
如上所述，含有式(I)的化合物、它們的溶劑合物、鹽或配方的治療有效的制劑也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。一般而言，式(I)的化合物將通過使用本領(lǐng)域已知的公知和可接受的模式單獨或與任何其它治療制劑一起給予。這種治療有效的制劑可以通過下列途徑之一給予口服，例如以片劑、糖錠劑、包衣片劑、丸劑、半固體劑、軟或硬膠囊劑，例如軟和硬明膠膠囊、水或油溶液、乳劑、混懸劑或糖漿的形式給予，胃腸外，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射，例如以可注射的溶液或懸浮液給予，直腸如栓劑，通過吸入或吹入給予，例如以散劑配方，以微晶或以噴霧劑(例如液體氣霧劑)給予，經(jīng)皮，例如經(jīng)經(jīng)皮遞送系統(tǒng)(TDS)，如含有活性成分的石膏，或鼻內(nèi)。對于這種片劑、丸劑、半固體劑、包衣片劑、糖錠劑和硬，如明膠膠囊的生產(chǎn)，可以將治療有效的產(chǎn)品與藥學(xué)惰性的無機或有機賦形劑如乳糖、蔗糖、葡萄糖、明膠、麥芽、硅膠、淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽、干燥的脫脂乳等待混合。對于軟膠囊的生產(chǎn)，可以使用賦形劑如植物油、石油、動物油或合成油、蠟、脂肪、多元醇。對于液體溶液劑、乳劑或混懸劑或糖漿的生產(chǎn)，可以使用例如，水、酒精、鹽水溶液、葡萄糖水溶液、多元醇、甘油、脂質(zhì)、磷脂、環(huán)糊精、植物油、石油、動物油或合成油作為賦形劑。特別優(yōu)選為脂質(zhì)，更優(yōu)選為磷脂(優(yōu)選天然來源的；特別優(yōu)選粒徑在300-350nm之間的)，優(yōu)選在磷酸鹽緩沖鹽水中(pH＝7-8，優(yōu)選7.4)。對于栓劑，可以使用，例如植物油、石油、動物油或合成油、蠟、脂肪和多元醇作為賦形劑。對于氣霧劑配方，可以使用適于該目的的壓縮氣體，例如氧、氮和二氧化碳。藥學(xué)有用的制劑還可以含有用于保存、穩(wěn)定的添加劑，例如UV穩(wěn)定劑、乳化劑、甜味劑、芳香劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣添加劑和抗氧化劑。
每個患者的每日劑量約為1mg至約4000mg，特別是約50mg-3g通常被本領(lǐng)域技術(shù)人員采用，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，劑量也將取決于哺乳動物的年齡、病況，以及正被治療或預(yù)防的疾病種類。每日劑量可以一次給予，或者可以分成幾次給予。平均一次劑量可以約為50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg和2000mg。
式(I)的化合物可以例如如下得到使上述的含有氨基的帶有基團A的噁唑烷酮和7-氯或7-氟喹諾酮衍生物反應(yīng)。為了促進反應(yīng)，喹諾酮反應(yīng)物可以在使用前通過與路易斯酸如BF3-乙醚合物或任何含有硼的絡(luò)合物如乙酸硼形成絡(luò)和物而得到活化。反應(yīng)在極性溶劑如乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、水、DMSO中在有機堿如三乙胺、N，N’-二甲基對甲苯胺、N-甲基嗎啉、DBU、DABCO存在下，于20-200℃，優(yōu)選80-130℃下進行。反應(yīng)可以在微波活化下進行。
或者，該產(chǎn)品可以如下由相應(yīng)的7-氯-喹諾酮制備用帶有含有胺的基團的4-硝基苯基衍生物取代，并接著通過還原硝基、與氯甲酸芐酯反應(yīng)、用正丁基鋰去質(zhì)子化，并與多羥糖醇酯反應(yīng)，從而構(gòu)建噁唑烷酮。
下面參考實施例對本發(fā)明進行更詳細(xì)的描述。這些實施例僅用以說明而不是限制本發(fā)明。
實施例實施例17-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 將7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽(7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-quinoline-3-carboxylate boron diacetate)(在WO8807998中描述；103mg，0.25mmol)、N-[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧-噁唑烷酮-5-基甲基]乙酰胺(在J.Med Chem 1996，39，673-679和US5547950中描述；100mg，0.3mmol)和N，N′-二甲基對甲苯胺(0.054ml，0.375mmol)的混合物于120℃下，在0.5ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中攪拌12小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，過濾收集所得的結(jié)晶，并通過硅膠色譜進行純化。合并感興趣的部分，獲得38mg(26％)米黃色物質(zhì)。
C29H29F2N5O6(581.5812)mp 315-320℃(dec)MS582.4(M+H)；580.4(M-H)。
實施例29-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-phenalene-5-羧酸 將9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并-[1，2，3-去]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸(可商購自Aldrich(47267-0)，在Chem.Pharm.Bull.1987，35，1896-1902中描述，84mg；0.3mmol)、N-[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧-噁唑烷酮-5-基甲基]乙酰胺(在J.Med Chem 1996，39，673-9和US5547950中描述；121mg，0.36mmol)和DABCO(43.7mg，0.39mmol)在乙腈/水(7ml，2∶1)中的懸浮液回流12天。堿壓除去乙腈，將殘余物倒入水中。過濾收集結(jié)晶，并在甲醇(5ml)中進一步攪拌。將所得的結(jié)晶在DMF/水(4∶1)中重結(jié)晶，獲得95mg米黃色物質(zhì)(53％)。
C29H29F2N5O7(597.5806)mp 258℃(dec)MS596.8(M-H)；598.5(M+H)。
實施例37-((3R，S)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基甲?；鶀-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 2([(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基甲?；?-哌嗪-1，4-二羧酸二叔丁酯將0.210ml氯氧化磷(phosphoroxychloride)于-15℃下加入在10ml吡啶中的0.4g N[(5S)-3-(4-氨基-3-氟-苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(1.5mmol)和0.545g哌嗪-1，2，4-三羧酸1-4-二-叔丁酯(1.65mmol)中。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。將反應(yīng)混合物倒在冰上，用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過色譜，使用95/5的二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑進行純化，得到無色泡沫。
收率0.390g，45％，C27H38FN5O8(579.63)MS580.5(M+H)+，578.8(M-H)-，方法ESI+，ESI-(2R，S)-2([(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基甲?；?-哌嗪0.376g 2([(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基甲?；?-哌嗪-1，4-二羧酸二叔丁酯在10ml二氯甲烷中的溶液用10ml在甲醇中的1.25N HCl稀釋。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于10ml水中，用碳酸氫鈉中和，將水層蒸發(fā)至干。將殘余物在1/1二氯甲烷/甲醇溶液中消化，過濾不溶性鹽，蒸發(fā)濾液。將殘余物在乙酸己酯中消化，過濾固體。
收率0.250g，定量，C17H22FN5O4(379.39)MS380.5(M+H)+，方法ESI+7-((3R，S)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基甲?；鶀-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸將175mg 2([5-(乙酰氨基甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基甲酰基)-哌嗪(0.46mmol)、188mg 7-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽和154mg 1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(1.38mmol)在2ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物于100℃在惰性氣體下攪拌。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。將混合物倒入乙醚中，過濾固體并干燥。固體通過色譜，使用含1％醋酸的9/1二氯甲烷/甲醇混合物純化。收集rf為0.1的部分并蒸發(fā)。
收率0.043g，18％。C30H30F2N6O7(624.61)MS625.5(M+H)+，623.8(M-H)-已知的結(jié)構(gòu)單元·哌嗪-1，2，4-三羧酸1-4-二叔丁酯CAS 181955-79-3；化合物來源Chem.Pacific Product List N°33681，
·7-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽Ger.Offen.(1996)，DE 4428985，·(S)-N[3-(4-氨基-3-氟-苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺Genin，Michael等，Journal of Medicinal Chemistry(2000)，43(5)，953-970實施例47-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-吡咯烷-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-1-羧酸 (3R)-3-(2-氟-4-硝基-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸烯丙酯將5.01g 3，4-二氟硝基苯、5.1g(3R)-1-烯丙氧基羰基-3-氨基吡咯烷(30mmol)和6.27ml三乙胺(31.5mmol)在100ml乙酸乙酯中回流攪拌。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，并用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥有機層，過濾并蒸發(fā)。將殘余物在乙醚/己烷混合物中結(jié)晶。
收率5.76g，59％。MW309.29，C14H16FN3O41H-NMR(δppm，400MHz，D6-DMSO)1.09-2.24(m，2H，N-CH2-CH2-CH)；3.29-3.72(m，4H，CH2-N-CH2)；4.21-4.28(m，1H，N-CH)；4.52(d，2H，O-CH2)；5.15-5.32(m，2H，CH＝CH2)；5.87-5.99(m，1H，CH＝CH2)；6.94(t，1H，Ph-CH)；7.19(d，1H，NH)；7.9-7.99(m，2H，Ph-CH)；(3R)-3-(2-氟-4-硝基-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯向在60ml THF中的5.76g(3R)-3-(2-氟-4-硝基-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸烯丙酯(18.6mmol)的溶液中加入130mgPdCl2{P(Ph)2}(0.186mmol)、12.12ml醋酸(37.2mmol)和49.87ml三丁基氫化錫(37.2mmol)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌1小時，并通過TLC進行監(jiān)測。淺黃色固體沉淀。用100ml乙醚稀釋懸浮液，過濾固體，用乙醚和己烷洗滌并干燥。將固體懸浮在10ml THF中，加入4.87g BOC酐(30mmol)，將反應(yīng)物于室溫下攪拌3小時，并通過TLC進行監(jiān)測。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)濾液。將殘余物在乙醚/己烷混合物中結(jié)晶。收率4.15g，68％。MW325.34(C15H20FN3O4)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO；δppm)1.25(s，9H，t-but)；1.75-2.07(m，2H，N-CH2-CH2-CH)；3.07-3.5(m，4H，CH2-N-CH2)；4.05-4.1(m，1H，N-CH)；6.77-6.83(t，1H，Ph-CH)；7.01(d，1H，NH)；7.77-7.858(m，2H，Ph-CH)；(3R)-3-[芐氧羰基-(4-芐氧羰基氨基-2-氟-苯基)-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯向在100ml乙酸乙酯和50ml甲醇中的4g(3R)-3-(2-氟-4-硝基-苯基-氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(12.29mmol)的溶液中加入1g Pd/C10％。在氫氣下攪拌懸浮液。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。過濾結(jié)晶，將濾液蒸發(fā)至干，將殘余物溶于100ml丙酮中。加入25ml飽和碳酸氫鈉溶液，接著加入0℃ 3.63ml氯甲酸芐酯(25.8mmol)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌過夜，并通過TLC進行監(jiān)測。蒸發(fā)丙酮，用乙酸乙酯萃取水層兩次，用水和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液蒸發(fā)至干。殘余物通過色譜，使用1/1乙酸乙酯/己烷混合物作為洗脫劑進行純化。
收率6.03g，99％。MW563.63，C31H34FN3O6MS562.4(M-H)-，方法ESI-(3R)-3-{芐氧羰基-[2-氟-4-((5R)-5-羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-苯基]-氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯于-78℃下，向在40ml THF中的6.02g(3R)-3-[芐氧羰基-(4-芐氧羰基氨基-2-氟-苯基)-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10.8mmol)的溶液中滴加7.62ml在正己烷中的1.6M正丁基鋰(12.2mmol)溶液。將混合物于-78℃下攪拌10分鐘，接著讓其暖至0℃。加入2.11g R(-)-縮水甘油基丁酸酯(14.6mmol)。讓反應(yīng)物達到20℃，并通過TLC進行監(jiān)測。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)濾液。將殘余物在乙酸乙酯/己烷混合物中結(jié)晶。
收率3.36g，60％。MW529.47(C27H32FN3O7)MS530.3(M+H)+，方法ESI-(3R)-3-{[4-{(5R)-5-疊氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基]-芐氧羰基-氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯于0℃下，向在40ml二氯甲烷中的3.36g(3R)-3-(芐氧羰基-[2-氟-4-{(5R)-5-羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10.8mmol)和2.05ml三乙胺(10.8mmol)的溶液中加入0.805ml甲磺酰氯(10.8mmol)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌，并通過TLC進行監(jiān)測。用水稀釋反應(yīng)物，并用水和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并蒸發(fā)濾液。將固體殘余物溶于10ml DMF中，加入1.38g疊氮化鈉(10.8mmol)，將混合物于80℃在惰性氣體下攪拌20小時。蒸發(fā)DMF，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)收率4.07g，99％。MW554.58(C27H31FN6O6)MS555.5(M+H)+，方法ESI+(3R)3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯向在50ml乙酸乙酯中的4.2g(3R)-3-{[4-{(5R)-5-疊氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基]-芐氧羰基-氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(7.3mmol)的攪拌溶液中加入400mg Pd/C 10％，將混合物在氫氣下攪拌過夜。通過TLC控制反應(yīng)。過濾Pd/C，將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物溶于5ml醋酸中，加入2ml醋酸酐。將反應(yīng)物于室溫下攪拌2小時，并通過TLC進行監(jiān)測。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液蒸發(fā)至干。
收率3.1g，定量。MW436.48(C21H29FN4O5)MS437.5(M+H)+，方法ESI+N-{(5S)-3-[3-氟-4-{(3R)-吡咯烷-3-基氨基}-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺將在40ml 1/1 CH2Cl2/TFA混合物中的0.93ml三乙基硅烷(7.3mmol)(3R)3-(4-[(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(7.3mmol)的溶液于室溫下攪拌，并通過TLC進行監(jiān)測。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于水中，用飽和碳酸氫鈉溶液中和。蒸發(fā)水分，將殘余物在1∶1 CH2Cl2/MeOH溶液中消化，用500mg漂白土處理，過濾并蒸發(fā)濾液。
收率2.1g，85％。MW336.36(C16H21FN4O3)MS337.6(M+H)+，方法ESI+7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基]-吡咯烷-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-1-羧酸將在5ml DMSO中的204mg 7-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽(0.5mmol)、252mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-{(3R)-吡咯烷-3-基氨基}-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(0.75mmol)和112mg DABCO(MW112.0，1mmol)的溶液攪拌50小時。蒸發(fā)DMSO。將殘余物懸浮在含有100μl三乙胺的10ml乙醇中，于室溫下攪拌20小時。用20ml水稀釋混和物。過濾混合物，收集固體。將固體在甲醇/乙醇/二氯甲烷混合物中結(jié)晶。
收率16mg，3.6％。MW582.4(C29H29F2N5O6)MS582.4(M+H)+，方法ESI+
實施例57-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 7-氯-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯將在5ml乙醇中的0.747g 2-(2，4-二氯-5-氟-苯甲?；?-3-乙氧基-丙烯酸乙酯(2.23mmol)和0.250g 2-氨基-5-氟吡啶(2.23mmol)的溶液在回流下攪拌25小時。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)乙醇，最后痕量的乙醇從與10ml庚烷和10ml乙酸乙酯的混合物的共沸物中被蒸餾出來。將黃色的油溶于10ml THF中，與油中的120mg 50％NaH懸浮液反應(yīng)，在回流下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于9∶1二氯甲烷/甲醇中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物在乙酸乙酯中被消化，過濾固體。
收率583mg，72％。MW364.73(C17H11ClF2N2O3)MS365.4(M+H)+，方法ESI+7-氯-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸將在1.5ml醋酸和1.5ml 25％HCl的混合物中的0.5g 7-氯-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯(1.37mmol)的懸浮液于90℃下攪拌過夜。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)。將懸浮液倒入50ml水中，過濾無色結(jié)晶并干燥。
收率461mg，定量。MW336.68(C15H7ClF2N2O3)MS337.5(M+H)+，方法ESI+7-氯-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽于0℃下，向在4ml二氯甲烷中的380mg 7-氯-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(1.12mmol)的攪拌懸浮液中加入0.31ml三乙胺(d＝0.726，2.25mmol)和0.12ml(d＝1.1050，1.68mmol)乙酰氯。讓反應(yīng)混合物暖至室溫，用二氯甲烷稀釋，并用冰冷的水和鹽水洗滌兩次。用硫酸鈉干燥有機層，過濾并蒸發(fā)。將殘余物在二氯甲烷/己烷混合物中結(jié)晶。將332mg無色結(jié)晶懸浮在0.63ml醋酸酐(MW102.9，d＝1.08，6.6mmol)中，加入78mg無水硼酸(MW61.83，1.26mmol)和1mg氯化鋅(MW136.28，0.7mmol)。將混合物于80℃下攪拌兩小時。將反應(yīng)物倒在20ml水中的10g冰上并攪拌。過濾無色結(jié)晶，在100ml乙醇中消化兩次，過濾，用乙醚和己烷洗滌，并于室溫下真空干燥收率226mg，43％。MW464.57(C19H12BClF2N2O7)1H-NMR(δppm；DMSO-D6)1.96(s，6H，醋酸鹽)；8.15(d，1H，吡啶)，8.25(m，2H，吡啶)，8.53(d，1H，喹啉)；8.87(d，1H，喹啉)；9.71(s，1H，烯丙基)。
7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸將212mg 7-氯-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽(0.45mmol)、306mg N-{[(5S)-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基}-乙酰胺(0.9mmol)和2ml DMSO在密封反應(yīng)容器中在惰性氣體下于250W下在微波爐中照射7個2.30分鐘的周期。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)。
蒸發(fā)DMSO，將粗產(chǎn)物在10ml水中消化并過濾。殘余物通過色譜，使用CH2Cl2/MeOH 5％混合物進行純化。
收率5mg，2％。MW636.59(C31H27F3N6O6)MS637.2(M+H)+，方法ESI+已知的結(jié)構(gòu)單元·2-氨基-5-氟吡啶21717-96-4，aldrich 51868-9
·2-(2，4-二氯-5-氟-苯甲?；?-3-乙氧基-丙烯酸乙酯86483-52-5，WO0217916A1實施例67-(4-{(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 7-氯-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯將在15ml乙醇中的2g 2-(2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯(5.97mmol)和0.6ml 2，4-二氟苯胺(5.97mmol)的溶液在回流下攪拌25小時。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)乙醇，剩余的乙醇通過從與20ml庚烷和20ml乙酸乙酯的共沸物中被蒸餾。將黃色的油溶于20ml THF中，與在油(6.56mmol)中的315mg 50％NaH懸浮液反應(yīng)，在回流下攪拌20小時。用乙酸乙酯稀釋溶液，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)濾液。
收率2.0g，90％。MW381.74(C18H11ClF3NO3)MS382.3(M+H)+，方法ESI+7-氯-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸將在16ml醋酸和16ml 37％HCl中的2.0g 7-氯-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯(5.23mmol)的混合物于90℃下攪拌25小時并蒸發(fā)。
收率1.71g，定量。MW353.68(C16H7ClF3NO3)MS354.3(M+H)+，方法ESI+7-氯-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽于0℃下，向在4ml二氯甲烷中的1.71g 7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(4.84mmol)的攪拌懸浮液中依次加入1.35ml三乙胺(MW101.19，9.68mmol)和0.517ml乙酰氯(MW78.50，d＝1.1050，7 26mmol)。讓反應(yīng)混合物暖至室溫，用二氯甲烷稀釋，并用冰冷的水和鹽水洗滌兩次。用硫酸鈉干燥有機層，過濾并蒸發(fā)。將殘余物在二氯甲烷/己烷混合物中結(jié)晶。
將1.91g無色結(jié)晶懸浮在3.21ml醋酸酐(33.88mmol)中，加入400mg無水硼酸(6.47mmol)和5mg氯化鋅(0.04mmol)。將混合物于80℃下攪拌兩小時。將反應(yīng)物倒入在20ml水中的10g冰上并攪拌。過濾無色結(jié)晶，在100ml乙醇中消化兩次，過濾，用乙醚和己烷洗滌，并干燥。
收率1.7g，74％。MW481.58(C20H12BClF3NO7)MS482.4(M+H)+，方法ESI+7-(4-{(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸將在2ml DMSO中的240mg 7-氯-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽(0.5mmol)和336mg N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基}-甲基)-乙酰胺(1mmol)的懸浮液在密閉容器中在惰性氣體下于250W下在微波爐中照射3個2.30分鐘的周期。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)DMSO，將殘余物在乙腈/水中消化。濾去固體，蒸發(fā)濾液，并通過色譜進行純化。
收率11mg，4％。MW653.60(C32H27F4N5O6)MS652.5(M-H)-，方法ESI-已知的構(gòu)件·2，4-二氟苯胺367-25-9，Aldrich D10-140-0·2-(2，4-二氯-5-氟-苯甲酰)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯86483-52-5，WO0217916A120020307
實施例77-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 1-環(huán)丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽于0℃下，向在20ml二氯甲烷中的1.12g 1-環(huán)丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(4mmol)的攪拌懸浮液中依次加入1.2ml三乙胺(8mmol)和0.454ml乙酰氯(MW78.50)。讓反應(yīng)混合物暖至室溫，用二氯甲烷稀釋，用冰冷的水和鹽水洗滌兩次。用硫酸鈉干燥有機層，過濾并蒸發(fā)。將結(jié)晶懸浮在3ml醋酸酐(MW102.9，28mmol)中，加入354mg無水硼酸(MW61.83，5.6mmol)和10mg氯化鋅(MW136.28，0.07mmol)。將混合物于80℃下攪拌兩小時。將反應(yīng)物倒入20ml水中的10g冰上，并攪拌。過濾無色結(jié)晶。
收率600mg，46％。MW405.14(C18H17BFNO8)MS406.5(M+H)+，方法ESI+7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸將在1ml DMSO中的100mg 1-環(huán)丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽(0.24mmol)、166mg N-[[3-[(5S)-3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.49mmol)和59μL乙基二異丙基胺(0.336mmol)的溶液于150℃下在微波爐中照射10分鐘。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)DMSO，殘余物通過色譜，使用二氯甲烷/甲醇5％混合物進行純化。
收率14mg，10％。MW593.62(C30H32FN5O7)MS594.6(M+H)+，方法ESI+
已知的構(gòu)件·1-環(huán)丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氫-喹淋-3-羧酸221221-16-5，US6329391·N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺154590-43-9，US5547950實施例89-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3，3a-二氮雜-phenalene-5-羧酸 9-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3，3a-二氮雜-phenalene-5-羧酸乙酯將100mg 8，9-二氟-3-甲基-6-氧-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3，3a-二氮雜-phenalene-5-羧酸乙酯(0.32mmol)和216mg N-[{(5S)-3[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基}-甲基]-乙酰胺(0.64mmol)的溶液溶于1ml吡啶和1ml DMSO的混合物中。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)DMSO，將殘余物在水中消化，收集固體。通過色譜，固體使用9/1二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑進行純化。
收率44mg 22％。MW626.62(C30H32F2N6O7)MS627.7(M+H)+，方法ESI+9-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3，3a-二氮雜-phenalene-5-羧酸將44mg 9-(4-{14-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3，3a-二氮雜-phenalene-5-羧酸乙酯(0.32mmol)于80℃下在2ml 1/1濃鹽酸和醋酸混合物中加熱。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)HCl/AcOH混合物，將殘余物溶于1/1甲醇/二氯甲烷混合物中，用三乙胺處理并蒸發(fā)。將脫乙酰化的殘余物溶于1/1醋酸和醋酸酐混合物中，通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過制備HPLC進行純化。
收率9.1mg，21％。MW598.56(C28H28F2N6O7)MS599.2(M+H)+，597.7(M-H)-，方法ESI+，ESI-實施例97-{(3RS)-3-[({4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-乙基-氨基)甲基]-哌嗪-1-基}-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 (1，4-二芐基-哌嗪-2-基亞甲基)-乙基-胺向在5ml二氯甲烷中的0.5g(1，4-二(苯基甲基)-2-哌嗪-羧醛(carboxaldehyd)溶液中加入0.54ml乙胺和0.5g分子篩。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30分鐘，接著過濾。將濾液蒸發(fā)至干。
收率385mg，71％。MW321.46(C21H27N3)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO；δppm)1.07(t，3H，N-CH2-CH3)；2.07-2.22(m，3H，N-CH2)；2.63-2.73(m，3H，N-CH2)；2.92(m，1H，pip.H2)；3.25-3.74(AB，2H，CH2-Ph)；3.41-3.53(AB，2H，CH2-Ph)；7.22-7.35(m，10H，Ph)；7.6(d，1H，亞甲基)。-乙基-胺將0.92g硼氫化鈉在惰性氣體下加入在50ml無水THF和3ml甲醇中的5.24g[(2R，S)-1，4-二芐基-哌嗪-2-基亞甲基]-乙胺中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌6小時。將第二和第三批0.92g硼氫化鈉分別在8和12小時后加入。用20ml 0.1M HCl終止反應(yīng)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)濾液，獲得5.5g油。油通過二氧化硅色譜，使用含有1％三乙胺的1/1己烷/丙酮混合物進行純化。
收率2.1g，40％。MW323.48(C21H29N3)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO；δppm)0.91(t，3H，N-CH2-CH3)；2.07-2.23(m，3H，N-CH2)；2.38-2.52(m，4H，N-CH2)；2.60-2.70(m，4H，N-CH，N-CH2)；3.21-3.26和3.97-4.01(AB，2H，CH2-Ph)；3.36-3.47(AB，2H，CH2-Ph)；7.18-7.33(m，10H，Ph-H)[(2R，S)-1，4-二芐基-哌嗪-2-基甲基]-乙基-(2-氟-4-硝基-苯基)-胺將在10ml乙酸乙酯中的1.057g 3，4-二氟-硝基苯(6.34mmol)、2.05g[(2R，S)1，4-二芐基-哌嗪-2-基甲基]-乙胺(6.34mmol)和1.4ml三乙胺(9.9mmol)的混合物于60℃下攪拌，并通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)濾液，殘余物通過色譜，使用3/7乙酸乙酯/己烷混合物作為洗脫劑進行純化。收集感興趣的部分并蒸發(fā)，得到黃色粘稠的油。
收率2.58g，88％。MW462.57(C27H31FN4O2)MS463.3(M+H)+，方法ESI+(4-[{(2R，S)-1，4-二芐基-哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基)-氨基甲酸芐酯向在100ml甲醇中的2.58g((2R，S)-1，4-二芐基-哌嗪-2-基甲基)-乙基-(2-氟-4-硝基-苯基)-胺溶液中依次加入50ml飽和氯化銨水溶液和0.5g鋅粉。劇烈攪拌混合物，并通過TLC進行監(jiān)測。過濾固體，濃縮濾液，從水層中過濾深紅色固體物質(zhì)。將固體溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。
將深紅色油狀殘余物溶于100ml丙酮中。加入50ml飽和碳酸氫鈉溶液。在劇烈攪拌下，于0℃下加入1.17ml氯甲酸芐酯。將反應(yīng)物于室溫下攪拌過夜，蒸發(fā)丙酮，將水層用乙酸乙酯萃取兩次。用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)濾液。殘余物通過色譜，使用95/5的二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑進行純化。
收率3.1g，定量。MW566.72(C35H39FN4O2)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO；δppm)0.95(t，3H，N-CH2-CH3)；2.26-2.39(m，3H，N-CH2)；2.55-2.70(m，2H，N-CH2)；2.99-3.05(m，2H，N-CH2)；3.18-3.25(m，1H，N-CH2)；3.43-3.50(m，3H，-NH2)；4.04-5.25和4.54-5.20(AB，4H，CH2-Ph)；3.36-3.47(AB，2H，CH2-Ph)；6.96-7.07(t，1H，Ph-H)；7.09-7.12(dd，1H，Ph-H)；7.23-7.49(m，16H，Ph-H)；9.82(s，1H，N-H)。
(5R)-3-{4-[{(2R，S)-1，4-二芐基-哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基}-5-羥甲基-噁唑烷-2-酮于-78℃下，向在25ml THF中的3.1g(4-[{(2R，S)-1，4-二芐基-哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基)-氨基甲酸芐酯(5.4mmol)的溶液中滴加4.38ml在正己烷中的丁基鋰溶液(1.6M，7mmol)。將混合物于-78℃下攪拌10分鐘，接著讓其暖至-40℃持續(xù)10分鐘。加入1.28g R(-)-縮水甘油基丁酸酯(8.92mmol)。讓反應(yīng)達到20℃，并通過TLC進行監(jiān)測。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)濾液。殘余物通過色譜，使用92.5/7.5二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑進行純化。
收率2.35g，69％。MW532.68(C31H37FN4O3)MS533.1(M+H)+，方法ESI+甲磺酸(5R)-3-{4-[{(2R，S)-1，4-二芐基-哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基}-2-氧-噁唑烷-5-基甲酯于0℃下，向在10ml二氯甲烷中的1.2g(5R)-3-{4-[{(2R，S)-1，4-二芐基-哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基}-5-羥甲基-噁唑烷-5-酮(2.25mmol)和0.5ml三乙胺(4.5mmol)的溶液中加入0.272g甲磺酰氯(2.4mmol)。將反應(yīng)物于25℃下攪拌，并通過TLC進行監(jiān)測。用水終止反應(yīng)，用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)濾液。油狀殘余物通過色譜，使用含0.5％三乙胺的95/5的二氯甲烷/甲醇混合物進行純化。收集rf為0.18的部分并蒸發(fā)。
收率1.02g，75％，MW610.75 C32H39FN4O5S)MS611.1(M+H)+，方法ESI+(5R)-5-疊氮甲基-3-{4-[{(2R，S)-1，4-二芐基-哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基}-噁唑烷-2-酮將在5ml DMF中的1.16g甲磺酸-(5R)-3-{4-[{(2R，S)-1，4-二芐基-哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基}-2-氧-噁唑烷-5-基甲酯(1.89mmol)、0.245mg疊氮化鈉(MW65.01，3.7mmol)和29mg碘化鈉(0.0189mmol)的懸浮液于80℃在惰性氣體下攪拌。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)DMF，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，接著過濾并蒸發(fā)濾液。油狀殘余物通過色譜，使用含0.25％三乙胺的95/5二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑進行純化。收集rf為0.19的部分并干燥。
收率0.89g，84％。MW557.67(C31H36FN7O2)MS558.3(M+H)+，方法ESI+N-[(5S)-3-{4-[{(2R，S)-(1，4-二芐基-哌嗪-2-基甲基)乙基-氨基}-3-氟-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺將在20ml THF中的889mg(5R)-5-疊氮甲基-3-{4-[{(2R，S)-1，4-二芐基-哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基}-噁唑烷-2-酮(1.59mmol)、459mg三苯基膦(1.75mmol)和286mg水(15.94mmol)的溶液于50℃下攪拌22小時。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)THF，將殘余物溶于2ml醋酸酐中。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過色譜，使用含0.5％三乙胺的95/5的二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑進行純化，得到粘稠的油。
收率0.6g，65％。MW573.71(C33H40FN5O3)MS574.2(M+H)+，方法ESI+N-[(5S)-3-{4-[{(2R，S)-哌嗪-2-基甲基}乙基-氨基]-3-氟-苯基}-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺將在20ml 1/1乙酸乙酯/甲醇混合物中的0.59gN-[(5S)-3-{4-[{(2R，S)-1，4-二芐基-哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基}-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(1.028mmol)和300mg Pd/Cd的懸浮液于室溫和氫氣下攪拌。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。過濾Pd/C，將濾液蒸發(fā)至干。干燥玻璃質(zhì)的殘余物。
收率0.3g，86％。MW393.46(C19H28FN5O3)MS394.3(M+H)+，方法ESI+7-{(3R，S)-3-[({4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-乙基-氨基)甲基-哌嗪-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫喹淋-3-羧酸將在1ml DMSO中的115mg 7-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽(0.282mmol)、100mg N-[(5S)-3-{4-[{(2R，S)-哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基}-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺和35mg DABCO的懸浮液于240W下在微波爐中加熱10個2.5分鐘的周期。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)DMSO，將殘余物溶于10ml二氯甲烷中，收集固體。將固體在3ml水中消化，過濾并通過制備HPLC進行純化。通過蒸發(fā)濃縮各部分，冷凍干燥水分。收率13.5mg，7.6％。MW638.67(C32H36F2N6O6)MS639.4(M+H)+，方法ESI+已知的結(jié)構(gòu)單元
(1，4-二(苯基甲基)-2-哌嗪羧醛Lit.Naylor Alan和all.Eur.Pat.Appl(1989)，EP 343900實施例107-(4-{[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 7-(4-{[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸將在2ml DMSO中的100mg 7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-[1，8]萘啶-3-羧酸(0.35mmol)、130mg N-[{(5S)-3[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基}甲基]-乙酰胺(0.39mmol)、119mg三乙胺(MW101.19，1.17mmol)和85mg三甲基氯硅烷(0-78mmol)的懸浮液在攪拌下于150℃在微波爐中加熱10分鐘。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)DMSO，將殘余物在水中消化，過濾，固體通過色譜，使用二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑進行純化。收集部分并蒸發(fā)。將殘余物在乙腈中結(jié)晶。
收率84mg，42％。MW582.57(C28H28F2N6O6)MS583.3(M+H)+，581.6(M+H)-，方法ESI+，ESI-已知的構(gòu)件·7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-[1，8]萘啶-3-羧酸Lit.US 4777175；US 5281612；CAS100361-18-0·N-[{(5S)-3[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基}甲基]-乙酰胺Lit.US 5547950；CAS154590-66-6實施例117-{4-[2-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯將在2ml DMF中的336mg N-({(5S)-3-[-3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基}甲基)-乙酰胺(1mmol)、308mg 4-[2-{2-(甲基磺?；?-氧}-乙基]-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙酯(1mmol)、32.2mg四四丁基碘化銨(0.08mmol)和203mg碳酸鉀(2.5mmol)的溶液于80℃下攪拌20小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過制備HPLC進行純化。
收率200mg，36％。C27H41FN6O5(MW548.6)MS(M+H)+549.5，方法ESI+N-[(5S)-3-{3-氟-4-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺將在2ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸中的200mg4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.36mmol)的溶液攪拌10分鐘。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在乙醚中消化，過濾固體。將固體溶于水，用飽和碳酸氫鈉溶液中和。蒸發(fā)水分，產(chǎn)品以與鹽的混合物進行干燥。
收率136mg，100％。C22H33FN6O3(Mw448.5)MS449.4(M+H)+，方法ESI+6，7-二氟-1-環(huán)丙基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽于0℃下，向在30ml二氯甲烷中的2g 1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸(0.754mmol)的懸浮液中加入2.10ml三乙胺(1.52mmol)和804μl乙酰氯(1.1mmol)。讓溶液暖至室溫。接著用二氯甲烷稀釋混合物，用水和鹽水洗滌兩次。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并蒸發(fā)濾液。將固體懸浮在5.08ml醋酸酐(5.2mmol)中，加入628mg無水硼酸(MW61.83，1mmol)和20mg氯化鋅(0.14mmol)。將混合物于80℃下攪拌20小時。將反應(yīng)物倒在20ml水中的10g冰上并攪拌。過濾固體。
收率1.4g，47％。C17H14BF2NO7(Mw393.1)MS394.1(M+H)+，方法ESI+7-{4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸將163mg N-[(5S)-3-{3-氟-4-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧-噁唑烷-5基甲基]-乙酰胺(0.36mmol)、142.85mg 6，7-二氟-1-環(huán)丙基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽(0.36mmol)和44.77mgDABCO(0.36mmol)在微波爐中照射3個3分鐘的周期。接著對反應(yīng)物進行HPLC。蒸發(fā)DMSO，殘余物通過制備HPLC進行純化。
收率40mg，16％。C35H41F2N7O6；(Mw693.7)MS694.3(M+H)+，692.6(M-H)-，方法ESI+，方法ESI-已知的結(jié)構(gòu)單元1-哌嗪羧酸，4-[2-[2-[甲基磺?；鵠氧]-乙基]-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙酯WO 88084241-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸EP 1160241N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺154590-43-9US 5547950實施例127-[4-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 1-(1-芐基-哌啶-4-基)-4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪于0℃下，向在200ml二氯甲烷中的10g 2，2-[(2-氟-4-硝基苯基)-亞氨基]二-乙醇(40.5mmol)和12.3g三乙胺(120mmol)的溶液中加入11.12g甲烷磺酰氯(97.3mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌，并通過TLC進行監(jiān)測。用50ml二氯甲烷稀釋混合物，用水、碳酸氫鈉溶液和鹽水于0℃下洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并蒸發(fā)濾液，得到黃色固體。將固體溶于200ml甲苯中，加入8.48g 4-氨基-1-芐基哌啶和16.9ml三乙胺。將懸浮液于120℃下攪拌72小時。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過色譜，使用9/1二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑進行純化。收集感興趣的部分并蒸發(fā)。將殘余物在乙酸乙酯/己烷混合物中結(jié)晶。
收率6.05g，40％。MW398.48(C22H27FN4O2)MS399.4(M+H)+，方法ESI+4-[4-(4-芐氧羰基氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-羧酸芐酯向在50ml甲醇和5ml醋酸中的6.05g 1-(1-芐基-哌啶-4-基)-4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪(15.2mmol)的溶液中加入2g Pd/C 10％。將懸浮液在氫氣下機械攪拌。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。過濾Pd/C，將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物溶于250ml丙酮中，用125ml飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，與8ml氯甲酸芐酯反應(yīng)。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)丙酮，將粘稠的油溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。過濾硫酸鎂，將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物在乙酸乙酯/己烷混合物中結(jié)晶。收率6.40g，77％。MW546.64(C31H35FN4O4)MS547.4(M+H)+，方法ESI+4-{4-[2-氟-4{(5R)-5-羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-羧酸芐酯于-20℃攪拌下，向在60ml無水THF中的6.3g 4-[4-(4-芐氧羰基氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-羧酸芐酯(11.52mmol)的溶液中加入5.7ml在THF中的2.25M LDA(12.8mmol)的溶液。讓反應(yīng)物暖至0℃，加入2.1ml R(-)-羧水甘油基丁酸酯(14.9mmol)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌，并通過TLC進行監(jiān)測。用氯化銨溶液終止反應(yīng)，用水稀釋，用10％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機層。用硫酸鎂干燥有機層并過濾。將濾液蒸發(fā)至干，將殘余物在乙酸乙酯/己烷混合物中結(jié)晶。收率3.87g，65.5％。MW512.58(C27H33FN4O5)MS513.7(M+H)+，方法ESI+4-{4-[4-{(5R)-5-疊氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-羧酸芐酯于0℃下，向在50ml二氯甲烷中的3.67g 4-{4-[2-氟-4{(5R)-5-羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-羧酸芐酯(7.16mmol)和1.99ml三乙胺(14.3mmol)的溶液中加入0.66ml甲磺酰氯(8.59mmol)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌，并通過TLC進行監(jiān)測。用水稀釋反應(yīng)物，并用水和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并蒸發(fā)。將油狀殘余物溶于15ml DMF中。加入100mg四丁基碘化銨和0.930g疊氮化鈉(14.32mmol)，將混合物于80℃氮氣下攪拌。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)DMF，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并蒸發(fā)。將殘余物在乙酸乙酯/乙醚混合物中結(jié)晶。
收率2.65g，69％。MW537.59(C27H32FN7O4)
MS538.8(M+H)+，方法ESI+4-(4-(4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸芐酯將在40ml THF中的2.65g 4-{4-[4-{(5R)-5-疊氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-羧酸芐酯(4.93mmol)、1.55g三苯基膦(5.91mmol)和0.88g水(49.3mmol)的溶液在回流下攪拌22小時。通過TLC控制反應(yīng)。蒸發(fā)THF，將殘余物溶于10ml醋酸和2ml醋酸酐中，并通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在乙酸乙酯中結(jié)晶。
收率2.57g，94％。MW553.63(C29H36FN5O5)MS554.5(M+H)+，方法ESI+N-{(5S)-3-[3-氟-4-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺將在50ml甲醇中的500mg Pd/C 10％和2.5g 4-(4-{4-[(5R)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸芐酯(5.51mmol)的懸浮液在氫氣下攪拌。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。將Pb/C濾去，將濾液蒸發(fā)至干，將殘余物在乙酸乙酯/己烷混合物中消化。過濾玻璃質(zhì)固體，用己烷洗滌并干燥。
收率1.805g，78％。MW419.50(C21H30FN5O3)MS420.5(M+H)+，方法ESI+7-[4-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸將在10ml乙腈中的130mg 6，7-二氟-1-環(huán)丙基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽(0.33mmol)、147mg N-{3-[3-氟-4-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(0.35mmol)和56mgDABCO(0.5mmol)的懸浮液在攪拌下于150℃下在微波爐中加熱10分鐘。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在乙醇中消化過夜，濾出固體。將固體在
4/1甲醇/1N鹽酸混合物中消化，過濾固體。
收率65mg，29％。MW664.72(C34H38F2N6O6)MS665.5(M+H)+，663.4(M-H)-，方法ESI+，ESI-實施例137-[(3R，4R)和(3S，4S)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-4-氨甲基-吡咯烷-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 (4-溴-3-氟-苯基)-氨基甲酸芐酯向在300ml丙酮中的10g 4-溴-3-氟苯胺(52mmol)的溶液中依次加入150ml飽和碳酸氫鈉溶液，以及于0℃下的9ml氯甲酸芐酯(63mmol)。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)丙酮，將殘余物用乙酸乙酯萃取兩次，用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物在乙酸乙酯/己烷混合物中結(jié)晶。
收率15.7g，92％。MW324.15(C14H11BrFNO2)MS322.4(M-H)-，方法ESI-3-(4-芐氧羰基氨基-2-氟-苯基)-丙烯酸乙酯將在10ml DMF中的9.72g(4-溴-3-氟-苯基)-氨基甲酸芐酯(30mmol)、6g丙烯酸乙酯(60mmol)、10.2ml DIPEA(60mmol)、112mg醋酸鈀(3mmol)和1.57g三苯基膦(6mmol)的懸浮液于130℃下攪拌48小時。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)DMF，將殘余物溶于二氯甲烷中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)濾液。殘余物通過色譜，使用7/3正己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行純化。
收率4.50g，43％。MW343.35(C19H18FNO4)MS342.1(M-H)-方法ESI-(3S，4R)和(3R，4S)-1-芐基-4-(4-芐氧羰基氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯向在50ml二氯甲烷中的4.5g 3-(4-芐氧羰基氨基-2-氟-苯基)-丙烯酸乙酯(13.1mmol)和7.68g N-[(戊氧基)甲基]-N-[(三甲硅基甲烷基)-甲基]-苯甲胺(26.2mmol)的溶液中加入10μL三氟乙酸。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。10分鐘后反應(yīng)完成。用二氯甲烷稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)濾液。殘余物通過在短的硅膠柱上過濾，用7/3己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行純化。
收率4.93g，79％。MW476.55(C28H29FN2O4)MS477.4(M+H)+方法ESI+[4-{(3R，4S)和(3S，4R)-1-芐基-4-羥甲基-吡咯烷-3-基}-3-氟-苯基]-氨基甲酸芐酯。
于室溫下，將在10ml乙醚中的4.05g(3R，4S)和(3S，4R)-1-芐基-4-(4-芐氧羰基氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(10.3mmol)的溶液加入在100ml乙醚中的480mg LAH(15.5mmol)懸浮液中。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。通過飽和酒石酸鈉/鉀鹽溶液水解過量的LAH。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物在乙酸乙酯/己烷混合物中結(jié)晶。
收率4.93g，79％。MW434.51(C26H27FN2O3)MS435.6(M+H)+方法ESI+[4-{(3R，4S)和(3S，4R)-4-疊氮甲基-1-芐基-吡咯烷-3-基}-3-氟-苯基]-氨基甲酸芐酯在與實施例12中描述的相似過程中，用4.73g[4-{(3R，4S)和(3S，4R)-1-芐基-4-羥甲基-吡咯烷-3-基}-3-氟-苯基]-氨基甲酸芐酯(10.9mmol)合成該化合物。
收率5.0g，定量。MW459.52(C26H26FN5O2)MS460.6(M+H)+方法ESI+{4-[(3R，4S)和(3S，4R)-1-芐基-4(叔丁氧羰基-氨甲基)-吡咯烷-3-基]-3-氟-苯基}-氨基甲酸芐酯將在80ml THF中的[4-{(3R，4S)和(3S，4R)-4-疊氮甲基-1-芐基-吡咯烷-3-基}-3-氟-苯基]-氨基甲酸芐酯(10.3mmol)、3.39g三苯基膦(12.96mmol)和1.8g H2O(MW18.0，100mmol)的溶液在回流下攪拌22小時。通過TLC控制反應(yīng)。加入2.25ml三乙胺(16.2mmol)和2.82g BOC2O(12.9mmol)，將混合物于室溫下攪拌。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過色譜，使用7/3乙酸乙酯/己烷混合物作為洗脫劑進行純化。
收率5.0g，定量。MW533.64(C31H36FN3O4)MS534.4(M+H)+方法ESI+{(3R，4S)和(3S，4R)-1-芐基-4-[2-氟-4-{(5R)-5-羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-吡咯烷-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯在與實施例12中描述的相似過程中，用4.45g{4-[(3R，4S)和(3S，4R)-1-芐基-4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-吡咯烷-3-基]-3-氟-苯基}-氨基甲酸芐酯(8.33mmol)合成該化合物。
收率2.65g，63.6％。MW499.58(C27H34FN3O5)MS500.4，(M+H)+方法ESI+{(3R，4S)和(3S，4R)-1-芐基-4-[2-氟-4-{(5R)-5-羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-吡咯烷-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯在與實施例12中描述的相似過程中，用2.60g{(3R，4S)和(3S，4R)-1-芐基-4-[2-氟-4-{(5R)-5-羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-吡咯烷-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(5.20mmol)合成該化合物。
收率2.70g，定量。MW524.6(C27H33FN6O4)
MS525.6，(M+H)+方法ESI+[(3R-4S)和(3S-4R)-4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-1-芐基-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯在與實施例9中描述的相似過程，用2.7g{(3R，4S)和(3S，4R)-1-芐基-4-[2-氟-4-{(5R)-5-羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-吡咯烷-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(5.20mmol)合成該化合物。
收率2.54g，90％。MW540.64(C29H37FN4O5)MS541.3，(M+H)+方法ESI+[(3R，4S)和(3S，4R)-4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯在與實施例12中描述的相似過程中，用2.5g[(3R，4S)和(3S，4R)-4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-1-芐基-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(4.6mmol)合成該化合物。
收率1.69g，81％。MW450.51(C22H31FN4O5)MS451.5，(M+H)+方法ESI+7-[(3R，4R)和(3S，4S)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-4-氨甲基-吡咯烷-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸將在10ml乙腈中的130mg 6，7-二氟-1-環(huán)丙基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽(MW393.11.0.33mmol)、163mg[(3R-4S)和(3S-4R)-4-{4-[(5S)-5-乙酰氨基-甲基]-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基]-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.36mmol)和56mg DABCO(0.5mmol)的懸浮液于150℃下在微波爐中在攪拌下加熱10分鐘。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)乙腈，將殘余物溶于3ml甲醇中，用3ml在甲醇中的1.25M HCl處理。將反應(yīng)物攪拌20小時，通過制備HPLC進行純化。
收率75mg，36％。MW595.61(C30H31F2N5O6)MS596.5，(M+H)+方法ESI+實施例147-{4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基]-哌嗪-1-基}-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹諾酮-3-羧酸 4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯于室溫下，向在30ml二氯甲烷中的672mg N-[(5S)-3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(2mmol)和0.42ml三乙胺(3mmol)的攪拌懸浮液中加入在2ml二氯甲烷中的484mg溴乙酰溴(2.4mmol)。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。用水和鹽水洗滌反應(yīng)溶液，用硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過濾，將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物在20ml乙醚中消化，過濾固體并干燥。將無色固體溶于10ml DMF中，加入372mg N-Boc哌嗪(2mmol)和276mg碳酸鉀(2mmol)。將反應(yīng)物于60℃下攪拌過夜，并通過TLC進行監(jiān)測。將DMF蒸發(fā)至干，殘余物通過色譜，使用19/1二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑進行純化。收率0.494g，44％。MW562.64(C27H39FN6O6)，MS563.5(M+H)+，方法ESI+N-[(5S)-3-{3-氟-4-[4-(2-哌嗪-1-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺將在2ml二氯甲烷中的0.490g 4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.87mmol)的溶液用2ml TFA處理。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于水中。用氫氧化銨中和水層并冷凍干燥。收率0.494g，44％。MW462.52(C22H31FN6O4)MS463.6(M+H)+，方法ESI+7-{4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基]-哌嗪-1-基}-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹諾酮-3-羧酸將在10ml乙腈中的169mg 6，7-二氟-1-環(huán)丙基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽(0.33mmol)、198mg N-[(5S)-3-{3-氟-4-[4-(2-哌嗪-1-基-乙?；?-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(0.43mmol)和120mg DABCO(1.07mmol)的懸浮液于150℃下在微波爐中攪拌10分鐘。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)乙腈，將殘余物溶于3ml甲醇中，用3ml在甲醇中的1.25M HCl處理。將反應(yīng)物攪拌過夜，濾出固體。固體通過制備HPLC進行純化。
收率29mg，9.6％。MW707.74(C35H39F2N7O7)MS708.7，(M+H)+，706.6，(M-H)-，方法ESI+，ESI-實施例157-(3-{4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 (1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-(2-氟-4-硝基-苯基)-胺將在50ml乙酸乙酯中的7.96g 1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基胺(33.41mmol)、3.69ml 3，4-二氟硝基苯(33.41mmol)和4.65ml三乙胺(33.41mmol)的溶液于60℃下攪拌2周。用水稀釋反應(yīng)物，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。收率13.2g，定量。MW393.46(C23H24FN3O2)1H-NMR(δppm DMSO-d6)2.78(m，2H，CH2)；3.54(m，2H，CH2)；4.02(m，1H，CH)；4.46(s，1H，CH)；6.69(t，1H，芳環(huán))；7.1-7.5(m，8H，二苯基)；7.90(m，2H，芳環(huán))3-[(芐氧羰基-(4-芐氧羰基氨基-2-氟-苯基)-氨基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸芐酯將在10ml甲醇與5％醋酸混合物中的1g(1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-(2-氟-4-硝基-苯基)-胺(2.54mmol)和200mg Pd/C 10％的懸浮液在氫氣下攪拌20小時。濾去Pd/C，蒸發(fā)濾液。將油狀殘余物在己烷中消化，傾析以除去可溶于己烷的二苯基甲烷。MS 182(M+H)+，方法ESI+。將剩余的粘稠的油溶于10ml丙酮中。于0℃下加入10.0ml飽和碳酸氫鈉溶液和1.25ml氯甲酸芐酯(7.62mmol)。將混合物于室溫下攪拌4小時。蒸發(fā)丙酮，用乙酸乙酯稀釋殘余物。用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)濾液。殘余物通過色譜，使用4/5乙酸乙酯/己烷混合物作為洗脫劑進行純化。
收率916mg，63％。MW583.62(C33H30FN3O6)MS584.5(M+H)+，方法ESI+3-{芐氧羰基-[2-氟-4-{(5R)-5-羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-氨基}-氮雜環(huán)丙烷-1-羧酸芐酯于-15℃下，向在5ml THF中的0.916g 3-(芐氧羰基-(4-芐氧羰基氨基-2-氟-苯基)-氨基)-氮雜環(huán)丙烷-1-羧酸芐酯(1.56mmol)的溶液中加入0.767ml在THF中的2.25M LDA(1.7mmol)溶液。讓混合物暖至0℃，并攪拌5分鐘。接著加入0.26ml(R)-縮水甘油基丁酸酯(1.87mmol)，將黃色溶液于室溫下攪拌2小時。用飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水和鹽水洗滌有機層，并用硫酸鎂干燥。殘余物通過色譜，使用95/5二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑進行純化。
收率377mg，43％。MW549.56(C29H28FN3O7)MS550.7(M+H)+，方法ESI+3-{[4-{(5R)-5-疊氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基]-芐氧羰基-氨基}-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸芐酯于0℃下，向在20ml二氯甲烷中的1.08g 3-{芐氧羰基-[2-氟-4-{(5R)-5-羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-氨基}-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸芐酯(2mmol)的溶液中加入0.56ml三乙胺(4mmol)和0.17ml甲磺酰氯(2.2mmol)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌1小時，用水終止反應(yīng)。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)濾液。收率391mg，90％。Ms 584.0(M+H)+，方法ESI+將在15ml DMF中的中間體、260mg疊氮化鈉(65.01，4mmol)和37mg四丁基碘化銨(0.1mmol)的懸浮液于80℃下攪拌16小時，蒸發(fā)DMF。用水和乙酸乙酯稀釋殘余物。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)濾液。
收率1,15g，93％。MW574.57(C29H27FN6O6)MS575.4(M+H)+，方法ESI+3-({4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-芐氧羰基-氨基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸芐酯將1.15g 3-{[4-{(5R)-5-疊氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基]-芐氧羰基-氨基}-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸芐酯(2mmol)、0.36ml水(20mmol)和0.277g三苯基膦(2.2mmol)于50℃下攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于5ml醋酸和2ml醋酸酐中。將溶液攪拌30分鐘并蒸發(fā)。殘余物通過色譜，使用9/1乙酸乙酯/甲醇混合物作為洗脫劑進行純化。
收率1.1g，93％。MW590.61(C31H31FN4O7)
MS547.4(M+H)+，546.5(M-H)-，方法ESI+，方法ESI-N-{(5S)-3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基)-3-氟-苯基]-2-氧噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺將在甲醇中的1.11g 3-({4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-芐氧羰基-氨基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸芐酯(1.88mmol)和200mg Pd/c 10％的懸浮液在氫氣下攪拌5小時。過濾Pd/C，將濾液蒸發(fā)至干。
收率340mg，56％。MW322.34(C15H19FN4O3)MS323.5(M+H)+，方法ESI+7-(3-{4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸將在2ml DMSO中的85mg 7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸(0.3mmol)、97mg N-{(5S)-3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基)-3-氟-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(0.3mmol)、40mg三乙胺(0.4mmol)和0.065ml三甲基氯硅烷(0.6mmol)的溶液于150℃下在微波爐中在攪拌下加熱10分鐘。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)DMSO，將殘余物在水中消化，過濾，固體通過色譜，使用95/5二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑進行純化。
收率52mg，30％。MW568.54(C27H26F2N6O6)MS569(M+H)+，方法ESI+已知的機構(gòu)單元1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基胺，40432-52-8，Beta Pharma Catalog實施例167-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-吡咯烷-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸
7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-吡咯烷-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸將在2ml DMSO中的119mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-(吡咯烷-3-基氨基)-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(0.35mmol)、100mg 7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸、148μl三乙胺(1.05mmol)和89μL三甲基氯硅烷(0.70mmol)的懸浮液于150℃下在微波爐中攪拌10分鐘。蒸發(fā)DMSO，將殘余物在水中消化，過濾固體。固體通過色譜，使用95/5二氯甲烷/甲醇混合物進行純化。
收率10mg，5％。MW582.56(C28H28F2N6O6)MS583.2(M+H)+，方法ESI+已知的結(jié)構(gòu)單元7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸CAS100361-18-0，Louston International實施例177-[(3R，4S)和(3S，4R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟苯基}-哌嗪-1-羰基)-4-氨甲基-吡咯烷-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉羧酸
(3R，4R)和(3S，4S)-1-芐基-4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯向在50ml二氯甲烷中的2g 4-叔丁氧羰基氨基-丁-2-烯酸乙酯(8.72mmol)和5.12g N-[(戊氧基)甲基]-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-苯-甲胺(17.4mmol)的溶液中加入10μl三氟乙酸。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。10分鐘后反應(yīng)完成。用二氯甲烷稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)濾液。殘余物通過在短的硅膠柱上過濾，使用7/3己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行純化。
收率2.96g，93％。MW362.47(C20H30N2O4)MS363.6(M+H)+，方法ESI+(3R，4R)和(3S，4S)-1-芐基-4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-吡咯烷-3-羧酸向在50ml THF中的2.9g(3R，4R)和(3S，4S)-1-芐基-4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(8.0mmol)的溶液中加入671mg一水合氫氧化鋰(16mmol)和0.5ml水。將溶液于40℃下攪拌，并通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。72小時后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物在二氯甲烷/己烷混合物中結(jié)晶。
收率1.9g，71％。MW334.41(C18H26N2O4)MS335.3(M+H)+，333.3(M-H)-，方法ESI+，ESI-[(3R，4R)和(3S，4S)-4-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-羰基)-1-芐基-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯向在50ml無水DMF中的0.668g 1-芐基-4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-吡咯烷-3-羧酸(2mmol)、0.6ml三乙胺(4mmol)和0.662gN-[{(5S)-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基}甲基]-乙酰胺(2mmol)的溶液中加入0.796g O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基糖醛酸-六氟磷酸鹽(252.1mmol)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌20小時。蒸發(fā)DMF，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)濾液。殘余物通過色譜，使用9/1二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑進行純化。
收率1.14g，87％。MW652.77(C34H45FN6O6)MS653.7(M+H)+，方法ESI+[[(3R，4R)和(3S，4S)-4-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯將在10ml甲醇和2ml醋酸中的1.1g[(3R，4R)和(3S，4S)-4-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-羰基)-1-芐基-吡咯烷-3-基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1.68mmol)和0.2g Pd/C 10％的懸浮液在氫氣下攪拌。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，得到無定形固體。
收率1.14g，87％。MW562.64(C27H39FN6O6)MS563.3，(M+H)+，方法ESI+7-[(3R，4S)和(3S，4R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-羰基)-4-氨甲基-吡咯烷-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉羧酸將在2ml DMSO中的141mg[[(3R，4R)和(3S，4S)-4-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.25mmol)、102mg 7-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽(0.25mmol)和61mg DABCO(0.5mmol)的溶液于150℃下在微波爐中攪拌12分鐘。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)DMSO，將殘余物溶于乙腈中，用水稀釋并濃縮。過濾固體，并通過制備HPLC進行純化。
收率20mg，11.3％。MW707.74(C35H39F2N7O7)MS708.7，(M+H)+，方法ESI+
實施例187-[(3R，4S)和(3S，4R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}哌嗪-1-羰基)-4-氨甲基-吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 7-[(3R，4S)和(3S，4R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-羰基)-4-氨甲基-吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸將99mg 7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-[1，8]萘啶-3-羧酸(0.35mmol)、197mg[(3R，4R)和(3S，4S)-4-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.35mmol)、146μL三乙胺(1.05mmol)和76mg三甲基氯硅烷(0.70mmol)的溶液溶于2ml DMSO中。將溶液于150℃下在微波爐中在攪拌下加熱10分鐘。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)DMSO，將殘余物在水中消化，過濾，固體通過色譜，使用二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑進行純化。將中間體在乙腈中結(jié)晶。將結(jié)晶溶于1.25M HCl中并于室溫下攪拌。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)甲醇，殘余物通過制備HPLC進行純化。
收率130mg，52％。MW708.72(C34H38F2N8O7)MS709.6，(M+H)+，方法ESI+實施例197-(4-{5-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-吡啶-2-基}-1-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸
4-(芐氧羰基氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯向在50ml乙酸乙酯和50ml甲醇中的4g 4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12.9mmol)的溶液中加入0.5g Pd/C 10％。將懸浮液在氫氣下攪拌。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。過濾Pd/C，將濾液蒸發(fā)至干，將殘余物溶于150ml丙酮中，用75ml飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，并與2.65g氯甲酸芐酯(15.56mmol)反應(yīng)。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)丙酮，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物在乙酸乙酯/己烷混合物中結(jié)晶。
收率4.79g，89％。MW412.49(C22H28N4O4)MS413.4，(M+H)+，方法ESI+4-[(5R)-5-(羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯于-70℃下，向在50ml THF中的4.96g 4-(芐氧羰基氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11.37mmol)的攪拌溶液中加入7.46ml在正己烷中的1.6M正丁基鋰溶液(11.93mmol)。將混合物于0℃下攪拌15分鐘，加入2.06ml R(-)-縮水甘油基丁酸酯(14.7mmol)。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。用飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯稀釋，并用水和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，過濾，將濾液蒸發(fā)至干。殘余物通過色譜，使用9/1乙酸乙酯/二氯甲烷混合物作為洗脫劑進行純化。
收率2.58g，60％。MW378.43(C18H26N4O5)MS379.6(M+H)+，方法ESI+4-[(5R)-5-(疊氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯通過在與實施例12描述的相似過程中，用2.5g 4-[(5R)-5-(羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.62mmol)合成該化合物。
收率2.3g，86％。MW403.44(C18H25N7O4)MS404.4，(M+H)+，方法ESI+4-{5-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯將在甲醇中的2.25g 4-[(5R)-5-(疊氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.62mmol)和Pd/C 10％的懸浮液在氫氣下攪拌。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于10ml醋酸中。向溶液中加入2ml醋酸酐，并通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過色譜，使用9/1二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑進行純化。
收率0.572g，24％。MW419.48(C20H29N5O5)MS420.4，(M+H)+，方法ESI+N-[(5S)-2-氧-3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺將0.54g 4-{5-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.28mmol)溶于在甲醇中的1.25M HCl溶液中。攪拌溶液，并通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)甲醇，將殘余物溶于水中，用碳酸氫鈉中和，將水分蒸發(fā)至干。將殘余物在9/1二氯甲烷/甲醇中消化。濾去不溶性鹽，將濾液蒸發(fā)至干，得到淡棕色固體。
收率0.381g，93％。MW3198.36(C15H21N5O3)MS320.1，(M+H)+，方法ESI+7-(4-{5-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-吡啶-2-基}-1-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸在與實施例10中描述的相似過程中，用0.135g N-[2-氧-3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(0.42mmol)和120mg 7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-[1，8]萘啶-3-羧酸(0.42mmol)合成該化合物。
收率0.113g，47％。MW565.57(C27H28FN7O6)MS566.8，(M+H)+，564.8，(M-H)-，方法ESI+，ESI-實施例207-(4-{5-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 將在2ml DMSO中的127mg(S)-N-[2-氧-3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(0.4mmol)、163mg 7-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽(0.4mmol)和90mg DABCO的溶液于150℃下在微波爐中攪拌12分鐘。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。蒸發(fā)DMSO，將殘余物在水中消化。過濾固體，并通過色譜，使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑進行純化。
收率0.027g，11.9％。MW564.58(C28H29FN6O6)MS565.8(M+H)+，563.6(M-H)-，方法ESI+，ESI-實施例217-[(3R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-吡咯烷-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 (3R)-3-[4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-羧酸烯丙酯在與實施例12中描述的相似過程中，用(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-羧酸烯丙酯(1.28mmol)和2，2-[(2-氟-4-硝基苯基)亞氨基]二-乙醇(40.5mmol)合成該化合物。
收率3.38g，32％。MW378.40(C18H23FN4O4)MS379.5，(M+H)+，方法ESI+(3R)-3-[4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯向在60ml THF中的3.33g(3R)-3-[4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基]吡咯烷-1-羧酸烯丙酯(8.8mmol)的溶液中加入130mg二(三苯基膦)-鈀(II)二氯化物(0.088mmol)、1.0ml醋酸(17.6mmol)和4.66ml三丁基氫化錫(17.6mmol)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌1小時，并通過TLC進行監(jiān)測。用100ml乙醚稀釋懸浮液，沉淀出淺黃色固體。過濾固體，用乙醚和己烷洗滌并干燥。將固體用100ml二氯甲烷稀釋，加入2.30g BOC酸酐(MW218.25，17.6mmol)，將反應(yīng)物于室溫下攪拌過夜，并通過TLC進行監(jiān)測。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物，用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)濾液。殘余物通過色譜，使用乙酸乙酯作為洗脫劑進行純化。
收率0.740g，21％。MW394.44(C19H27FN4O4)MS395.3，(M+H)+，方法ESI+(3R)-3-[4-(4-芐氧羰基氨基-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在與實施例19中描述的相似過程中，用0.780g(3R)-3-[4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.97mmol)合成該化合物。
收率0.768g，78％。MW498.6(C27H35FN4O4)MS499.7，(M+H)+，方法ESI+(3R)-3-{4-[2-氟-4-{(5R)-5-羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-哌嗪-1-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在與實施例19中描述的相似過程中，用0.780g(3R)-3-[4-(4-芐氧羰基氨基-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.54mmol)合成該化合物。
收率0.475g，66％。MW464.54(C23H33FN4O5)MS465.4，(M+H)+，方法ESI+(3R)-3-{4-[4-{(5R)-5-疊氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在與實施例19中描述的相似過程中，用0.475g(3R)-3-{4-[2-氟-4-{(5R)-5-羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-哌嗪-1-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.02mmol)合成該化合物。
收率0.500g，定量。MW489.55(C23H32FN7O4)MS490.4，(M+H)+，方法ESI+(3R)-3-{4-[4-{(5S)-5-乙酰氨基甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}2-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在與實施例19中描述的相似過程中，用0.475g(3R)-3-{4-[4-{(5R)-5-疊氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}2-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.02mmol)合成該化合物。
收率0.398g，77％。MW505.59(C25H36FN5O5)MS506.4，(M+H)+，方法ESI+N-{(5S)-3-[3-氟-4-(4-{(3R)-吡咯烷-3-基}-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺在與實施例19中描述的相似過程中，用0.398g(3R)-3-{4-[4-{(5S)-5-乙酰氨基甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}2-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.79mmol)合成該化合物。
收率0.398g，77％。MW405.47(C20H28FN5O3)MS406.8，(M+H)+，方法ESI+7-[(3R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-吡咯烷-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸在與實施例19中描述的相似過程中，用0.090g N-{(5S)-3-[3-氟-4-(4-{(3R)-吡咯烷-3-基}-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(0.22mmol)和7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-[1，8]萘啶-3-羧酸(0.22mmol)合成該化合物。
收率47mg，32％。MW651.68(C32H35F2N7O6)MS652.5，(M+H)+；650.8，(M-H)-，方法ESI+，ESI-實施例221-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[(5R)-5-(甲磺酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 4-{2-氟-4-[(5R)-5-(甲磺酰胺-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯在與實施例9中描述的相似過程中，用4-[4-{(5S)-5-氨甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5mmol)合成該化合物。
收率0.505g，71％。MW472.53(C20H29FN4O6S)MS473.4，(M+H)+；471.7，(M-H)-，方法ESI+，ESI-N-[(5R)-3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-甲磺酰胺在與實施例19中描述的相似過程中，用0.5g 4-{2-氟-4-[(5R)-5-(甲磺酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.06mmol)合成該化合物。
收率0.39g，定量。MW372.42(C15H21FN4O4S)MS373.0，(M+H)+，方法ESI+1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[(5R)-5-(甲磺酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸在與實施例10中描述的相似過程中，用0.082g N-[(5R)-3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-甲磺酰胺(0.22mmol)和0.067g 7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-[1，8]萘啶-3-羧酸(0.22mmol)合成該化合物。
收率0.079g，58％。MW618.62(C27H28F2N6O7S)MS619.8，(M+H)+；617.7，(M-H)-，方法ESI+，ESI-實施例237-(4-{4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-哌啶-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 (1-芐基-哌啶-4-基)-(2-氟-4-硝基-苯基)-胺將9.54g(MW159.09，60mmol)3，4-二氟苯、11.4g(60mmol)4-氨基-N-芐基哌啶和9.1g(66mmol)三乙胺在乙腈中于回流下攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋溶液，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾。蒸發(fā)濾液，將結(jié)晶用乙酸乙酯/己烷混合物重結(jié)晶。
收率13.5g，70％。MW329.37(C18H20FN3O2)MS430.1(M+H)+，方法ESI+2-氟-N′-哌啶-4-基-苯-1，4-二胺將在甲醇/乙酸乙酯中的5g(15mmol)(1-芐基-哌啶-4-基)-(2-氟-4-硝基-苯基)-胺和Pd/C 10％的混合物于室溫氫氣下攪拌。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。過濾Pd/C，將濾液蒸發(fā)至干。
收率3.2g，定量。MW209.26(C11H16FN3)MS210.3(M+H)+，方法ESI+
4-(4-芐氧羰基氨基-2-氟-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸芐酯向在150ml丙酮中的3.2g(15mmol)2-氟-N′-哌啶-4-基-苯-1，4-二胺的混合物中加入75ml飽和NaHCO3和5.3ml(37.5mmol)氯甲酸芐酯。攪拌2小時，蒸發(fā)丙酮，將水層用乙酸乙酯萃取兩次。用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)濾液。殘余物通過色譜，使用1∶1己烷/乙酸乙酯混合物進行純化。
收率1.5g，定量。MW477.54(C27H28FN3O4)MS478.4(M+H)+，方法ESI+4-[2-氟-4-{(5R)-5-羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸芐酯于-78℃下，向在50ml THF中的6.6g(15mmol)4-(4-芐氧羰基氨基-2-氟-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸芐酯的溶液中滴加12.12ml 1.6M(19.5mmol)正丁基鋰。將混合物于此溫度下進一步攪拌10分鐘。讓所得的黃色溶液在10分鐘內(nèi)達到-40℃。接著加入3.0ml(21mmol)(R)-縮水甘油基丁酸酯，讓溶液緩慢達到室溫，并進一步攪拌16小時。用飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，用400ml乙酸乙酯稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干。殘余物通過色譜，使用二氯甲烷/甲醇5％混合物進行純化。
收率2.58g，50％。MW443.47(C23H26FN3O5)MS444.6(M+H)+，方法ESI+4-[4-{(5R)-5-疊氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸芐酯于0℃下，向在60ml二氯甲烷中的2.5g 4-[2-氟-4-{(5R)-5-羥甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸芐酯(5.6mmol)和1.57ml(11.2mmol)三乙胺的溶液中加入0.48ml甲磺酰氯(6.16mmol)。讓反應(yīng)混合物暖至室溫，并進一步攪拌30分鐘。用水終止反應(yīng)，用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)濾液。
收率2.88g，98％。MS 522.3(M+H)+，方法ESI+將在10ml DMF中的殘余物、717mg疊氮化鈉(11.04mmol)和100mg四丁基碘化銨(0.27mmol)于80℃下攪拌20小時。蒸發(fā)DMF，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥有機層，過濾，將濾液蒸發(fā)至干。
收率2.5g，97％。MW468.49(C23H25FN6O4)MS469.7(M+H)+，方法ESI+4-[4-{(5S)-5-氨甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸芐酯將在30ml THF中的2.51g(5.35mmol)4-[4-{(5R)-5-疊氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸芐酯、1.54g(5.88mmol)三苯基膦和964μL(53.5mmol)水的溶液于50℃下攪拌16小時。蒸發(fā)THF。殘余物通過色譜，使用含1％氨的9/1二氯甲烷/甲醇混合物進行純化。
收率1.44g，78％。MW442.49(C23H27FN4O4)MS443.6(M+H)+，方法ESI+4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸芐酯基450mg 4-[4-{(5S)-5-氨甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸芐酯(1.01mmol)、2ml醋酸和0.093ml(1mmol)醋酸酐的溶液于室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑。
收率484mg，定量。MW484.53(C25H29FN4O5)MS485.7(M+H)+，方法ESI+N-{(5S)-3-[3-氟-4-(哌啶-4-基氨基)-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺將在2ml 1/1甲醇/醋酸混合物中的480mg(1mmol)4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸芐酯和Pd/C的懸浮液在H2下攪拌4小時。過濾Pd/C，將濾液蒸發(fā)至干。
收率350mg，定量。MW350.39(C17H23FN4O3)MS351.6(M+H)+，方法ESI+7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-哌啶-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸將在2ml DMSO中的100mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-(哌啶-4-基氨基)-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺(0.28mmol)、80.66mg 7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸(0.28mmol)、0.108ml三甲基氯硅烷(0.84mmol)和0.16ml三乙胺(1.12mmol)的懸浮液于150℃下在微波爐中在攪拌下加熱7分鐘。蒸發(fā)DMSO，殘余物通過色譜進行純化。
收率54mg，31％。MW596.60(C29H30F2N6O6)MS597.5(M+H)+，方法ESI+已知的結(jié)構(gòu)單元·3，4-二氟苯369-34-6，Aldrich 28-836-5·4-氨基-N-芐基哌啶50541-93-0，Acros 18766·1，8-萘啶-3-羧酸，7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-(9Cl)100361-18-0，Louston International實施例241-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[(5S)-5-(甲氧基硫代羰基氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧-1，4-二氫-[1，8]-萘啶-3-羧酸
1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[(5S)-5-(甲氧基硫代羰基氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸將在3ml乙腈中的100mg {[(5S)-3-[3-氟-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基}-氨基甲酰硫代酸(carbamothioic acid)甲酯(0.27mmol)、76.71mg 7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸(0.27mmol)、68.65μL三甲基氯硅烷(0.54mmol)和113.49μL三乙胺(0.81mmol)的混合物于150℃下在微波爐中攪拌8分鐘。用水稀釋反應(yīng)物，過濾沉淀，并通過色譜，使用含1％醋酸的9/1二氯甲烷/甲醇進行純化。
收率50mg，23％。MW614.63(C28H28F2N6O6S)MS615.2(M+H)+，613.5(M-H)-，方法ESI+，方法ESI-已知的結(jié)構(gòu)單元·氨基甲酰硫代酸，{[(5S)-3-[3-氟-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基}-，O-甲酯(9cl)268208-73-7；WO 0027830·1，8-萘啶-3-羧酸，7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-(9Cl)CAS100361-18-0，Louston International實施例251-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-((5S)-5-(甲基sulfanyl硫代羰基氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基)-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 4-{2-氟-4-[(5S)-5-(甲基sulfanyl硫代羰基氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯將在5ml THF中的500mg 1-哌嗪羧酸，4-[4-[(5S)-5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧-3-噁唑烷基]-2-氟-苯基]-1，1-二甲基乙酯(1.26mmol)、0.152ml二硫化碳(2.53mmol)和0.176ml三乙胺(1.26mmol)的混合物于0℃下攪拌7小時。于0℃下，向反應(yīng)物中滴加79μL甲基碘(1.26mmol)，將混合物于室溫下攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)濾液。
收率510mg，83％。MW484.61(C21H29FN4O4S2)MS485.0(M+H)+，方法ESI+[(5S)-3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-二硫代氨基甲酸甲酯將在1.25M/甲醇中的510mg 4-{2-氟-4-[(5S)-5-(甲基-sulfanyl硫代羰基氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.05mmol)的懸浮液攪拌5天。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在水中消化。將水層用飽和碳酸氫鈉溶液中和到pH 7，并蒸發(fā)至干。將殘余物在二氯甲烷/甲醇中消化。過濾鹽并蒸發(fā)溶劑。
收率250mg，25％。MW384.49(C16H21FN4O2S2)MS385.5(M+H)+，方法ESI+1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-((5S)-5-(甲基sulfanyl硫代羰基氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基)-苯基}-哌啶-1-基)-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸將在乙腈中的100mg[(5S)-3-(3-氟-4-哌嗪-1-基苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-二硫代氨基甲酸甲酯(0.26mmol)、73.51mg 7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸(0.26mmol)、108μL三乙胺(0.78mmol)和65μL三甲基氯硅烷(0.52mmol)的混合物于150℃下在微波爐中攪拌8分鐘。從粘稠的固體上傾析溶液，蒸發(fā)，將殘余物在水中消化。過濾固體，并通過色譜，使用含1％醋酸的9/1二氯甲烷/甲醇混合物進行純化。
收率50mg 30％。MW630.70(C28H28F2N6O5S2)
MS631(M+H)+已知的結(jié)構(gòu)單元·1-哌嗪羧酸，4-[4-[(5S)-5-[(乙酰氨基)-甲基]-2-氧-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，1-二甲基乙基酯，(S)-(9cl)154990-65-5，US5547950·1，8-萘啶-3-羧酸，7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-(9Cl)100361-18-0，Louston International實施例261-環(huán)丙基-6-氟-{4-[2-氟-4-{(5S)-2-氧-5-硫脲基甲基-噁唑烷-3-基}-苯基]-哌嗪-1-基}-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 4-[2-氟-4-{(5S)-2-氧-5-硫脲基甲基-噁唑烷-3-基}-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯將在5ml甲醇和5ml 2N氨的乙醇溶液中的1g 4-[2-氟-4-[(5R)-5-(異硫氰酰甲基)-2-氧-3-噁唑烷基]苯基])-1-哌嗪-羧酸叔丁酯(2.29mmol)的懸浮液于0℃下攪拌3小時，于室溫下攪拌1小時。過濾沉淀，并用乙醚洗滌。
收率649mg，62％。MW453.53(C20H28FN5O4S)MS454(M+H)+，方法ESI+[(5S)-3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-硫脲將在6ml 1.25M鹽酸甲醇溶液和1滴水的混合物中的649mg4-[2-氟-4-{(5S)-2-氧-5-硫脲基甲基-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.43mmol)的溶液攪拌4天。蒸發(fā)溶劑，殘余物用飽和碳酸氫鈉溶液中和到pH 7。蒸發(fā)水分，將殘余物在95/5二氯甲烷/甲醇混合物中消化，過濾固體。濾液通過色譜，使用含1％醋酸的95/5二氯甲烷/甲醇混合物進行純化。
收率250mg，50％。MW353.42(C15H20FN5O2S)MS354(M+H)+，方法ESI+1-環(huán)丙基-6-氟-{4-[2-氟-4-{(5S)-2-氧-5-硫脲基甲基-噁唑烷-3-基}-苯基]-哌嗪-1-基}-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸將在乙腈中的100mg[(5S)-3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-硫脲(0.28mmol)、87.98mg 7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸(0.31mmol)、71.57μL三甲基氯硅烷(0.56mmol)和118.31μL三乙胺(1.4mmol)的混合物于150℃下在微波爐中攪拌8分鐘。用水稀釋反應(yīng)混合物，過濾固體。固體通過色譜，使用含1％醋酸的95/5二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑進行純化，得到50mg油狀殘余物，將其在乙酸乙酯/己烷混合物中結(jié)晶。
收率30mg，17％。MW599.62(C27H27F2N7O5S)MS600(M+H)+，方法ESI+已知的結(jié)構(gòu)單元·1-哌嗪羧酸，4-[2-氟-4-[(5R)-5-(異硫氰酰甲基)-2-氧-3-噁唑烷基]苯基]-1，1-二甲酯(9cl)WO 0027830·7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸100361-18-0，Louston International實施例277-(4-{4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-哌啶-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸將在DMSO(2ml)中的7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸酯(80mg)、(S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-哌啶氧基)-苯基)-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(描述于WO 0146164中；100mg)、三乙胺(120μL)和三甲基氯硅烷(72μL)的混合物于150℃下攪拌5分鐘(微波)。蒸發(fā)溶劑，將粗反應(yīng)物置于(take up)水中。過濾所得的固體，在硅膠上進行色譜(95∶5二氯甲烷/甲醇)。收集感興趣的部分，并用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，獲得70mg(41％)無色物質(zhì)。
C29H29F2N5O7(597.58)MS598.5(M+H)；596.4(M-H)實施例287-(4-{4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-哌啶-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸將7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽(描述于WO 8807998中；175mg，0.42mmol)、(S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-哌啶氧基)-苯基)-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(150mg，0.42mmol)和DABCO(47mg，0.42mmol)的混合物于150℃下在2ml DMSO中攪拌7分鐘(微波)。蒸發(fā)溶劑，將粗反應(yīng)物置于水中。過濾所得的固體，并在硅膠上進行色譜(95∶5二氯甲烷/甲醇)。收集感興趣的部分，并在乙腈中結(jié)晶，獲得23mg(9％)的無色物質(zhì)。
C30H30F2N4O7(596.59)MS597.5(M+H)實施例297-(4-{4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基sulfanyl}-哌啶-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸該化合物以類似于實施例28的方式，由7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸硼雙乙酸鹽和(S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-哌啶基sulfanyl)-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺開始制備。后者得自4-巰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(J.Antibiotics，1995，48，408-16)C30H30F2N4O6S(612.66)MS613.8(M+H)+實施例307-(4-{4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基sulfanyl}-哌啶-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸該化合物以類似于實施例27的方式，由7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸酯和(S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-哌啶基sulfanyl)-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰開始制備。
C29H29F2N5O6S(612.66)MS613.8(M+H)所有實施例都進行抗幾種格蘭氏陽性菌和格蘭氏陰性菌的測試。與相應(yīng)的喹諾酮和噁唑烷酮以及這些兩種化合物的1+1組合相比，它們都具有更寬和更顯著的活性。
典型的MIC范圍(mg/l)金黃色葡萄球菌(MRSA)0.125-2(利奈唑(linezolid)1-2，環(huán)丙沙星0.5-32)金黃色葡萄球菌(MSSA)0.06-1(利奈唑1-2，環(huán)丙沙星0.125-1)糞腸球菌(E.faecalis)＝＜0.03-1(利奈唑0.5-2，環(huán)丙沙星0.5-32)糞腸球菌＝＜0.03-1(利奈唑1-2，環(huán)丙沙星0.25-32)肺炎鏈球菌＝＜0.03-1(利奈唑0.125-1，環(huán)丙沙星1-4)總而言之，本發(fā)明的化合物、藥物組合物和產(chǎn)品可以用作抗微生物劑，特別是抗菌劑。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物或配方 其中A是鍵、NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CO-O-、-NH-CO-O-、亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基、亞芳基、雜亞芳基、環(huán)亞烷基、雜環(huán)亞烷基、烷基亞芳基或雜芳基亞烷基，或者是兩個或多個這些原子或基團的組合；X是CR5或N；Y是CR6或N；U是F或Cl；n是0、1、2或3；R1是H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、烷基或雜烷基；R2是H、F或Cl；R3是H、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或雜芳基烷基；R4是雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或雜芳基烷基；R5是H、F、Cl、OH、NH2、烷基或雜烷基，或者R3和R5可以經(jīng)亞烷基、亞烯基或雜亞烷基連接，或者可以是環(huán)亞烷基或雜環(huán)亞烷基的一部分；如果R3不是H且R5不是H、F、OH、NH2或Cl；R6是H、F、Cl或OMe。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H或NH2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是H或F。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項的化合物，其中R3是乙基、2-丙基、C3-C6環(huán)烷基、苯基或吡啶基，其中所有這些基團可以被一、二或更多個氟原子或氨基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項的化合物，其中R3是環(huán)丙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之任一項的化合物，其中R4是式-NHCOCH＝CH芳基、-O-雜芳基、-NHSO2Me、-NHCOOMe、NHCS2Me、NHCSNH2、-NHCSOMe或-NHCOMe。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5之任一項的化合物，其中R4是乙酰氨基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3或6-7之任一項的化合物，其中R3和R5一起形成式-O-CH2-N(Me)-或-O-CH2-CH(Me)-的橋。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7之任一項的化合物，其中R5是H、F、Cl或可以被達三個氟原子取代的甲氧基或CF3基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7之任一項的化合物，其中X是N或CH。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10之任一項的化合物，其中Y是N或CF。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11之任一項的化合物，其中n為0。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12之任一項的化合物，其中A是鍵。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-12之任一項的化合物，其中A是下式的基團 其中基團B是可以被一、二或更多個氟原子取代的亞烷基、-NH-基，或可以被一、二或更多個氟原子取代和/或在任選地存在的氮原子上被烷基或酰基取代的雜亞烷基；基團D彼此獨立地是具有1、2、3或4個氮原子的任選地anellated的雜環(huán)亞烷基，各雜環(huán)亞烷基可以被一、二或更多個氟原子取代和/或可以在一、二、三或四個氮原子上被烷基或?；〈?；基團E彼此獨立地是可以被一、二或更多個氟原子取代的亞烷基、-NH-基，或可以被一、二或更多個氟原子取代和/或在任選地存在的氮原子上被烷基或?；〈碾s亞烷基；基團G彼此獨立地是具有1、2、3或4個氮原子的任選地anellated的雜環(huán)亞烷基，各雜環(huán)亞烷基可以被一、二或更多個氟原子取代和/或可以在一、二、三或四個氮原子上被烷基或?；〈?；基團K是可以被一、二或更多個氟原子取代的亞烷基、-NH-基，或可以被一、二或更多個氟原子取代和/或在任選地存在的氮原子上被烷基或?；〈碾s亞烷基；且m＝1、2、3或4。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-12之任一項的化合物，其中A是下式的基團 其中基團B是可以被一、二或更多個氟原子取代的亞烷基、O、S、SO、SO2、SO2NH基，或可以被一、二或更多個氟原子取代和/或在任選地存在的氮原子上被烷基或酰基取代的雜亞烷基；基團D彼此獨立地是具有1、2、3或4個氮原子的任選地anellated的雜環(huán)亞烷基，各雜環(huán)亞烷基可以被一、二或更多個氟原子取代和/或可以在一、二、三或四個氮原子上被烷基或?；〈?；基團E彼此獨立地是可以被一、二或更多個氟原子取代的亞烷基、O、S、SO、SO2、SO2NH基，或可以被一、二或更多個氟原子取代和/或在任選地存在的氮原子上被烷基或酰基取代的雜亞烷基；基團G彼此獨立地是具有1、2、3或4個氮原子的任選地anellated的雜環(huán)亞烷基，各雜環(huán)亞烷基可以被一、二或更多個氟原子取代和/或可以在一、二、三或四個氮原子上被烷基或?；〈?；基團K是可以被一、二或更多個氟原子取代的亞烷基、O、S、SO、SO2、SO2NH基，或可以被一、二或更多個氟原子取代和/或在任選地存在的氮原子上被烷基或?；〈碾s亞烷基；且m＝1、2、3或4。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-12之任一項的化合物，其中A是式-V-W-的基團，其中V是式O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CH2-、-CO-O-、-(CH2)1-3-O-、-CH＝CH-C(O)-或-NH-CO-O-的基團，而W是具有4-7個環(huán)原子的雜環(huán)烷基或具有4-7個環(huán)原子的，烷基鏈中有1-4個碳原子的烷基雜環(huán)烷基；所有這些基團均可以被1、2、3或4個氟原子、甲基或甲氧基取代。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-12之任一項的化合物，其中A是下式的基團 其中V是式O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CH2-、-CO-O-、-(CH2)1-3-O-、-CH＝CH-C(O)-或-NH-CO-O-的基團；a是0、1、2、3或4；b是0、1、2、3或4；c是0、1、2、3或4；且1、2、3或4個氫原子可以被F、甲基或甲氧基取代。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17的化合物，其中V是O、S、SO或SO2。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中V是O；a是0或1；b是1或2而c是1或2。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-12之任一項的化合物，其中A是下式的基團 其中1、2、3或4個氫原子可以被F、甲基或甲氧基取代。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-12之任一項的化合物，其中A選自下列基團，它可以被一、二或更多個氟原子取代，或被可以被一或多個氟原子取代的烷基取代，其中氨基可以被烷基或?；〈?br> 22.根據(jù)權(quán)利要求1-21之任一項的化合物，其中根據(jù)順序命名系統(tǒng)，噁唑烷酮環(huán)的C-5的絕對構(gòu)型是(S)。
23.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-22之任一項的化合物和任選的載體和/或輔劑和/或稀釋劑。
24.前藥，其含有權(quán)利要求1-22之任一項的化合物和至少一種藥理學(xué)可接受的保護基。
25.權(quán)利要求1-18之任一項的化合物、藥物組合物或前藥用于生產(chǎn)治療細(xì)菌感染的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，它們是有用的抗微生物劑，對多種多藥耐藥性細(xì)菌有效。
文檔編號C07D498/04GK1630655SQ02819724
公開日2005年6月22日 申請日期2002年10月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月4日
發(fā)明者克里斯蒂安·胡布施韋爾朗, 讓-呂克·施佩克林 申請人:莫弗凱姆聯(lián)合化學(xué)股份公司