專利名稱：：作為5ht2/d3調(diào)節(jié)劑的苯甲?；?哌啶衍生物的制作方法作為5HT2/D3調(diào)節(jié)劑的苯甲?；?哌咬衍生物具體而言，本發(fā)明涉及以下通式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中A是任選被1至5個選自下組的取代基取代的5至6元雜芳基或芳基氰基、鹵代、CL6-烷基、C鹵代烷基、Cw-烷基磺酖基或d.6-烷氧基；n是l、2、3或4;p是l、2、3或4;q是0或1;r是0、1、2或3;R1是被芳基取代的C2-6-炔基或C2-6-鏈烯基，或者是任選被1至5個選自下組的取代基取代的Cw-烷基卣代，羥基，C,.(r卣代烷基，-CO(0)-d-6-烷基，C3—i(r環(huán)坑基，任選被1、2或3個卣代取代或者被芳基取代的C,-6-烷氧基,任選被面代或d-6-烷氧基取代的芳基，任選被6-烷基取代的5至10元雜芳基，和苯氧基，或者是C,-6-烷氧基，或者是任選被一個或多個Ra取代的Cw。-環(huán)烷基，或者是任選被一個或多個Ra取代的4至10元雜環(huán)烷基，或者是任選被一個或多個Ra取代的芳基，或者是任選被一個或多個Ra取代的5至10元雜芳基，或者是-NRbRe，其中Rb是H或d—6-烷基，且其中Re是H、d-6-烷基或任選被一個或多個Ra取代芳基，其中Ra選自鹵代，氛基，氧代，羥基，鹵代M?；?，任選被1、2或3個選自下組的取代基取代的Cw烷基5至10元雜環(huán)烷基，和任選被卣代或被d—6-烷氧基取代的芳基，d-6-卣代烷基，d—6-卣代烷氧基，任選被芳基或5至10元雜芳基取代的d—6-烷氧基，該芳基或雜芳基任選,皮c^-烷基取代，芳氧基，-NH(CO)-CL6-烷基，畫O(CO)-C,響6-烷基，d(烷基磺酰基，芳基，任選被羥基、Cw烷基或氧代取代的4至10元雜環(huán)烷基，任選被<^.6-烷基或氧代取代的5至10元雜芳基，和二(C^)烷基氨基；R2是H、OH、d—6-烷基或卣代；以及其藥學可接受的鹽。已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的式(I)化合物是血清素5-HTh和多巴胺D3受體的雙重調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明化合物對多巴胺D3和血清素(5-羥色胺；5-HT)5-HT2a受體具有高度親和性，據(jù)信可有效治療精神障礙以及其它疾病，如抑郁和焦慮、藥物依賴、癡呆和記憶缺損。精神障礙包括多種疾病，其包括精神分裂癥、情感分裂性障礙、雙相性障礙、躁狂癥、精神病性抑郁癥，以及其它精神病，包括偏執(zhí)狂和妄想。特別地，精神分裂癥的特征為復(fù)雜的癥狀，包括陽性癥狀(即妄想和幻覺)和陰性癥狀(即快感缺失、思考和言語的流暢性和產(chǎn)生能力受限)。此外，現(xiàn)已公知，認知缺損是精神分裂癥的第三個主要的診斷分類，其特征為工作記憶喪失和其它缺損。其它癥狀包括進攻性、抑郁和焦慮(Stahl，S.M.(2000)"基本精神病理學.神經(jīng)科學1^出和實際應(yīng)用"，劍橋大學出版社，第二版，劍橋，英國)。該障礙的不同類別和臨床特征定義于診斷綱要中，如DSM-IV(精神障礙的診斷和統(tǒng)計學手冊，第4版)或者ICD-10(疾病的國際分類，第10版)。目前用于治療精神分裂癥、雙相性躁狂癥和其它精神病的藥物包括典型的抗精神病藥(D2/D3優(yōu)選)或者最近的非典型抗精神病藥，后者顯示出與多種受體相互作用的多種藥理學(例如D,、D2、D3、D4、5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、H,、M,、M2、1\14等；Roth,B.L.等人(2004)Magicshotgunsversusmagicbullets:selectivelynon-selectivedrugsformooddisordersandschizophrenia.Nat.Rev.DrugDiscov.3，353-359)。這些抗精神病藥盡管在治療精神分裂癥的陽性癥狀中相對成功(一些患者表現(xiàn)出治療抗性)，但在治療陰性癥狀、認知缺損和相關(guān)抑郁和焦慮中有效性較低，所有這些導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低和社會經(jīng)濟問題(Lieberman,J.A.等人，"抗精神病藥物治療效應(yīng)的臨床研究(CATIE).(2005)抗精神病藥物在慢性精神分裂癥患者中的有效性".N.Engl.J.Med.353，1209-1223)。此外，患者順應(yīng)性受到普遍副作用如體重增加、錐體束外癥狀(EPS)和心血管效應(yīng)的危害(Lieberman，J.A.等人，"抗精神病藥物治療效應(yīng)的臨床研究(CATIE).(2005)抗精神病藥物在慢性精神分裂癥患者中的有效性".N.Engl.丄Med.353，1209-1223)。在當前的發(fā)明中，描述了對03和5-HT2A受體具有高親和力和更高選擇性的化合物，并且建議用于治療精神病和其它疾病，具有較少的相關(guān)副作用。多巴胺是一種主要的兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)，其涉及于調(diào)節(jié)多種功能，這些功能包括情緒、認知、運動功能和正強化(Purves，D.等人，(2004)Neuroscience.Sinauer，第三版，Sunderland,Massachusetts)。多巴胺的生物活性通過G蛋白偶聯(lián)的受體(GPCRs)介導(dǎo)，在人體內(nèi)，已鑒別了5種不同的多巴胺受體DrDs，其中Dr樣受體(D2、03和D^偶聯(lián)到G-蛋白Gal(Missale，C.等人，(1998)"多巴胺受體從結(jié)構(gòu)到功能"，Physiol.Rev.78，189-225)。D3多巴胺受體在伏核中表達最高(Gurevich，E.V.、Joyce,J.N.(1999)"表達多巴胺D3受體的神經(jīng)元在人前腦中的分布與表達D2受體的神經(jīng)元相比"，Neuropsychopharmacology20，60-80),提示其調(diào)節(jié)中腦邊緣通路，該通路由從腹側(cè)被蓋區(qū)、海馬和杏仁核到伏核的神經(jīng)突出物(neuronalprojection)組成，其投射到前額和扣帶回皮質(zhì)以及各種丘腦核。邊緣環(huán)路4皮認為對情緒性行為是重要的，由此D3受體拮抗劑建議用于調(diào)節(jié)精神病癥狀如幻覺、妄想和思維障礙(Joyce，J.N.和Millan，M.丄，(2005)"作為治療劑的多巴胺D3受體拮抗劑"，DrugDiscoveryToday,7月1日，Vol.10，No,13,917-25)，同時這些拮抗劑對D2調(diào)節(jié)的紋狀體錐體外系統(tǒng)無作用(與EPS誘導(dǎo)相關(guān))。此外，已報道首次用藥的精神分裂癥患者顯示D3受體表達水平改變(Gurevieh，E.V.等人(1997)"中腦邊緣多巴胺D3受體和抗精神病藥物在精神分裂癥患者中的使用.死后研究"，Arch.Gen.Psychiatry54，225-232)和多巴胺釋放(Laruelle，M.(2000)Imagingdopaminedysregulationinschizophrenia:implicationfortreatment(精神分裂癥中的多巴胺失調(diào)對于治療的意義).提出于WorkshopSchizophr.:Pathol.BasesandMech.AntipsychoticAction,Chicago),這表明多巴胺體內(nèi)平衡的紊亂在精神分裂癥的病因?qū)W中發(fā)揮了重要作用。神經(jīng)遞質(zhì)血清素涉及于若干精神病病癥，包括精神分裂癥(Kandd，E.R.等人，(eds.;2000)PrinciplesofNeuralScience,第三版,Appleton&Lange，Norwalk，CT)。多項研究表明血清素涉及于精神障礙，其包括用精神藥物麥角酸(LSD;—種血清素激動劑)治療人，其可誘導(dǎo)精神分裂癥-樣癥狀如幻覺(Leikin,J.B.等人，(1989)"由致幻覺藥物所致中毒的臨床特征和控制"，Med.Toxicol.AdverseDrugExp.4,324-350)。此外，已在精神分裂癥患者中檢測到血清素受體腦內(nèi)分布改變以及血清素能緊張性(tone)改變(Harrison，P.J.(1999)"精神分裂癥中影響非典型抗精神病藥推定受體耙的神經(jīng)化學改變聚焦多巴胺(D1，D3，D4)和5-HT2A受體"，Br.J.PsychiatrySuppl.38，12-22)。在哺乳動物中，血清素通過一族14個5-HTGPCR發(fā)揮其生物學活性(Barnes，N.M.，Sharp,T.(1999)"中樞5-HT受體及其功能綜述"，Neuropharmacology38，1083-1152)。5-HT2A受體最優(yōu)勢表達于人腦的前額皮質(zhì)，并以較低水平在基底神經(jīng)節(jié)和海馬中表達(Pompeiano，M.等人，(1994)"血清素5-HT2受體家族mRNAs的分布5-HT2A和5-HT2C受體的比較"，BrainRes.Mol.BrainRes.23，163-178;Pazos，A.,Probst,A.，Palacios，J.M.(1987)"人腦中的血清素受體IV血清素-2受體的放射自顯影"，Neuroscience21,123-139)，且主要與G-蛋白Gaq偶聯(lián)(Roth，B.L.等人，(1998)"5-羥基色胺-2-家族受體(5-羥基色胺2A、5-羥基色胺2B、5-羥基色胺2C):結(jié)構(gòu)與功能"，Pharmacol.Ther.79，231-257)。5-HT2A多形性對精神分裂癥的基因連鎖研究(Spurlock，G等人，(1998)"5HT2A中T102C多形性與精神分裂癥的基于家族的關(guān)系研究以及啟動子中新多形性的鑒定"，Mol.Psychiatry3，42-49)以及對抗精神病藥物的應(yīng)答性(Arranz，M.J.等人，(2000)"氯氮平響應(yīng)的遺傳藥理學預(yù)測"，Lancet355，1615-1616)進一步表明5-HT2A受體在精神病的治療和病理中均有作用。此外，多巴胺能神經(jīng)傳遞顯示處于5-HT2A受體的傳入性調(diào)節(jié)下(Porras，G.等人，"5-HT2A和5-HT2C/2B受體亞型調(diào)節(jié)大鼠伏核和紋狀體中由苯丙胺和嗎啡體內(nèi)誘導(dǎo)的多巴胺釋放"，Neuropsychopharmacology26M1-324-2002)。所有5-HT2A受體拮抗劑建議適合用于治療與多巴胺能系統(tǒng)機能障礙相關(guān)的障礙。此外，5-HT2A受體拮抗已被認為有益于治療精神病(綜述于deAngelis，L.(2002)"精神障礙中的5-HT2A拮抗劑"，Curr.Opin.Investig.Drugs3，106-112)，并且確實是所謂非典型性抗精神病藥的定義性特征之一，其特征為相對于D2受體對5-HT2A具有相對更高的親和力(Meltzer，H.Y.等人，(1989)"基于多巴胺D-1、D-2和血清素2pKi值對典型和非典型抗精碎申病藥物的分類"，J.Pharmacol.Exp.Ther.251，238-246)。如上文所述，本發(fā)明化合物對多巴胺D3和血清素5-HT2A受體具有高度親和力，且有望有效治療精神障礙，包括精神分裂癥、情感分裂性障礙、雙相性障礙、躁狂癥、精神病性抑郁癥以及其它精神病，包括偏執(zhí)狂和妄想(Reavill-C等人，(2000)"新的高親和力選擇性人多巴胺D3受體拮抗劑SB-277011-A的藥理學作用"，JPET294:1154—1165;Harrison,P.J.(1999)"精神分裂癥中影響非典型抗精神病藥推定受體靶的神經(jīng)化學改變聚焦多巴胺(D1，D3，D4)和5-HT2A受體"，Br.J.PsychiatrySuppl.38，12-22;deAngdis，L.(2002)"精神障礙中的5-HT2A拮抗劑"，Curr.Opin.Investig.Drugs3，106-112;Joyce,J.N.和Millan，M.J.，(2005)"作為治療劑的多巴胺D3受體拮抗劑"，DrugDiscoveryToday,7月1日，Vol.10，No.13，P.917-25);藥物依賴性和濫用以及戒斷(Vorel,S.R.等人，(2002)"多巴胺D3受體拮抗抑制大鼠中可卡因?qū)で蠛涂煽ㄒ蛟鰪姷哪X部獎賞"，J.Neurosci.，22，9595-9603;Campos，A.C.等人，(2003)"多巴胺D3受體拮抗劑SB277011A拮抗大鼠中尼古丁增強的腦刺激獎賞"，Soc.Neurosci.Abstr.，322.8;Ashby等人，(2003)"在雄性大鼠中急性施用選擇性D3受體拮抗劑SB-277011-A可阻斷對于海洛因的條件位置性偏愛響應(yīng)的習得和表達"，Synapse,48，154-156);焦慮和抑郁(Reavill-C等人，(2000)"新的高親和力選擇性人多巴胺D3受體拮抗劑SB-277011-A的藥理學作用"，JPET294:1154—1165;Drescher，K.等人，(2002)"選擇性多巴胺D3受體拮抗劑A-437203的體內(nèi)作用"，Am.Soc.Neurosci.894.6)。式(I)化合物可以與酸例如常規(guī)的藥學可接受的酸形成酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、水楊酸鹽、硫酸鹽、丙酮酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、酒石酸鹽和甲磺酸鹽。優(yōu)選的是鹽酸鹽。式I化合物的溶劑合物和水合物以及它們的鹽構(gòu)成本發(fā)明的一部分。式(I)化合物可以具有一個或多個不對稱碳原子，且可以以光學純對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物例如外消旋體、光學純的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)外消旋體或者非對映異構(gòu)外消旋體的混合物存在。光學活性形式可以例如通過外消旋體的拆分、通過不對稱合成或不對稱色語層析(具有手性吸附劑或洗脫劑的色語層析)來獲得。本發(fā)明包括全部這些形式?？梢岳斫?，本發(fā)明的通式(I)化合物可以在官能團上被衍生化，得到衍生物，其在體內(nèi)能夠轉(zhuǎn)化回復(fù)到母體化合物。生理學可接受的和代謝不穩(wěn)定的衍生物能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式(I)的母體化合物，也被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。"芳基"表示芳族碳環(huán)基團，由一個單環(huán)或者一個或多個稠合環(huán)組成，該稠合環(huán)中至少一個環(huán)是芳香性質(zhì)。優(yōu)選的芳基是苯基或萘基，以及通過下文實施例特別描述的那些。"芳氧基"表示如上文所定義的芳基，且該芳基通過氧原子連接。芳氧基的實例是苯氧基。"CL6-烷基"表示直鏈或支鏈碳鏈基團，其含有1至6個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基以及通過下文實施例特別描述的那些。"二(d-6-烷基)氨基"表示被兩個如上文所定義的C^-烷基取代的氮原子。二(d-6-垸基)M的實例是二曱基M、二乙基M、二丙基M、甲基乙基氨基以及通過下文實施例特別描述的那些基團。"d-6-囟代烷基"表示如上文定義的Q-6-烷基，其被一個或多個卣原子取代。d—6-鹵代烷基的實例包括但不限于被一個或多個Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基以及通過下文實施例特別描述的那些基團。優(yōu)選的d(7-鹵代烷基是二氟-或三氟-甲基或乙基。"C"-烷基磺?；?表示磺?；?S02)，其被如上文定義的Cw烷基取代。"囟代^t?；?表示具有下式的基團"C,-6-烷氧基，，表示一個基團，其中所述烷基如上文定義，且該烷基通過氧原子連接。"d—6-卣代烷氧基"表示如上文定義的Ci6-烷氧基，其被一個或多個卣原子取代。C屮鹵代烷氧基的實例包括但不限于被一個或多個Cl、F、Br或I原子取代的甲氧基或乙氧基，以及通過下文實施例特別描述的那些基團。優(yōu)選的CLCV鹵代烷氧基是二氟-或三氟-曱lL&或乙氧基。"鹵代"或"鹵素"表示氯、碘、氟和溴。"QM。-環(huán)烷基"表示單價飽和部分，由一、二或三個碳環(huán)組成，具有3至10個碳原子作為環(huán)成員，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和多螺基團，如二環(huán)[2.2.2辛烷基、二環(huán)[2.2.1庚烷基、二環(huán)[3.2.1辛烷基或金剛烷基，以及通過下文實施例特別描述的那些基團。"5至10元雜芳基，，表示5至10個環(huán)原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基，其具有至少一個芳族環(huán)，并且進一步含有一、二或三個選自N、O或S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子為C。雜芳基可任選被一、二、三或四個取代基取代，其中各取代基獨立地是羥基、氰基、烷基、烷氧基、硫烷基、鹵代、卣代烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、氨基、乙酰基、-NHCOOC(CH3)3或卣原子取代的芐基，或者對于環(huán)狀環(huán)的非芳族部分也可凈皮氧代取代，除非另有特別指明。雜芳基部分的實例包括但不限于任選取代的咪唑基、任選取代的瘞吩基、任選取代的噁唑基、任選取代的異噁唑基、任選取代的噻峻基、任選取代的吡噪基、任選取代的吡咯基、任選取代的吡咬基、任選取代的嘧咬基、任選取代的喊溱基、任選取代的巧l咮基、任選取代的異P引咮基、任選取代的2，3-二氫吲咮基、任選取代的吲喳基、任選取代的萘咬基、任選取代的異會啉基、任選取代的^唑-9-基、任選取代的呋喃基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的會啉基、任選取代的苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、任選取代的苯并[1，2，3I噻二唑基、任選取代的苯并b瘞吩基、任選取代的9H-噻噸基、任選取代的噻吩并[2，3-c]吡咬基、任選取代的3H-咪唑并[4，5,b]吡啶基、任選取代的酞溱基、任選取代的2，3-二氫苯并[1，41二嗯烯基等，或者本文特別示例的那些。優(yōu)選的5至10元雜芳基是5或6元雜芳基。"5至10雜環(huán)烷基"表示單價飽和部分，由一、二或三個環(huán)組成，包括l、2或3個雜原子(選自氮、氧或硫)。雜環(huán)烷基可任選被一、二、三或四個取代基取代，其中各取代基獨立地是羥基、烷基、烷氧基、硫烷基、囟代、卣代烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、M、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基或羰基氮基，除非另有特別指明。雜環(huán)部分的實例包括但不限于哌咬基、派溱基、高哌溱基、氮雜罩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪哇啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、異嗯唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環(huán)基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、色滿基、噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并蓬峻烷基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidinyl)、二氫呋喃基、四氫P夫喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫7馬啉基、二氧代硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、二氫會啉基、二氫異壹啉基、四氫喹啉基、四氫異會啉基、1-氧代-硫嗎啉、l，l-二氧代-硫嗎啉、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷以及通過下文實施例特別描述的那些基團。優(yōu)選的5至10元雜環(huán)烷基是5或6元雜環(huán)烷基。"一個或多個，，在本文中表示l、2、3、4、5、6、7、8、9或10個，優(yōu)選l、2、3、4或5個，更優(yōu)選l、2或3個。"氧代"表示基團=0。"藥學可接受的"表示其可用于制備藥物組合物，其通常是安全、無毒性、在生物學和其它方面都不是不可取的，包括獸用和人用藥物可接受的那些?；衔锏?藥學可接受的鹽，，表示是如本文定義的藥學可接受的且具有所需母體化合物藥理學活性的那些。這類鹽包括與無機酸如鹽酸、氬溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或者與有機酸如乙酸、苯磺酸、苯曱酸、樟腦磺酸、枸櫞酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥基乙酸、羥基萘甲酸(hydroxynaphtoicacid)、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對曱苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成鹽。式(I)化合物還包括式(Ia)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(Ia)其中A、W和I^如上文對式(I)所定義。優(yōu)選的式(Ia)化合物是這樣的化合物，其中A是芳基(例如苯基)或者5至6元雜芳基(例如噻吩基)，任選被1至5個選自卣代(例如F或Cl)或C^烷氧基(例如OMe)的取代基取代；R1是被芳基取代的C2-6-炔基(例如乙炔基苯基)，或者是任選纟皮1至5個選自下組的取代基取代的Cw-烷基卣代，羥基，-CO(0)-d-6-烷基，C3-10-環(huán)坑基，任選被芳基取代的C^-烷氧基，任選被卣代或C"-烷氧基取代的芳基，任選被d(烷基取代的5至10元雜芳基，和苯組或者是d(烷氧基，或者是任選被一個或多個Ra取代的C:M。-環(huán)烷基，且Ra選自1、2、3個C,-6-烷基、羥基、Cw-烷氧基、氧代、CL6-鹵代烷基和卣代，或者是任選^皮一個或多個Ra取代的4至10元雜環(huán)烷基，且Ra選自1、2、3個苯基、苯氧基和d，6-烷基，或者是任選被一個或多個Ra取代的芳基，且Ra選自氛基，任選被5至6元雜環(huán)烷基取代的d—6-烷基，囟代，d—6-卣代烷基，d(卣代烷氧基，任選被5至6元雜芳基取代的d-6-烷氧基，該雜芳基任選被CL6-烷基取代，任選被Cw烷基取代的5至10元雜芳基，任選被羥基、被氧代或被d-6-烷基取代的4至10元雜環(huán)烷基，畫NH(CO)-d-6畫烷基，鹵代M?；?，苯基，和二(C")烷基氨基；或者是任選被一個或多個IT取代的5至10元雜芳基，且Ra選自卣代，任選被芳基取代的Cw-烷基，該芳基被卣代取代，Ci-6-坑氧基，氧代，d-6-鹵代烷氧基，c^-烷基磺?；?，任選被Cw-烷基取代的5至6元雜環(huán)烷基，和芳基，或者是-NRbRC，其中Rb是H或C,-6-烷基，且其中Re是H、d-6-烷基或任選被一個或多個Ra取代的芳基，且Ra選自囟代、d.6-烷基和C,—6-烷氧基；R2是H、OH、d-6-烷基或囟代；以及其藥學可接受的鹽。在具體的實施方案中，式(Ia)化合物是那些化合物，其中W是任選被一個或多個Ra取代的5至10元雜芳基，例如下述化合物2-甲基-2H-吲唑-3-曱酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；6-氯-2-甲基-喹啉-3-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱酰基)-哌啶-l-基-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；5陽氯-1-(3，4-二氯-節(jié)基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；N-反式-(4-口-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-6-甲基-煙酰胺；-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；5畫三氟曱氧基-lH-丐l咮-2-甲酸(反式-4-{2-[4-(4陽氟-苯曱?；?-哌啶-l國基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；5-甲氧基-lH-吲哚-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-酰胺；噻吩-2-甲H式(4-口-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；3H-咪唑并[4，5-b]吡夂-6-甲酸反式(4-口-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-酰胺；5-甲磺?；?噻吩-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；6-氟-N-反式(4-{2-(4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-煙酰胺；N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-6-嗎啉-4-基-煙酰胺；3-甲基-色滿-3-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基卜乙基}-環(huán)己基纟-酰胺；6-嗎啉-4-基-噠溱-3-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；5-嗎啉-4-基-吡溱-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-酰胺；苯并1，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；3-曱基-異噁唑-5-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；反式N-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基I-乙基}-環(huán)己基)-2-甲氧基-異煙酰胺；1\-反式(4-{2-4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-6-嗎啉-4-基-煙酰胺；2，3-二氫-苯并[1,4二噁烯-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-1-基-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；5-(4-甲基-哌嗓-1-基)-吡啶-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；5-嗎啉-4-基-吡啶-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；5-苯基-吡啶-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基I-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；會淋_4-曱酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；喹啉_4-曱酸反式-(4-{2-[4-(4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；喹啉_4-甲酸反式-{4-[2-(4-苯甲?；?4-羥基-哌吱-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；會淋_4-甲酸反式-{4-[2-(4-苯甲?；?4-氟-哌啶-l-基)-乙基-環(huán)己基}-酰胺；奮啉-4-甲酸反式-(4-{2-4-(3，4-二氯-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己2，3-二氫-吲哚-l-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；6-三氟甲基-2，3-二氫-P引哚-l-曱敲式(4-{2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌咬-l-基-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；3，4-二氫-111-異喹啉-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基)-環(huán)己基)-酰胺；喹啉-4-曱晚良式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-4-羥基-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；5-甲磺?；?噻吩-2-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；色滿-3-甲酸(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；(R)-色滿-3-甲酸(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；(S)-色滿-3-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-酰胺；N-反式(4-(2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-6-嗎啉-4-基-煙酰胺；2，3-二氫-P引哚-l-甲酸(4-口-[4-(2,4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基I-乙基)-環(huán)己基)-酰胺；喹啉_4-甲酸反式(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；5-甲磺?；?噻吩-2-甲酸(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；色滿-3-甲酸(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；5-曱磺酰基-噻吩-2-曱酸(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；查啉_4-甲酸(4-{2-4-(2-氯-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；色滿-3-甲酸(反式-4-{2-[4-(4-氯-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；色滿-3-甲酸(反式-4-{2-[4-(3-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；和苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(反式-4-{2-[4-(5-氯-噻吩-2-羰基)-哌梵-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺。在具體的實施方案中，式(Ia)化合物是那些化合物，其中！^是-NRbRe，其中Rb是H或d-6-烷基，且其中Re是H、C^-烷基或任選被一個或多個Ra取代的芳基，例如下述化合物反式1-(2，4-二氯-苯基)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌咬-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲；反式1-(4-氯-苯基)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基I-乙基}-環(huán)己基)畫脲；反式1-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-脲；反式1-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌咬-l-基]-乙基)-環(huán)己基)-3-對甲苯基曙脲；反式1-(4-氯-苯基)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-l畫甲基-脲；反式_3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-1-基-乙基}-環(huán)己基)-1，1-二甲基-脲；反式1-(4-氯-苯基)-3-(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-脲；反式1-(4-氯-苯基)-3-(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌咬-1-基1-乙基}-環(huán)己基)-脲；和反式1-(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯曱?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-(4-乙氧基-苯基)-脲。在具體的實施方案中，式(Ia)化合物是那些化合物，其中W是任選被一個或多個Ra取代的芳基，例如下述化合物4-氯-^反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺-，4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-]\-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺；1\-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶小基I-乙基}-環(huán)己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺；N-反式-(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基-苯曱酰胺；N-反式-(4-口-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基I-乙基}-環(huán)己基)-3-(5-甲基-[1，2，4噁二唑-3-基)-苯甲酰胺；N畫反式-(4-(2-[4-(4-氟-苯曱酰基)-哌啶-l-基l-乙基卜環(huán)己基)-4-吡咯-l畫基-苯甲酰胺；4-乙氧基-N-反式-(4-口-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基]-乙基卜環(huán)己基)-苯甲酰胺；4-乙酰基氨基-N-反式-(4-(2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基]-乙基)-環(huán)己基)-苯曱酰胺；]\-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-4-(3-曱基_5-氧代-4，5-二氫-吡唑-1-基)-苯甲酰胺；4-氰基-N-反式-(4-口-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺；N-反式-(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-4-吡唑-1-基-苯曱酰胺；2,4-二氯-N-反式-(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺；4-(4-氯-苯磺?；?-N-反式-(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺；^反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基>4-三氟曱氧基-苯甲酰胺；^反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基1-乙基}-環(huán)己基)-4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯甲酰胺；N一反式(4-(2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-4-吡啶-3-基-苯甲酰胺；N-反式(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-4-吡啶-4-基-苯曱酰胺；N-反式(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基)-環(huán)己基)-4-處咬-2-基-苯曱酰胺；N-反式(4-口-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯甲酰胺；N-反式(4-口-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基M-酞溱-l-基-苯甲酰胺；]\[-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-3-曱氧基-4-吡咬-2-基-苯甲酰胺；聯(lián)苯基-4-曱酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；2-氟-^反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基I-乙基}-環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺；4-(3，3-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-N-反式(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺；N-反式(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基-乙基)-環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰胺；4-叔丁氧基-N-反式(4-(2-4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基]-乙基)-環(huán)己基)-苯甲酰胺；4-二甲基氨基-N-反式(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺；4-(l，l隱二氧代-6-硫嗎啉-4畫基)-N畫反式(4-(2畫[4畫(4-氟-苯曱酰基)-哌啶-l畫基]-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺；3-氟-1\-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺；]\-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-4-(3-羥基-吡咯烷-l-基)-苯甲酰胺；N-反式(4-口-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-4-(4-羥基-哌咬-l-基)-苯甲酰胺；^反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-1-基-乙基}-環(huán)己基)-4-硫嗎啉-4-基-苯甲酰胺；N-反式(4-口-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-4-哌啶-l-基-苯甲酰胺；1\-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-2-嗎啉-4-基-苯甲酰胺；N-反式(4-口-[4-(4-氟-苯曱?；?-4-羥基-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-3-(5-甲基-[l，2，4噁二唑-3-基)-苯甲酰胺；N-反式(4-(2-4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-4-乙氧基-苯曱酰胺；]\-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯曱?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-(5-曱基-[l，2，4噁二唑-3-基)-苯曱酰胺；4-氯-N-(4-口-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-苯曱酰胺；聯(lián)苯基-4-甲酸(4-{2-4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；]\-(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌咬-1-基-乙基}-環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺；4-氰基-1\-反式(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺；N-反式(4-(2-[4-(3，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-4-吡咯-l-基-苯甲酰胺；N-反式(4-口-[4-(3，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基M-嗎啉-4-基-苯曱酰胺；斗反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌咬-1-基-乙基}-環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基-苯曱酰胺；4-氯-^反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺；N-反式(4-(2-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺；和AK反式-4-(2-4-(4-氯-苯甲?；?-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基-苯曱酰胺。在具體的實施方案中，式(Ia)化合物是那些化合物，其中R'是任選被一個或多個Ra取代的Cwo-環(huán)烷基，例如下述化合物環(huán)丙烷曱酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；環(huán)己烷曱酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；金剛烷-l-甲1式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；2-環(huán)丙基-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；2一甲基-環(huán)丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-酰胺4-甲氧基-環(huán)己烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；4-羥基-環(huán)己烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；(1S，4R)-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；(1R，4R)-7，7-二甲基-2-氧代-二環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酸反式(4-{2-[4_(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；4-三氟甲基-環(huán)己烷曱酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；1-甲基-環(huán)己烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；4-甲基-環(huán)己烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；6-羥基-二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；1-三氟甲基－環(huán)丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；3-氯-環(huán)丁烷曱酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；1-羥基-環(huán)丙烷甲酸(反式-4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；環(huán)丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基卜乙基}-環(huán)己基)-酰胺；4-羥基-環(huán)己烷曱酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；2，2-二氟-環(huán)丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；環(huán)丙烷甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌咬-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-酰胺；環(huán)丁烷甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；4-三氟甲基-環(huán)己烷甲酸反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯曱酰基)-哌啶-l-基-乙基}-環(huán)己基)畫酰胺；環(huán)丙烷甲酸(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]畫乙基)-環(huán)己基)-酰胺；2，2-二氟-環(huán)丙烷甲酸(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己l^-酰胺；和環(huán)丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺。在具體的實施方案中，式(Ia)化合物是那些化合物，其中R'是任選4皮一個或多個Ra取代的5至10元雜環(huán)烷基，例如下述化合物四氫-吡喃-4-甲酰良式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；四氫-呋喃-3-甲晚良式-(4-{2-4-(4-氟-苯曱?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；嗎啉_4-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；3-苯氧基-吡咯烷-l-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；1，1-二氧代-硫嗎啉-4-曱酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；四氫-呋喃-3-甲酸反式-(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；四氫-呋喃-3-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；(S)-四氫-呋喃-3-甲酸(4-(2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基卜環(huán)己基)-酰胺；(R)-四氫-呋喃-3-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-酰胺；4-苯基-哌溱-1-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-酰胺；嗎啉_4-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；吡咯烷-l-曱酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；四氫-呋喃-3-甲酸反式(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；四氫-吡喃-4-甲酸(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；四氫-呋喃-3-甲酸反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；四氫-吡喃-4-甲酸(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基I-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；和四氫-吡喃-4-甲酸(反式-4-{2-[4-(4-氯-苯甲?；?-哌咬-l-基I-乙基}-環(huán)己基)-酰胺。在具體的實施方案中，式(Ia)化合物是那些化合物，其中W是任選被1至5個選自下組的取代基取代的d.r烷基卣代，羥基，-CO(O)-Cw烷基，C3-I(r環(huán)坑基，任選被1、2或3個囟代取代或者被芳基取代的d，6-垸氧基，任選被囟代或Cw烷氧基取代的芳基，任選被d—6-烷基取代的5至10元雜芳基，和苯氧基，例如下述化合物]\-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-3-甲氧基-丙酰胺；2-(4-氯-苯基)-!\-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-異丁酰胺；3-乙氧基-N-反式-(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-丙酰胺；3，3，3-三氟-^反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-丙酰胺；N-反式(4-(2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌咬-l-基-乙基)-環(huán)己基)-丙酰胺；2，2,2-三氟-N-(4-口-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；N-反式(4-口-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基)-環(huán)己基)-丁酰胺；^反式(4-{2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-3-甲氧基-丁酰胺；N-(4-(2-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-3-苯氧基-丙酰胺；]\-(4-{2-4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-1-基1-乙基}-環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基-丙酰胺；入苯并[d]異噁唑-3-基-N-(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-乙醜胺；]\-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-2-(3-曱基-異噁唑-5-基)-乙酰胺；2-(3，5-二甲氧基-苯基)-]\-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；2-苯并[1,3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基卜環(huán)己基)-乙酰胺；乙酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基氨基甲酰基)-甲基酯；N-反式-(4-口-4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基I-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；N-反式(4-(2-[4-氟-4-(4-氟-苯曱酰基)-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；N-反式(4-(2-4-氟-4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-甲氧基-丙酰胺；反式N-(4-(2-[4-(4-氟-苯曱?；?-4-甲基-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；N-反式(4-(2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基I-乙基}-環(huán)己基)-3-甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4-(2-[4-(2,4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基)-環(huán)己基)-丙酰胺；N-反式(4-(2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；N-反式(4-(2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-2-(3-甲基-異噁唑-5-基)-乙酰胺；N-(4-(2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌咬-l-基I-乙基}-環(huán)己基)-2-羥基-乙酰胺；(R)-N-反式(4-(2-[4-(2，4-二氟-苯曱?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)曙2-甲氧基-丙酰胺；2-千氧基-N-反式(4-(2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；N-反式(4-口-[4-(3，4-二氟-苯曱?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-丁酰胺；2-環(huán)丙基-N-(4-(2-[4-(3，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；N-反式(4-(2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-2-(3-甲基-異嗯唑-5-基)-乙酰胺；2-芐氧基-]\-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；]\-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-丁酰胺；^反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-2-環(huán)丙基-乙酰胺；]\-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-丙酰胺；1\-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲?；?-哌咬-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-曱氧基-丙酰胺；]\-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；N-反式(4-(2-[4-(2-氯-苯甲?；?-哌咬-l-基I-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；N-反式(4-(2-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；N-反式(4-(2-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；N-反式(4-(2-[4-(4-氟-2-甲基-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；N-(反式-4-[2-(4-苯甲?；?哌咬-l-基)-乙基-環(huán)己基}-乙酰胺；N國(反式國4陽(2-[4-(3-氯誦噻吩-2-羰基)-哌啶-l誦基誦乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；]\-(反式-4-{2-[4-(5-氯-噻吩-2-羰基)-哌咬-1-基-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；7\4反式-4畫{2誦[4-(5畫氟畫噻吩畫2-羰基)-哌咬畫1誦基-乙基}-環(huán)己基)畫乙酰胺。在具體的實施方案中，式(Ia)化合物是那些化合物，其中R'是d-6-烷氧基，例如下述化合物反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-氨基甲酸曱西旨5和4-乙氧基-1\-反式(4-{2-4-氟-4-(4-氟-苯曱?；?-哌咬-l-基I-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺。在具體的實施方案中，式(Ia)化合物是那些化合物，其中R"是被芳基取代的C2—6-炔基或C2-6-鏈烯基，例如下述化合物3-苯基-丙炔酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺。式(I)化合物還包括式(Ib)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中A、！^和RZ如上文對式(I)所定義，例如下述化合物N-(反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基甲基卜環(huán)丁基曱基}-3-(5-曱基-[1,2，4噁二唑-3-基)-苯甲酰胺；2-(4-氯-苯基)-]\-{反式-2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌咬-l-基甲基-環(huán)丁基曱基}-異丁酰胺；和1_(4_氯-苯基)-3-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基甲基-環(huán)丁基甲基}-脲。式(I)化合物還包括式(Ie)化合物:其中A、R'和I^如上文對式(I)所定義，例如下述4匕合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>^{反式-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基曱基卜環(huán)丙基曱基}-3-(5-曱基-[1，2，4噁二唑-3-基)-苯甲酰胺；2-(4-氯-苯基)-N-(反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基曱基-環(huán)丙基甲基}-異丁酰胺；4-氯-1^-{反式-2-4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基甲基-環(huán)丙基甲基}-苯甲酰胺；和1-(4-氯-苯基)-3-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基甲基卜環(huán)丙基甲基}-脲。式(I)化合物還包括式(Id)化合物其中A、W和I^如上文對式(I)所定義，例如下述化合物4-乙氧基-N-4-H-(4-氟-苯甲?；?-哌吱-l-基I-丁基)-笨甲酰胺；N-{4_[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜丁基}-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰胺；四氫-呋喃-3-甲酸{4-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基l-丁基卜酰胺；1-(4-氯-苯基)-3-{4-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-1-基-丁基}-脲；和1-(4-乙氧基-苯基)-3-{4-[4-(4-氟-苯甲?；?-旅咬-1-基-丁基}-脲。本發(fā)明的進一方面是含有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物的藥物組合物，用于治療精神分裂癥、認知障礙和藥物成癮。本發(fā)明進一方面是制備上文定義的式(Ia)化合物的方法，該方法包括使式EH匕合物其中A和112如上文所定義，a)或者與式III的酸HOOCR1,在偶聯(lián)試劑如O-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N，-四甲基脲衛(wèi)四氟硼酸鹽(TBTU)存在下、在適宜的溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中、在堿(例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下反應(yīng)，獲得式(Ia)化合物其中R1是被芳基取代的C2—6-炔基或C2—6-鏈烯基，或者是任選凈皮1至5個選自下組的取代基取代的Cw-烷基卣代，羥基，C"6-坑基，-co(o)-d—6-烷基，C3-I(r環(huán)坑基，任選被1、2或3個卣代取代或者被芳基取代的C,-6-烷氧基，任選被囟代或d-6-烷氧基取代的芳基，任選被Cw-烷基取代的5至10元雜芳基，和苯氧基，或者是C^-烷氧基，或者是任選^C一個或多個Ra取代的Cwo-環(huán)烷基，或者是任選被一個或多個Ra取代的5至10元雜環(huán)烷基，或者是任選^皮一個或多個Ra取代的芳基，或者是任選被一個或多個Ra取代的5至10元雜芳基，b)或者與異氰酸酯或反應(yīng)性中間體如氨基甲酸對硝基苯基酯在適宜的溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中、在堿(例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下反應(yīng)，獲得式(Ia)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>其中R1是-NRbR、其中Rb是H或d—6-烷基，且其中RC是H、Q—6-烷基或任選被一個或多個Ra取代的芳基；或者是5至10元雜環(huán)烷基，其含有的氮原子與R1所連接的(Ia)羰基相連接，任選被一個或多個Ra取代，或者是5至10元雜芳基，其含有的氮原子與R1所連接的(Ia)羰勤目連接，任選被一個或多個Ra取代，并且如果需要，將所獲得的化合物轉(zhuǎn)化成藥學可接受的酸加成鹽。本發(fā)明式(I)化合物的制備可以以連續(xù)和會聚性的合成路線進行。本發(fā)明的合成顯示于下文流程圖中。進行該反應(yīng)和純化所得產(chǎn)物所需要的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。用于以下方法描述中的取代基和指示物具有本文以上所給的含義，除非有相反指示。更詳細地，式(I)化合物可以通過以下所給方法、通過實施例所給方法或通過類似方法制備。各個反應(yīng)步驟的適宜反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)已知的。起始物質(zhì)既可以是商購可得的，或者可以通過類似于下文所給方法、通過在以下流程圖中，A、Ri和R"如上文定義，流程圖l式(Ia)的雜芳基或苯曱?；?哌啶-l-基反式-乙基-環(huán)己基-酰胺類或反式-1，4-環(huán)己基乙基衍生物可以如流程圖1中所述、從4-硝基苯基乙酸開始、使用阮內(nèi)鎳作為催化劑進行氫化來制備。用鎳氫化優(yōu)選得到所需反式-異構(gòu)體(根據(jù)JournalofMedicinalChemistry,1998，41，760-771)。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知和所述文獻描述的方法制備該乙基酯(例如通過用乙醇在酸如HC1存在下處理)以及將該HC1鹽結(jié)晶可拆分順/反式混合物，并導(dǎo)致純反式氨基酯氯化物B的分離。與保護基如一縮二碳酸叔丁基酯在堿如三乙胺和催化劑如二甲基氨基吡咬存在下反應(yīng)，用氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)在適宜的溶劑如甲苯中在-78。C還原，得到醛C，其可未經(jīng)純化即用于下一步驟。在溶劑如二氯曱烷或1，2-二氯乙烷和還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，用取代的苯基或雜芳基哌咬-4-基-甲酮D將醛C還原性M化，得到中間體E，該D既可商購獲得，或者通過文獻描述的方法、通過本專利描述的方法或通過本領(lǐng)域已知的方法得到。在酸性條件如三氟乙酸或鹽酸下、在適宜的溶劑如THF、EtOAc或二氯曱烷中除去Boc保護性基團，得到反式-氨基環(huán)己基乙基中間體F(通常為TFA或鹽酸鹽)。胺中間體F與方法得到)的偶聯(lián)廣泛描述于文獻中(例如ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations,第二版，RichardC.Larock.JohnWiley&Sons,NewYork,NY.1999)，且可以通過應(yīng)用偶聯(lián)試劑如N，N，-羰二咪唑(CDI)或O-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N，-四甲基脲Sf四氟硼酸鹽(TBTU)、在適宜溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中、在堿(例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下完成，得到式(Ia)化合物。在其它情況下，也可以在堿(例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下、在溶劑如二氯甲烷中使用酰氯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在其它實施例中，中間體F也可以與異氰酸酯(當R^H時)，或者反應(yīng)性中間體(RVH)如適宜的可商得的酰氯，或通過本領(lǐng)域已知方法制備的對硝基氨基甲酸酯，或使用三光氣、在適宜溶劑如乙腈或二氯甲烷和堿(如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下反應(yīng)，獲得式(Ia)化合物，如以上流程圖2中所述。流程圖3在一些情況下，苯基或雜芳基哌咬-4-基-甲酮D可以在還原M化步驟中與更復(fù)雜的醛I根據(jù)流程圖3偶聯(lián)。我們在一些情況下使用會啉-4-甲酸[4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基]-酰胺。壹啉-4-甲酸[4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基]-酰胺I的制備在流程圖2中描述，從4-硝基-苯基乙酸A開始，其如流程圖1所述使用阮內(nèi)鎳氫化，并如已在流程圖1中所述制備反式-氨基乙基酯氯化物B。在此情況下，不同于與保護基團安插試劑如一縮二碳酸叔丁基酯進行反應(yīng)，該胺或胺鹽酸鹽可以與會水4-羰基氯在堿如三乙胺存在下、在溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)，獲得反式-{4-[(喹啉-4-羰基)-氨基1-環(huán)己基}-乙酸乙酯。在酸性或堿性條件如氫氧化鋰下、在溶劑混合物如THF:水中，該酯官能團的水解得到相應(yīng)的酸G。為了進行還原而制備酸中間體是文獻中已知的(例如T，F(xiàn)ukuyama等人，Synthesis2000，8，1121-1123)。在此情況下，該酸與預(yù)先從乙硫醇和堿如丁基鋰在溶劑如二甲氧基乙烷中制備的乙硫醇鈉反應(yīng)，得到反式-{4-[(壹啉-4-羰基)-氨基卜環(huán)己基}-硫代乙酸S-乙酯(H)，其可用披釔碳和三乙基甲硅烷在溶劑如丙酮/二氯甲烷(l:l)混合物中還原，獲得所需反式-喹啉-4-甲酸[4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基l-酰胺(I)，其可用于還原性M化中、使用還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉、在溶劑如二氯甲烷中，直接獲得反式-奮啉-4-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺CIa)。流程圖4其中R1是NRbRc或者不同于NRbRc的通式(Ic)化合物也可以根據(jù)流程圖4制備。在此情況下，用在與苯基或雜芳基哌咬-4-基-曱酮的還原性氨基化的中間體N是從2-甲?；?1-環(huán)丙烷甲酸乙酯(88-90%反式異構(gòu)體)開始制備，該2-曱?；?l-環(huán)丙烷甲酸乙酯可以在還原性BOC氨基化(文獻中已知，例如TetrahedronLetters42(2001)，5093-5094)中、通過形成01-酰^&烷基砜K、使用氛基甲酸叔丁酯和無水對曱M酸鈉在溶劑如甲醇和水中反應(yīng)。將該a-酰氨基烷基砜K在溶劑如正庚烷中結(jié)晶，僅獲得反式異構(gòu)體。通過形成亞胺作為中間體，a-酰氨基烷基砜中間體K與硼氫化鈉在溶劑如四氫呋喃中的反應(yīng)，產(chǎn)生反式-2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-環(huán)丙烷曱酸乙酯L。該乙酯M用還原劑如氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)在適宜溶劑如甲苯中、在-78。C還原，得到醛M，其未經(jīng)純化即可用于下一步驟。該醛與取代的苯基或雜芳基哌啶-4-基-甲酮D在溶劑如1，2-二氯曱烷和還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉存在下的還原性M化，得到中間體N。在酸性條件如三氟乙酸下、在適宜溶劑如THF中除去該Boc保護性基團，得到中間體(通常為鹽)，其如流程圖1中使用偶聯(lián)試劑如O-苯并三唑-l-基-N,N，N，，N，-四甲基脲鈸四氟硼酸鹽(TBTU)、在適宜溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中、在堿(例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下，可以與羧酸偶聯(lián)，得到式(Ic)化合物，其中！^不是NRbRC。在I^是NRbRC的情況下，上述中間體可以與異氰酸酯反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ic)化合物。丫一OHNaBH。，MeOH-、R2流程圖<image>imageseeoriginaldocumentpage58</image>其中R1是NRbRe以及其中R1不是NRbRe的通式(Ib)化合物，它們也可以根據(jù)流程圖5、通過烷基化步驟、使用安裝在偶聯(lián)伙伴上的足夠良好的離去基團來制備。該偶聯(lián)伙伴T(甲磺^式-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)環(huán)丁基甲酯)可以從可商得的反式-環(huán)丁烷二甲酸二甲酯o獲得，使用還原劑如硼氫化鈉、在溶劑如甲醇中將O還原為反式-2-羥基甲基-環(huán)丁烷甲酸甲酯P。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法和文獻描述的方法(例如在Swern條件下使用草酰氯、二甲基亞砜和三乙胺、在溶劑如二氯甲烷中)氧化該醇官能團，得到中間體Q，繼之以已在流程圖4中描述的相同步驟，即通過形成a-酰氨基烷基砜中間體的還原性BOC氨基化作用。用還原劑如硼氫化鈉將乙酯S還原成醇T，將該醇轉(zhuǎn)化成良好的離去基團(例如通過與甲磺酰氯在堿如N，N-二異丙基乙胺存在下、在溶劑如二氯曱烷中反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成甲磺酸酯T)，該離去基團在烷基化步驟中與取代的苯基或雜芳基哌啶-4-基-甲酮D在堿(例如N，N-二異丙基乙胺)存在下、在回流條件下反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)N的中間體。最后兩個步驟(除去Boc保護基團以及形成酰胺或脲)與已在流程圖l、2和4中描述的相同。流程圖6可作為副產(chǎn)物存在其中W表示OH的苯基或雜芳基哌咬-4-基-甲酮D中間體可以根據(jù)流程圖6并按照還部分描述于文獻(例如專利DE25365103)中的方法制備。在堿如三乙胺存在下、用或不用催化劑如碘化鈉、在溶劑例如乙腈中、使用例如80。C的溫度，使用節(jié)基溴導(dǎo)入千基，得到中間體W。在回流下使用溴，可以實現(xiàn)在(l-芐基-哌咬-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮的酮a位導(dǎo)入溴。用甲醇鈉處理該a溴酮X，得到6-爺基-2-(4-氟-苯基)-2-甲氧基-1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛烷(Y)，可將其在溶劑如醚中、在氯化酸處理下水解，得到(l-千基-4-羥基-哌啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(Z)。在氫化條件下使用鈀作催化劑、在溶劑如乙酸乙酯和甲醇中，可進行該節(jié)基的除去，獲得所需(1-千基-4-羥基-哌咬-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(中間體D)。在最后的氫化步驟中，也可以觀察到酮的還原，可以形成作為副產(chǎn)物的二元醇化合物。流程圖7其中W表示氟原子的苯基或雜芳基哌啶-4-基-甲酮D中間體可以根據(jù)流程圖7制備。該苯基或雜芳基旅吱-4-基-甲酮可以首先用適宜的保護基團如叔丁氧基羰基保護，在導(dǎo)入氟原子之后，該基團可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件(例如用酸如三氟乙酸在適宜的溶劑如二氯甲烷中處理)下除去。氟的引入可如下進行用堿在適宜的溶劑中、在無水條件(例如在DMF中的叔丁醇/叔丁醇鉀)下、在氟化劑如N-氟雙恭璜酰亞胺存在下、在0。C至室溫的溫度下處理，將在該酮a位上的相應(yīng)碳脫質(zhì)子化，三個步驟之后，獲得芳基-(4-氟-哌咬-4-基)-甲酮或雜芳基-(4-氟-哌咬-4-基)-甲酮D。流程圖8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>其中W表示甲基或其它d(烷基的苯基或雜芳基哌啶-4-基-甲酮D中間體可以根據(jù)流程圖8、用碳-碳偶聯(lián)反應(yīng)制備，其中Pd絡(luò)合物催化代硼酸與原位獲得的羧酸酐的酰化反應(yīng)，該?；磻?yīng)使用與相應(yīng)的N-Boc-4-甲基-4-哌咬甲^應(yīng)的新戊酸酐并使用相應(yīng)的苯基代硼酸。該叔丁氧基羰基保護基團可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件(例如用酸如三氟乙酸在適宜的溶劑如二氯甲烷中處理)下除去，三個步驟之后，獲得芳基-(4-甲基-哌咬-4-基)-甲酮D。流程圖9TFA，CH2Cly其中W是NRbRC的通式(Id)化合物以及其中!^不是NRbRC的式(Id)化合物可以根據(jù)流程圖9用化合物D苯基或雜芳基哌啶-4-基-甲酮制備，使用堿(例如N，N-二異丙基乙胺)、在適宜的溶劑如乙腈中、在回流條件下將該苯基或雜芳基哌咬-4-基-甲酮用4-(Boc-氨基)丁基溴烷基化。使用酸性條件(例如三氟乙酸、在溶劑如二氯甲烷中)并如已經(jīng)描述的除去胺保護基團(在我們的情況中為Boc基團)之后，使用偶聯(lián)劑如O-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N，-四曱基脲鎮(zhèn)四氟硼酸鹽(TBTU)、在適宜的溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中、在堿(例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下，可將該胺中間體與羧酸偶聯(lián)，得到式(Id)化合物，其中R'不^NRbRe，或者在其它情況下與異氰酸酯偶聯(lián)，得到相應(yīng)的式(Id)化合物，其中R1是^NRbR、流程圖10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>結(jié)構(gòu)AH的乙酸酰胺衍生物可以根據(jù)流程圖10從化合物B開始方便地制備。反應(yīng)順序包括在第一步驟中，在堿如Et3N存在下、在溶劑如CH2Cl2中用AcCl處理化合物B，獲得式AE化合物。用試劑如LiAlH4在溶劑如CH2Cl2+、在0。C還原，得到式AF化合物。在文獻已知的多種氧化條件中，醇AF的SMW"氧化(A.Mancuso，D.Swern，1981，165-185)得到中間體AG。醛AG與適當取代的哌啶在還原劑如Na(AcO)3BH存在下、在溶劑如l，2-二氯乙烷中反應(yīng)，得到式AH化合物。流程圖11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>其中A是取代的或未取代的噻吩基的式la化合物可以如流程圖1所述、使用式AL的哌咬-4-基-噻吩-2-基-甲酮作為中間體D來制備。式AL中間體的制備描述于流程圖11。式AI的噻吩可以用堿如w-BuLi在溶劑如THF中去質(zhì)子化，與4-甲?；?哌咬-l-甲酸叔丁酯反應(yīng)，獲得式AJ的醇。用試劑如TPAP/NMO或Mn02在溶劑如CH2C12中氧化式AJ的醇，得到式AK的酮。用酸如HC1處理式AK化合物，得到式AL化合物。流程圖12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>其中R等于5-氟的結(jié)構(gòu)AL的化合物(流程圖ll)可以根據(jù)流程圖12制備。該方法在于隨后用堿例w-BuLi、在溶劑如THF中將噻吩雙重去質(zhì)子化，在第一次去質(zhì)子化步驟之后與氟化劑如；v-氟雙苯磺酰亞胺(7V-fluorodibenzenesulfonimide)反應(yīng)，在第二次去質(zhì)子化步驟之后與4-曱酰基-哌咬-l-甲酸叔丁酯反應(yīng)，獲得式AM的醇。所述化合物結(jié)合5-HT2A、D3和D2受體的能力使用放射配體與選擇性表達于HEK-293EBNA細胞中的克隆受體的結(jié)合來測定。人D2、人D3和人5-HT2A受體的膜制備用分別編碼人D2或D3多巴胺受體或者人5-HT2A血清素受體的表達質(zhì)粒瞬時轉(zhuǎn)染HEK-293EBNA細胞。轉(zhuǎn)染后48h收獲細胞，用冷PBS洗滌3次，保存于-80。C待用。將片狀沉淀物混懸于含有10mMEDTA的冷的50mMTris-HCl緩沖溶液(pH7.4)中，用Polytron(KinematicaBasel,瑞士)以12,000rpm勻漿20-30秒。在4。C以48.000Xg離心30min后，將片狀沉淀物再次混懸于含有O.lmMEDTA的冷10mMTris-HCl緩沖溶液(pH7.4)中，如上所述勻漿、離心。將該片狀沉淀物進一步再次混懸于較小體積的含有O.lmMEDTA的冰冷的10mMTris-HCl緩沖溶液(pH7.4)中，用Polytron以12.000rpm勻漿20-30秒。用Bio-Rad(Bradford)蛋白分析法(BioradLaboratoriesGmbH，Miinchen，德國)、根據(jù)制造商的指示、使用，球蛋白作為標準，測定此勻漿物的蛋白含量。將此勻漿物分等份保存在-80。C,4吏用前即刻融化。放射配體結(jié)合試驗條件將膜制品等份試樣在室溫融化，重新混懸于分析緩沖溶液(D2、D3:50mMTris畫HCl、120mMNaCl、5mMMgCl2、lmMEDTA、5mMKCl、1.5mMCaCl2，pH=7.4;5-HT2A:50mMTris-HCl、lOmMMgCl2、ImMEGTA，pH=7.4)，用Polytron以12.000rpm勻漿20-30秒，調(diào)節(jié)至最終濃度分別為約7.5嗎蛋白/孔卩2、D3)和15嗎蛋白/孔(5-HT2A)。使用放射性配體結(jié)合測定化合物的結(jié)合親和力(Ki)。在200^1的總體積中，將膜與固定濃度的放射性配體(終濃度約為對于D2為0.7nMfH-螺旋哌丁苯、對于D3為0.5nM[3H]-螺旋哌丁苯、對于5-HT2A為l.lnM[3H]-酮舍林)和10pM—0.1nM之間的10個濃度的試驗化合物在室溫孵育lh。孵育結(jié)束時，用結(jié)合GF/C濾器(PackardBioScience，Ztirich，瑞士；在0.1%聚乙烯亞胺(PEI)/分析緩沖溶液中預(yù)孵育lh)和Filtermate1%采集器(PackardBioScience)將反應(yīng)混合物過濾到unifilter96-孔白色培養(yǎng)板中，用冷的分析緩沖溶液洗滌3次。用相同組成的反應(yīng)混合物在lOnM未標記的螺旋哌丁苯存在下測定非特異性結(jié)合。每孔加入45^1Microscint40(PerkinElmer，Schwerzenbach，瑞士)，將板密封，振蕩20min,在經(jīng)猝滅校正的Topcount樹報閃爍計數(shù)器(CanberraPackardSA，Ztirich，瑞士)上計數(shù)3min。數(shù)據(jù)計算將各一式兩份濃度的竟爭化合物的CPM值平均(yl)，然后根據(jù)方程(((yi-非特異性結(jié)合)/(總結(jié)合-非特異性結(jié)合))xioo)計算。/。特異性結(jié)合。以%特異性結(jié)合用XLfit繪圖，該XLfit是一種曲線擬合程序，其使用LevenburgMarquardt算法以迭代方式將數(shù)據(jù)繪圖。所用單位點竟爭分初"方程式為y=A+((B-A)/(l+((x/C)D)))，其中y是V。特異性結(jié)合，A是最小y值，B是最大y值，C是ICso,x是竟爭化合物濃度的logl。，D是曲線的斜率(Hill系數(shù))。從這些曲線確定ICs。(在放射性配體的50%特異性結(jié)合#皮置換時的抑制濃度)和Hill系數(shù)。使用Cheng-Prusoff方程式K^(ICs。/l+([L]/Kd)計算親和常數(shù)(Ki)，其中[L]是放射性配體的濃度，Kd是放射性配體在所述受體上的解離常數(shù)，其通過飽和等溫線測定。本發(fā)明化合物是血清素5-HT2a和多巴胺D3受體的選擇性雙重調(diào)節(jié)劑，如下文活性表所顯示，該表給出了本發(fā)明化合物的某些實施例對血清素5-HT2a、多巴胺D3和多巴胺D2受體的以nM計的Ki值?；钚员?lt;table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>式I化合物及其藥學可接受的鹽可用作藥物，例如藥物制劑的形式。藥物制劑可以經(jīng)口施用，例如片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明皿囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。然而，施用也可經(jīng)直腸、例如栓劑形式或者經(jīng)胃腸外、例如注射溶液形式進行。式I化合物及其藥學可接受的鹽可以用藥學惰性的無機或有機載體加工以制備藥物制劑?？梢允褂萌樘?、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等，例如作為片劑、包衣片、糖衣丸和硬明皿嚢劑的這類載體。軟明皿嚢劑的適宜載體例如是植物油、蠟、脂肪、半固體和液狀多元醇等；然而，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠嚢劑的情況下通常不需要載體。制備溶液或糖漿的適宜載體例如是水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。助劑如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物水溶性鹽的水性注射溶液，但是通常并不是必需的。栓劑的適宜載體例如是天然油或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液狀多元醇等。此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、調(diào)味劑、改變滲透壓的鹽類、緩沖劑、掩味劑或抗氧劑。它們還可含有其它有治療價值的物質(zhì)。如前提及，含有式I化合物或其藥學可接受鹽以及治療惰性賦形劑的藥物也是本發(fā)明的目的，制備此類藥物的方法同樣是本發(fā)明的目的，該方法包括將一種或多種式I化合物或其藥學可接受的鹽以及如果需要的話一種或多種其它治療有價值的物質(zhì)連同一種或多種治療惰性載體制成蓋侖劑型。劑量可以在寬泛的限度內(nèi)變化，當然應(yīng)當符^一特定情況的個別需求。通常，經(jīng)口或胃腸外施用的有效劑量是0.01-20mg/kg/天，對于所有描述的適應(yīng)癥，優(yōu)選劑量是0.1-10mg/kg/天。體重70kg的成人日劑量相應(yīng)地為0.7-1400mg/天，優(yōu)選7-700mg/天。提供以下實施例以進一步闡述本發(fā)明試驗方法實施例l4-氯-N-反式-(4-G-〖4-(4-氟-苯曱?；?-哌咬-l-基l-乙基V環(huán)己基)-苯曱酰胺中間體B反式_(4-氛基-環(huán)己基)-乙酸乙酯步驟l.將(4-硝基-苯基)-乙酸(50g,276mmol)加至攪拌的22.08g50%氫氧化鈉溶液在450mL去離子水中的溶液中。將該澄清黃色溶液轉(zhuǎn)移到高壓釜中，該高壓蒼裝有30g(511mmol)水潤濕的海綿鎳(spongenickle)催化劑。將高壓釜密封，用氮吹掃，然后用氫氣加壓至115bar。將反應(yīng)混合物攪拌并加熱至125。C達48h。此時將該高壓釜冷卻，換氣，在氮氣下裝入另外30g(511mmol)海綿鎳催化劑。將該高壓蒼再次用氮氣吹掃，然后加壓至115bar,攪拌下將該容器加熱至130。C(觀察到130bar最大壓力)。連續(xù)氬化5天至130°C。然后將高壓釜冷卻，換氣，用氮氣吹掃，將內(nèi)容物除去，經(jīng)助濾劑過濾以除去催化劑。除去溶劑之后，獲得粗物質(zhì)74g。該中間體未經(jīng)純化即直接用于下一步驟。MS(m/e):158.3(M+H+)。步驟2將所得反式-(4-氨基-環(huán)己基)-乙酸(74g，476mmol)的溶液用25%HC1調(diào)節(jié)至pH5。將該混合物蒸發(fā)至干燥，在真空下干燥過夜。將殘余物混懸于146mL6.5NHC1乙醇溶液中，將0.6L乙醇加至該混合物中?；亓?h之后，將該混合物冷卻，過濾，在真空下將濾液濃縮至干燥。將殘余物溶解于乙醇中，用醚處理，在水箱中冷卻過夜，得到反式-(4-氨基-環(huán)己基)-乙酸乙酯鹽酸鹽(19.7g,32%,經(jīng)兩個步驟)，為白色固體，將其過濾，在真空下干燥。MS(m/e):186.1(M+H+)。中間體C步驟l反式-(4-叔丁氧基羰基氨基-環(huán)己基)-乙酸乙酯向反式-(4-氨基-環(huán)己基)-乙酸乙酯(1.28g，7mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入一縮二碳酸二叔丁基酯(2，26g，lOmmol)、三乙胺(0.699mL，7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.042mL，0.35mmo1)。將該混合物攪拌8h，直到TLC顯示反應(yīng)完全。加入水，將溶液用二氯曱烷萃取3次。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過快速色語法在硅膠上用己烷乙酸乙酯(4:2至3:2)純化，得到1.2g(60。/。)產(chǎn)物，為白色固體。MS(m/e):284.4(M-H+)。步驟2反式44-2-氧代-乙基)-環(huán)己基l-氨基曱酸叔丁酯在-78。C向反式-(4-叔丁氧基羰基氨基-環(huán)己基)-乙酸乙酯(1.04g，4mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入1.2MDIBAL-H(5.1mL，6mmol)在甲苯中的溶液。將該混合物在-78。C攪拌，直到0.5h后TLC顯示反應(yīng)完全。加入水，將溶液用二氯曱烷萃取3次。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂千燥，過濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物未經(jīng)純化即用于下一步驟。MS(m/e):242.3(M+H+)。中間體E反式-(4-{2-4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基l-乙基V環(huán)己基)-絲甲酸叔丁酯將4-(4-氟苯甲?；?哌啶(0.850g,3.4mmo1)、反式-[4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基-氨基甲酸叔丁酯(0.926g,4mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的混合物在室溫攪拌4h，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(L33g，6mmo1)，將所得溶液攪拌12小時，直到TLC顯示反應(yīng)完全。將該混合物過濾，濃縮至干燥，用柱色i普法在珪膠上用CH2Cl2-CH2CVMeOH(l-9:l)純化。將產(chǎn)物級分濃縮，得到1.4g(3.25mmo1，93.2%產(chǎn)率)淡黃色固體。MS(m/e):433.4(M+H+)。中間體F反式-{1-2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基l-哌啶-4-基W4-氟-苯基)-甲酮(可作為三氟乙酸鹽獲得)將1.4《(3.2511111101)(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-1-基1-乙基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯溶解于二氯甲烷(30mL)，在0。C加入三氟乙酸(1.98mL，26mmo1)，將該混合物在室溫攪拌過夜。緩緩加入NaHC03直至pH9，將該混合物用二氯曱烷和乙酸乙酯萃取3次。蒸發(fā)溶劑，得到0.812g(24.4mmo1，75.5%)白色固體，其未經(jīng)純化即用于下一步驟。MS(m/e):333.2(M+H+)。4-氯-N-反式-(4-Q-〖4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基卜乙基P環(huán)己基)-苯曱酰胺將4-氯苯甲酸(0.014g，0.09mmo1)、2-(lH-苯并三唑-l-基)-l,l，3，3-四甲基脲翁f四氟硼酸鹽(0.029g，0.09mmol)和(0.06mL，0.270mmol)N-乙基二異丙基胺在室溫在0.3mLDMF中攪拌0.5h，加入反式-{1-2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基-哌咬-4-基H4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸鹽)(0.030g，0.09mmo1)。將該混合物在室溫攪拌攪拌12小時。將該混合物濃縮至干燥，將殘余物置于甲醇中，用制備型反相HPLC、經(jīng)乙腈/水洗脫純化。將合并的產(chǎn)物級分在減壓下蒸發(fā)，得到0.015g灰白色固體(0.032mmo1，36%)。MS(m/e):471.3(M+H+)。根據(jù)實施例1合成所述的方法，分別從反式-{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基卜哌啶_4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和相應(yīng)的酸合成了其它衍生物。它們包括實施例1至30A63。<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>實施例30A64反式(4-{2-{4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基l-乙基}環(huán)己基)-氨基曱酸甲酯將反式-{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)畫乙基-哌咬-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸鹽)(30mg，0.082mmol)溶解于lml二氯甲烷中。將反應(yīng)物冷卻至0。C。加入焦碳酸二甲基酯(10.9mg，0.082mmol)和三乙胺(8.3mg，0.082mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。加入碳酸氫鈉水溶液，直至pH8，將水相用二氯甲烷萃取。用二氯甲烷/甲醇(l/0至8/2)進行色譜處理，得到所需化合物，為白色固體(24mg，69.1%)。實施例30A655-(4-曱基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-{2-4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基l-乙基卜環(huán)己基)-酰胺歩驟1:5-溴-吡啶-2-甲酸(4-{2-〖4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基1-乙基卩環(huán)己基)-酰胺根據(jù)實施例1合成所述方法，從反式-{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基卜哌啶_4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(實施例1，中間體F)和5-溴-2-g吡啶制備該標題化合物，MS:m/e=515.9/517.9(M+H+)。歩驟2:5-(4-曱基-哌、秦-1-基)-吡咬-2-曱酸(442-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌咬-1-基l-乙基卜環(huán)己基)-酰胺將5-溴-吡啶-2-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺(80mg,0.15mmol)和l國甲基旅噢(31n1,0.28mmol)溶解于2ml二嗯、烷中。加入4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基咭噸(9mg，0.016mmo1)、碳酸銫(76mg，0.23mmo1)、水(lpl，0.078mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物(8mg，0.008mmo1)，將反應(yīng)混合物在110。C攪拌16hr。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，通過快速色譜法在珪膠上純化(二氯甲烷/甲醇100:0->90:10梯度)。獲得所需產(chǎn)物，為淡紅色固體(33mg，40%)，MS:m/e=536.0(M+H+)。實施例30A665-嗎啉-4-基-吡咬-2-甲酸(4-{2-4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基l-乙基i-環(huán)己基)-酰胺根據(jù)實施例30A65步驟2的一般方法，從5-溴-吡咬-2-曱酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基I-乙基}-環(huán)己基)-酰胺和嗎啉制備該標題化合物，MS:m/e=523.2(M+H)。實施例30A675-苯基-吡啶-2-甲酸(4-{2-4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基l-乙基卜環(huán)己基V酰絲將5-溴-吡啶-2-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-酰胺f實施例30A66,步驟"(80mg，0.155mmol)和苯基代硼酸(27mg，0.22mmol)在氬氣下溶解于0.4ml2M碳酸鈉溶液和1.6ml1，2-二甲氧基乙烷中。加入三苯膦(16mg，0.062mmol)和乙酸4巴(II)(7mg,0.03mmo1)，將該混合物在85。C攪拌16hr。將該反應(yīng)混合物用水萃取，用二氯曱烷萃取2次。將有才幾萃取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過快速色i普法在珪膠上純化(二氯甲烷/曱烷100:0->90:10梯度)。獲得所需化合物，為棕色固體(36mg，45%)，MS:m/e=514.1(M+H+)。實施例31壹啉-4-甲酸(4-{2-4-(4-氟-苯曱酰基)-哌咬-l-基l-乙基i-環(huán)己基)-酰胺中間體B反式-(4-氨基-環(huán)己基)-乙酸乙酯步驟1.將(4-硝基-苯基)-乙酸(0.005g，276mmol)加至攪拌的22.08g50%氫氧化鈉溶液在450mL去離子水中的溶液中。將該澄清黃色溶液轉(zhuǎn)移到高壓釜中，該高壓釜裝有30g(511mmol)水潤濕的海綿鎳催化劑。將高壓釜密封，用氮吹掃，然后用氫氣加壓至115bar。將反應(yīng)混合物攪拌并加熱至125。C達48h。此時將該高壓釜冷卻，換氣，在氮氣下裝入另外30g(511mmol)海綿鎳催化劑。將該高壓釜再次用氮氣吹掃，然后加壓至115bar，攪拌下將該容器加熱至130。C(觀察到130bar最大壓力)。連續(xù)氫化5天至130。C。然后將高壓釜冷卻，換氣，用氮氣吹掃，將內(nèi)容物除去，經(jīng)助濾劑過濾以除去催化劑。除去溶劑之后，獲得粗物質(zhì)。該中間體未經(jīng)純化即直接用于下一步驟。MS(m/e):158.3(M+H+)。步驟2將所得反式-(4-tJ^環(huán)己基)-乙酸(74g,476mmol)的溶液用25%HC1調(diào)節(jié)至pH5。將該混合物蒸發(fā)至干燥，在真空下干燥過夜。將殘余物混懸于146mL6.5NHC1乙醇溶液中，將0.6L乙醇加至該混合物中。回流4h之后，將該混合物冷卻，過濾，在真空下將濾液濃縮至干燥。將殘余物溶解于乙醇中，用醚處理，在水箱中冷卻過夜，得到反式-(4-氨基-環(huán)己基)-乙酸乙酯鹽酸鹽(19.7g,32%,經(jīng)兩個步驟)，為白色固體，將其過濾，在真空下干燥。MS(m/e):186.1(M+H+)。中間體G步驟l{反式-4-〖(查啉-4-羰基)-氨基1-環(huán)己基卩乙酸乙酯鹽酸鹽將反式-(4-氨基-環(huán)己基)-乙酸乙酯鹽酸鹽(3.63g，17mmol)混合物溶解于二氯甲烷(115mL)中，加入喹啉-4-羰基氯鹽酸鹽(4.184g，18mmo1)，接著在0。C緩緩添加三乙胺(11.3mL,81mmo1)。將該混合物在室溫攪拌過夜，過濾除去所得的鹽，萃取濾液。有機層用NaHC03和鹽水洗滌。將有樹目干燥，濃縮，得到3.8g粗品。用庚烷/AcOEt4:1至AcOEt進行快速色語之后，獲得固體，將其用EtOAc和正庚烷重結(jié)晶，獲得標題化合物，為粉紅色固體(2.72g，42%產(chǎn)率)。MS(m/e):341.3(M+H+)。步驟2反式-"-『(會啉-4-羰基)-氨基l-環(huán)己基V乙酸將4-[(會啉-4-羰基)-氨基]-環(huán)己基)-乙酸乙酯鹽酸鹽(2.7g,8mmol)與氫氧化鋰一水合物(3,33g，79mmol)在水(65mL)和THF(130mL)的混合物中反應(yīng)，將該混合物在回流下加熱5小時。將2/3混合物蒸發(fā)，加入HC1370/。，直至pH7。然后將該混合物蒸發(fā)至干燥，加入水30mL，過濾該混懸液，獲得固體，將其在甲苯中重結(jié)晶(2.2g,88.6%產(chǎn)率)。MS(m/e):313.1(M+H+)。中間體H反式-M-f(全啉-4-羰基)-氨基l-環(huán)己基!-硫代乙酸S-乙基酯將2.19g反式-H-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-環(huán)己基)-乙酸(7mmol)加至1300mL二氯甲烷中。然后加入1.8mL草酰氯(21mmo1)。將該混懸';M口熱至回流達3小時，然后將混濁的混合物在真空下濃縮。將該殘余物置于500mL二氯甲烷和(1.28g，21mmol)乙硫醇鈉的混懸液中，該乙石克醇鈉由1.45mL乙硫醇和12.07mL丁基鋰(1.6M,在甲苯中)在0°C并在二甲氧基乙烷(20mL)中在室溫攪拌lh而新鮮制備。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入NaHC03，有機相用二氯甲烷萃取3次。將有機相干燥，濃縮，將殘余物用庚烷/AcOEt1:1至AcOEt進行色鐠處理，得到標題化合物，為固體(1.97g，78.9%產(chǎn)率)。MS(m/e):357.3(M+H+)。中間體I會啉-4-曱H式-4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基l-酰胺將反式-{4-[(喹啉-4-羰基)-氨基1-環(huán)己基}-硫代乙酸S-乙酯(1.87g，5mmol)溶解于丙酮/二氯甲烷(40/40mL)，將0.8g分子篩加至該混合物中，將該溶液攪拌0.5h。然后加入0.558g(lmmol)披鈀活性碳10。/0，接著加入1.25mL(8mmol)三乙基甲硅烷。將反應(yīng)物在室溫攪拌1，5h，加入另外0.558g(lmmol)披鈀活性碳10%和1.25mL(8mmol)三乙基甲硅烷，連續(xù)攪拌另l小時。將該混合物通過硅藻土過濾，將母液濃縮，使用庚烷/AcOEt1:1至AcOEt色i普處理之后，獲得1.1(37.1mmo1，70.8%產(chǎn)率)最終化合物。MS(m/e):297.3(M+H+)。會啉-4-甲^式-(4-{2-4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基l-乙基V環(huán)己基)-酰胺將4-(4-氟苯曱?；?哌啶(三氟乙酸鹽)(0.020g，0.062mmol)溶解于1.2-二氯甲烷(0.300mL)中，加入查啉-4-甲晚良式-[4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基I-酰胺(0.020g,0.067mmol)。將甲醇(0.200mL)加至該混合物中，將其攪拌過夜。將三乙酰氧基硼氬化鈉(0.024，O.llmmol)加至該澄清溶液中，在室溫攪拌10小時。將該混合物濃縮至干燥，將殘余物置于甲醇中，用制備型反相HPLC、用乙腈/水洗脫純化。將合并的產(chǎn)物級分在減壓下蒸發(fā)，得到0.03g白色固體(0.06mmo1，99%)。MS(m/e):488.3(M+H+)。根據(jù)實施例31的合成所述方法，從全啉-4-曱晚良式-4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基-酰胺和相應(yīng)的苯基或雜芳基哌咬-4-基-甲酮(商購可得、通過本領(lǐng)域已知方法獲得或者通過本專利所述方法獲得)合成了其它衍生物。<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>實施例36]\-反式-(4-{244-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-1-基1-乙基!-環(huán)己基)-乙酰胺將反式-{1-[2-(4_氨基-環(huán)己基)-乙基1-哌咬-4_基}-(4-氟-苯基)-甲酮(中間體F，實施例1)(0.03g，0.09mmol)混懸于二氯甲烷(0.300mL)，加入三乙胺(O.OlmL，0.094mmo1)，接著加入乙酰氯(0.010mL，0.094mL)，將該混合物在室溫攪拌2小時，直到TLC顯示反應(yīng)結(jié)束。除去溶劑，加入DMF(0.8mL)，將該溶液用制備型反相HPLC、用乙腈/水(0，05。/。Et;jN)洗脫純化。將合并的產(chǎn)物級分在減壓下蒸發(fā)，得到0.008g灰白色固體(0.02mmo1，22.2%)。MS(m/e):375.3(M+H+)。根據(jù)實施例36的合成所述方法，從反式-{1-2-(4-氨基畫環(huán)己基)-乙基]畫哌咬-4-基}-(4-氟-苯基)-曱酮和相應(yīng)的酰氯合成了其它衍生物。它們包括實施例36和37。<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>實施例38反式-1-(2,4-二氯-苯基)-3-(4-{2-『4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基l-乙基卜環(huán)己基)-脲將反式-{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基]-哌咬-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(實施例1，中間體F)(0.03g，0.09mmol)混懸于乙腈(0.300mL)中，加入異氰酸2,4-二氯苯基酯(0.019g，O.lmmol)，將該混合物在室溫攪拌2小時，直至TLC顯示反應(yīng)結(jié)束。除去溶劑，用色謙法以二氯甲烷/曱醇(l/0至9/l)洗脫將該粗品純化。將合并的產(chǎn)物級分在減壓下蒸發(fā)，得到O.OOlg白色固體(0.019mmol，21%)。MS(m/e):375.3(M+H+)。根據(jù)實施例38的合成所述方法，從反式-{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和相應(yīng)的異氰酸酯合成了其它衍生物。它們包括實施例38至41。<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>實施例42反式-1-(4-氯-苯基)-3-(4-{2-『4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-l-曱基-脲將反式-{1-[2-(4-^-環(huán)己基)-乙基-哌吱-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(實施例l，中間體F)(0.05g，O.lmmol)混懸于乙腈(lmL)中，加入(4-氯-苯基)曱基氨基曱酸4-硝基-苯基酯(室溫攪拌下從4-氯-^甲基苯胺和氯甲酸4-硝基苯基酯用三乙胺在二氯甲烷中制備)(0.(B4g，O.lmmol),接著加入N，N-二異丙基乙胺(0.04mL，0.2mmo1)，將該混合物在75。C攪拌24小時，直至TLC顯示反應(yīng)結(jié)束。除去溶劑，用色謙法以二氯曱烷/甲醇(l/0至9/l)洗脫將該粗品純化。將合并的產(chǎn)物級分在減壓下蒸發(fā)，得到0.02g白色固體(0.04mmol，40%)。MS(m/e):501.2(M+H+)。_<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>實施例42A12,3-二氫-P引味-l-曱酸(4-{2-『4-(4-氟-苯曱?；?-哌咬-l-基l-乙基V環(huán)己基)-酰箜將反式{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(實施例l，中間體F)(80mg，0.24mmol)溶解于1.5ml二氯曱烷中，加入N-乙基二異丙基胺(0,33mL，1.93mmo1)。小心加入三光氣(79mg,0.27mmo1)，在室溫將該溶液攪拌30分鐘。加入二氫吲哚(32mg，0.27mmo1),在室溫攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物用飽和NaHC03-溶液和二氯甲烷萃取。將該有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法在硅膠上純化(二氯甲烷/甲醇100:0->90:10梯度)。獲得所需化合物，為白色固體(51mg，44%),MS:m/e=478.2(M+H+)。根據(jù)實施例42A1的合成所述方法，從反式-{1-2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基-哌咬_4-基}-(4-氟-苯基)-曱酮(實施例1，中間體F)和相應(yīng)的胺合成了其它個汴生物。它們包括實施例42A2至42A7。<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-1，1-二甲基畫脲基)-乙基-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和二曱胺實施例43]\-{(反式-2-4-(4-氟-苯甲?；?哌啶-l-基曱基l-環(huán)丙基曱基}-3-(5-甲基-1,2,41噁二唑-3-基)-苯甲酰胺中間體K反式-2-〖叔丁iL^羰基氨基-(曱苯-4-磺?；?-曱基l-環(huán)丙烷曱酸乙酯將2-甲?；?環(huán)丙烷甲酸乙酯(88-90。/o反式異構(gòu)體)(2.9g，20.4mmol)溶解于甲醇中，加入2.4g(20.49mmol)氨基甲酸叔丁酯，接著加入在水中的對甲苯亞磺酸鈉(40mL)。在室溫攪拌之后，加入5mL(132.5mmol)甲酸，將該混合物攪拌70分鐘，直至產(chǎn)物沉淀。將固體過濾，用水和庚烷洗滌，在高真空下干燥，獲得3,6g(44.5。/。產(chǎn)率)標題化合物(僅為反式異構(gòu)體)，為白色固體。MS(m/e):384.5(M+H+)。中間體L反式-2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-環(huán)丙烷甲酸乙酯將硼氬化鈉(2,3g，58.55mol)混懸于四氫呋喃(150mL)中，加入4mL水。分批加入(13,3g，33.46mmol)反式-2-[叔丁氧基羰基氨基-(甲苯-4-磺?；?-甲基]-環(huán)丙烷甲酸乙酯(每批0.8g)，使溫度保持在18-30。C。l.Sh之后，再次加入水(4mL)和0.4g(10.15mmo1)硼氫化鈉。將所得混合物用氯化銨2M(300mL)和100mLlMK2CO3淬滅，持續(xù)攪拌0.5h。分離有機層，水相用乙酸乙酯(300mL)萃取，將合并的有機層用MgS04干燥，在真空下濃縮至干，用柱色譜法在硅膠上用庚烷/AcOEt(9/1)純化，獲得7.5g(92.1。/。產(chǎn)率)標題化合物，為白色固體。MS(m/e):244.1(M+H+)。中間體M反式-(2-甲?；?環(huán)丙基甲基)-氨基曱酸叔丁酯在-78。C向反式-2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-環(huán)丙烷甲酸乙酯(0.320g，1.3mmol)在甲笨(5mL)中的溶液中加入1.2MDIBAL-H在甲苯中的溶液(1.86mL,2.2mmo1)。將該混合物在-78。C攪拌，直到0.5h后TLC顯示反應(yīng)完全。加入酒石酸鈉的飽和溶液，將水用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物未經(jīng)純化即用于下一步驟。MS(m/e):200.3(M+H+)。中間體N{反式-2-〖4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基曱基l-環(huán)丙基甲基V氨基曱酸叔丁酯將4-(4-氟苯甲酰基)哌啶((U00g，1.2mmo1)、反式-(2-甲?；?環(huán)丙基甲基)-氨基曱酸叔丁酯(0.294g，1.2mmol)在l,2-二氯乙烷(2mL)中的混合物在室溫攪拌4h，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.470g，2.2mmo1)，將所得溶液攪拌12小時，直到TLC顯示反應(yīng)完全。將該混合物過濾，濃縮至干，用柱色i普法在珪膠上使用CH2C12-CH2Cl2/MeOH(l-9:l)純化。將產(chǎn)物級分濃縮，得到0.288g(0.74mmo1，60%產(chǎn)率)白色固體。MS(m/e):391.3(M+H+)。『l-(反式-2-氨基甲基-環(huán)丙基甲基)-哌吱-4-基1-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽將0.288g(0.74mmol)(反式-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基甲基-環(huán)丙基甲基}-氨基甲酸叔丁酯溶解于二氯曱烷(5mL)中，在0。C加入三氟乙酸(0.757mL,6.6mmo1)，將該混合物在室溫攪拌過夜。緩緩加入NaHC03直至pH9，將該混合物用二氯曱烷和乙酸乙酯萃取3次。蒸發(fā)溶劑，得到0.308g(0.76mmo1，100%)白色固體，其未經(jīng)純化即用于下一步驟。MS(m/e):291.2(M+H+)。N4(反式-244-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基曱基l-環(huán)丙基甲基}-3-(5-曱基-『1,2,41噁二唑-3-基)-苯曱酰胺將3-(5-甲基-l，2，4-嗯二唑-3-基)苯甲酸(0.015g，0.074mmo1)、2-(lH誦苯并三唑-l-基)-l，l，3，3-四甲基脲衛(wèi)四氟硼酸鹽(0.024g,0.074mmol)和(0.04mL，0.224mmol)N-乙基二異丙基胺在0.3mLDMF中、在室溫攪拌0.5h，加入[l-(反式-2-氨基甲基-環(huán)丙基甲基)-哌咬-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽(0.030g，0.074mmo1)。將該混合物在室溫攪拌12小時。將該混合物濃縮至干，將殘余物用色鐠法使用二氯甲烷和甲醇(9:1)純化。將合并的產(chǎn)物級分在減壓下蒸發(fā)，得到0.02g淡棕色固體(0.04mmo1，56.6%)。MS(m/e):477.0(M+H+)。根據(jù)實施例43的合成所述方法，從[1-(反式-2-氨基甲基-環(huán)丙基甲基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸鹽)和各商購可得的酸合成其它酰胺衍生物。使用制備型HPLC在反相柱材料上以由乙腈/水(0.05。/。Et3N)形成的梯度洗脫進行純化。蒸發(fā)產(chǎn)物級分，得到各自的酰胺化合物，它們包括實施例43至45。實施例<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>實施例461-(4-氯-苯基)-3-{反式-2-4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基曱基l-環(huán)丙基甲基V該標題化合物從[l-(反式-2-氨基甲基-環(huán)丙基甲基)-哌咬-4-基-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽和異氰酸4-氯苯基酯、在乙腈中、根據(jù)實施例21所述方法合成。MS(m/e):444.0(M+H+)<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>實施例472-(4-氯-苯基)-N-{反式-244-(4-氟-苯曱酰基)-哌啶-l-基曱基l-環(huán)丁基甲基卩異丁酰胺中間體P反式-2-羥基甲基-環(huán)丁烷曱酸曱酯將反式-環(huán)丁烷-l，2-甲酸二甲酯(24.6g,142.9mmol)溶解于310mL甲醇中，分5份各40分鐘加入硼氬化鈉(12.7g,322mmo1)，保持溫度為0oC。最后一次添加之后，將該混合物攪拌2小時。加入2M氯化銨水溶液(500mL)和硫酸2M(76ml)，直至pH7。將K相用150mL二氯甲烷萃取3次，將有機層用柱色語法、使用二氯甲烷和TBME(4+1)的混合物純化，獲得15,3g標題化合物(106mmo1，74%產(chǎn)率)，為無色液體。MS(m/e):167.2(M+Na+)。中間體O反式-2-曱?；?環(huán)丁烷曱酸曱酯在-78。C,將草酰氯(9,2mL，106.5mmol)溶解于二氯甲烷(250mL)中，加入在20mL二氯甲烷中的(15.5mL，218mmol)二曱基亞砜。在-78。C攪拌15分鐘之后，將反式-2-羥基曱基-環(huán)丁烷甲酸曱酯(14g，95.17mmol)加入到78mL二氯甲烷中，IO分鐘之后，加入三乙胺(67mL，479mmo1)，將該混合物在-78。C攪拌2h。加入150mL二氯甲烷，加入200mL水，水相用200mL二氯曱烷萃取，將合并的有機相用柱色鐠法在硅膠上使用正庚烷/AcOEt(4+l)純化，得到ll.lg(78mmo1，82%產(chǎn)率)標題化合物，為無色液體。MS(m/e):165.2(M+Na"。中間體R反式-2-叔丁氧基羰基氨基-(甲苯-4-磺?；?-曱基l-環(huán)丁烷曱酸甲酯根據(jù)反式-2-[叔丁氧基羰基氨基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基I-環(huán)丙烷甲酸乙酯(中間體K，實施例43)的合成，從反式-2-甲?；?環(huán)丁烷曱酸曱酯(ll.lg,73.4mmo1)、氨基甲酸叔丁酯(12.4g,105.8mmo1)、在水中的對甲苯亞磺酸鈉(19.1g，104.6mmol)和曱酸(24mL，636.1mol)制備該標題化合物，獲得29.17g(73.4mmo1，84.3%產(chǎn)率)。MS(m/e):384.5(M+H+)。中間體S反式-(2-羥基甲基-環(huán)丁基曱基)-氨基甲酸叔丁酯步驟l反式-2-(叔丁氧基羰基氨基-曱基)-環(huán)丁烷曱酸甲酯根據(jù)反式-2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-環(huán)丙烷甲酸乙酯(中間體L，實施例43)的合成，從反式-2-[叔丁氧基羰基氨基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基-環(huán)丁烷甲酸甲酯(17.7g，44.53mmo1)、硼氫化鈉(3.3g,83.74mmol)制備該標題化合物，獲得8.2g(33.7mmo1，73.4%產(chǎn)率)。MS(m/e):244.0(M+H+)。步驟2反式-(2-羥基曱基-環(huán)丁基曱基)-氨基甲酸叔丁酯在0。C向反式-2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-環(huán)丁烷甲酸甲酯(4.1g，16.8mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中分批加入硼氫化鈉(1.3&33.6mmo1)。將該混合物攪拌4h，直至TLC顯示反應(yīng)完全。加入氯化銨飽和溶液，在真空下除去曱醇，將水用二k甲烷萃取。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，用柱色鐠法在硅膠上使用正庚烷-EtOAc(l:l)純化。將產(chǎn)物級分濃縮，得到2.8g(16.8mmo1，80。/。產(chǎn)率)標題化合物，為白色固體。MS(m/e):216.3(M+H+)。中間體T曱磺M式-2-(叔丁氧基羰基M-曱基)-環(huán)丁基甲基酯在0。C，將反式-(2-羥基甲基-環(huán)丁基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(lg，4.6mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入曱磺酰氯(0.585g，4.6mmo1)，接著加入(1.19mL，7mmol)N，N-二異丙基乙胺。將混合物在0。C攪拌lh，加入氯化銨水溶液，將水相用200mL二氯甲烷萃取，將合并的有機相用柱色謙法在硅膠上使用正庚烷/AcOEt(l/l)純化，得到1.27g(4.4mmo1，94.5%產(chǎn)率)標題化合物，為淡黃色液體。MS(m/e):294.2(M+H+)。中間體N反式_2-『4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基曱基l-環(huán)丁基甲基卜氨基甲酸叔丁酯將4-(4-氟苯甲?；?哌啶(0.500g，2.0mmo1)、甲磺酸反式-2-(叔丁氧基羰基^J^-甲基)-環(huán)丁基甲酯(0.662g，2.2mmol)和三乙胺(0.71mL，5mol)在乙腈(4mL)中的混合物在80。C攪拌12h。將該混合物濃縮至干，用10mL二氯曱烷萃取，用柱色鐠法在硅膠上使用二氯甲烷-甲醇(9:l)純化。將產(chǎn)物級分濃縮，得到0.759g(1.9mmo1，91.5%產(chǎn)率)淡棕色固體。MS(m/e):405.5(M+H+》l-(反式-2-氨基曱基-環(huán)丁基曱基)-哌啶-4-基1-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽根據(jù)[1-(反式-2-氨基甲基-環(huán)丙基甲基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)畫曱酮三氟乙酸鹽(實施例43)的合成，從反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌咬-1-基甲基-環(huán)丁基甲基}-氨基甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備該標題化合物。MS(m/e):291.2(M+H)。實施例47^{(反式-2-4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基甲基l-環(huán)丙基甲基}-3-(5-曱基-『1,2,41噁二唑-3-基)-苯曱酰胺根據(jù)1\-{(反式-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基甲基-環(huán)丙基甲基}-3-(5-甲基-[l，2，4]噁二唑-3-基)-苯曱酰胺(實施例43)的合成所述方法，從[l-(反式-2-氨基甲基-環(huán)丁基甲基)-哌啶-4-基-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽和3-(5-甲基-[l，2，4噁二唑-3-基)-苯甲酸制備該標題化合物(m/e):491.2(M+H+)。其它酰胺衍生物從[l-(反式-2-氨基甲基-環(huán)丁基甲基)-哌啶-4-基-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽、2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，l，3，3-四甲基脲lt四氟硼酸鹽、N-乙基二異丙基胺和表C所列各商購可得的酸合成。使用制備型HPLC在反相柱材料中以由乙腈/水(0.05%EtsN)形成的梯度洗脫進行純化。蒸發(fā)產(chǎn)物級分，得到各自的酰胺化合物，它們包括實施例47至實施例48。實施例<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>實施例491-(4-氯-苯基)-3-{反式-2-『4-(4-氟-苯曱酰基)-哌啶-l-基曱基l-環(huán)丁基曱基卜壓該標題化合物從l-(反式-2-氨基甲基-環(huán)丁基曱基)-哌咬-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽和異氰酸4-氯苯基酯、在乙腈中、才艮據(jù)實施例38所述方法合成。MS(m/e):458.1(M+H+)。實施例系統(tǒng)名MW起始物質(zhì)MW實測(M+H)十491-(4-氯-苯基)-3-{反式-2-4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基甲基-環(huán)丁基甲基}-脲457.9l-(反式-2-氨基甲基-環(huán)丁基甲基)-哌啶-4-基〗-(4-氟-苯基)-曱酮；三氟乙酸鹽和異氰酸4-氯苯基酯458.1實施例50艮反式-(442-4-氟-4-(4-氟-苯曱酰基)-哌啶-1-基1-乙基}-環(huán)己基)-3-曱氧基-丙酰胺中間體AA4-(4-氟-苯曱?；?-哌咬-l-曱酸叔丁酯將4-(4-氟苯曱?；?哌啶鹽酸鹽(1.5g，6.16mmol)混懸于乙腈(30mL)中，在0。C加入三乙胺(0.940mL，6.8mmo1)、二甲基氨基吡啶(0.150g,1.2mmol)和一縮二碳酸二叔丁基酯(1.6g，7.4mmo1)，將該混合物在室溫攪拌3h。蒸發(fā)溶劑，加入1MHCl水溶液(20mL)，將水用乙酸乙酯(100mL)萃取，用柱色譜法在硅膠上使用正庚烷-EtOAc(l:l)純化。將產(chǎn)物級分濃縮，得到1.87g(6.08mmo1,99%產(chǎn)率)白色固體。MS(m/e):307.3(M+H+)。中間體AB4-氟-4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-曱酸叔丁酯將0.5mLDMF中的4-(4-氟-苯甲酰基)-哌咬-l-甲酸叔丁酯加至0。C、含有0.5mLtBuOH、(0.109mg，0.651mmol)tBuOK和2mLDMF的溶液中。在0。C攪拌20min之后，分批加入N-氟雙苯磺酰亞胺(0.246g，0.781mmo1)。將反應(yīng)物在0。C攪拌45min，在0。C加入(0.55g，0.33mmol)tBuOK，10min之后加入(0.123g，0.3卯mmol)N-氟雙笨橫酰亞胺。每次0.5h，重復(fù)再添加兩次(0.55g，0.33mmol)tBuOK和(0.123g，0.3卯mmol)N-氟雙^^酰亞胺。最后一次添加lh之后，將反應(yīng)物用4mL水摔滅，在真空下除去DMF。將該水用乙酸乙酯萃取，將合并的有機相用柱色譜法在硅膠上使用正庚烷-EtOAc(3:l)純化。將產(chǎn)物級分濃縮，得到0.122§(0.37511111101，58%產(chǎn)率)黃色油。MS(m/e):326.1(M+H+)。中間體D4-氟-4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶將4-氟-4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-甲酸叔丁酯(0.122g，0.3"mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，在0。C加入三氟乙酸(0.258mL，3.37mmo1)。緩緩加入NaHC03水溶液直至pH9，將該混合物用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取3次。蒸發(fā)溶劑，得到g(O.mmol，100。/。)白色固體，其未經(jīng)純化即用于下一步驟。MS(m/e):226.1(M+H+)。中間體E反式-4-{2-『4-氟-4-(4-氟-苯曱酰基)-哌啶-l-基l-乙基V環(huán)己基)-氨基曱酸叔丁酯該標題化合物從4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶和反式-4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基卜氨基甲酸叔丁酯、根據(jù)反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基-乙基)-環(huán)己基)-氨基曱酸叔丁酯(中間體E，實施例1)的合成所述方法在1，2-二氯乙烷中使用三乙酰氧基硼氫化物制備。MS(m/e):451.1(M+H+)。中間體F反式-U-12-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基1-4-氟-哌啶-4-基W4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽該標題化合物從反式-4(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯和三氟乙酸、根據(jù)反式-{1-2-(4-氨基-環(huán)己基)畫乙基I-哌咬-4-基H4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽(中間體F，實施例l)的合成所述方法制備。MS(m/e):351.3(M+H+)。]\-反式-(4-{2-〖4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基l-乙基V環(huán)己基)-3-甲氧基-丙酰胺根據(jù)4-氯-N-反式-(4-口-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺(實施例l)的合成所述方法，從反式-{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基_4-氟-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽、2-(lH-苯并三唑陽l-基)-l，l，3,3-四甲基脲衛(wèi)四氟硼酸鹽、N-乙基二異丙基胺和3-曱氧基-丙酸合成該標題4匕合物。MS(m/e):437.0(M+H+)。其它酰胺衍生物從反式-{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基]-4-氟-哌咬-4-基}_(4-氟-苯基)-曱酮三氟乙酸鹽、2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，l，3，3-四甲基脲鏡、四氟硼酸鹽、N-乙基二異丙基胺和表D所列各個商購可得的酸合成。使用制備型HPLC在反相柱材料中以由乙腈/水(0.05%Et3N)形成的梯度洗脫進行純化。蒸發(fā)產(chǎn)物級分，得到各自的酰胺化合物，它們包括實施例50至實施例53。<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>實施例541-(4-氯-苯基)-3-(4-{2-4-氟-4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基l-乙基卜環(huán)己基V脲該標題化合物從反式-{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基1-4-氟-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽和異氰酸4-氯苯基酯、在乙腈中、根據(jù)實施例38所述方法合成。MS(m/e):504.3(M+)。根據(jù)實施例54的合成所述方法，其它脲衍生物從{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基-4-氟-哌咬-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽和各商購可得的異氰酸酯合成。使用制備型HPLC在反相柱材料中以由乙腈/水(0.05。/DEt3N)形成的梯度洗脫進行純化。蒸發(fā)產(chǎn)物級分，得到各自的脲化合物，它們包括實施例54和實施例55。<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>實施例56喹啉_4_曱酸(4-{2-〖4"4-氟-苯甲?；?-4-羥基-哌啶-l-基卜乙基卜環(huán)己基)-酰整中間體W(1-芐基-哌咬-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮將(3g，12.3mmol)4-(4-氟苯甲?；?哌啶鹽酸鹽混懸于乙腈(60mL)和三乙胺(4,29mL，31mmol)中，加入節(jié)基溴(1.61mL，14mmol)和碟化鈉(2.8g，18mol)。將該混合物在80。C攪拌過夜，冷卻之后，將該混合物過濾，加入水，將水相用100mL二氯甲烷萃取。將合并的有機相用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，用柱色譜法在硅膠上使用二氯甲烷/甲醇(95/0.5)純化，得到3.6g(12mmo1,99%產(chǎn)率)標題化合物，為棕色固體。MS(m/e):298.4(M+H+)。中間體X(1-芐基-4-溴-哌咬-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮將(l-芐基-哌咬-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(2g，6.73mmol)溶解于500mL氯仿中，加入溴(2.14g,13.4mmo1),將該混合物回流lh,攪拌過夜。當冷卻時，將該混合物過濾，獲得1.4g標題化合物，為白色固體(3.83mo1，3.8mmo1)。MS(m/e):376.1(M+)。中間體Y6-爺基一2-(4-氟-苯基)-2-甲氧基-1-氧雜-6-氮雜-螺〖2.51辛烷將(l-芐基-4-溴-哌吱-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(lg，2.66mmol)溶解于甲醇(llmL)中，加入鈉(0.300g，13.04mmo1)，將該混合物回流2h。加入水，在106真空下將甲醇濃縮，將水相用乙酸乙酯(50mL)萃取。將合并的有機相用石危酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到0.644g(2mmo1，75%產(chǎn)率)標題化合物，為黃色油，其未經(jīng)純化即用于下一步驟。MS(m/e):328.4(M+H+)。中間體Z(l-芐基-4-羥基-哌夂-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮將6-節(jié)基-2-(4-氟-苯基)-2-甲氧基-l-氧雜-6-氮雜-螺[2.5辛烷(0.6OOg,1.83mmol)溶解于醚(6mL)中，加入0.6mLHC1水溶液(37。/。)，將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌。0.5h之后，反應(yīng)完成，加入水，將產(chǎn)物沉淀。將該混合物過濾，使固體從乙醇/醚中重結(jié)晶，得到標題化合物，為白色固體(0.550g，1.76mmol，96%)。MS(m/e):314.0(M+H+)。中間體D(4誦氟畫苯基)-(4-羥基隱哌咬-4誦基)畫甲酮將(0.550g，1.76mmol)(l-千基-4-羥基-哌啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮在4mL乙酸乙酯和2mL甲醇中使用0.065g(0.61mmol)披鈀碳氫化，過濾催化劑并在真空下除去溶劑之后，得到0.3928標題化合物(1.7611111101，100%產(chǎn)率)，為灰白色固體。MS(m/e):314.0(M+H+)。中間體E(4-{2-〖4-(4-氟-苯甲酰基)-4-羥基-哌啶-1-基1-乙基V環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁該標題化合物從((4-氟-苯基)-(4-羥基-哌啶-4-基)-甲酮和反式-[4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基l-氨基甲酸叔丁酯、根據(jù)(4-{2-反式-[4-(4-氟-苯甲酰基),底淀-1-基卜乙基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酉旨(中間體E,實施例l)的合成所述方法、在l，2-二氯乙烷中使用三乙酰氧基硼氫化物制備。MS(m/e):451.1(M+H+)。中間體F反式-U-『2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基l-4-羥基-哌啶-4-基W4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽該標題化合物從(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-4-羥基-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-氨基曱酸叔丁酯和三氟乙酸、根據(jù)反式-{1-2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基-哌咬-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽(中間體F，實施例l)的合成所述方法制備。MS(m/e):351.3(M+H+)。喹啉-4-甲酸反式-(4-{2-4-(4-氟-苯曱?；?-4-羥基-哌啶-1-基1-乙基卜環(huán)己基)-酰胺根據(jù)N-反式-氯-N-(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基P環(huán)己基)-苯甲酰胺(實施例l)的合成所述方法，從反式-{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基1-4-羥基-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽和喹啉-4-甲酸、使用2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，l，3，3-四曱基脲鐓四氟硼酸鹽、N-乙基二異丙基胺在DMF中合成該標題化合物。MS(m/e):504.2(M+H+)。其它酰胺衍生物從{1-12-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基1-4-羥基-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽和各商購可得的酸合成。使用制備型HPLC在反相柱材料中以由乙腈/水(0.05%Et3N)形成的梯度洗脫進行純化。蒸發(fā)產(chǎn)物級分，得到各自的酰胺化合物，它們包括實施例56至實施例57。<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>實施例57A1反式N-(4"2-『4-(4-氟-苯甲?；?-4-甲基-哌咬-1-基1-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺中間體D(4畫氟-苯基)-(4-甲基-哌咬-4麗基)-甲酮步驟l將N-boc-4-甲基-4-旅咬曱酸(4g，16mol)、4-溴苯代硼酸(2.7g，20mol)、新戊酸酐(4.6g,25mmol)、Pd(OAc)2(O.lllg，0.4mol)、l，l'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0,319g，0.1mol)和(0.7mL，41mmol)水一起混合在20mL四氫呋喃中，將該混合物在60°C加熱過夜。將反應(yīng)混合物過濾，在真空下除去溶劑。殘余物用柱色譜法在硅膠上使用正庚烷-EtOAc(4:l)純化，得到0.216g(5。/。)標題化合物。MS(m/e):322.0(M+H+)。(4-氟-苯基〗-(4-曱基-哌咬-4-基)-曱酮與三氟乙酸的復(fù)合物該標題化合物從(4-氟-苯基)-(4-甲基-哌啶-4-基)-甲酮(0.215g，0.6mmo1)和三氟乙酸(1.4mL，6mmol)在5mL二氯甲烷中合成，得到0.328g黃色固體，其未經(jīng)純4匕即用于下一步驟。MS(m/e):222.3(M+H+)。步驟2(4-氟-苯基)-(4-曱基-哌咬-4-基)-甲酮中間體E反式(4-{2-『4-(4-氟-苯甲?；?-4-曱基-哌啶-l-基l-乙基卜環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基1-乙基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯(中間體E，實施例l)的合成所述方法，從(4-氟-苯基)-(4-甲基-哌咬_4-基)_曱酮和反式-[4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基-氨基甲酸叔丁酯合成該標題化合物。MS(m/e):447.4(M+H+)。中間體FU-反式-『2-(4-絲-環(huán)己基)-乙基l-4-曱基-哌啶-4-基W4-氟-苯基)-曱酮根據(jù){1-反式-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-曱酮三氟乙酸鹽(中間體F，實施例l)的合成所述方法，從反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-4-曱基-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯和三氟乙酸合成該標題化合物。MS(m/e):347.4(M+H+)。反式N-(44244-(4-氟-苯甲?；?-4-曱基-哌啶-l-基l-乙基卜環(huán)己基)-乙酰胺根據(jù)實施例36的合成所述方法，從{1-反式-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基-4-甲基-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和相應(yīng)的乙酰氯合成該標題化合物。MS(m/e):389.4(M+H+)。實施例58N-反式-f4"2-f4-(Z4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基l-乙基卜環(huán)己基)-3-曱氧基-丙酰胺中間體E反式-(4-{2-〖4-(2,4-氟-苯曱?；?-哌咬-l-基卜乙基V環(huán)己基)-M甲酸叔丁酯根據(jù)反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯(中間體E，實施例l)的合成所述犯法，從4-(2，4-氟苯甲?；?哌啶和反式-4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基-氨基甲酸叔丁酯合成該標題化合物。MS(m/e):451.5(M+H+)。中間體F{1-反式-〖2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基l-哌啶-4-基卜(2，4-二氟-苯基)-曱酮與三氟乙酸的復(fù)合物根據(jù){1-反式-2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽(中間體F，實施例l)的合成所述方法，從反式-(4-{2-[4-(2，4-氟-苯甲?；?,底咬-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-氛基甲酸叔丁酯和三氟乙酸合成該標題化合物。MS(m/e):351.5(M+H+)。N-反式-(4-(2-4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基l-乙基卜環(huán)己基)-3-曱氧基-丙酰胺根據(jù)H-氯-N-反式-(4-口-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺(實施例l)的合成所述方法，從反式-{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基畫哌咬-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮(實施例58，中間體F)和3-甲氧基-丙酸、使用2-(lH-苯并三唑-l-基)-l,l，3，3-四曱基脲錄、四氟硼酸鹽和N-乙基二異丙基胺在DMF中合成該標題化合物。MS(m/e):437.0(M+H+)。根據(jù)實施例58的合成所述方法，從反式-{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基-哌咬-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮(實施例58，中間體F)和相應(yīng)的酸合成其它衍生物。使用制備型HPLC在反相柱材料上以由乙腈/水(0.05%Et3N)形成的梯度洗脫進行純化。蒸發(fā)產(chǎn)物級分，得到各自的酰胺化合物，它們包括實施例58至實施例63A18。<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>實施例64反式-1-(4-氯-苯基)-3-(4-{2-4-(2,4-二氟-苯曱?；?-哌啶-l-基l-乙基l-環(huán)己基)-脲該標題化合物從反式-{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-曱酮(實施例58，中間體F)和異氰酸4-氯苯基酯、在乙腈中、根據(jù)實施例38所述方法合成。MS(m/e):504.3(M+H+)。根據(jù)實施例64的合成所述方法，從反式-{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮(實施例58，中間體F)和各商購可得的異氰酸酯合成其它脲衍生物。使用制備型HPLC在反相柱材料上以由乙腈/水(0.05%Et3N)形成的梯度洗脫進行純化。蒸發(fā)產(chǎn)物級分，得到各自的脲化合物，它們包括實施例64和實施例65。<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>根據(jù)實施例42A1的合成所述方法，從反式-{1-[2-(4-#^-環(huán)己基)-乙基-哌咬-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-曱酮(實施例58，中間體F)和相應(yīng)的胺合成其它f汴生物。它們包括實施例65A1至65A4。實施系統(tǒng)名MW起始物質(zhì)MW實測<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>實施例65A5喹啉-4-曱酸反式(4-{2-4-(3，4-二氟-苯曱酰基)-哌夂-l-基l-乙基i-環(huán)己基V酰鱉該標題化合物根據(jù)實施例1、從反式{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-曱酮和會啉-4-甲酸制備，得到白色固體。(m/e):506.3(M+H+)。其它酰胺衍生物從反式{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基]-哌咬-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和各個酸合成。使用制備型HPLC在反相柱材料上以由乙腈/水(0.05%Et3N)形成的梯度洗脫進行純化。蒸發(fā)產(chǎn)物級分，得到各自的酰胺化合物，它們包括實施例65A5至實施例65A17。實施例系統(tǒng)名MW起始物質(zhì)MW實測(M+H)十65A5喹啉_4-甲酸反式(4曙{2-4-(3，4-二氟畫苯曱?；?-哌啶-l-基-乙基}-環(huán)己基)-酰胺505.6反式{1-2-(4-#^-環(huán)己基)-乙基-哌啶-4-基H2，4-二氟-苯基)-曱酮和會啉-4-甲酸506.365A6四氫-呋喃-3-曱酸反式(4-{2-[4畫(3，4畫二氟畫苯甲酰基)-哌啶-l-基-二基}-環(huán)己基)-酰胺448.5反式{1-[2-(4_#^-環(huán)己基)-乙基-哌咬-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮四氫-呋喃-3-甲酸449.465A7環(huán)丙烷曱酸(4-{2-4-(3，4-二氟-苯曱酰基)-哌啶-l-基-乙基}-環(huán)己基)-酰胺418.5反式{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基l畫味咬-4-基H2，4-二氟-苯基)-曱酮和環(huán)丙烷甲酸419.365A85-甲磺?；?噢吩-2-曱酸(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯曱?；?-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-酰胺538.6反式U-[2《4-基-Sf己基)-乙基]-哌咬-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和5-甲磺酰基-蓉吩-2-甲酸539.565A9N-反式(4-(2-[4畫(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基-乙基}-環(huán)己基)-丁酰胺420.5反式{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基1-哌啶-4-基H2，4-二氟-苯基)-甲酮和丁酸421.165A102，2-二氟-環(huán)丙烷曱酸(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯曱?；?-哌啶-l-基-乙基}-環(huán)己基)-酰胺454.3反式{1-[2-(4-#^-環(huán)己基)-乙基-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和2，2-二氟-環(huán)丙烷甲酸455.365A11四氫-比喃-4-曱酸462.5反式{1-[2-(4_氨基-環(huán)己463.4<table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>乙酰胺步驟l1-4-(2-氯-4-氟-苯曱?；?-哌咬-l-基l-乙酮將2-氯-4-氟-l-碘苯(benzol)(5g，19mmol)溶解于THF(3mL)中，在-10。C滴加異丙基氯化鎂一氯化鋰(2M，在THF中)，將該混合物在0。C攪拌30分鐘。在-10。C加入溶解在THF(2mL)中的l-乙?；?哌咬-4-甲酰氯(l-acetyl畫isonipecotoylchloride)(3.3g，18mmo1)，將該》'昆合物在-10。C攪拌10分鐘，在0°C攪拌4h。加入水，將反應(yīng)物用二氯甲烷萃取。用庚烷/EtOAc(2:1)色譜處理，得到所需化合物，為澄清橙色液體(l.Sg,"%產(chǎn)率)。(m/e):284.3(M+H)。步驟2(2-氯-4-氟-苯基)-哌咬-4-基-甲酮鹽酸鹽將l-[4-(2-氯-4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙酮(1.8g,6.5mmol)溶解于6NHCl(17mL)中，加入水17mL。將該混合物在回流下?lián)璋柽^夜。加入二乙醚(20mL)，將反應(yīng)物萃取。丟棄有機相，向該水中加入氫氧化鈉水溶液(10%),直至pH11，用二氯甲烷萃取。除去溶劑，得到l.lg,5mmol標題化合物(66%產(chǎn)率)。(m/e):242.3(M+H+)。中間體E和F反式U42-f4-氨基-環(huán)己基)-乙基1-哌啶-4-基"2-氯-4-氟-苯基)-曱酮根據(jù)已在實施例1中描述的步驟、從(2-氯-4-氟-苯基)-哌咬-4-基-甲酮和反式-4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基-氨基甲酸叔丁酯、接著通過用三氟乙酸處理除去Boc保護基來制備該標題化合物。(m/e):367.4(M+H+)。2-芐氧基-]\-反式(4-{2-『4-(2-氯-4-氟-苯曱酰基)-哌啶-l-基l-乙基V環(huán)己基)-乙酰胺如實施例1所述從反式{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基-哌咬-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮、2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，l，3，3-四甲基脲衛(wèi)四氟硼酸鹽、N-乙基二異丙基胺和2-千氧基乙酸在DMF中制備該標題化合物。(m/e):515.3(M+ET)。根據(jù)實施例65A18的合成所述方法，從反式{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮和相應(yīng)的酸合成其它衍生物。使用制備型HPLC在反相柱材料上以由乙腈/水(0.05%Et3N)形成的梯度洗脫進行純化。蒸發(fā)產(chǎn)物級分，得到各自的酰胺化合物，它們包括實施例65A18至實施例65A28。<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>實施例65A29N-反式(4-(2-『4畫(2-氯-4-氟國苯曱?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺如實施例36所述從反式(l-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2-氯-4-氟畫苯基)畫甲酮和乙酰氯制備。MS(m/e):409.4(M+H十)實施例664-乙氧基-m4-4-(4-氟-苯曱酰基)-哌咬-l-基l-丁基l-苯甲酰胺中間體AC{4-『4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-1-基1-丁基}-氨基曱酸叔丁酯將4-(4-氟苯曱?；?哌啶鹽酸鹽(0.5g，2.01mmol)混懸于乙腈(5mL)中，加入4-(Boc-iJ0丁基溴(0.569g，2.01mmol)和珙化鈉(0.461g，3.02mmo1),將該混合物在80°C攪拌過夜。加入水，將7JC相用30mL二氯甲烷萃取。將合并的有機相用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，用柱色譜法在硅膠上使用二氯甲烷/甲醇(95/0.5)純化，得到0.830g(2.1mmo1，100。/。產(chǎn)率)標題化合物，為棕色固體。MS(m/e):379.2(M+H+)。中間體AD1-(4-氨基-丁基)-哌咬-4-基1-(4-氟-苯基)-曱酮三氟乙酸鹽根據(jù)反式-{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-曱酮三氟乙酸鹽(中間體F)的合成所述方法，從{4-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-1-基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯和三氟乙酸合成該標題化合物。MS(m/e):279.2(M+H"。4-乙氧基-N-M-4-(4-氟-苯曱?；?-哌咬-l-基卜丁基卜苯甲酰胺根據(jù){4-氯-]\-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-1-基-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺(實施例l)的合成所述方法，從反式-[1-(4-氨基-丁基)-哌啶-4-基卜(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽和4-乙氧基苯甲酸、使用2-(lH-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲像四氟硼酸鹽和N-乙基二異丙基胺在DMF中合成該標題化合物。MS(m/e):427.3(M+H+)。根據(jù)實施例66的合成所述方法，從[1-(4-氨基-丁基)-哌咬-4-基-(4-氟-苯基)-曱酮三氟乙酸鹽和各商購可得的酸合成其它酰胺衍生物。使用制備型HPLC在反相柱材料上以由乙腈/水(0.05。/。Et3N)形成的梯度洗脫進行純化。蒸發(fā)產(chǎn)物級分，得到各自的酰胺化合物，它們包括實施例66和實施例<table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>該標題化合物從反式-[1-(4-氨基-丁基)-哌啶-4-基-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽和異氰酸4-氯苯基酯、在乙腈中、根據(jù)實施例38所述方法合成。MS(m/e):432.05(M+)。根據(jù)實施例59的合成所述方法，使用各商購可得的異氰酸酯合成其它脲化合物。使用制備型HPLC在反相柱材料上以由乙腈/水(0.05%Et3N)形成的梯度洗脫進行純化。蒸發(fā)產(chǎn)物級分，得到各自的脲化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table>實施例71會啉-4-甲獲式-(4-{2-4-(2-氯-苯曱?；?-哌啶-l-基l-乙基卜環(huán)己基)-酰胺中間體E反式-(4-(2-4-(2-氯-笨甲?；?-哌咬小基l-乙基"環(huán)己基V氨基甲酸叔丁酯根據(jù)反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-氨基曱酸叔丁酯(中間體E，實施例l)的合成所述方法，從442-『4-(2-氯-苯甲?；?1哌啶和反式-『4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基-氨基甲酸叔丁酯合成該標題化合物。MS(m/e):450.1(M+H+)。中間體F反式-{1-〖2-(4-|1^-環(huán)己基)-乙基1-哌啶-4-基"2-氯-苯基)-曱酮三氟乙酸鹽根據(jù){1-反式-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基-哌啶-4-基H4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽(中間體F，實施例l)的合成所述方法，從反式-(4-{2-[4-(2-氯-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯和三氟乙酸合成該標題化合物。MS(m/e):349.5(M+H+)。奮啉-4-甲H式-(4-U-4-(2-氯-苯曱酰基)-哌啶-l-基l-乙基卜環(huán)己基、-酰胺根據(jù){4-氯-^反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌咬-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-苯曱酰胺(實施例l)的合成所述方法，從反式國U國2-(4-氨基畫環(huán)己基)畫乙基卜哌吱-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽和會啉-4-曱酸、使用2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，l，3，3-四甲基脲衛(wèi)四氟硼酸鹽和N-乙基二異丙基胺在DMF中合成該標題化合物。MS(m/e):504.4(M+H+)。其它酰胺衍生物從反式-(l-2-(4-jJ^-環(huán)己基V乙基1-哌咬-4-基1-(2-氯-苯基)-曱酮三氟乙酸鹽和各商購可得的酸合成。使用制備型HPLC在反相柱材料上以由乙腈/水(0.05%Et3N)形成的梯度洗脫進行純化。蒸發(fā)產(chǎn)物級分得到各自的酰胺化合物，它們包括實施例71至實施例72。<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>步驟ll-4-(2,4-二氯-苯甲?；?-哌咬-l-基l-乙酮將l-乙?；?哌咬-4-甲酰氯(8g，42mmol)溶解于二氯苯中，分批加入氯化鋁(11.2g，894mmo1)。反應(yīng)物配合之后，將該混合物在90。C回流4h。向該混合物中加入水/水，用二氯曱烷萃取。從庚烷至EtOAc經(jīng)色譜處理之后，獲得產(chǎn)物，為黃色油(6,3g，50%)。MS(m/e):300.2(M+H+)步驟2(2,4-二氯-苯基)-哌咬-4-基-曱酮乙?；Ｗo基的除去如實施例65A18所述在6NHC1中回流來完成。MS(m/e):258.0(M+H+)。中間體E反式(4-{2-4-(2,4-二氯-苯甲酰基)-哌咬-l-基l-乙基V環(huán)己基)-氨基曱酸叔丁變該標題化合物如實施例1所述從(2，4-二氯-苯基)-哌咬-4-基-曱酮和反式-[4-(2畫氧代國乙基)畫環(huán)己基-氨基甲酸叔丁酯制備。(m/e):483.4(M+H+)。中間體F反式U-2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基1-哌啶-4-基卜(2,4-二氯-苯基)-曱酮該標題化合物如實施例1所述從反式(4-{2-[4-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌啶-1-基1-乙基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。(m/e):383.3(M+H+)。N-反式(4-(2-4-(2，4-二氯-苯曱?；?-哌啶-l-基卜乙基卜環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基-苯曱酰胺該標題化合物如實施例1所述從反式{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基-哌啶-4-基}-(2，4-二氯-苯基)-甲酮和4-嗎啉代苯甲酸、使用2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，l，3，3-四甲基脲鏘四氟硼酸鹽和N-乙基二異丙基胺在DMF中制備。(m/e):572.3(M+H+)實施例74N-反式(4-(2-4-(2,4-二氯-苯甲?；?-哌咬-l-基1-乙基V環(huán)己基)-乙酰胺如實施例36所述從反式{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基-哌咬-4_基}-(2，4-二氯-苯基)-甲酮和乙酰氯制備。MS(m/e):425.3(M+H+)。實施例75]\-反式(4-{2-4-(2,5-二氯-苯曱酰基)-哌咬-1-基1-乙基l-環(huán)己基)-乙酰胺l-『4-(2,5-二氯-苯曱?；?-哌咬-l-基卜乙酮該標題化合物根據(jù)實施例65A18所g2，5-二氯-l-^苯、異丙基氯化鎂-氯化鋰(2M，在THF中)和l-乙?；?哌啶-4-甲酰氯制備。(m/e):301.1(M+H+)。(2，5-二氯-苯基)-哌啶-4-基-甲酮乙酰基保護基的除去如實施例65A18所述在6NHCI中回流來完成。MS(m/e):258.1(M+H+)中間體E反式(4-{2-4-(2,5-二氯-苯甲?；?-哌啶-l-基l-乙基V環(huán)己基)-氨基曱酸叔丁該標題化合物如實施例1所述從(2，5-二氯-苯基)-哌咬-4-基-甲酮和反式-4-(2-氧^r乙基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯制備。(m/e):483.5(M+H+)。中間體F反式{1-『2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基1-哌咬-4-基卜(2,5-二氯-苯基)-曱酮該標題化合物如實施例1所述從反式(4-{2-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。(m/e):383.0(M+H)。N-反式(4-口-〖4-(2，5-二氯-苯曱?；鵙哌咬-l-基l-乙基V環(huán)己基)-乙酰胺如實施例36所述從反式{1-[2-(4_氨基-環(huán)己基)-乙基]-哌啶4-基}-(2，4-二氯-苯基)陽甲酮和乙酰氯制備。MS(m/e):425.3(M+H+)。實施例76^反式(4-{2-〖4-(4-氟-2-曱基-苯甲?；?-哌咬-l-基l-乙基V環(huán)己基)-乙酰胺如實施例36所述從反式{1-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基-哌啶-4-基}-(4-氟-2-甲基-苯基)-甲酮(如實施例65A18所述反式U-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基-哌啶-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基)-曱酮制備)和乙酰氯制備。MS(m/e):389.1(M+H+)。還原氨基化的一般方法A.1將胺鹽酸鹽(l.O當量)和醛(l.l當量)在l，2-二氯乙烷(ca.0.2M)中的混合物在室溫攪拌過夜。加入Na(AcO)3BH(1.5當量)，通過TLC和MS監(jiān)測反應(yīng)。完畢之后，加入飽和NHC03水溶液，將產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。千燥(Na2S04或MgS04)之后，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物通過快速色i普法純化。還原氨基化的一般方法A.2將胺鹽酸鹽(l.O當量)、醛(l.l當量)和AcOH(2.0當量)在l，2-二氯乙烷(ca.0.2M)中的混合物在室溫攪拌過夜。加入Na(AcO)3BH(1.5當量)，通過TLC和MS監(jiān)測反應(yīng)。完畢之后，加入飽和NHC03水溶液，將產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。干燥(Na2S04或MgS04)之后，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物通過快速色鐠法純化。Boc解離的一般方法B.l將Boc保護的胺(1.0當量)、MeOH(10當量)和4.6MHCl在EtOAc(15當量)中的混合物攪拌，直至通過TLC和MS監(jiān)測不到起始物質(zhì)。過濾收集固體產(chǎn)物，在HV下干燥。Boc解離的一般方法B.2向Boc保護的胺(1.0當量)在CH2Cl2(ca.0.2M)中的混合物中加入HC1在Et20中的飽和溶液(l/2體積的CH2Cl2)。將該混合物攪拌，直至通過TLC和MS監(jiān)測不到起始物質(zhì)。添加Et20將產(chǎn)物沉淀，過濾收集，用更多的Et20洗滌，在HV下干燥。酰胺形成的一般方法C向N2下的攪拌的酸(1.1當量)在DMF中的溶液(ca.0.1M)中加入TBTU(l.l當量)和Et3N(3.1當量)。在室溫攪拌lh之后，加入胺鹽酸鹽(1.0當量)。持續(xù)攪拌，通過TLC和MS監(jiān)測反應(yīng)。完畢之后，加入飽和NHC03水溶液，將產(chǎn)物用3份EtOAc萃取。干燥(Na2S04或MgS04)之后，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化。一般方法D在惰性氣氛和-78。C，將1.6M"-BuLi(1.1當量)在Hex中的溶液分批加至噻吩(1.1當量)在THF中的溶液(0.1M)中。在-78。C攪拌2h之后，加入溶解在少量THF中的4-甲?；?哌啶-l-甲酸叔丁酯(l.O當量)。在刁8。C持續(xù)攪拌2.5h，然后使反應(yīng)混合物溫熱至室溫，傾入到EtOAc中，用飽和NaHC03水溶液洗滌。水層用更多EtOAc萃取。將合并的有機層千燥(Na2S04或MgS04)，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物通過快速色語法純化。醇類至酮類的Mn02氧化的一般方法E.1將MnO2(20當量)加至醇(1.0當量)在CH2Ch中的溶液(0.1M)中。將所得混合物在30。C攪拌過夜。用Dicalite過濾，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，其通過快速色語法純化。醇類至酮類的TPAP氧化的一般方法E.2將醇(1.0當量)溶解于CH2Cl2(0,25M)中，加入粉末化4A分子篩(500mg/mmol)，加入NMO，接著加入過鐐酸四丙基銨(0.05當量)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌，通過TLC監(jiān)測。完畢之后，用CH2Cl2稀釋混合物，然后用1MNa2S03水溶液、鹽水、最后用1MCuS04水溶液洗滌。干燥(Na2S04或MgS04)，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，其通過快速色譜法純化。實施例77AM反式-4-2-(4-苯甲酰基-哌啶-l-基)-乙基l-環(huán)己基}-乙酰胺步驟l{反式-4-『2-(4-苯曱?；?哌咬-l-基)-乙基l-環(huán)己基卩M曱酸叔丁酯從4-苯曱?；哙}酸鹽(20011^)和[^:式'-4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基-氨基甲酸叔丁酯(中間體C，235mg)、經(jīng)由方法A,2制備。產(chǎn)量181mg(49%)?；野咨腆w。MS(zw/z):415.3([M+H]+)。步驟2U-2畫(反式-4-氨基-環(huán)己基)畫乙基卜哌咬-4隱基V苯基國甲酮二鹽酸鹽從{反式-4-[2-(4-苯甲酰基-哌啶-l-基)-乙基-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯(172mg)、經(jīng)由方法B.1制備。產(chǎn)量148mg(92%)。白色固體。MS(w/z):315.1([M+H+)。步驟3N-(反式-4-『2-(4-苯甲酰基-哌咬-l-基)-乙基l-環(huán)己基V乙酰胺說明書第107/116頁從{1-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯基-曱酮二鹽酸鹽(138mg)和乙酸(23mg)、經(jīng)由方法C制備。產(chǎn)量85mg(66%)。白色固體。357.3([M+H]+)。實施例787V-(反式-4"2-4-(4-氯-苯甲酰基V哌咬-l-基l-乙基i-環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基-苯曱酰胺步驟l(反式-4-{2-『4-(4-氯-苯甲?；?-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯從(4-氯苯基)(4-哌啶基)甲酮鹽酸鹽(10011^)和[^:式-4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基1-氨基甲酸叔丁酯(中間體C,102mg)、經(jīng)由方法A.l制備。產(chǎn)量128mg(74%)。淡黃色固體。MS(附/z):449.3([M+H+)。步驟2U-2-(反式-4-氨基-環(huán)己基)-乙基l-哌啶-4-基W4-氯-苯基V曱酮二鹽酸鹽從(4-{2-[4-(4-氯-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯、經(jīng)由方法B.2制備。產(chǎn)量100mg(84%)。白色固體。MS(附/z):349.3(M+H+)。步驟37V-(反式-4"2-4-(4-氯-苯曱酰基)-哌咬-l-基l-乙基V環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺從{1-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基)-乙基-哌啶-4-基}-(4-氯-苯基)-甲酮二鹽酸鹽(100mg)和4-嗎啉-4-基-苯甲酸制備。產(chǎn)量56mg(40%)。MS(附/z):538.5([M+H"。實施例79和80類似于實施例78制備實施例79和80:<table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table>中間體AG7v-r^:^:層4-(2畫氧代畫乙基)畫環(huán)己基i畫乙酰胺AE(反式-4-乙?；鵐-環(huán)己基V乙酸乙酯將(反式-4-^^-環(huán)己基)-乙酸乙酯鹽酸鹽(10.0g，45mmo1，中間體B)溶解于CH2Cl2(150mL)中，加入Et3N和AcCl(3.89g，50mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3h，然后用H20和鹽水洗滌。千燥(Na2S04)之后，蒸發(fā)溶劑，得到8.42g(820/。，37mmol)白色固體。MS(m/z):228.3([M+H]、入77￥-〖^式匿4-(2-羥基-乙基)畫環(huán)己基l-乙酰胺將LiA舊4(2.10g，55mmol)和THF(150mL)置于干燥球形瓶中。將此混合物冷卻至0。C之后，滴加(反式-4-乙?；鵐-環(huán)己基)-乙酸乙酯(8.42g，37mmol)在少量THF中的溶液。將反應(yīng)物攪拌lh，然后小心用H20(5.6mL)、INNaOH(3x5.6mL)和更多H20(5.6mL)中和。將所得混合物攪拌過夜，然后濾出固體。蒸發(fā)溶劑，在高真空下干燥，得到5.25g(76%，28mmol)淡棕色固體。MS(w/z):186.4([M+H十)。AG7￥畫『^^-4-(2-氧代-乙基)畫環(huán)己基l國乙酰胺在-78。C將在CH2Cl2(20mL)中的DMSO(3.68g，47mmol)加至草酰氯(2.9g,23mmol)在CH2Cl2(100mL)中的攪拌的溶液中。在-78。C攪拌lh之后，加入7V-[^:式-4-(2-羥基-乙基)-環(huán)己基]-乙酰胺(2.18g，12mmol)在CH2Cl2(80mL)中的溶液，2h之后加入Et3N(7.14g，71mmol)。使該混合物達到室溫，然后用H20稀釋，用CH2Cl2萃取。將合并的有機層干燥(Na2S04)，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物。色鐠處理(CH2Cl2/MeOH95:5)，得到1.75g(81%，9.5mmoI)淡椋色固體。MS(m/z):184.3(M+H廣)。實施例817V"反式-4J2-『4-(瘞吩-2-羰基)-哌啶-l-基1-乙基)-環(huán)己基)-乙酰胺步驟l4-(羥基-噻吩-2-基-曱基)-哌咬-l-曱酸叔丁酯從噢吩(130mg)和4-甲?；?哌咬-l-甲酸叔丁酯(300mg)、經(jīng)由方法D制備。產(chǎn)量167mg(40%)。黃色油。MS(附/z):298.1([M+H+)。步驟24-(瘞吩-2-羰基)-哌啶-1-曱酸叔丁酯從4-(羥基-^吩-2-基-甲基)-哌咬-l-曱酸叔丁酯(127mg)、經(jīng)由方法E.l制備。產(chǎn)量117mg(93%)。黃色油。MS(/w/z):296.2([M+H+)。步驟3哌咬-4-基-瘞吩-2-基-甲酮鹽酸鹽從4-(噢吩-2-羰基)-哌咬-l-甲酸叔丁酯(115mg)、經(jīng)由方法B.2制備。產(chǎn)量74mg(82%)。黃色固體。MS(附/z):196.0([M+H+)。步驟47\^(反式-4-{2-4-(噻吩-2-羰基)-哌咬-1-基1-乙基卜環(huán)己基)-乙酰胺從哌咬-4-基-噻吩-2-基-甲酮鹽酸鹽(74mg)和]\-[^^-4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基-乙酰胺(64mg，中間體AG)制備。產(chǎn)量75mg(65%)。淡黃色固體。MS(附/z):363.4(M+H]+)。實施例82(R,S)-色滿-3-曱酸(反式-4-{2-4-(3-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基1-乙基卜環(huán)己基)-酰胺步驟l44(3-氯-噻吩-2-基)-羥基-甲基l-哌咬-l-曱酸叔丁酯從3-氯噻吩612mg)和4-曱酰基-哌啶-l-甲酸叔丁酯(1.00g)、經(jīng)由方法D制備。產(chǎn)量420mg(27%)。黃色固體。MS(附/z):332.2([M+H+)。步驟24-(3-氯-噻吩-2-羰基)-哌咬-1-曱酸叔丁酯從4-[(3-氯-噻吩-2-基)-羥基-甲基-哌咬-l-甲酸叔丁酯(420mg)、經(jīng)由方法E.2制備。產(chǎn)量255mg(61%)。淡黃色油。MS(附/z):330.2([M+H]+)。步驟3(3-氯-噻吩-2-基)-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽從4-(3-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯(255mg)、經(jīng)由方法B.2制備。產(chǎn)量178mg(86%)。白色固體。MS(附/z):230.4([M+H+)。步驟4(反式-4-(2-4-(3-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-l-基l-乙基V環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁從(3-氯-噻吩-2-基)-哌啶-4-基-曱酮鹽酸鹽(10011^)和^^:-4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基-氨基甲酸叔丁酯(中間體C，91mg)、經(jīng)由方法A.l制備。產(chǎn)量85mg(50%)。白色泡沫狀物。MS(附/z):455.3(M+H+)。步驟5U-2"反式-4-氨基-環(huán)己基)-乙基1-哌啶-4-基卜(3-氯-噻吩-2-基)-甲酮二鹽酸逸從(反式-4-{2-4-(3-氯-噻吩-2-羰基)-哌咬-1-基-乙基)-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯(85mg)、經(jīng)由方法B.2制備。產(chǎn)量60mg(75%)。白色固體。MS(附/z):355.3([M+H+)。步驟6(R,S)-色滿-3-曱酸(反式-4-{2-4-(3-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基1-乙基訃環(huán)己基y酰胺從{1-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(3-氯-噻吩-2-基)-曱酮二鹽酸鹽(30mg)和(R，S)-色滿甲酸、經(jīng)由方法C制備。產(chǎn)量lmg(2.7%)。白色固體。MS(附/z):515.3(M+H+)。實施例837V-(反式-4-(2-4-(3-氯-噻吩-2-羰基)-哌咬-l-基卜乙基V環(huán)己基)-乙酰胺從(3-氯-噻吩-2-基)-哌咬-4-基-甲酮鹽酸鹽(7811^)和7￥-^:4;-4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基-乙酰胺(54mg，中間體AG)、經(jīng)由方法A.l制備。產(chǎn)量52mg(45%)。白色固體。MS(附/z):397.1([M+H+)。實施例847V-(反式-4-(2-4-(5-氯-噻吩-2-羰基)-哌咬-l-基卜乙基V環(huán)己基)-乙酰胺步驟l4-(5-氯-噻吩-2-基)-羥基-甲基l-哌咬-l-曱酸叔丁酯從2-氯噻吩(183mg)和4-曱酰基-哌咬-l-曱酸叔丁酯(300mg)、經(jīng)由方法D制備。產(chǎn)量180mg(38%)。棕色油。MS(附/z):332.1([M+H+)。步驟24-(5-氯-蓉汾-2-^)-哌啶-1-甲酸叔丁酯從4-[(5-氯-噻吩-2-基)-羥基-甲基-哌咬-l-甲酸叔丁酯(20mg)、經(jīng)由方法E.1制備。產(chǎn)量18mg(90%)。黃色油。MS(w/z):330.2([M+H+)。步驟3(5-氯-噻吩-2-基)-哌咬-4-基-甲酮鹽酸鹽從4-(5-氯-噻吩-2-羰基)-哌咬-l-甲酸叔丁酯(12mg)、經(jīng)由方法B.2制備。產(chǎn)量10mg(100%)。白色固體。MS(w/z):230.3([M+H+)。步驟4N-(反式-442-『4-(5-氯-噻吩-2-羰基)-哌咬-l-基卜乙基V環(huán)己基)-乙酰胺從(5-氯-噻吩-2-基)-哌咬-4-基-甲酮鹽酸鹽(1011^)和豕^4;-4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基-乙酰胺(7mg，中間體AG)、經(jīng)由方法A.l制備。產(chǎn)量9mg(590/。)。白色固體。MS(附/z):397.4([M+H+)。實施例85苯并1,31間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(反式-4-{244-(5-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基l-乙基V環(huán)己基)-酰胺步驟l(反式-4-{244-(5-氯-噻吩-2-羰基〗-哌啶-1-基1-乙基V環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁變從(5-氯-噻吩-2-基)-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽(58511^)和[^^:-4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基-氨基甲酸叔丁酯(中間體C,530mg)、經(jīng)由方法A,2制備。產(chǎn)量513mg(51°/。)。淡黃色固體。MS(附/z):455.2([M+H+)。步驟2{1-『2-(反式-4-氨基-環(huán)己基)-乙基1-哌咬-4-基}-(5-氯-噻吩-2-基)-曱酮二鹽酸逸從(反式-4-{2-[4-(5-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.14g)、經(jīng)由方法B.1制備。產(chǎn)量970mg(91%)。淡灰色固體。MS(附/z):355.1([M+H+)。步驟3苯并『1,31間二氧雜環(huán)戊烯-5-曱酸(反式-4-{2-4-(5-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基l-乙基i-環(huán)己基)-酰胺從{1-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基)-乙基-哌啶-4-基}-(5-氯-噻吩-2-基)-曱酮二鹽酸鹽(100mg)和苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(45mg)、經(jīng)由方法C制備。產(chǎn)量62mg(52%)?；野咨腆w。MS(附/z):503.2([M+Hj+)。實施例86!^-(反式-4-{2-『4-(5-氟-噻吩-2-羰基)-哌咬-1-基1-乙基V環(huán)己基)-乙酰胺步驟l4-(5-氟-噻吩-2-基)-羥基-曱基l-哌啶-l-曱酸叔丁酯在氬氣下將1.6Mw-BuLi在Hex中的溶液(3.71mL，5.9mmol)加至冷卻的(-78。C)噢汾(500mg，5.9mmol)在THF(15mL)中的溶液中。在-78。C攪拌30min之后，加入iV-氟雙^t酰亞胺(1.87g，5.9mmol)在THF(10mL)中的溶液。在-78。C連續(xù)攪拌10min，然后經(jīng)15min緩緩升溫至0°C。形成固體沉淀。將該混合物冷卻至-78。C，加入1.6Mw-BuLi在Hex中的溶液(3.71mL，0.59mL)，然后將其攪拌10min,然后添加在THF(5mL)中的4-甲?；?哌咬-l-甲酸叔丁酯(836mg，3.9mmo1)。在-78。C攪拌30min之后，將該溶液緩緩溫熱至室溫。加入飽和NH4Cl水溶液(5mL),將該混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用飽和NH4C1水溶液(100mL)、飽和NaHCO;j水溶液(2xl00mL)和鹽水(100mL)洗滌。干燥(Na2S04)之后，蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物通過色鐠(氨基修飾的硅膠，庚烷至EtOAc)純化，得到971mg(79。/。)棕色油。MS(柳/z):316.1([M+H]+)。步驟24-(5-氟-噻吩-2-羰基)-哌咬-1-曱酸叔丁酯從4-[(5-氟-噻吩-2-基)-羥基-甲基-哌咬-l-甲酸叔丁酯(968mg)、經(jīng)由方法E.2制備。將MeCN(0.6mL)加至反應(yīng)混合物中。產(chǎn)量577mg(60%)。淡棕色膠狀物。MS(附/z):336.4([M+Na+)。步驟3(5-氟-噻吩-2-基)-哌啶-4-基-曱酮鹽酸鹽從4-(5-氟-噻吩-2-羰基)-哌咬-l-曱酸叔丁酯(51mg)、經(jīng)由方法B.l制備。產(chǎn)量20mg(49%)?；野咨腆w。MS(附/z):214.1([M+H+)。步驟47￥-(反式-4-{2-『4-(5-氟-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基1-乙基l環(huán)己基)-乙酰胺從(5-氟-漆吩-2-基)-哌咬-4-基-甲酮鹽酸鹽(1711^)和^-[^:式-4-(2-氧代-乙基)-環(huán)己基-乙酰胺(20mg，中間體AG)、經(jīng)由方法A.2制備。產(chǎn)量19mg(73%)。白色固體。MS(附/z):381.3([M+H+)。實施例A含有以下組分的薄膜包衣片可以以常規(guī)方式制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>將活性成分過篩，與微晶纖維素混合，將該混合物用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液制粒。將該顆粒與羥乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂混合，壓縮，分別得到120或350mg片芯。將該片芯用上述薄膜衣的水溶'^/混懸液涂層。實施例B含有以下組分的膠囊劑可以以常規(guī)方式制備組分每粒膠嚢式(I)化合物25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石粉5.0mg將各組分過篩，混合，填充到2號膠嚢中。實施例C注射溶液可具有以下組分:式(I)化合物明膠苯酚碳酸鈉注射溶液用水獲得〕3.0mg150.0mg4.7mg.終pH為7加至l.Oml實施例D含有以下組分的軟明皿嚢可以以常規(guī)方式制備:膠嚢內(nèi)容物式(I)化合物5.0mg黃蠟8.0mg氬4匕大豆油8.0mg部分氫化植物油34.0mg大豆油110.0mg膠嚢內(nèi)容物重量165.0mg明膠75.0mg甘油85%32.0mgKarion838.0mg(干物質(zhì))二氧化鈦0.4mg黃色氧化鐵l.lmg將活性成分溶解于其它組分的熱熔化物中，將該混合物填充到適合大小的軟膠嚢中。將填充的軟膠嚢根據(jù)常規(guī)方法處理。實施例E含有以下組分的小藥嚢(Sachets)可以以常規(guī)方式制備:式(I)化合物50.0mg乳糖，細粉1015.0mg微晶纖維素(AVICELPH102)1400.0mg羧甲基纖維素鈉14.0mg聚乙烯p比咯烷酮K30lO.Omg硬脂酸鎂lO.Omg芳香添力口劑l.Omg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。將該顆粒與硬脂酸鎂和芳香添加劑混合，填充到小藥嚢中。權(quán)利要求1.式(I)化合物:其中:A是任選被1至5個選自下組的取代基取代的5至6元雜芳基或芳基:氰基、鹵代、C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、C1-6-烷基磺?；駽1-6-烷氧基；n是1、2、3或4；p是1、2、3或4；q是0或1；r是0、1、2或3；R1是被芳基取代的C2-6-炔基或C2-6-鏈烯基，或者是任選被1至5個選自下組的取代基取代的C1-6-烷基:鹵代，羥基，C1-6-烷基，C1-6-鹵代烷基，-CO(O)-C1-6-烷基，C3-10-環(huán)烷基，任選被1、2或3個鹵代取代或者被芳基取代的C1-6-烷氧基，任選被鹵代或C1-6-烷氧基取代的芳基，任選被C1-6-烷基取代的5至10元雜芳基，和苯氧基，或者是C1-6-烷氧基，或者是任選被一個或多個Ra取代的C3-10-環(huán)烷基，或者是任選被一個或多個Ra取代的4至10元雜環(huán)烷基，或者是任選被一個或多個Ra取代的芳基，或者是任選被一個或多個Ra取代的5至10元雜芳基，或者是-NRbRc，其中Rb是H或C1-6-烷基，且其中Rc是H、C1-6-烷基或任選被一個或多個Ra取代的芳基，其中Ra選自:鹵代，氰基，氧代，羥基，鹵代苯磺?；芜x被1、2或3個選自下組的取代基取代的C1-6-烷基:5至10元雜環(huán)烷基，和任選被鹵代或被C1-6-烷氧基取代的芳基，C1-6-鹵代烷基，C1-6-鹵代烷氧基，任選被芳基或5至10元雜芳基取代的C1-6-烷氧基，該芳基或雜芳基任選被C1-6-烷基取代，芳氧基，-NH(CO)-C1-6-烷基，-O(CO)-C1-6-烷基，C1-6-烷基磺酰基，芳基，任選被羥基、C1-6-烷基或氧代取代的4至10元雜環(huán)烷基，任選被C1-6-烷基或氧代取代的5至10元雜芳基，和二(C1-6)烷基氨基；R2是H、OH、C1-6-烷基或鹵代；以及其藥學可接受的鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求l的式(I)化合物，其中A是任選被囟代、C^-烷基或C,-6-烷氧基取代的5至6元雜芳基或芳基;n是2、3或4;p是l、2或3;q是0或1;r是0或1;R1是Cw-烷基，其任選被一個或多個卣代、Cw-烷氧基或任選被卣代取代的芳基取代，或者是任選被一個或多個Ra取代的Cw。-環(huán)烷基，或者是任選被一個或多個Ra取代的5至10元雜環(huán)烷基，或者是任選被一個或多個Ra取代的芳基，或者是任選被一個或多個Ra取代的5至10元雜芳基，或者是-NRbRC，其中Rb是H或d-6-烷基，且其中Rc是任選被一個或多個Ra取代的芳基，其中Ra選自囟代，氛基，氧代，面代M?；芜x被芳基取代的C,-6-烷基，該芳基任選被卣代取代，CL6-卣代烷基，d-6-由代烷氧基，任選被5至6元雜芳基取代的d—6-烷氧基，該雜芳基任選被d.6-烷基取代，-NH(CO)-CL6-烷基，5至6元雜環(huán)烷基，和任選被C,一6-烷基或氧代取代的5至6元雜芳基;R2是H、OH或囟代；以及其藥學可接受的鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ia)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中A、Ri和W如權(quán)利要求l或2所定義。4.權(quán)利要求3的式(Ia)化合物，其中是任選被1至5個選自面代或&.6-烷氧基的取代基取代的5至6元雜芳基或芳基；是被芳基取代的C^-炔基，或者是4壬選凈皮1至5個選自下組的取代基取代的d(烷基鹵代，羥基，畫CO(0)-CL6-烷基，C3-I(r環(huán)坑基，任選被芳基取代的Cw-烷氧基，任選被卣代或d—6-烷lL^取代的芳基，任選被Cw-烷基取代的5至10元雜芳基，和苯氧基，或者是Cw-烷氧基，或者是任選被一個或多個Ra取代的<:3.1()-環(huán)烷基，且Ra選自1、2、3個Cw-烷基、羥基、d—6-烷氧基、氧代、d—6-鹵代烷基和卣代，或者是任選被一個或多個Ra取代的4至10元雜環(huán)烷基,且Ra選自1、2、3個苯基、苯氧基和d—6-烷基，或者是任選被一個或多個Ra取代的芳基，且Ra選自氛基，任選被5至6元雜環(huán)烷基取代的Cw烷基，卣代，d-6-閨代烷基，d—6-閨代烷氧基，任選被5至6元雜芳基取代的d(烷氧基，該雜芳基任選被C,—6-烷基取代，任選被Cw-烷基取代的5至10元雜芳基，任選被羥基、被氧代或被d—6-烷基取代的4至IO元雜環(huán)烷基，國NH(CO)畫d-6-烷基，鹵代M?；?，苯基，和二(C-6)烷基M;或者是任選4皮一個或多個Ra取代的5至10元雜芳基，且Ra選自囟代，任選被芳基取代的CL6-烷基，該芳基被囟代取代，Ci一6,坑私基，氧代，Cw卣代烷氧基，c^烷基磺?；?，任選被C,(烷基取代的5至6元雜環(huán)烷基，和芳基，或者是-NRbRC,其中Rb是H或Cw-烷基，且其中RC是H、Cw-烷基或任選被一個或多個Ra取代的芳基，且Ra選自閨代、d—6-烷基和Cw坑氧基;R2是H、OH、d—6-烷基或卣代；以及其藥學可接受的鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求4的式(Ia)化合物，其中W是任選被一個或多個Ra取代的5至IO元雜芳基。6.根據(jù)權(quán)利要求5的式(Ia)化合物，其選自下組2-曱基-211-丐1唑-3-曱酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；6-氯-2-甲基-喹啉-3-甲酸反式-(4-{2-4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-酰胺；5-氯-1-(3，4-二氯-節(jié)基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；^反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-6-甲基-煙酰胺；[1，8萘啶-4-甲^A式-(4-(2-4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)畫酰胺；5-氣-1H-p引咪-2-甲酸(反式-4-{2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；5-三氟甲氧基-lH-吲哚-2-甲酸(反式-4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；5-曱氧基-lH-丐l咮-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-酰胺；噻吩-2-甲獲式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；3H-咪唑并[4，5-b吡咬-6-甲H式(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-酰胺；5-甲磺?；?喀吩-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；6-氟-N-反式(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-煙酰胺；1\-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-6-嗎#-4-基-煙酰胺；3-甲基-色滿-3-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；6-嗎啉-4-基-噠溱-3-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基j-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；5-嗎啉-4-基-吡溱-2-曱酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯曱酰基)-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-酰胺；苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲晚良式(4-{2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；3-曱基-異嗯唑-5-曱酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基I-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；反式N-(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-2-甲氧基-異煙酰胺；N-反式(4-(2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌咬-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-6-嗎啉-4-基-煙酰胺；2,3-二氫-苯并[1，4二噁烯-2-甲獲式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；5-嗎啉-4-基-吡啶-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；5-苯基-吡啶-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；喹啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；會啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-曱氧基-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；奮啉-4-曱酸反式-{4-[2-(4-苯甲?；?4-羥基-哌啶-1-基)-乙基-環(huán)己基}-頁酰胺；奮啉_4-甲酸反式-{4-[2-(4-苯甲?；?4-氟-哌啶-l-基)-乙基-環(huán)己基}-酰胺；奮淋-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(3，4-二氯-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-酰胺；2，3-二氫-巧1哚-1-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；6-三氟甲基-2，3-二氫-丐|咮-1-甲晚良式(4-{2-[4-(4-氟-苯曱酰基)-哌咬-l-基-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；3，4-二氫-111-異喹啉-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；會啉-4-甲晚良式-(4-{2-4-(4-氟-苯甲?；?-4-羥基-哌咬-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；5-甲磺?；?噻吩-2-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；色滿-3-曱酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；(R)-色滿-3-甲酸(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；(S)-色滿-3-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；1\-反式(4-{2-4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-6-嗎啉-4-基-煙酰胺；2,3-二氫-丐|哚-1-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；喹啉_4-甲酸反式(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；5-甲磺?；?噻吩-2-曱酸(4-{2-4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；色滿-3-甲酸(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；5-甲磺?；?瘞吩-2-甲酸(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；奮淋_4-甲酸(4-{2-[4-(2-氯-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；色滿-3-甲酸(反式-4-{2-[4-(4-氯-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-酰胺；色滿-3-甲酸(反式-4-{2-[4-(3-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；和苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(反式-4-{2-[4-(5-氯-噻吩-2-羰基)-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺。7.根據(jù)權(quán)利要求4的式(Ia)化合物，其中RJ是-NRbRe，其中Rb是H或d,烷基且其中W是H、d(烷基或任選被一個或多個Ra取代的芳基。8.根據(jù)權(quán)利要求7的式(Ia)化合物，其選自下組反式1-(2，4-二氯-苯基)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌咬-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲；反式1-(4-氯-苯基)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲；反式1-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基一乙基}-環(huán)己基)-脲；反式1-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-對曱苯基-脲；反式1-(4-氯-苯基)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-l-甲基-脲；反式_3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-l，l-二甲基-脲；反式1-(4-氯-苯基)-3-(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基卜乙基}-環(huán)己基)-脲；反式1-(4-氯-苯基)-3-(4-{2-4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌咬-1-基-乙基}-環(huán)己基)-脲；和反式1-(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-(4-乙氧基-苯基)-脲。9.根據(jù)權(quán)利要求4的式(Ia)化合物，其中W是任選被一個或多個Ra取代的芳基。10.根據(jù)權(quán)利要求9的式(Ia)化合物，其選自下組4-氯-^[-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺；4-(3，5-二甲基-異嗯唑-4-基甲氧基)-]\-反式-(4-{2-4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-苯曱酰胺；^反式-(4-{2-4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺；N-反式-(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基-苯曱酰胺；N-反式-(4-(2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基j-乙基}-環(huán)己基)-3-(5-甲基-[1，2，4噁二唑-3-基)-苯甲酰胺；N-反式-(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-4-吡咯-1-基-苯甲酰胺；4-乙氧基-N-反式-(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺；4-乙?；被?N-反式-(4-(2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基j-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺；N-反式-(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-4-(3-曱基_5-氧代-4，5-二氬-吡唑-1-基)-苯曱酰胺；4-氰基-N-反式-(4-口-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺；^反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基)-環(huán)己基)-4-吡唑-1-基-苯曱酰胺；2，4-二氯-1^-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺；4-(4-氯-苯磺?；?-N-反式-(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺；N-反式-(4-口-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺；1\-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯甲酰胺；]\-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌吱-1-基卜乙基}-環(huán)己基)-4-吡啶-3-基-苯甲酰胺；N-反式(4-口-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-4-p比咬-4-基-苯甲酰胺；]\-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-4-p比咬-2-基-苯曱酰胺；]\-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基I-乙基}-環(huán)己基)-4-(4-曱基-哌溱-l-基)-苯甲酰胺；N-反式(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-4-酞溱-l-基-苯甲酰胺；N-反式(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-3-甲氧基-4-吡咬-2-基-苯曱酰胺；聯(lián)苯基-4-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；2-氟-N-反式(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺；4-(3，3-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-N-反式(4-口-4-(4-氟-苯甲?；?-哌吱-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺；N-反式(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基卜乙基)-環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰胺；4-叔丁氧基-^反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-苯曱酰胺；4-二甲基氨基-N-反式(4-(2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺；4-(l，l-二氧代-6-硫嗎啉-4-基)-N-反式(4-(2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-苯曱酰胺；3-氟-N-反式(4-口-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌吱-l-基-乙基卜環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基-苯曱酰胺；N-反式H-(2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-4-(3-羥基-吡咯烷-l-基)-苯甲酰胺；N-反式(4-(2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-4-(4-羥基-哌啶-l-基)-苯甲酰胺；N-反式(4-(2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-4-硫嗎啉-4-基-苯甲酰胺；N-反式(4-(2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-4-p底咬-1-基-苯甲酰胺；N-反式(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-2-嗎啉-4-基-苯甲酰胺；N-反式(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-4-羥基-哌咬-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-(5-甲基-[l，2,4]噁二唑-3-基)-苯甲酰胺；N-反式(4-口-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-4-乙氧基-苯甲酰胺；N-反式(4-(2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-(5-甲基-[l，2,4噁二唑-3-基)-苯甲酰胺；4-氯-N-(4-(2-[4-(2，4-二氟-苯曱?；?-哌吱-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺；聯(lián)苯基-4-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；N-(4-口-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺；4-氰基-N-反式(4-口-4-(3，4-二氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-苯曱酰胺；]\-反式(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-4-吡咯-l-基-苯甲酰胺；N-反式(4-(2-[4-(3，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基-苯曱酰胺；N-反式(4-(2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基-苯曱酰胺;4-氯-N-反式(4-(2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺；N-反式(4-(2-[4-(2，4-二氯-苯曱?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺；和AH反式-4-(2-[4-(4-氯-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基卜環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺。11.根據(jù)權(quán)利要求4的式(Ia)化合物，其中Ri是任選被一個或多個Ra取代的C;M。-環(huán)烷基。12.根據(jù)權(quán)利要求ll的式(Ia)化合物，其選自下組環(huán)丙烷曱酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基卜環(huán)己基)-酰胺；環(huán)己烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基I-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；金剛烷-1-甲晚良式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌咬-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；2-環(huán)丙基-N-反式(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基I-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；2-甲基-環(huán)丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；4-甲氧基-環(huán)己烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-酰胺；4-羥基_環(huán)己烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-酰胺；(1S，4R)-二環(huán)[2,2.1庚烷畫2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l國基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；(1R，4R)-7，7-二甲基-2-氧代-二環(huán)2.2.1]庚烷隱1-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟誦苯甲酰基)-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；4-三氟甲基-環(huán)己烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基I-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；1-甲基-環(huán)己烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)畫酰胺；4-甲基-環(huán)己烷曱酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)畫酰胺；6-羥基-二環(huán)2.2.2]辛烷-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；1-三氟甲基-環(huán)丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；3-氯-環(huán)丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；1-羥基-環(huán)丙烷甲酸(反式-4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；環(huán)丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；4-羥基-環(huán)己烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；2，2-二氟-環(huán)丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；環(huán)丙烷曱酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯曱?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；環(huán)丁烷甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；4-三氟曱基-環(huán)己烷甲酸反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；環(huán)丙烷甲酸(4-{2-[4-(3,4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基I-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；2，2-二氟-環(huán)丙烷甲酸(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；和環(huán)丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)畫酰胺。13.根據(jù)權(quán)利要求4的式(Ia)化合物，其中R1是任選被一個或多個Ra取代的5至10元雜環(huán)烷基。14.根據(jù)權(quán)利要求13的式(Ia)化合物，其選自下組四氫-吡喃-4-曱1式-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌咬-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；四氫-呋喃-3-甲晚良式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；嗎啉_4-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-酰胺；3-苯氧基-吡咯烷-l-甲酸反式(4-{2-4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；1，1-二氧代-硫嗎啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；四氫-呋喃-3-甲酸反式-(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；四氫-呋喃-3-曱酸反式-(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-酰胺；(S)-四氫-呋喃-3-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；(R)-四氫-呋喃-3-曱酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；4-苯基-哌嗪-1-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基卜環(huán)己基)-酰胺；嗎啉_4-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；吡咯烷-l-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺-，四氫-呋喃-3-甲酸反式(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯曱?；?-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；四氫-吡喃-4-甲酸(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；四氫-呋喃-3-甲酸反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺；四氫-吡喃-4-甲酸(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯曱?；?-哌咬-l-基]-乙基卜環(huán)己基)-酰胺；和四氫-吡喃-4-甲酸(反式-4-{2-[4-(4-氯-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)隱酰胺。15.根據(jù)權(quán)利要求4的式(Ia)化合物，其中R1是任選被1至5個選自下組的取代基取代的C^6-烷基卣代，羥基，Ci-6-坑基，-CO(O)-Cw烷基，c3-10-環(huán)坑基，任選被1、2或3個卣代取代或者被芳基取代的d—6-烷氧基，任選被卣代或Cw-烷氧基取代的芳基，任選被Cw-烷基取代的5至10元雜芳基，和苯氧基。16.根據(jù)權(quán)利要求15的式(Ia)化合物，其選自下組]\-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-甲氧基-丙酰胺；2-(4-氯-苯基)-N-反式-(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基-乙基)-環(huán)己基)-異丁酰胺；3-乙氧基-N-反式-(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-丙酰胺；3，3，3-三氟-N-反式-(4-口-4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-丙酰胺；]\-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌咬-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-丙酰胺；2，2，2-三氟-N-(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；1\-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-丁酰胺；斗反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-3-甲氧基-丁酰胺；]\-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-苯氧基-丙酰胺；^(4-{2-[4_(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-l羥基-2，2-二甲基隱丙酰胺；2-苯并[dl異噁唑-3-基-N-(4-口-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；]\-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-2-(3-曱基-異噁唑-5-基)-乙酰胺；2-(3,5-二甲氧基-苯基)-N-反式(4-(2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基卜環(huán)己基)-乙酰胺；2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-反式(4-(2-[4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)畫乙酰胺；乙酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基氨基甲?；?-曱基酯；^反式-(4-{2-4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-1-基-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；N-反式(4-(2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；N-反式(4-(2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基-乙基)-環(huán)己基)-3-甲氧基陽丙酰胺；反式N-(4-口-4-(4-氟-苯甲?；?-4-曱基-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；N-反式(4-口-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基l-乙基}-環(huán)己基)-3-甲氧基匪丙酰胺；N反式-(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-丙酰胺；N-反式(4-(2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基)-環(huán)己基)-乙酰胺；N-反式(4-(2-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-2-(3-甲基-異嗯唑-5-基)-乙酰胺；N-(4-口-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌咬-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-2-羥基-乙酰胺；(R)-N-反式(4-(2-[4-(2，4-二氟-苯曱?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-2-甲氧基-丙酰胺；2-節(jié)氧基-N-反式(4-(2-[4-(2，4-二氟-苯曱酰基)-哌啶-l-基-乙基卜環(huán)己基)-乙酰胺；N-反式(4-(2-[4-(3，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-丁酰胺；2-環(huán)丙基-N-(4-(2-[4-(3,4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；N-反式(4-(2-[4-(3，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-2-(3-甲基-異噁唑-5-基)-乙酰胺；2-芐氧基-N-反式(4-(2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基卜乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；N-反式(4-(2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-丁酰胺；N-反式(4-(2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲?；?-哌吱-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-2-環(huán)丙^L一乙醜^"J]\-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-丙酰胺；]\-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-甲氧基-丙酰胺；!^-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯曱酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；N-反式(4-(2-[4-(2-氯-苯曱?；?-哌咬-l-基j-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；N-反式(4-口-4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；N-反式(4-(2-[4-(2，5-二氯-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；^反式(4-{2-[4-(4-氟-2-甲基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；N-(反式-4-[2-(4-苯甲酰基-哌咬-l-基)-乙基-環(huán)己基}-乙酰胺；]\-(反式-4-{2-[4-(3-氯-噻吩-2-羰基)-哌咬-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；^(反式-4-{2-[4-(5-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺；N-(反式-4-(2-[4-(5-氟-噻吩-2-羰基)-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺。17.根據(jù)權(quán)利要求4的式(Ia)化合物，其中Ri是d-6-烷氧基。18.根據(jù)權(quán)利要求17的式(Ia)化合物，其選自下組反式(4-{2-4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-氨基曱酸曱酯；和4-乙氧基-N-反式(4-(2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基]-乙基卜環(huán)己基)-苯甲酰胺。19.根據(jù)權(quán)利要求4的式(Ia)化合物，其中I^是C2-6-炔基或者被芳基取代的C2-6-炔基。20.根據(jù)權(quán)利要求19的式(Ia)化合物，其是3-苯基-丙炔酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌吱-l-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺。21.根據(jù)權(quán)利要求l的式(Ib)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中A、W和I^如權(quán)利要求1或2中對式(I)的定義。22.根據(jù)權(quán)利要求21的式(Ib)化合物，其選自下組2-(4-氯-苯基)-N-KlS，2S)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基甲基-環(huán)丁基曱基}-異丁酰胺；N-(反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-l-基甲基]-環(huán)丁基曱基}-3-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基)-苯甲酰胺；和1-(4-氯-苯基)-3-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基-環(huán)丁基曱基}隱脲。23.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ic)化合物其中A、R'和I^如權(quán)利要求1或2中對式(I)的定義。24.根據(jù)權(quán)利要求23的式(Ic)化合物，其選自下組]\-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌咬-l-基甲基-環(huán)丙基甲基}-3-(5-甲基-[1，2，4噁二唑-3-基)-苯甲酰胺；1-(4-氯-苯基)-3-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基曱基]-環(huán)丙基甲基}-脲；2-(4-氯-苯基)-]\-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基曱基]-環(huán)丙基曱基}-異丁酰胺；和4-氯-^{反式-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-l-基曱基]-環(huán)丙基甲基}-苯甲酰胺。25.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Id)化合物其中A、W和I^如權(quán)利要求1或2中對式(I)的定義。26.根據(jù)權(quán)利要求25的式(Id)化合物，其選自下組4-乙氧基-N-4-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌咬-1-基-丁基}-苯甲酰胺；N-{4-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基]-丁基}-3-(5-甲基-[1，2，4嗯二唑-3-基)-苯甲酰胺；四氫-呋喃-3-曱酸{4-[4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基-丁基}-酰胺；1畫(4畫氯-苯基)-3{4-[4-(4-氟陽苯曱?；?國哌咬陽1隱基陽丁基}畫脲；和1-(4-乙*^-苯基)-3-{4-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基卜丁基}-脲。27.藥物，其含有一種或多種如權(quán)利要求1至26任意一項所述的化合物和藥學可接受的賦形劑，用于治療和/或預(yù)防認知障礙、藥物成癮、抑郁、焦慮、藥物依賴、癡呆、記憶缺損、精神障礙，包括精神分裂癥、情感分裂性障礙、雙相性障礙、躁狂癥、精神病性抑郁癥，以及精神病，包括偏執(zhí)狂和妄想。28.根據(jù)權(quán)利要求1至26任一項的化合物及其藥學可接受的鹽，用于治療或預(yù)防認知障礙、藥物成癮、抑郁、焦慮、藥物依賴、癡呆、記憶缺損、精神障礙，包括精神分裂癥、情感分裂性障礙、雙相性障礙、躁狂癥、精神病性抑郁癥，以及精神病，包括偏執(zhí)狂和妄想。29.根據(jù)權(quán)利要求1至26任一項的化合物及其藥學可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防認知障礙、藥物成癮、抑郁、焦慮、藥物依賴、癡呆、記憶缺損、精神障礙，包括精神分裂癥、情感分裂性障礙、雙相性障礙、躁狂癥、精神病性抑郁癥，以及精神病，包括偏執(zhí)狂和妄想。30.如上文所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中A、R¹、R²、n、p、q和r如說明書中所定義，其作為5-HT_2a和D₃受體的雙重調(diào)節(jié)劑，可用于對抗CNS障礙。文檔編號C07D413/06GK101384581SQ200780005790公開日2009年3月11日申請日期2007年2月7日優(yōu)先權(quán)日2006年2月17日發(fā)明者G·杰什科,L·戈比,L·斯杜沃德,O·羅切,R·M·羅德里格斯薩爾米恩托,T·呂貝斯申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司