專利名稱：：新的氨基醇取代的芳基噻吩并嘧啶酮、其制備方法以及其作為藥物的用途的制作方法新的氨基醇取代的芳基噻吩并嘧啶酮、其制備方法以及其作為藥物的用途本發(fā)明涉及氨基醇取代的芳基噻吩并嘧啶酮及其衍生物以及其生理學(xué)耐受的鹽和具有生理功能的衍生物、其制備方法、包含至少一種本發(fā)明的氨基醇取代的芳基噻吩并嘧啶酮或其衍生物的藥物、以及本發(fā)明的氨基醇取代的芳基噢吩并嘧啶酮及其衍生物作為藥物的用途。在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)描述了總體結(jié)構(gòu)與本申請所述的氨基醇取代的芳基噻吩并嘧啶酮以其衍生物類似的化合物。因此，例如，WO2005/042541描述了作為MCHRl拮抗劑用于治療肥胖、糖尿病、抑郁和焦慮狀態(tài)的3-(4-氨基苯基)噻吩并嘧啶-4-酮衍生物。WO03/033476公開了具有MCHRl-拮抗作用的用于治療肥胖的二環(huán)嘧啶酮衍生物，WO03/033480z〉開了適宜作為MCHR1拮抗劑的內(nèi)酰胺4汙生物。在現(xiàn)有技術(shù)(例如:W02005047293、WO2004092181、WO20051t)3039、WO2004024702、WO2001021577、WO2003035624、WO2002089729、WO2002006245、WO2002002744、WO2002057233、WO2003045313、WO2003t)97047、W02002010146、WO2003087044)中描述了另一些用于治療肥胖的具有MCH-拮抗作用的化合物。本發(fā)明的目的是提供可造成哺乳動物體重降低并適于預(yù)防和治療肥胖和糖尿病以及其各種后遺癥的化合物。已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)了一系列調(diào)控MCH受體活性的化合物。具體地講，這些化合物對MCH1R具有拮抗作用。因此，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中D是N、C(R1")，優(yōu)選C(R1");Rl、Rl'、Rl"、Rl，"彼此獨立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(d-C6)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、S-(d-Q)-烷基、(CVQ)-烷基、(CVC6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、0-(C3-Cs)-環(huán)烷基、(C3-Q)-環(huán)烯基、(QrC6)-炔基、(d-Cs)-亞烷基-(C3-C8)-環(huán)烷基、(Q-Cs)-亞烷基-芳基、0畫(Co-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N(R3)(R4)、S02-CH3、COOH、COO-(C廣C6)畫烷基、CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、N(R9)SO2(R10)、CO(Rll)、(C(R12)(R13))X-0(R14)、(C2-C6)曙炔基-0(R14，)；優(yōu)選H、F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(d曙C6)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、S-(d-C6)-烷基、(d-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、0-(CVC8)-環(huán)烷基、(QrC6)-炔基、(Q-Q)-亞烷基-(C3-Q)-環(huán)烷基、CO(d-C6)-烷基、(C2-C6)-炔基-0(R14，)；特別優(yōu)選H、F、Cl、OH、0-(C廣C6)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、(C廣C6)-烷基、(CrC6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、0-(C3-Cs)-環(huán)烷基、(C2-C6)-炔基、(d-C4)-亞烷基-(C3-Cs)-環(huán)烷基、CO(d-C6)-烷基、(QrC6)國炔基-0(R14，)；極其優(yōu)選H、F、Cl、0-(d-C6)-烷基、(CrC4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、(d-C6)-烷基；特別優(yōu)選H、F、Cl、0-(d-C6)-烷基、(d-Q)-烷基；其中優(yōu)選至少兩個，特別優(yōu)選至少三個或所有的Rl、Rl，、Rl"和Rl，"基團都是H;R3、R4、R5、R6、R7、R9彼此獨立地是H、(d-Cs)-烷基；或者R3和R4、R5和R6彼此獨立地任選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成5-6元環(huán)，該環(huán)除氮原子外還可包含0-l個選自NH、N-(d-C6)-烷基、氧和石克的另外的雜原子；R8、RIO、Rll彼此獨立地是H、(CrCs)-烷基、芳基；優(yōu)選地彼此獨立地是11、((:1-(:8)-烷基；R12、R13彼此獨立地是H、(d-Cs)-烷基；優(yōu)選地彼此獨立地是H;R14、R14"彼此獨立地是H、(d-C6)-烷基、芳基；優(yōu)選H、(d-C6)-烷基；x是0、1、2、3、4、5、6;R2是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0誦(d-C6)-烷基、0-(d-C4)-烷氧基-(C廣C4)-烷基、S-(d-C6)-烷基、(CVC6)-烷基、(CVC6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、0-(C3-Cs)-環(huán)烷基、(CVC6)-炔基、芳基，其任選地被F、Cl、Br、0-(d-C6)-烷基、(d-C6)-烷基、CO(d-C6)-烷基所取代；優(yōu)選H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、0-(C廣C6)誦烷基、(d-Cj)-烷氧基-(C,-C4)-烷基、(d-C6)-烷基；特別優(yōu)選H、F、Cl、0國(C廣C6)-烷基、(C廣C6)畫烷基；極其優(yōu)選H;R27是H、(d-C6)-烷基；優(yōu)選H;X是S、O;優(yōu)選S;A是鍵或具有1至8個成員的連接基，其中的成員選自O(shè)、S、S02、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34，)、環(huán)丙烯、OC，從而產(chǎn)生一種化學(xué)上合理的基團；優(yōu)選地是鍵或具有1至6個成員的連接基，其中的成員選自O(shè)、S02、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34，)、OC，從而產(chǎn)生一種化學(xué)上合理的基團；特別優(yōu)選地是鍵或具有1至5個成員的連接基，其中的成員選自O(shè)、S02、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、OC,從而產(chǎn)生一種化學(xué)上合理的基團；極為優(yōu)選地是鍵或具有1至5個成員的連接基，其中的成員選自O(shè)、S02、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、OC，從而產(chǎn)生一種化學(xué)上合理的基團，并且該連接基沒有O-CO或CO-O基團；R31、R34、R34，彼此獨立地是H、(d-Cs)-烷基；R32、R33彼此獨立地是H、(C廣C6)-烷基、OH、0-(C廣C6)誦烷基；B是H、N(R35)(R36)、羥基-(d-C4)-烷基、(d-Cs)-烷基、(d-C4)-烷氧基畫(d-C4)-烷基、(CVC8)-鏈烯基、(C2-Cs)-炔基、3至10-元單-、二-、三環(huán)或螺環(huán)，該環(huán)可包含0至4個選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系還可被一個或多個下面的取代基所取代F、Cl、Br、CF3、N02、CN、(Q-C6)-烷基、0-(d-Cs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、羥基-(Cr"CO-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(CrQ)-烷基、N(R42)(R43)、S02CH3、SCF3或S-(d-C6)-烷基；或該環(huán)系可通過-C(R43，)與A相連；優(yōu)選地是H、羥基-(d-C4)-烷基、(d-Cs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(C廣C4)-烷基、(C2-Cs)-鏈烯基、(QrC8)-炔基、3至lO-元單-、二環(huán)或螺環(huán)，該環(huán)可包含0至4個選自氧、氮和石危的雜原子，其中該環(huán)系還可以被F、Cl、Br、CF3、N02、CN、(C廣C6)-烷基、0-(CrC8)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、羥基-(C廣C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(Q陽C6)-烷基、N(R42)(R43)或S02CH3所取代；或者其中該環(huán)系可以通過=<:(1143，)與A相連；特別優(yōu)選地是H、(d-Q)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、3至10-元單-、二-或螺環(huán)，該環(huán)可包含0至3個選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系還可被F、Cl、Br、CF3、N02、CN、(C廣C6)畫烷基、O國(d-Cs)-烷基、(d-C0-烷氧基-(d-C4)-烷基、羥基-(d-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(d誦C6)-烷基、N(R42)(R43)或S02CH3所取代；極其優(yōu)選地是H、(d-Cs)-烷基、(d-Ct)-烷氧基-(d-C4)-烷基、3至lO-元單-、二-或螺環(huán)，該環(huán)可包含0至3個選自氧、氮和石克的雜原子，其中該環(huán)系還可被F、Cl、Br、CF3、N02、CN、(C廣C6)-烷基、0-(CVC8)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、羥基-(d-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(CrQ)畫烷基、N(R42)(R43)或S02CH3所取代；R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43，彼此獨立地是H、(d-Cs)-烷基；或者R38和R39、R42和R43彼此獨立地任選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成5-6元環(huán)，該環(huán)除氮原子外還可包含0-l個選自NH、N-(d-C6)-烷基、氧和硫的另外的雜原子；L是鍵、(d-C3)-亞烷基；優(yōu)選地是鍵、CH2、(CH2)2、(CH2)3;Q是N(R53，)(R54，)、具有一個氮原子和0-3個選自N、O和S的另外的雜原子的飽和或部分不飽和的二-、三環(huán)或螺環(huán)結(jié)構(gòu)，其中該結(jié)構(gòu)的環(huán)可以螺環(huán)連接、稠合或橋連，并且其中該環(huán)系統(tǒng)可以被一個或多個下面的取代基所取代F、OH、CF3、CN、OCF3、氧代、O-(d-Cs)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、(CrC6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R44)、(C(R45)(R46))。-R47、CO(C(R45，)(R46，))p-R48;優(yōu)選地是具有一個氮原子和0-3個選自N、O和S的另外的雜原子的飽和或部分不飽和的二-、三環(huán)或螺環(huán)結(jié)構(gòu)，其中該結(jié)構(gòu)的環(huán)可以螺環(huán)連接、稠合或橋連，并且其中該環(huán)系統(tǒng)可以被一個或多個下面的取代基所取代:F、OH、CF3、CN、OCF3、氧代、O誦(C廣Cs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(CVC4)-烷基、(CrC6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(CVC6)-炔基、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48;R44是H、(C廣Cs)-烷基；R45、R45'、R46、R46'彼此獨立地是H、(d-Cs)-烷基、OH、(C3-Cs)-環(huán)烷基、(d-Cj)-烷氧基-(C廣C4)-烷基；優(yōu)選H、(d-C6)-烷基；特別優(yōu)選H;o、p彼此獨立地是0、1、2、3、4、5、6;優(yōu)選0、1、2、3、4;R47、R48彼此獨立地是OH、F、O-(d-Cs)-烷基、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、C02(R55)、S02Me、CN、具有0至3個選自N、O和S的雜原子的3-10元環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系可以;故一個或多個下面的取代基所取代F、Cl、Br、CF3、CN、(d-Q)-烷基、O-(d-Cs)畫烷基、(d畫C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、CO(R56)、氧代、OH;R49、R50、R51、R52、R55、R56彼此獨立地是H、(C廣Cs)-烷基；或者R49和R50任選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成5-6元環(huán)，該環(huán)除氮原子外還可包含0-l個選自NH、N-(C廣C6)-烷基、氧和硫的另外的雜原子；R53、R54、R53，、R5f彼此獨立地是H、(d-Cs)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-(CH2)o，-0-(C廣C6)陽烷基；或R53和R54或R53，和R54，和與其相結(jié)合的氮原子一起形成4至lO-元單-、二-或螺環(huán)，除該氮原子外，該環(huán)還包含0至3個選自N、O和S的另外的雜原子并且還可被一個或多個下面的取代基所取代F、Cl、Br、CF3、CN、O-(CrCs)-烷基、(C!-C6)畫烷基、CO(R64)、氧代、OH、(d-C4)-烷氧基-(CVCU)-烷基、羥基-(CrC4)-烷基、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、乖69)(R70)、C02(R71)、S02(d-C6)-烷基；R53、R53，優(yōu)選彼此獨立地是H、(C廣Cs)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、(C3-Cs)-鏈烯基、(C3-Cs)-炔基、CO國(d畫Cs)-烷基、CCHCH^'-CKd-Ce)-烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);R54、R54，優(yōu)選彼此獨立地是H、(d-Cs)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C廣C0-烷氧基-(d-C4)-烷基、(C3-Cs)-鏈烯基、(C3-Cs)-炔基；或者R53和R54或R53，和R54，優(yōu)選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成4至10-元單_、二_或螺環(huán)，除該氮原子外，該環(huán)還可包含0至3個選自氧、氮和硫的另外的雜原子，其中該雜環(huán)環(huán)系還可被F、Cl、Br、CF3、(C廣C6)-烷基、O-(C廣Cs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(C廣C4)-烷基、羥基國(C廣C4)-烷基、氧代、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)、N(R67)CO(d-C6)-烷基、N(R69)(R70)或S02(d-Cs)-烷基所取代；R53、R54、R53，、R54，極其優(yōu)選彼此獨立地是(d-Q)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(d-C4)-烷氧基畫(d-C4)-烷基；或R53，和R54'和與其相結(jié)合的氮原子一起形成4至10-元單-、二-或螺環(huán)，除該氮原子外，該環(huán)還可包含0至2個選自氧、氮和硫的另外的雜原子，其中該雜環(huán)環(huán)系還可被F、Cl、Br、CF3、(C廣C6)-烷基、O-(d-Cs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(C廣C4)-烷基、羥基-(d-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羥基、N(R67)CO(d-C6)-烷基或S02(d-C6)-烷基所取代；o，是0、1、2、3、4、5、6;優(yōu)選0、1、2、3;特別優(yōu)選0或1;極其優(yōu)選0;R58、R59彼此獨立地是H、(d-C6)-烷基、OH;R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71彼此獨立地是H、(d-C6)-烷基；或者R69和R70任選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成5-6元環(huán)，該環(huán)除氮原子外還可包含O-l個選自NH、N-(d-C6)-烷基、氧和硫的另外的雜原子；q、r彼此獨立地是0、1、2、3、4、5、6;R60、R63彼此獨立地是OH、F、0-(C廣C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(d國C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO^d-Q)-烷基、3-12元單-、二-或螺環(huán)，該環(huán)可包含一個或多個選自N、O和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可包含其它取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、氧代、0-(d畫C6)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-Cj)畫烷基、S-(d-Q)-烷基、(CVC6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、0-(CVC8)-環(huán)烷基、(C3-Cs)-環(huán)烯基、0-(CVC8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、S02(d-C6)-烷基和COOH;優(yōu)選地是OH、F、CN、0-(CVC6)-烷基、N(R74)CO(CVC6)-烷基、S02(d-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環(huán)，該環(huán)可包含一個或多個選自N、O和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可包含其它取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、氧代、0畫(C廣C6)-烷基、(CVQ)-烷氧基-(C廣C4)-烷基、(d-C6)-烷基、(CVC6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和S02(C廣C6)-烷基；特別優(yōu)選地是OH、F、0-(d-C6)-烷基、N(R74)CO(d-C6)-烷基、S02(d-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環(huán)，該環(huán)可包含一個或多個選自N、O和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可包含其它取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、氧代、0畫(d國C6)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、(Ci-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO;j(d-C6)-烷基；極為優(yōu)選地是OH、F、0-(d-C6)-烷基、N(R74)CO(d國C6)-烷基、S02(C廣C6)-烷基、3-7元單環(huán)，該環(huán)可包含一個或多個選自N、O和S的雜原子，并且該3-7元環(huán)進一步被取代基如F、Cl、OH、CF3、CN、氧代、0-(C廣C6)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(C廣C4)-烷基、(cvc6)-烷基和S02(d-C6)-烷基所取代；特別優(yōu)選地是OH、F、O-(d-Q)-烷基、N(R74)CO(d-C6)-烷基、S02(d-C6)-烷基、3-7元非芳族單環(huán)，該環(huán)可包含一個或多個選自N、O和S的雜原子，并且該3-7元環(huán)進一步被取代基如F、Cl、OH、CF3、CN、氧代、0-(C廣C6)-烷基、(d-C0-烷氧基-(d-C4)-烷基、(d-C6)-烷基和S02(C廣C6)-烷基所取代；R72、R73、R74、R76、R77、R78彼此獨立地是H、(d-Cs)-烷基；或者R72和R73、R76和R77彼此獨立地任選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成5-6元環(huán)，該環(huán)除氮原子外還可包含0-l個選自NH、N-(d-C6)-烷基、氧和硫的另外的雜原子；其中在L是(d-C3)-亞烷基的情況中，B不是芳族基團、不是環(huán)烷基、不是鏈-2-烯-l-基并且不是環(huán)-2-烯-l-基，并且基團A不包括C(R34)=C(R34，)。值得注意的是，與類似結(jié)構(gòu)的化合物相比，式I的化合物在含水介質(zhì)中表現(xiàn)出改善的溶解度，并且同時具有高的活性。值得注意的是，本發(fā)明的優(yōu)選化合物特別是對hERG通道具有低的阻滯作用。取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Rll、R12、R13、R14、R14，、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R27，、R28、R28，R29、R29，R30、R30，R31、R32、R33、R34、R34，、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43'、R44、R45、R45'、R46、R46，、R47、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R76、R77和R78中的烷基、鏈烯基和炔基可以是直鏈、支鏈的和/或任選地被取代基如(<:1-(:4)-烷氧基或卣素所取代。當(dāng)該烷基、鏈烯基和炔基是另一種基團的一部分，例如烷氧基(如(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基))的一部分時，其也適用。適宜的閨素是氟、氯、溴和碘，優(yōu)選地是氟、氯和溴，特別優(yōu)選地是氟。烷基的實例有:甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。本文既包括這些基團的正-異構(gòu)體，又包括其支鏈異構(gòu)體如異丙基、異丁基、異戊基、仲-丁基、叔-丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等。除非特別描述，否則術(shù)語烷基還包括未被取代或任選地被一個或多個另外的基團例如1、2、3或4個相同或不同的基團如(d-C4)-烷氧基或卣素取代的烷基。被卣素取代的烷基的實例有氟化烷基如CF3、CHF2、CH2F、3-氟丙-l-基、2，2，1，1-四氟乙基。此外，在該烷基任何所需的位置還可出現(xiàn)其它取代基。除非特別明確定義，否則烷基優(yōu)選地未被取代。環(huán)烷基在本申請上下文中是指環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基(被環(huán)烷基取代的烷基)，其中環(huán)烷基具有至少3個碳原子。環(huán)烷基的實例有:環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基和環(huán)癸基。在適宜的情況中也可是多環(huán)環(huán)系，如十氫萘基、降水片烷基、水片烷基或金剛烷基。該環(huán)烷基可未被取代或任選地被一個或多個上面關(guān)于烷基舉例列出的另一些基團所取代。除非特別明確定義，否則環(huán)烷基優(yōu)選地未被取代。鏈烯基和炔基的實例有乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-曱基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基或3-丁炔基。環(huán)烯基在本申請上下文中是指環(huán)烯基和環(huán)烯基烷基(被環(huán)烯基取代的烷基)，其包括至少三個碳原子。環(huán)烯基的實例有:環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。鏈烯基和環(huán)烯基可具有一至三個共軛或非軛合雙鍵(即也可是鏈二烯和鏈三烯基)，優(yōu)選在直鏈或支鏈中有一個雙鍵。其同樣適用于炔基的三鍵。鏈烯基和炔基可未被取代或任選地被一個或多個上面關(guān)于烷基舉例列出的另一些基團所取^。除非特別明確定義，否則鏈烯基和炔基優(yōu)選地未被取代。芳基在本申請中是指得自不包含環(huán)雜原子的單環(huán)或二環(huán)芳族化合物的基團。在芳基不是單環(huán)的情況中，第二個環(huán)也可以是飽和形式(全氫化形式)或部分不飽和形式(例如二氫形式或四氫形式)，前提是各形式是已知并且穩(wěn)定的。術(shù)語芳基在本申請中還包括例如其中兩個環(huán)都是芳族的二環(huán)基團和其中僅一個環(huán)是芳族的二環(huán)基團。芳基的實例有:苯基、萘基、茚滿基、1，2-二氫萘基、1，4-二氫萘基、茚基或1，2，3，4-四氫萘基。除非特別明確定義，否則芳基優(yōu)選地未被取代。芳基特別優(yōu)選地是苯基或萘基。雜芳基是指得自包含環(huán)雜原子、優(yōu)選N、O或S的單環(huán)或二環(huán)芳族化合物的基團。否則，有關(guān)芳基的表述也適用于雜芳基。"三環(huán)"是指具有通過一個以上的鍵連接到一起的3個環(huán)的結(jié)構(gòu)。該類系統(tǒng)的實例有具有3個環(huán)的稠合系統(tǒng)和具有在其上稠合的環(huán)系的螺環(huán)。多環(huán)基團(二-、三環(huán)或螺環(huán)結(jié)構(gòu))在本申請的上下文中是指得自螺烷、稠合環(huán)系或橋連環(huán)系的基團。螺烷的特點是兩個環(huán)僅具有一個共同的碳原子并且兩個環(huán)的環(huán)平面彼此垂直。在稠合環(huán)系中，兩個環(huán)以共有兩個原子的方式連接到一起。這種連接類型包括"鄰位稠合"。橋連的環(huán)系是在環(huán)的兩個非毗鄰原子間具有碳原子和/或雜原子橋的環(huán)系。"化學(xué)上合理的基團"在本發(fā)明的上下文中是指一種在室溫和大氣壓下穩(wěn)定的基團。在本發(fā)明的上下文中，式I化合物基團A的定義中的"化學(xué)上合理的基團"優(yōu)選地是指在基團的各個成員之間沒有雜原子-雜原子鍵的基團。"非芳族的"環(huán)在本申請上下文中優(yōu)選地是指飽和或部分不飽和的環(huán)。就此而言，本申i青的部分不飽和的環(huán)具有一個或在適宜的情況下中具有多個雙鍵，但是部分不飽和的環(huán)不是芳族環(huán)。在本申請上下文中的術(shù)語"非芳族的"也包4舌"非雜芳族的"環(huán)。式I的化合物可具有一個或多個不對稱中心。因此，式I的化合物可以以其外消旋體、對映異構(gòu)體富集的混合物、純對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體混合物的形式存在。本發(fā)明包括式I化合物所有這些異構(gòu)體形式。這些異構(gòu)體形式可以用已知方法獲得，即使在一些情況中沒有特別說明。因為其在水中的溶解度高于初始化合物或1^出化合物，因此可藥用的鹽特別適用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用。這些鹽必需具有可藥用的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物適宜的可藥用的酸加成鹽是無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和石克酸的鹽，和有機酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、羥乙酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對-甲苯磺酸和酒石酸的鹽。適宜的可藥用的堿加成鹽有銨鹽、堿金屬鹽(如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鎂鹽和鈣鹽)和氨基三丁醇(2-氨基-2-羥基甲基-l，3-丙烷二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺的鹽。具有不可藥用陰離子的鹽例如三氟乙酸鹽同樣在本發(fā)明的范圍內(nèi)，其可用作用于制備或純化可藥用鹽的中間體和/或用于非治療應(yīng)用例如體外應(yīng)用。本文所用的術(shù)語"具有生理功能的衍生物"是指本發(fā)明式I化合物的任何生理學(xué)耐受的衍生物，例如酯，其在給藥于哺乳動物例如人時，能(直接或間接地)形成式I的化合物或其活性代謝物。具有生理功能的衍生物還包括本發(fā)明化合物的前藥，例如如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994,42,57-61中所述。該類前藥可以在體內(nèi)代謝成本發(fā)明的化合物。這些前藥本身可以有活性或無活性。本發(fā)明的化合物還可以以各種無定形形式存在，例如可以以無定形和結(jié)晶多晶型形式存在。本發(fā)明化合物的所有多晶型形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)并且是本發(fā)明的另一方面。在其后涉及"式(I)的化合物"時都是指上面所述的式I化合物以及本文所述的其鹽、溶劑化物和具有生理功能的衍生物。如果基團或取代基在式I的化合物中出現(xiàn)一次以上，則其都彼此獨立地具有所示含義并且相同或不同。式I化合物中的符號優(yōu)選地彼此獨立地具有下面的含義；下面的化合物除外在L是(d-C3)-亞烷基的情況中，B不是芳族基團、不是環(huán)烷基、不是鏈-2-烯-l-基并且不是環(huán)-2-烯-l-基，并且基團A不包括C(R34)=C(R34，)。D是C(R1")。Rl、Rl'、Rl"、Rl"，彼此獨立地是H、F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、CKd-C^)-烷基、(C!-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、S-(d-C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、(CrC6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、0-(C3-Cs)-環(huán)烷基、(QrC6)-炔基、(d-C4)-亞烷基-(C3-Cs)-環(huán)烷基、0-(Q-C8)-亞烷基-芳基、CO(CrC6)-烷基、(CVC6)-炔基-0(R14，)；特別優(yōu)選地是H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、0-(C廣C6)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(C!-C4)-烷基、(d-C6)-烷基；極其優(yōu)選地是H、F、Cl、0-(d-C6)-烷基、(d-C6)-烷基；其中優(yōu)選至少兩個，特別優(yōu)選至少三個或者所有的Rl、Rl，、R1"和R1，"基團都是H。R2是H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、0畫(d-C6)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、(Cn-C6)-烷基；特別優(yōu)選地是H、F、Cl、0-(d-C6)-烷基、(C廣C6)-烷基；極其優(yōu)選地是H。R27是H、(d畫C6)畫烷基；優(yōu)選地H。X是S。A是鍵或具有1至6個成員的連接基，其中的成員選自0、S02、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34，)、OC，從而產(chǎn)生一種化學(xué)上合理的基團；特別優(yōu)選地是鍵或具有1至5個成員的連接基，其中的成員選自O(shè)、S02、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、OC，從而產(chǎn)生一種化學(xué)上合理的基團；極其優(yōu)選地是鍵或具有1至5個成員的連接基，其中的成員選自O(shè)、S02、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、OC，從而產(chǎn)生一種化學(xué)上合理的基團，并且該連接基沒有O-CO或CO-O基團；特別優(yōu)選地是鍵或具有1至4個成員的連接基，其中的成員選自O(shè)、S02、N(R31)、CO;C(R32)(R33)、C(R34)=(R34，)、OC，從而產(chǎn)生一種化學(xué)上合理的基團，其中該連接基沒有CO-O或O-CO基團；極其優(yōu)選地是鍵或選自O(shè)、CH2、CH(OH)、CO、CH2-CH2、0-CH2、CH=CH-、C(CH3)=CH、CH(OH)-CH2、CH2CH(OH)、C((CH3)2)-CH2CH2、OC、NH-CO、N(CH3)CO、OCH2-CH2、CH2-OCH2、OCCH2、OOC、C((OH)(CH3))-OC、C((CH3)2)OC、0-CH2-OC、CO-N(CH3)CH2、N(CO-CH3)CH2的連接基；極其優(yōu)選地是選自O(shè)、CH2、CH(OH)、CO、CH2-CH2、0-CH2、CH=CH-、C(CH3)=CH、CH(OH)-CH2、CH2-CH(OH)、C((CH3)2)-CH2-CH2、OC、NH畫CO、N(CH3)CO、0-CH2CH2、CH2-OCH2、OC-CH2、0-C=C、C((OH)(CH3))-OC、C((CH3)2)OC、0-CH2-OC、CO-N(CH3)-CH2、N(CO-CH3)-CH2的連接基;其中R31、R34、R34，彼此獨立地是H、(d-Cs)-烷基；R32、R33彼此獨立地是H、(d-C"-烷基、OH、0-(C廣C6)-烷基。B是H、羥基-(d-C4)-烷基、(d-Cs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、(C2-Cs)-鏈烯基、(C2-Q)-炔基、3至10-元單-、二環(huán)或螺環(huán)，該環(huán)包含0至4個選自氧、氮和石克的雜原子，其中該環(huán)系還可^皮F、Cl、Br、CF3、N02、CN、(d-C6)-烷基、O-(CrQ)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(d-C4)畫烷基、羥基-(CVC4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C廣C6)-烷基、N(R42)(R43)或S02CH3所取代；或者其中該環(huán)系可以通過-C(R43，)與A相連；特別優(yōu)選地是H、(d-Cs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、3至10-元單-、二-或螺環(huán)，該環(huán)可包含0至3個選自氧、氮和-克的雜原子，其中該環(huán)系還可被F、Cl、Br、CF3、N02、CN、(d-C6)-烷基、O-(d-Q)-烷基、(d-C0-烷氧基-(d-C4)-垸基、羥基-(d-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(d-C6)-烷基、N(R42)(R43)或S02CH3所取代；或者其中該環(huán)系可以通過=<:(1^43，)與A相連；極其優(yōu)選地是H、(d-Q)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、3至10-元單-、二-或螺環(huán)，該環(huán)可包含0至3個選自氧、氮和-克的雜原子，其中該環(huán)系還可被F、Cl、Br、CF3、N02、CN、(d-C6)-烷基、O-(d-Cs)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、羥基-(d-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(d-C6)-烷基、N(R42)(R43)或S02CH3所取代；其中R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43，彼此獨立地是H、(d-Q)-烷基；或者R38和R39、R42和R43彼此獨立地任選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成5-6元環(huán)，該環(huán)除氮原子外還可包含0-l個選自NH、N-(d-C6)-烷基、氧和硫的另外的雜原子。在本發(fā)明的一個實施方案中，B是H、N(R35)(R36)、羥基-(d-C4)-烷基、(d-Cs)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、(CrCs)-鏈烯基、(C2-Cs)-炔基、3至10-元單-、二-、三環(huán)或螺環(huán)非芳族環(huán)，該環(huán)包含0至4個選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系還可被一個或多個下面的取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、N02、CN、(C!-C6)-烷基、O-(C廣Cs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-Cj)誦烷基、羥基-(d-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(d畫C6)畫烷基、N(R42)(R43)、S02CH3、SCF3或S-(d-C6)-烷基；或者其中該環(huán)系可以通過-C(R43，)與A相連；優(yōu)選地是H、羥基-(C廣C4)-烷基、(d-Cs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、(CVC8)-鏈烯基、(C2-Cs)-炔基、3至10-元單-、二環(huán)或螺環(huán)非芳族環(huán)，該環(huán)包含0至4個選自氧、氮和疏的雜原子，其中該環(huán)系還可被F、Cl、Br、CF3、N02、CN、(C廣C6)-烷基、0-(C廣C8)曙烷基、(CrC4)-烷氧基-(d-Ci)-烷基、羥基-(CrC4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、NfFU^CCKd-Ce)-烷基、N(R42)(R43)或802013所取代；或者其中該環(huán)系可以通過-C(R43，)與A相連；特別優(yōu)選地是H、羥基-(d-C4)-烷基、(C廣C8)-烷基、(C廣Q)-烷氧基-(<:1-<:4)-烷基、3至io-元單-、二環(huán)或螺環(huán)非芳族環(huán)，該環(huán)可包含o至3個選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系還可4皮F、Cl、Br、CF3、N02、CN、(C廣C6)-烷基、O-(d-Cs)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(C廣C4)-烷基、羥基-(d-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C廣C6)-烷基、N(R42)(R43)或S02CH3所取代;或者其中該環(huán)系可以通過-C(R43，)與A相連；極其優(yōu)選地是羥基-(Q-C4)-坑基、(d-Cs)-烷基、(CrC4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、3至10-元單-、二環(huán)或螺環(huán)非芳族環(huán)，該環(huán)可包含0至3個選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系還可被F、C1、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(d-Cs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、羥基-(d-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(d-C6)-烷基或S02CH3所取代；特別優(yōu)選地是(d-C8)-烷基、羥基-(CVC4)-烷基、(CVC4)-烷氧基-(CVQ)-烷基、3至7元單環(huán)非芳族環(huán)，該環(huán)可包含0至3個選自N、O和S的雜原子，并且其中該3-7元環(huán)還可被F、Cl、(Q-C6)-烷基、0-(d-C6)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、羥基-(C廣C4)-烷基、氧代、羥基所取代；極其優(yōu)選地是(CrCs)-烷基、羥基-(d-C4)-烷基、(C!-C4)-烷氧基-(CVC4)-烷基、選自下列的單環(huán)非芳族環(huán)其中該環(huán)系還可被F、Cl、(d-C6)-烷基、O-(d-Q)-烷基、羥基-((^-(:4)-烷基、氧代、羥基所取代；極其優(yōu)選地是(C!-C8)-烷基、羥基-(d-C4)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(<:1-<:4)-烷基、選自下列的單環(huán)非芳族環(huán)其中該環(huán)系還可被F、Cl、(C廣C6)陽烷基、0-(C廣C8)-烷基、羥基-(C廣C4)國烷基、氧代、羥基所取代；其中R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43，具有上述含義。L是鍵、CH2、(CH2)2、(CH2)3。Q是N(R53，)(R54')、具有一個氮原子和0-3個選自N、O和S的另外的雜原子的飽和或部分不飽和的二-、三環(huán)或螺環(huán)結(jié)構(gòu)，其中該結(jié)構(gòu)的環(huán)可以螺環(huán)連接、稠合或橋連，并且其中該環(huán)系統(tǒng)可以被一個或多個下面的取代基所取代F、OH、CF3、CN、OCF3、氧代、O-(C廣Cs)畫烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C0-烷基、(CVC6)-烷基、(CVC6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R44)、(C(R45)(R46))。-R47、CO(C(R45，)(R46，))p-R48;其中R44是H、(d-Cs)-烷基；R45、R46彼此獨立地是H、(d-C6)-烷基；特別優(yōu)選地是H;o、p彼此獨立地是0、1、2、3、4;R47、R48彼此獨立地是OH、F、O-(d-Cs)陽烷基、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、C02(R55)、S02Me、CN、具有0至3個選自N、O和S的雜原子的3-10元環(huán)系統(tǒng)，其可以4皮一個或多個下面的取代基所取代F、Cl、Br、CF3、(C廣Cs)-烷基、O-(CrCs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、CO(R56)、氧代、OH;R49、R50、R51、R52、R55、R56彼此獨立地是H、(d-Cs)-烷基；或者R49和R50任選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成5-6元環(huán)，該環(huán)除氮原子外還可包含0-l個選自NH、N-(d-C6)-烷基、氧和硫的另外的雜原子；R53、R53"彼此獨立地是H、(d-Cs)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(CVC4)-烷氧基-(C廣C4)-烷基、(Q-Cs)-鏈烯基、(C3-Cs)-炔基、CO-(CrCs)-烷基、CO隱(CH2)。,-0誦(d-C6)畫烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);R54、R54，彼此獨立地是(d-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C廣C4)-烷氧基-(C廣C4)曙烷基、(C3畫Cs)-鏈烯基、(C3-Cs)-炔基；或者R53和R54或R53，和R54，優(yōu)選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成4至10-元單-、二-或螺環(huán)，除該氮原子外，該環(huán)還可包含0至3個選自氧、氮和硫的另外的雜原子，其中該雜環(huán)環(huán)系還可被F、Cl、Br、CF3、(C廣C6)-烷基、0畫(C廣C8)-烷基、(d-C4)-烷氧基陽(d-C0-烷基、羥基-(CrCO-烷基、氧代、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)、N(R67)CO(d-C6)-烷基、N(R69)(R70)或S02(d-C6)-烷基所取代；R53、R54、R53，、R54，極其優(yōu)選地彼此獨立地是(d-Cs)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C廣Ct)-烷氧基-(d-CO-烷基；或R53和R54和與其相結(jié)合的氮原子一起形成4至10-元單_、二-或螺環(huán)，除該氮原子外，該環(huán)還包含0至2個選自氧、氮和硫的另外的雜原子，其中該雜環(huán)環(huán)系還可被F、Cl、Br、CF3、(d-C6)-烷基、O-(d-Cs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、羥基-(d-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羥基、N(R67)CO(d-C6)-烷基或S02(CrC6)-烷基所取代；o，是0、1、2、3;特別優(yōu)選地是0或1;極其優(yōu)選地是0;R58、R59彼此獨立地是H、(d-C6)-烷基、OH;R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71彼此獨立地是H、(d-C6)-烷基；或者R69和R70任選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成5-6元環(huán)，該環(huán)除氮原子外還可包含0-l個選自NH、N-(d-C6)-烷基、氧和硫的另外的雜原子；q、r彼此獨立地是0、1、2、3、4、5、6;R60是OH、F、0-(d匪C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(d-C6)畫烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、S02(d畫C6)曙烷基、3-12元單曙、二-或螺環(huán)，該環(huán)可包含一個或多個選自N、O和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可包含其它取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、氧代、0-(d-C6)-烷基、(CrC4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、S-(d-C6)-烷基、(d-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-Q)-環(huán)烷基、0-(C3-Cs)-環(huán)烷基、(C3-Cs)-環(huán)烯基、0-(C3-Q)-環(huán)烯基、((VC6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78),S02(d-C6)-烷基和COOH;優(yōu)選地是OH、F、0-(C廣C6)-烷基、N(R74)CO(C廣C6)-烷基、S02(d-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環(huán)，該環(huán)可包含一個或多個選自N、O和S的雜原子并且該3-12元環(huán)可包含另外的環(huán)取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、氧代、0-(d-C6)-烷基、(d-C4)-烷氧基國(d-C4)-烷基、(d-C6)-烷基、(CVC6)-鏈烯基、(CVC6)-炔基、N(R76)(R77)和S02(d-C6)-烷基；R72、R73、R74、R76、R77、R78彼此獨立地是H、(C廣Cs)-烷基；或者R72和R73、R76和R77彼此獨立地任選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成5-6元環(huán)，該環(huán)除氮原子外還可包含0-l個選自NH、N-(d-C6)-烷基、氧和硫的另外的雜原子。在另一個實施方案中，Q是具有一個氮原子和0-3個選自N、O和S的另外的雜原子的飽和或部分不飽和的二-、三環(huán)或螺環(huán)結(jié)構(gòu)，其中該結(jié)構(gòu)的環(huán)可以螺環(huán)連接、稠合或橋連，并且其中該環(huán)系統(tǒng)可以被一個或多個下面的取代基所取代F、OH、CF3、CN、OCF3、氧代、O-(C廣Cs)-烷基、(C廣Q)-烷氧基-(C廣C4)-烷基、(d-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(CrC6)-炔基、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45，)(R46，))p-R48;其中基團和下標R44、R45、R45'、R46、R46，、R47、R48、o和p具有Q的上述含義。在一個優(yōu)選的實施方案中，Q是N(R53，)(R54，)或選自下列的基團其中除R53，外，該基團可任選地被一個或多個F、OH、氧代、(d-Cs)-烷基、O-(C廣Cs)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(C廣C4)-烷基所取代；該基團優(yōu)選地未被取代；優(yōu)選地是N(R53，)(R54，)或選自下列的基團其中除R53，外，該基團可各自任選地被一個或多個上述基團所取代；該基團優(yōu)選地未被取代；特別優(yōu)選地是選自下列的基團其中除R53，外，該基團可各自任選地被一個或多個上述基團所取代；該基團優(yōu)選地未被取代；極其優(yōu)選地是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中除R53，外，該基團在各種情況中可任選地被一個或多個上述基團所取代；該基團優(yōu)選地未被取代；其中基團R53，和R54，具有下面的含義R53，是H、(d-Cs)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(<:1-<:4)-烷氧基-((:1-(:4)-烷基、(c3-c8)-鏈烯基、(c3-c8)-炔基、co-(crc8)-烷基、CO陽(CH2)。，隱0-(C廣C6)-烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);R54，是H、(d-Cs)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C纊C4)-烷氧基-(d-C4)曙烷基、(C3-Q)-鏈烯基、(C3-Q)-炔基；R53，和R54，優(yōu)選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成4至10-元單-、二-或螺環(huán)，除該氮原子外，該環(huán)還可包含0至3個選自氧、氮和硫的另外的雜原子，其中該雜環(huán)環(huán)系還可被F、Cl、Br、CF3、N02、CN、(CrC6)-烷基、O-(d-Q)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、羥基-(d-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)、N(R67)CO(C廣C6)-烷基、N(R69)(R70)或S02(d-C6)-烷基所取代；R53'、R54，優(yōu)選地<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>彼此獨立地是(d-Cs)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C廣C4)-烷氧基-(d-Ct)-烷基；或R53，和R54，和與其相結(jié)合的氮原子一起形成4至10-元單-、二-或螺環(huán)，除該氮原子外，該環(huán)還可包含0至2個選自氧、氮和硫的另外的雜原子，其中該雜環(huán)環(huán)系還可被F、Cl、Br、CF3、(C廣C6)-烷基、O-(Q-Cs)-烷基、(CrC4)-烷氧基-(CVC4)-烷基、羥基或者-(C廣Cj)-烷基、氧代、CO(R64)，羥基、N(R67)CO(d-C6)-烷基或S02(d-C6)-烷基所取代；o，是0、1、2、3、4、5、6;優(yōu)選地是0、1、2、3;特別優(yōu)選地是0或1;極其優(yōu)選地是0;R58、R59彼此獨立地是H、(C廣C6)-烷基、OH;R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71彼此獨立地是H、(d-Q)-烷基；或者R69和R70任選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成5-6元環(huán)，該環(huán)除氮原子外還可包含O-l個選自NH、N-(d-C6)-烷基、氧和硫的另外的雜原子；q、r彼此獨立地是0、1、2、3、4、5、6;R60是OH、F、0國(d-C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(d-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、S02(C廣C6)-烷基、3-12元單畫、二-或螺環(huán)，該環(huán)可包含一個或多個選自N、O和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可包含其它取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、氧代、0-(C廣C6)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、S-(CrC6)-烷基、(C廣C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、0-(C3-Cs)-環(huán)烷基、(C3-Cs)-環(huán)烯基、0-(C3-Cs)-環(huán)烯基、(CVC6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、S02(C廣C6)-烷基和COOH;優(yōu)選地是OH、F、CN、0-(C廣C6)-烷基、N(R74)CO(C廣C6)-烷基、S02(d-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環(huán)，該環(huán)可包含一個或多個選自N、O和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可包含其它取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、氧代、0-(CrC6)-烷基、(Q-Cj)-烷氧基-(CrC4)-烷基、(d-C6)-烷基、(CVC6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和S02(C!-C6)畫烷基；特別優(yōu)選地是OH、F、0-(d-C6)-烷基、N(R74)CO(C廣Q)-烷基、S02(C廣C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環(huán)，該環(huán)可包含一個或多個選自N、O和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可包含其它取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、氧代、0-(d-C6)-烷基、(CVC-)-烷氧基-(C廣C4)-烷基、(d-C。-烷基、(CrC6)-鏈烯基、(CVC6)-炔基、N(R76)(R77)和S02(C廣C6)-烷基；極其優(yōu)選地是OH、F、0-(d-C6)-烷基、N(R74)CO(d-C6)-烷基、S02(C，-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環(huán)，該環(huán)可包含一個或多個選自N、O和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可包含其它取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、氧代、0畫(C廣C6)-烷基、(C廣Cj)-烷氧基-(C廣Cj)-烷基、(C廣C6)-烷基、(CrC6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基和S02(d-C6)-烷基；R72、R73、R74、R76、R77、R78彼此獨立地是H、(C廣Cs)-烷基；或者R72和R73、R76和R77彼此獨立地任選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成5-6元環(huán)，該環(huán)除氮原子外還可包含0-l個選自NH、N-(d-C6)-烷基、氧和疏的另外的雜原子。在L是(d-C3)-亞烷基的情況中，B不是芳族基團、不是環(huán)烷基、不是鏈-2-烯-l-基并且不是環(huán)-2-烯-l-基，并且基團A不包括C(R34)=C(R34，)。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中O-L-Q是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>O-L-Q特別優(yōu)選地是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中基團R53，和R54，具有下面的含義R53，是H、(C廣Cs)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(<:1-0<)-烷氧基-(<:1-<:4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(CVQ)-烷基、O-L-Q進一步優(yōu)選地是:CO-(CH2)。，-0-(d畫C6)畫烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);R54，是H、(d-Cs)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(d-C4)-烷氧基-(C廣C4)-烷基、(C3-Cs)-鏈烯基、(C3-Cs)-炔基；或者R53，和R54，優(yōu)選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成4至lO-元單-、二-或螺環(huán)，除該氮原子外，該環(huán)還可包含0至4個選自氧、氮和^L的另外的雜原子，其中該雜環(huán)環(huán)系還可被F、Cl、Br、CF3、N02、CN、(CrC6)-烷基、O-(C廣Q)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(C廣C4)-烷基、羥基-(d-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)，N(R67)CO(CrC6)畫烷基、N(R69)(R70)或S02(d-Q)-烷基所取代；R53'、R54，優(yōu)選地彼此獨立地是(CrCs)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(CrC4)-烷氧基-(d-CO-烷基；或R53，和R54，和與其相結(jié)合的氮原子一起形成4至10-元單-、二-或螺環(huán)，除該氮原子外，該環(huán)還可包含0至2個選自氧、氮和硫的另外的雜原子，其中該雜環(huán)環(huán)系還可被F、Cl、Br、CF3、(d-C6)-烷基、0-(CrCs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(CVC4)-烷基、羥基-(d-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羥基、N(R67)CO(C廣C6)-烷基或S02(d-C6)-烷基所取代；o，是0、1、2、3、4、5、6;優(yōu)選地是0、1、2、3;特別優(yōu)選地是0或1;極其優(yōu)選地是0;R58、R59彼此獨立地是H、(d-C。-烷基、OH;R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71彼此獨立地是H、(d-C6)-烷基；或者R69和R70任選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成5-6元環(huán)，該環(huán)除氮原子外還可包含O-l個選自NH、N-(d-C6)-烷基、氧和硫的另外的雜原子；q、r彼此獨立地是0、1、2、3、4、5、6;R60是OH、F、0-(CrC6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C廣Q)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、S02(d國C6)-烷基、3-12元單誦、二-或螺環(huán)，該環(huán)可包含一個或多個選自N、O和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可包含其它取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、氧代、0-(C廣C6)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、S-(d-C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、(CVC6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、0-(C3-Cs)誦環(huán)烷基、(C3-Cs)-環(huán)烯基、0-(C3-Cs)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、S02(d-C6)-烷基和COOH;優(yōu)選地是OH、F、0-(d-C6)-烷基、N(R74)CO(Q-C6)-烷基、S02(d-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環(huán)，該環(huán)可包含一個或多個選自N、O和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可進一步被取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、氧代、O-(d-Q)-烷基、(CrC4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、(C廣C6)-烷基、(CVC6)-鏈烯基、(CrC6)-炔基、N(R76)(R77)和S02(d-C6)-烷基所取代；R72、R73、R74、R76、R77、R78、R79彼此獨立地是H、(d-Cs)-烷基；或者R72和R73、R76和R77彼此獨立地任選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成5-6元環(huán)，該環(huán)除氮原子外還可包含0-l個選自NH、N-(C廣C6)-烷基、氧和疏的另外的雜原子。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及其中R27是H的式I的化合物。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及其中R27、B和O-L-Q具有下面含義的式I的化合物R27是H;B是H、N(R35)(R36)、羥基-(C廣C4)-烷基、(C廣Cs)-烷基、(Crd)-烷氧基-(C廣CO-烷基、(C2-Cs)-鏈烯基、(C2陽Cs)-炔基、3至10-元單-、二畫、三環(huán)或螺環(huán)非芳族環(huán)，該環(huán)包含0至4個選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系還可被一個或多個下面的取代基所取代F、Cl、Br、CF3、N02、CN、(C廣C6)-烷基、O-(d-Cs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(CrC0畫烷基、羥基-(d-CO-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(d-C6)-烷基、N(R42)(R43)、S02CH3、SCF3或S-(d-C6)-烷基;或者其中該環(huán)系可以通過-C(R43，)與A相連；優(yōu)選地是H、羥基-(d-C4)-烷基、(CrCs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、(C2-Cs)-鏈烯基、(C2-Cs)-炔基、3至10-元單-、二環(huán)或螺環(huán)非芳族環(huán)，該環(huán)包含0至4個選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系還可被F、Cl、Br、CF3、N02、CN、(d畫C6)國烷基、O誦(C廣Cs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、羥基-(CrC4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(d-C6).烷基、N(R42)(R43)或SCM:H3所取代；或者其中該環(huán)系可以通過-C(R43，)與A相連；特別優(yōu)選地是H、(d-Cs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C0-烷基、3至lO-元單-、二環(huán)或螺環(huán)非芳族環(huán)，該環(huán)可包含0至3個選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系還可被F、Cl、Br、CF3、N02、CN、(CrC6)-烷基、O-(d-Cs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、羥基-(d-Ct)-烷基、氧代、CO(R37)、CO翠38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(d-C6)-烷基、N(R42)(R43)或S02CH3所取代；極其優(yōu)選地是(d-Cs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、3至10-元單_、二環(huán)或螺環(huán)非芳族環(huán)，該環(huán)可包含0至3個選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系還可被F、Cl、CF3、(d-C6)-烷基、O-(C廣Cs)-烷基、(d-Q)-烷氧基-(d-C4)-烷基、羥基-(d-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(d-Q)-烷基或SO;jCH3所取代；R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43，彼此獨立地是H、(d-Cs)-烷基；R38和R39、R42和R43彼此獨立地任選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成5-6元環(huán)，該環(huán)除氮原子外還可包含0-l個選自NH、N-(d-C6)-烷基、氧和石克的另外的雜原子；其中R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43優(yōu)選地彼此獨立地是H、(CVCs)-烷基；并且基團O-L-Q是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>R53，是H、(d-Cs)-烷基、(C(R58)(R59))q畫R60、(C廣C4)-烷氧基-(d畫C4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、CO畫(d-Cs)-烷基、CO畫(CH2)。，-0隱(d-C6)-烷基、CO(C(R61)(R62)》N(R76)(R77);優(yōu)選地是(d-Cs)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基；o，是0、1、2、3、4、5、6;優(yōu)選地是0、1、2、3;特別優(yōu)選地是0或1;極其優(yōu)選地是0;或者優(yōu)選地是R58、R59彼此獨立地是H、(d-C6)-烷基、OH;R61、R62彼此獨立地是H、(CrC6)-烷基；q、r彼此獨立地是0、1、2、3、4、5、6;R60是OH、F、0-(d畫C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(d-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、S02(C廣Q)-烷基、3-12元單-、二-或螺環(huán)，該環(huán)可包含一個或多個選自N、O和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可包含其它取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、氧代、O-(d-Q)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、S-(d-C6)-烷基、(d-C6)-烷基、(CrC6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、0-(C3-Cs)-環(huán)烷基、(C3-Q)-環(huán)烯基、0-(C3-Cs)-環(huán)烯基、(CrC6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、S02(d國C6)-烷基和COOH;優(yōu)選地是0111、0-(<:1-(:6)國烷基、~(1174)<:0((:1畫(:6)畫烷基、802((:1-(:6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環(huán)，該環(huán)可包含一個或多個選自n、o和s的雜原子，并且該3-12元環(huán)可進一步被取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、氧代、0-(C廣C6)-烷基、(d-d)-烷氧基-(d-C4)畫烷基、(d-C6)-烷基、(CVC6)-鏈烯基、(C2-Q)-炔基、N(R76)(R77)和S02(d-C6)-烷基所取代；R72、R73、R74、R76、R77、R78彼此獨立地是H、(d-Cs)-烷基；或者R72和R73、R76和R77彼此獨立地任選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成5-6元環(huán)，該環(huán)除氮原子外還可包含0-l個選自NH、N-(d-C6)-烷基、氧和硫的另外的雜原子。因此，才艮據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，優(yōu)選通式Ia的化合物其中B是H、N(R35)(R36)、羥基-(C廣C4)-烷基、(C廣Cs)-烷基、(d-C0-烷氧基-(C廣C4)-烷基、(QrCs)-鏈烯基、(C2-Cs)-炔基，3至lO-元單-、二-、三環(huán)或螺環(huán)非芳族環(huán)，該環(huán)包含0至4個選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系還可被一個或多個下面的取代基所取代F、Cl、Br、CF3、no2、cn、(d-C6)-烷基、o-(d-Cs)-烷基、(<:1-<:4)-烷氧基-(<:1-<:4)-烷基、羥基-(d-Ci)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(CVC6)-烷基、N(R42)(R43)、S02CH3、SCF3或S-(C廣C6)-烷基；或者其中該環(huán)系可以通過-C(R43，)與A相連；優(yōu)選地是H、羥基-(d-C4)-烷基、(d-Cs)-烷基、(CrC4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、(CrC8)-鏈烯基、(QrC8)-炔基、3至10-元單-、二環(huán)或螺環(huán)非芳族環(huán)，該環(huán)包含0至4個選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系還可被F、Cl、Br、CF3、N02、CN、(C廣C6)畫烷基、O-(d-Cs)-烷基、(CVC4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、羥基-(CrC4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(CrC6)-烷基、N(R42)(R43)或S02CH3所取代；或者其中該環(huán)系可以通過-C(R43，)與A相連；特別優(yōu)選地是H、(d-Cs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、3至10-元單-、二環(huán)或螺環(huán)非芳族環(huán)，該環(huán)可包含0至3個選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系還可被F、Cl、Br、CF3、N02、CN、(CrC6)-烷基、O-(d-Cs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(C廣C4)-烷基、羥基-(CrC4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(d-C6)-烷基、N(R42)(R43)或S02CH3所取代；極其優(yōu)選地是(d-Q)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、3至10-元單-、二環(huán)或螺環(huán)非芳族環(huán)，該環(huán)可包含0至3個選自氧、氮和石克的雜原子，其中該環(huán)系還可被F、Cl、CF3、(C廣C6)-烷基、O-(C廣Cs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、羥基-(d-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(d-C6)-烷基或S02CHb所取代；R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43彼此獨立地是H、(d-Cs)-烷基；R38和R39、R42和R43彼此獨立地4壬選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成5-6元環(huán)，該環(huán)除氮原子外還可包含0-l個選自NH、N-(d-C6)-烷基、氧和石克的另外的雜原子；并且基團O-L-Q是R53，是H、(C廣Cs)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C廣C4)國烷氧基-(CrC4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(d-C8)-烷基、CO-(CH2)。，國0-(C廣C6)-烷基、CO(C(R61)(R62》rN(R76)(R77);或者優(yōu)選地是優(yōu)選地是(d-Cs)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基；o，是0、1、2、3、4、5、6;優(yōu)選地是0、1、2、3;特別優(yōu)選地是0或1;極其優(yōu)選地是0;R58、R59彼此獨立地是H、(d-C6)-烷基、OH;R61、R62彼此獨立地是H、(d-C6)-烷基；q、r彼此獨立地是0、1、2、3、4、5、6;R60是OH、F、0國(d-C6)畫烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(d-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO;j(d-C6)畫烷基、3-12元單國、二-或螺環(huán)，該環(huán)可包含一個或多個選自N、O和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可包含其它取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、氧代、0-(d-C6)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(CVC4)-烷基、S-(d-C6)-烷基、(CVC6)-烷基、(CVC6)-鏈烯基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、0-(C3-Cs)-環(huán)烷基、(C3-Cs)-環(huán)烯基、0-(C3-Cs)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、S02(d-C6)-烷基和COOH;優(yōu)選地是OH、F、0-(d-C6)-烷基、N(R74)CO(C廣C6)-烷基、SO^d-Q)-烷基、3-12元單-、二-或螺環(huán)，該環(huán)可包含一個或多個選自N、O和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可進一步被取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、氧代、0醫(yī)(d-C6)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(C廣C4)-烷基、(C廣C6)-烷基、(CVC6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和S02(d-C"-烷基所取代；R72、R73、R76、R77、R78彼此獨立地是H、(d-Cs)-烷基；或者R72和R73、R76和R77彼此獨立地任選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成5-6元環(huán)，該環(huán)除氮原子外還可包含O-l個選自NH、N-(d-C6)-烷基、氧和硫的另外的雜原子；其中通式Ia中剩余的符號和基團具有上述含義。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式Ib的化合物其中式Ib化合物中的原子團和基團具有上述含義。式Ic化合物中的R53，優(yōu)選地是(d-Cs)-烷基，特別優(yōu)選地是甲基。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式Ic的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中A，是鍵或具有1至5個成員的連接基，其中的成員選自O(shè)、S、S02、N(R31)、CO、C(R32)(R33),從而產(chǎn)生一種化學(xué)上合理的基團；優(yōu)選地是鍵或具有1至4個成員的連接基，其中的成員選自O(shè)、S02、N(R31)、CO、C(R32)(R33)，從而產(chǎn)生一種化學(xué)上合理的基團；特別優(yōu)選地是鍵或具有1至4個成員的連接基，其中的成員選自O(shè)、S02、N(R31)、CO、C(R32)(R33)，從而產(chǎn)生一種化學(xué)上合理的基團，其中該連接基沒有CO-O或CO-O基團；R31彼此獨立地是H、(d-Cs)-烷基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>彼此獨立地是h、(d-C6)-烷基、oh、0-(d-C6)-烷基；其中通式Ic化合物中的其它原子團和基團具有上述含義。通式i的本發(fā)明化合物可以用與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知方法類似的方法來進行制備。制備通式i的本發(fā)明化合物的適宜方法例如如下所述(特別是見方法A、b、C、d、El、E2、E3、F、G、h、i、j、k、l、M、N、o、p、q、r、s、t、u、v、w、x、y、z、aa、ba、ca、da、ea、fa、ga、ma、ia、ja、ka、na、oa、pa、qa、ra和流禾呈圖1至13)。一種制備通式i的本發(fā)明化合物的新反應(yīng)序列包括下面的步驟將通式(ii)的芳族鄰-氨基羧酸酯與二曱基甲酰胺二甲縮醛反應(yīng)，從而得到相應(yīng)的通式(iii)的縮醛胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>ii)將所得的縮醛胺(III)與被取代的芳族伯胺反應(yīng)，從而得到稠合的嘧啶酮，和iii)在適宜的情況中進一步反應(yīng)，產(chǎn)生式i的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>式ii、iii和iv的化合物中所用的符號具有通式i中的相關(guān)含義。根據(jù)通式I化合物中的取代模式，在步驟ii)中反應(yīng)后直接獲得所需化合物，或者在適宜的情況中需要進一步反應(yīng)(步驟iii))以獲得所需通式I的化合物。進行上述方法各步的適宜反應(yīng)條件對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的。所述步驟的優(yōu)選實施方案以及在這些步驟中所用起始物質(zhì)的制備是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如如下面所述流程圖和方法以及實施例中所述。本發(fā)明進一步涉及式I的化合物以及其藥物組合物作為MCH受體配體的用途。本發(fā)明的MCH受體配體特別適宜用作MCH1R活性的調(diào)節(jié)劑。已經(jīng)充分證明了MCH在調(diào)節(jié)能量平衡中的作用(Qu，D.等人，Nature1996，380，243-7;Shimada，M.等人,Nature1998，396，670-4;Chen,Y等人，Endocrinology2002，143，2469-77;Endocrinology2003,144，4831-40;Review:G.Hervieu，ExpertOpin.Ther.Targets2003，7,495-511;Shi，Y.，Peptides2004，25，1605-11)。還表明MCH拮抗劑對涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥例如焦慮狀態(tài)、抑郁可能具有有益影響(Borowsky，B.等人，NatureMedicine2002，8，825-30;Review:G.Hervieu,ExpertOpin.Ther.Targets2003，7，495-511;Chaki，S.等人，DrugDev.Res.2005，65，278畫2卯；Dyck，B.，DrugDev.Res.2005，65，291-300)。這種類型的化合物特別適用于治療和/或預(yù)防1.肥胖2.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括其相關(guān)后遺癥的預(yù)防。與上述相關(guān)的具體方面是-高血糖癥,-胰島素耐受性的改善，-葡萄糖耐受的改善，-胰腺P細胞的保護-大血管和微血管病癥的預(yù)防，3.血脂障礙及其后遺癥，例如動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病等，尤其是那些特征為下列因素的一種或多種的疾病(但不限于此)-高血漿甘油三酯濃度、高餐后血漿甘油三酯濃度-低HDL膽固醇濃度4.與代謝綜合征相關(guān)的許多其他疾病，如-血栓形成、高凝固性和血栓形成前的階段(動脈和靜脈)畫高血壓-心臟衰竭，例如(但不限于)隨心肌梗塞、高血壓性心臟病或心肌病而來的心臟衰竭5.精神病學(xué)適應(yīng)征如-抑郁■焦慮狀態(tài)-晝夜節(jié)律紊亂-情感病癥-精神分裂癥-成癮，)"生病癥制劑達到所需生物學(xué)作用所必需的式I化合物的量取決于很多因素，例如所選的特定化合物、預(yù)期的用途、給藥方式和患者的臨床情況。日劑量通常為每天每千克體重0.001mg至100mg(—般為0.01至50mg)，例如0.1-10mg/kg/天。靜脈給藥劑量可為例如0.001mg至1.0mg/kg，其適于以每分鐘每千克體重10ng至100ng輸注的形式進行給藥。用于這些目的的適當(dāng)輸注溶液可每毫升含有例如O.lng至10mg，通常為每毫升含有l(wèi)ng至10mg。單一劑量可含有例如1mg至10g的活性成分。因此，注射用的安瓿劑可含有例如lmg至100mg，并且可口服給藥的單劑量制劑，例如膠嚢劑或片劑，可含有例如0.05至1000mg，通常含有0.5至600mg。對于上述情況的治療而言，式I化合物可以以化合物本身使用，但是它們優(yōu)選為使用可接受栽體的藥物組合物的形式。當(dāng)然，載體必須在與組合物的其他成分相容的意義上是可接受的并且對患者的健康無害。載體可以是固體或液體或兩者皆可，并且優(yōu)選與所述化合物配制成單劑量，例如片劑形式，所述單劑量可以包含重量為0.05%到95%的活性成分。同樣也可以存在其它藥物活性物質(zhì)，包括其它式I的化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以通過已知的藥學(xué)方法之一來進行制備,所述方法基本由混合成分與可藥用的栽體和/或賦形劑組成。本發(fā)明的藥物組合物是那些適于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)、腸胃外(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥的藥物組合物，但是最適合的給藥方式在每個具體的病例中取決于需要治療情況的性質(zhì)和嚴重程度以及每個病例中所用式I化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋制劑也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選抗酸和抗胃液的制劑。適當(dāng)?shù)牡挚刮敢旱陌虏牧习ㄒ宜徉彵蕉姿崂w維素、聚乙酸鄰苯二曱酸乙烯酯(polyvinalacetatephthalate)、鄰苯二曱酸羥丙基甲基纖維素和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。用于口服給藥的適當(dāng)?shù)乃幬镏苿┛梢砸元毩挝焕缒z嚢劑、扁嚢劑、可吮吸片劑或片劑的形式存在，其各自包含規(guī)定量的至少一種式I的化合物；可以為散劑或顆粒劑形式；可以為位于水或非水液體中的溶液劑或混懸劑形式；或者可以為水包油或油包水型乳劑形式。如已經(jīng)提到的，這些組合物可以通過任何合適的藥學(xué)方法制備，所述方法包括使活性成分和載體(可由一種或多種另外成分組成)混合的步驟。通常通過將活性成分與液體和/或微粉化固體載體混合均一和均勻來制備組合物，如果需要的話，隨后使產(chǎn)物成型。因此，例如可以通過將化合物粉末或顆粒(根據(jù)需要與一種或多種另外成分一起)壓制或模壓來制備片劑。壓縮片可以通過在合適的機器中將能自由流動形式的化合物，例如粉末或顆粒根據(jù)需要與粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑一起壓片來進行制備。模壓片劑可以通過在合適的機器中將粉末形式并用惰性液體稀釋劑濕潤的化合物模壓來進行制備。適合經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包括可吸吮片劑和軟錠劑(pastilles),所述可吸吮片劑包含至少一種式I的化合物和矯味劑，矯味劑通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；所述軟錠劑包含位于惰性基質(zhì)(如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)中的化合物。適合腸胃外給藥的藥物組合物優(yōu)選包含至少一種式I化合物的無菌含水制劑，該制劑優(yōu)選與目標受試者的血液等滲。優(yōu)選將這些制劑靜脈內(nèi)給藥，但是也可以通過皮下、肌內(nèi)或皮內(nèi)注射來進行給藥。可以優(yōu)選通過將化合物和水混合并且將得到的溶液滅菌以及使它和血液等滲來制備這些制劑?？勺⑸涞谋景l(fā)明的組合物通常包含0.1%至5%重量的活性化合物。適于直腸給藥的藥物組合物優(yōu)選為單劑量栓劑形式。這些栓劑可以通過將至少一種式I的化合物與一種或多種常規(guī)固體載體(例如可可脂)混合并將所得混合物成形來進行制備。適于局部應(yīng)用于皮膚的藥物組合物優(yōu)選為青劑、乳青劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑的形式?？墒褂玫妮d體有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類以及兩種或多種這些物質(zhì)的組合?；钚猿煞滞ǔＲ越M合物重量的0.1%至15%例如0.5%-2o/。的濃度存在。也可經(jīng)皮給藥。適于經(jīng)皮使用的藥物組合物可以是單獨的貼劑形式，該貼劑適合長期與患者表皮緊密接觸。這類貼劑適當(dāng)?shù)匕挥谒芤褐械幕钚曰衔铮鹏迵?jù)需要，可以將該溶液緩沖、溶解和/或分散在粘合劑中或分散在聚合物中。適當(dāng)?shù)幕钚猿煞值臐舛燃s為1%至35%，優(yōu)選約3%至15%。對于活性化合物而言，通過例如藥學(xué)研究(PharmaceuticalResearch),2(6):318(1986)中所描述的電轉(zhuǎn)運或離子電滲療法進行釋放是極有可行性的。式I化合物的特點是對脂質(zhì)代謝有有益作用，它們特別是適用于降低體重和在哺乳動物體重降低后維持降低的體重和作為減食欲劑。該化合物被認為是選擇性MCH1R拮抗劑，其特點是毒性低、對代謝酶作用小和副作用很少。本發(fā)明的優(yōu)選化合物特別值得注意的是其對hERG通道的低阻滯。此外，優(yōu)選的式I化合物在水性系統(tǒng)中十分易溶，因此特別適用于藥物開發(fā)。此外，在由耐受良好的基質(zhì)口服給藥后，在體內(nèi)試驗才莫型中獲得了藥理學(xué)作用。所述化合物可單獨使用或者與其它降低體重或降低食欲的活性成分聯(lián)用。在例如RoteListe，第01章"降體重劑/食欲抑制劑"中提到了這類減食欲活性成分，這類成分還包括增加生物體的能量周轉(zhuǎn)從而導(dǎo)致體重降低的活性成分，或者以卡路里攝取量的增加不會導(dǎo)致脂肪積存增加和正?？防飻z取量導(dǎo)致生物體脂肪積存降低的方式影響生物體的全身代謝的活性成分。所述化合物適用于預(yù)防并且特別是適用于治療體重過重或肥胖。所述化合物還適用于預(yù)防并且特別是治療II型糖尿病、動脈石更化和使脂質(zhì)代謝正?；陀糜谥委煾哐獕?。與其它藥物聯(lián)合本發(fā)明化合物可以單獨給藥或與一種或多種其它藥理活性物質(zhì)聯(lián)合給藥，所述其它藥理活性物質(zhì)例如對代謝紊亂或常常與其有關(guān)的病癥具有有益作用。該類藥物的實例有1.降血糖、抗糖尿病藥物，2.用于治療血脂障礙的活性成分，3.抗動脈粥樣硬化藥，4.減肥藥，5.抗炎活性成分，6.用于治療惡性腫瘤的活性成分，7.抗血栓形成的活性成分，8.用于治療高血壓的活性成分9.用于治療心臟衰竭的活性成分以及10.用于治療和/或預(yù)防由糖尿病引起的或與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥的活性成分。11.用于治療神經(jīng)變性疾病的活性成分12.用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的活性成分13.用于治療藥物、尼古丁或酒精成癮的活性成分14.鎮(zhèn)痛劑特別是為了使作用協(xié)同改善，可以將它們與本發(fā)明式I的化合物組合?？梢酝ㄟ^分別將活性成分給藥于患者或以其中多種活性成分存在于一種藥物制劑中的組合產(chǎn)品的形式進行活性成分的聯(lián)合給藥。在下面列出了適用于聯(lián)合產(chǎn)品的活性成分的實例在RoteListe2006，第12章中提及的所有抗糖尿病藥；在RoteListe2006，第l章中提及的所有減肥藥/食欲抑制劑；在RoteListe2006，第58章中提及的所有降低脂質(zhì)的藥物。在USAN的USP詞典和國際藥物名稱(InternationalDrugNames)、美國藥典、Rockville2001中>^開了大部分下面所列的活性成分?？固悄虿∷幇ㄒ葝u素和胰島素衍生物，例如，Lantus(參見www丄antus.com)或Apidra(HMR1964)或在WO2005005477(NovoNordisk)中所述的這些藥物、快速起效的胰島素(見US6,221,633)、可吸入的胰島素，例如Exubera⑧或口服胰島素，例如IN-105(Nobex)或Oral-lyn(GenerexBiotechnology)、GLP-1衍生物，例如艾塞那肽(exenatide)、利拉谷肽(liraglutide)或NovoNordiskA/S在WO98/08871或WO2005027978中所公開的這些藥物、Zealand在WO01/04156中或Beaufour-Ipsen在WO00/34331中所公開的這些藥物、醋酸普蘭林肽(Symlin;AmylinPharmaceuticals),并且還有口服有效的低血糖活性成分?；钚猿煞謨?yōu)選地包括磺?；孱?，雙胍類，氯茴苯酸類，惡二唑烷二酮類，漆唑烷二酮類，糖苷酶抑制劑，糖原磷酸化酶的抑制劑，胰高血糖素拮抗劑，葡萄糖激酶活化劑，果糖-l，6-二磷酸酶的抑制劑，葡萄糖載體4(GLUT4)的調(diào)節(jié)劑，谷酰胺-果糖-6-磷酸酯酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)的抑制劑，GLP-1激動劑，郵通道開放劑，例如NovoNordiskA/S在WO97/26265和WO99/03861中所公開的這些物質(zhì)，二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抑制劑，胰島素敏化劑，糖異生和/或糖原分解的刺激中所涉及肝酶的抑制劑，葡萄糖吸收、葡萄糖轉(zhuǎn)運和葡萄糖再吸收(backresorption)的調(diào)節(jié)劑，11B-HSD1的抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB(PTP1B)的抑制劑，鈉依賴性葡萄糖載體1或2(SGLT1，SGLT2)的調(diào)節(jié)劑，改變脂類代謝的化合物，如抗高血脂的活性成分和抗血脂的(antilipidemic)活性成分，降低食物攝取量的化合物，增加產(chǎn)熱的化合物，PPAR和RXR調(diào)節(jié)劑以及作用于P細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與HMGCoA還原酶抑制劑，如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀或L-659699聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與膽固醇吸收抑制劑，如依澤替米貝、替奎安、帕馬苷、FM-VP4(二氫谷甾醇/油菜甾醇抗壞血酸基(ascorbyl)磷酸酯；ForbesMedi-Tech,WO2005042692)、MD-0727(MicrobiaInc"WO2005021497)或與WO2002066464(KotobukiPharmaceuticalCo.Ltd.)、WO2005062824(Merck&Co.)或WO2005061451和WO2005061452(AstraZenecaAB)中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與PPARy激動劑，例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-SOl、G1262570、R-483或CS國Oll(利格列酮(rivoglitazone))聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與PPARoc激動劑，例如GW9578、GW-590735、K-lll、LY-674、KRP-101或DRF-10945聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與混合PPARoc/y激動劑，例如莫格列他(muraglitazar)、特格列他(tesaglitazar)、那格列他(naveglitazar)、LY-510929、ONO-5129、E-3030或如WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004075891、WO2004076402、WO2004075815、WO2004076447、WO2004076428、WO2004076401、WO2004076426、WO2004076427、W02006018118、WO2006018115和WO2006018116中所述或J.P.Berger等人，藥物科學(xué)走向(TRENDSinPharmacologicalSciences)28(5)，244-251，2005中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與PPAR5激動劑，例如GW-501516或如WO2005097762、WO2005097786、WO2005097763和WO2006029699中所述的化合物聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與美他達森(metaglidasen)或MBX-2044或其它部分PPARy激動劑/拮抗劑聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與貝特物質(zhì)(fibrate)，例如非i若貝特、氯貝特或苯扎貝特聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與MTP抑制劑，例如英普他派、BMS-201038、R-103757或在WO2005085226中所述的這些物質(zhì)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與CETP抑制劑，例如托西他布(torcetrapib)或JTT-705聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與膽酸吸收抑制劑(參見例如US6,245,744、US6,221,897或WO00/61568),例如HMR1741或在DE102005033099,1和DE102005033100.9中所述的這些化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與聚合膽汁酸吸收劑，例如消膽胺或考來維綸聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑(參見，例如US6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586或在WO2005097738中所述的這些物質(zhì)聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與Omacor(co-3脂肪酸；高濃度的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙基酯)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與ACAT抑制劑，例如阿伐麥布聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與抗氧劑，例如OPC-14117、普羅布考、生育酚、抗壞血酸、B-胡蘿卜素或硒聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與維生素，例如維生素B6或維生素B12聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與脂蛋白脂酶調(diào)節(jié)劑，例如艾溴利平(ibrolipim)(NO-1886)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與ATP-檸檬酸酯裂合酶抑制劑，例如SB-2049卯聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與角鯊烯合成酶抑制劑，例如BMS-188494或如WO2005077卯7中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與脂蛋白(a)拮抗劑，例如Gemcabene(CI-1027)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與HM74A受體激動劑，例如煙酸聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與脂酶抑制劑，例如奧利司他或西替利司他(cetilistat)(ATL-962)聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與胰島素聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與磺酰脲類，例如曱苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嚷或格列美脲聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與雙胍，例如甲福明聯(lián)合給藥。在另一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與氯茴苯酸，例如瑞格列奈或那格列奈聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與噻唑烷二酮，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或Dr.Reddy'sResearchFoundation在WO97/41097中所公開的化合物，特別是5-[4-[(3，4-二氫醫(yī)3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基苯基I甲基-2，4-噻唑烷二酮聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與oc-糖苷酶抑制劑，例如米格列酮或阿卡波糖聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與作用于P細胞ATP-依賴性鉀通道的活性成分，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與一種以上上述化合物聯(lián)合給藥，例如與磺酰脲類和曱福明、磺酰脲類和阿卡波糖、瑞格列奈和甲福明、胰島素和磺酰脲類、胰島素和甲福明、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與影響肝臟葡萄糖產(chǎn)生的物質(zhì)，例如糖原磷酸化酶的抑制劑，例如PSN-357或FR-258900或在WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932中所述的這些化合物聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與胰高血糖素受體拮抗劑，例如A-770077、NNC-25-2504或如WO2004100875或WO2005065680中所述的化合物聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與葡萄糖激酶的活化劑，例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-llO、GKA-50或例如在W02004072031、WO2004072066、WO05103021、WO06016178、WO00058293、WO00183465、WO00183478、WO00185706、WO00185707、WO01044216、GB02385328、WO02008209、WO02014312、WO0246173、WO0248106、DE10259786、WO03095438、US04067939、WO04052869、EP1532980、WO03055482、WO04002481、WO05049019、WO05066145、WO05123132、WO03080585、WO03097824、WO04081001、WO05063738、WO050卯332、WO04063194、WO01020327、WO03000262、WO03000267、WO03015774、WO04045614、WO04046139、WO05044801、WO05054200、WO05054233、WO05056530、WO05080359、WO05080360或WO05121110中所述的這些化合物聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與糖異生的抑制劑，例如FR-225654聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與果糖-l，6-二磷酸酶(FBPase)的抑制劑，例如CS-917聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與葡萄糖載體4(GLUT4)的調(diào)節(jié)劑，例如KST-48(D.-O.Lee等人Arzneim.-Forsch.DrugRes.54(12),835(2004))聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與谷酰胺-果糖-6-磷酸酯酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)的抑制劑，例如在WO2004101528中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抑制劑，例如維達列汀(vildagliptin)(LAF-237)、司他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、沙格歹'汀(saxagliptin)((BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或如WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE102005012874.2或DE102005012873.4中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與ll-P-羥基類固醇脫氫酶-1(llfi-HSDl)的抑制劑，例如BVT-2733或例如在WO2001卯0卯-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877或WO2005097759中所述的這些物質(zhì)聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制劑，例如如WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/或DE102004060542.4中所迷的這些化合物聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與鈉依賴性葡萄糖載體1或2(SGLT1，SGLT2)的調(diào)節(jié)劑，例如KGA-2727、T-1095、SGL-OOIO、AVE2268和SAR7226或例如如WO2004007517、WO200452903、WO200452卯2、WO200512H61、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630或A.L.Handlon在ExpertOpin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540中所述的化合物聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與GPR40的調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與激素-敏感的脂酶(HSL)的抑制劑，例如在WO01/17981、WO01/66531、WO2004035550、WO2005073199或WO03/051842中所述的這些化合物聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與乙?；?CoA羧化酶(ACC)的抑制劑，例如在W0199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814中所述的這些化合物聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)的抑制劑，例如在WO2004074288中所述的這些化合物聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與糖原合酶激酶-3P(GSK-3P)，如在US2005222220、WO2005085230、WO2005111018、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO200310641(KWO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117中所述的這些化合物聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與蛋白激酶CP(PKCp)的抑制劑，例如Ruboxistaurin聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與內(nèi)皮素(endothdin)-A受體拮抗劑，例如Avosentan(SPP-301)聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與"I-kB激酶"的抑制劑(IKK抑制劑)，如在WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129中所述的這些化合物聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與糖皮質(zhì)激素受體的調(diào)節(jié)劑，例如如WO2005090336中所述的化合物聯(lián)合給藥。在另一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與CART調(diào)節(jié)劑(見"可卡因-苯丙胺-調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄對小鼠能量代謝、焦慮和胃排空的影響"，Asakawa，A.等人激素和代謝研究(HormoneandMetabolicResearc)(2001)，33(9)，554-558);NPY拮抗劑，例如{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基環(huán)己基甲基)萘-l-磺酰胺鹽酸鹽(CGP71683A);肽YY3-36(PYY3-36)或類似化合物，例如CJC-1682(通過Cys34與人血清白蛋白軛合的PYY3-36)、CJC-1643(在體內(nèi)與血清白蛋白輒合的PYY3-36的衍生物)或在WO2005080424中所述的這些物質(zhì)；大麻素受體1拮抗劑(例如利莫那班、SR147778或例如在EP0656354、WO00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003027069WO2003087037WO2003084943WO2004035566WO2004069838WO2004096209WO2004099157WO2004000817畫、509、367WO2004048317、WO2004058744、WO2004058249、US20040214837、WO2004096763、US20040266845、WO2005000820、WO200132663、WO2004058145、WO2004013120、WO2004058255、US20040214855、WO2004096794、WO2004110453、US20050009870WO2003007887、WO2003086288、WO2003084930、WO2004029204、WO2004058727、US20040214856、WO2005000809、WO2004108728、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、W02005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509或WO2005077897中所述的這些化合物)；MC4激動劑(例如[2-(3a-芐基甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c吡啶-5-基)-l-(4-氯苯基)-2-氧代乙基卜l-氨基-l，2，3，4-四氫-萘-2-曱酰胺；(WO01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或在WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、W02004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224卯1、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076或WO2004072077中所述的這些化合物；阿立新受體拮抗劑(例如l-(2-甲基苯并嗜、唑-6-基)-3-[l，5I萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A)或例如在WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458所述的這些化合物)；組胺H3受體激動劑(例如ABT-834、ABT-239、3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-l,4，6，7-四氬咪唑并4，5-cI吡啶-5-基)丙-l-酮草酸鹽(WO00/63208)或在WO200064884、WO2005082893、FR2870846WO200503781(KCelanire，S"等人，DrugDiscoveryToday2005，10，1613-1627)中所述的這些化合物；CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-l，3，9-三氮雜芴-4-基二丙基胺(WO00/66585));CRFBP拮抗劑(例如Urocortin);Urocortin'激動齊寸；P3激動劑(例如，l-(4-氯-3-甲磺?；谆交?-2-[2-(2，3-二甲基-lH-"引味-6-氧基)乙基氨基乙醇鹽酸鹽(WO01/83451));MSH(促黑色素細胞激素)激動劑；MCH(黑素濃縮激素)受體拮抗劑(例如，NGD-4715、AMG-076、NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430或在WO2003/15769、W02005085200、WO2005019240、WO20040H438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780中所述的這些化合物)；CCK-A激動劑(例如，{2-[4-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525)、SR國146131(WO0244150)或SSR-125180);血清素再吸收抑制劑(例如右旋芬氟拉明)；混合血清素能和去曱腎上腺素能化合物(例如WO00/71549);5-HT受體激動劑，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌溱草酸鹽(\￥001/09111);5-HT2C受體激動劑(例如，APD-356、BVT-933或在WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859中所述的這些化合物)；5-HT6受體拮抗劑，例如在WO2005058858中所述的化合物；鈴蟾肽受體激動劑(BRS-3激動劑)；促生長激素神經(jīng)肽受體拮抗劑；生長激素(例如人生長激素或AOD-9604);生長激素釋放化合物(6-芐氧基-l-(2-二異丙基氨基乙基氨基甲?；?-3，4-二氫-111-異喹啉-2-甲酸叔-丁酯(WO01/85695));生長激素促泌素受體拮抗劑(Ghrelin拮抗劑)例如，A-778193或在WO2005030734中所述的這些化合物；TRH激動劑(參見例如EP0462884);解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑；來普汀激動劑(見例如Lee，DanielW.;Lei鵬g，MatthewC.;Rozhavskaya-Arena，Marina;Grasso，Patricia.作為可能的月巴胖治療方法的來普汀激動劑。DrugsoftheFuture(2001)，26(9)，873-881);DA激動劑(溴隱亭或Doprexin);月旨酶/淀粉酶抑制劑(例如在WO00/40569中所述的化合物)；二?；视蚈-酰基轉(zhuǎn)移酶(DGATs)抑制劑，例如在US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013907中所述的化合物；脂肪酸合酶(FAS)抑制劑，例如C75或在WO2004005277中所述的這些化合物；胃泌酸調(diào)節(jié)素；油酰-雌酮；或甲狀腺'激素受體激動劑，例如KB-2115或在WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316中所述的這些化合物聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，另外的活性成分是來普??；見例如"來普汀治療應(yīng)用展望，，，Salvador,Javier;Gomez-Ambrosi，Javier;Fruhbeck，Gema，藥物療法的專家》見點(ExpertOpiniononPharmacotherapy)(2001)，2(10)，1615-1622。在一個實施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。在一個實施方案中，另外的活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。在另一個實施方案中，另外的活性成分是西布曲明。在一個實施方案中，另外的活性成分是馬吲哚或芬特明。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與填充劑(bulkingagent)聯(lián)合給藥，優(yōu)選不可溶填充劑(見例如，Carob/Caromax(ZunftHJ等，用于治療高膽固醇血癥的角豆膠制劑漿(Carobpulppreparation),治療進展(ADVANCESINTHERAPY)(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是一種得自Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH，IndustrieparkH6chst，65926Frankfurt/Main的含有豆角膠的產(chǎn)品。可以將式I化合物和Caromax⑧在一種制劑中給藥或?qū)⑺鼈兎謩e給藥，從而與€310111&乂@聯(lián)用。在這種聯(lián)合中還可以將Caromax⑧以食品的形式給藥，例如，在面點產(chǎn)品或早餐棒(mueslibar)中給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與PDE(磷酸二酯酶)抑制劑，例如在WO2003/077949或WO2005012485中所述的化合物聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與NAR-1(煙酸受體)激動劑，例如在WO2004094429中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與CB2(大麻素受體2)激動劑，例如在US2005/143448中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與Hl(組胺受體l)激動劑，例如在WO2005101979中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與安非他酮，如WO2006017504中所述物質(zhì)聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與Opiat受體-拮抗劑，例如WO2005107806或WO2004094429中所述物質(zhì)聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑，例如在WO200202513、WO2002/06492、WO2002040008、WO2002040022或WO2002047670中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與NPY(神經(jīng)肽Y)調(diào)節(jié)劑例如在WO2002047670中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與鈉/氫置換蛋白的抑制劑，例如在WO2003092694中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，例如在WO20050卯336中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與煙堿受體激動劑，例如在WO2004094429中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與NRIs(去甲腎上腺素再吸收抑制劑)例如在WO2002053140中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與MOA(E-P-甲氧基丙烯酸酯)，例如色格林(segeline)或例如在WO2002053140中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將至少一種式I的化合物與抗血栓形成活性成分，例如Clopidrogel聯(lián)合給藥。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>在一個實施方案中，將式I的化合物與對冠狀動脈循環(huán)和血管系統(tǒng)有作用的藥物例如ACE抑制劑(例如雷米普利)、作用于血管緊張素-腎素系統(tǒng)的藥物、鈣拮抗劑、P阻滯劑等聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將式I的化合物與具有抗炎作用的藥物聯(lián)合給藥。在一個實施方案中，將式I的化合物與用于癌癥治療和癌癥預(yù)防的藥物聯(lián)合給藥。將意識到，本發(fā)明化合物與一種或多種上述化合物和任選的一種或多種其它藥理學(xué)活性物質(zhì)的每一種適宜組合都將落在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。試驗?zāi)Ｐ涂梢杂酶鞣N試驗?zāi)Ｐ蛠韺Ρ景l(fā)明化合物作為活性藥物成分的適宜性進行分析。下面作為實例給出了一些該類試驗?zāi)Ｐ偷拿枋?。對MCH受體的體外影響；MCH1R拮抗劑功能性IC50值測定與Audinot等人(J.Biol.Chem.276，13554-13562，2001)的描述類似地進行人MCH受體cDNA的克隆、制備表達人MCH受體的重組HEK293細胞系和重組細胞系的功能測量。但是，與該參考資料不同的是用得自EDGEBiosystems(USA)的質(zhì)粒pEAK8來構(gòu)建表達載體。用于進行轉(zhuǎn)染的宿主是被稱為"PEAK穩(wěn)定細胞"的轉(zhuǎn)化HEK細胞系(同樣得自EDGEBiosystems)。在存在本發(fā)明配體的情況下加入激動劑(MCH)后細胞釣通量的功能測量是借助于得自MolecularDevices(USA)的FLIPR裝置，用儀器制造商的方案來進行的。本發(fā)明的化合物在100pM，優(yōu)選10nM,特別優(yōu)選1|nM，極其優(yōu)選100nM和更加優(yōu)選10nM的濃度下對激動劑誘導(dǎo)的信號表現(xiàn)出顯著抑制。除該功能活性外，還可以根據(jù)Audinot等人(Br.J.Pharmacol.2001，133，371-378)的描述測定對MCHlR的親和力。本發(fā)明的優(yōu)選化合物表現(xiàn)出低于1^M,特別優(yōu)選低于100nM，極其優(yōu)選低于10nM和更加優(yōu)選低于1nM的IC50。雌性NMRI小鼠的乳4聶取量用雌性NMRI小鼠來對減食欲作用進行分析。在禁食24小時后，腹膜內(nèi)或優(yōu)選通過管飼口服給予試驗物質(zhì)。將動物單獨飼養(yǎng)，使其自由進水，在將產(chǎn)物給藥30分鐘后，為其提供煉乳。每隔半小時測定煉乳消耗量，測量7小時，觀察該動物的總體情況。將測得的乳消耗量與基質(zhì)處理的對照動物進行比較?；|(zhì)本身對才聶食量沒有影響。給予的可耐受的優(yōu)選基質(zhì)是例如羥乙基纖維素(0.5%水溶液)或SolutolHS15(5%羥乙基纖維素(0.5%水溶液)溶液)。雌性Wistar大鼠的攝食和攝水量作為對NMRI小鼠減食欲作用分析的供替代的選擇，還可以類似地使用體重為約220-250g的雌性Wistar大鼠。在開始進行研究前使動物習(xí)慣實驗環(huán)境。在一個實施方案中，直至實驗開始前動物都自由進食進水。在另一個實施方案中，在給藥前24小時，將動物禁食。為了對試驗物質(zhì)進行研究，將動物單獨飼養(yǎng)，使其自由進食進水。每隔30分鐘用計算機輔助系統(tǒng)(TSEDrinking&FeedingMonitor)測量進食量和飲水量，連續(xù)測量22小時。將測得的食物和水消耗量與基質(zhì)處理的對照動物進行比較。飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠和標準飲食小鼠的體重增加對于這些研究而言，使5周大(斷奶年齡)的雄性C57BL6J小鼠習(xí)慣標準維持飲食或高脂肪并因此高能量的飲食。在12周后，正常飲食的苗條小鼠的體重通常達到約25g,脂肪飲食小鼠的體重達到約35g。將動物單獨飼養(yǎng)，單獨測定其攝食量和々允水量。在實驗期間使其自由進食進水。將試驗物質(zhì)在基質(zhì)中口服給藥并且始終通過與平行包括的基質(zhì)對照進行比較來進行試驗?；|(zhì)本身對攝食量沒有影響，并且通常是羥乙基纖維素(0.5%水溶液)或SolutolHS15(5%羥乙基纖維素(0.5%水溶液)溶液)。保留相應(yīng)的苗條小鼠組用于各々允食誘導(dǎo)的肥胖小鼠組。在第一周的每一天測定飼料消耗量和水消耗量，然后每周測定一次，通過分別對所提供的飼料和水重新稱重來進行測定。每天測量體重。在處理前和處理結(jié)束時取血樣以測定血清參數(shù)，其提供了有關(guān)中間代謝變化的信息。還可以通過阻抗測量(TOBEC法)來測定機體脂肪含量。微核試驗(體外)微核試驗(體外)的目標是用S9肝勻漿檢查受試化合物在具有或不具有代謝活化的情況下是否能在各種細胞系或原始培養(yǎng)物中引起微核(微小的膜-結(jié)合DNA片段)形成。該試驗系統(tǒng)使得可以通過著絲點的免疫化學(xué)標記或通過用FISH(熒光原位雜交)法對該DNA片段進行染色來區(qū)別受試化合物的致畸變和影響細胞分裂(aneugenic)潛能。簡單描述將細胞在96-孔微量滴定板中用受試化合物進行處理。具有代謝活化的處理時間通常為3小時，不具有代謝活化的處理時間通常為24小時。在處理結(jié)束后24小時，將細胞分離出來，固定，染色。根據(jù)被表示為生長百分比形式的相對細胞生長或者考慮與陰性對照相比種群加倍的加倍時間來對受試化合物的細胞毒性進行評估。最高的試驗濃度應(yīng)表現(xiàn)出存活細胞不高于30%，或者應(yīng)當(dāng)是其下觀察到受試化合物沉淀的濃度。各測試濃度都是一式兩份地進行的。在Kirsch-Volders等人(MutationRes.2003，540、153-163)中可以找到該實驗準確的詳細描述。評估結(jié)構(gòu)或計數(shù)染色體損害^i艮告為三個可分析的測試濃度下1000個細胞集合中具有微核的細胞數(shù)目的增加。在下面的情況中，該試驗被看作是陽性的a)與陰性對照(溶劑或未進行處理)相比，具有微核的細胞數(shù)目顯著增加，或者b)與陰性對照相比，^L核數(shù)目濃度依賴性地增加至生物學(xué)相關(guān)的程度。與陰性對照相比，陽性對照必需表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)上顯著的作用。本發(fā)明的優(yōu)選化合物在微核試驗中為陰性。AMESII試驗該AMESII試驗的目標是檢查受試化合物是否具有誘變潛能。簡單描述通過加入S9肝勻漿來用各種濃度的測試物質(zhì)在具有或不具有代謝活化的情況下、在384-孔^f效量滴定板中對用于探測移碼突變的混合菌林(混合林，6種不同的各自在組氨酸操縱子中具有錯義(missence)點突變的鼠傷寒沙門氏菌菌抹)和鼠傷寒沙門氏菌菌林TA98進行處理(該實驗的精確描述參見文獻P.Gee,D.M.Maron，B.N.Ames;Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994，91，11606和FItickiger-Isler等人；MutationRes.2004，558，181和所引用的文獻)。誘變性受試化合物造成回復(fù)突變，因此修復(fù)了內(nèi)源性組氨酸生物合成的功能性。因此，突變的細菌能分裂和發(fā)展成細菌集落。評估如果細菌生長由于細菌的突變而被增強，則酶在生長培養(yǎng)基中被消化。結(jié)果，該培養(yǎng)基的pH下降，加入的指示劑(溴甲酚紫)的顏色從淡紫羅蘭色變?yōu)辄S色。如果與對照相比，每個濃度觀察到的顏色改變的孔的數(shù)目顯著增加，則該試驗4皮看作陽性。本發(fā)明的優(yōu)選化合物在該AMESII試驗中為陰性。細胞毒性試驗a)LDH釋放該LDH(乳酸脫氬酶)釋放試驗的目標是檢查一種化合物是否損害細胞壁的完整性并因此可造成細胞死亡。簡單描述用比色法測量由于細胞損害而由細胞溶質(zhì)進入到細胞上清液中的LDH活性。將細胞用受試化合物進行處理。取出50微升培養(yǎng)物上清液并根據(jù)制造商提供的信息將其與反應(yīng)溶液(LDH試劑盒，Roche,Mannheim)混合到一起。LDH催化乳酸鹽轉(zhuǎn)化成丙酮酸鹽。在此期間，NAD+被還原成NADH/H+。在所加入黃遞酶的影響下，后者又將同樣被加入的黃色四唑翁鹽還原成紅色的甲臘。評估通過測量(例如用TECANSPECTRAFluorPlus)492nM下的吸收來對甲臘進行定量。本發(fā)明的優(yōu)選化合物在低于10nM的濃度下LDH活性沒有表現(xiàn)出顯著增加。特別優(yōu)選的化合物在低于50pM的濃度下沒有表現(xiàn)出增加。進一步優(yōu)選的化合物在低于250nM的濃度下沒有表現(xiàn)出增加。b)細胞內(nèi)ATP含量該試驗的目標是測定細胞內(nèi)ATP總含量，其是能量水平的度量，并且因此是細胞活力的度量。簡單描述將100pL細胞培養(yǎng)基在微量滴定板的孔中與100nLCellTiter-GIo試劑(按照制造商的指導(dǎo)PromegaTechnicalBulletinNo.228，CellTiter畫GloLuminesentCellViabilityAssay)混合到一起。將該培養(yǎng)物在室溫下振搖2分鐘，然后將其培養(yǎng)10分鐘直至其發(fā)光信號穩(wěn)定。評估:記錄其發(fā)光情況，將1秒內(nèi)的發(fā)光情況積分(例如用TECANSPECTRAFluorPlus)。本發(fā)明的優(yōu)選化合物在低于10pM的濃度下沒有表現(xiàn)出ATP水平的顯著降低。特別優(yōu)選的化合物在低于50jtM的濃度下沒有表現(xiàn)出降低。進一步優(yōu)選的化合物在低于250nM的濃度下沒有表現(xiàn)出降低。c)中性紅吸收該試驗的目標是測量吸收到活細胞的溶酶體/核內(nèi)體和液泡中的中性紅(NR)，其是細胞數(shù)目和活力的定量度量。簡單描述將細胞用150pL預(yù)熱的磷酸鹽緩沖液(PBS)洗滌并將其用100pLNR培養(yǎng)基在37。C下在具有7.5%二氧化碳的潮濕氣氛中培養(yǎng)3小時。在培養(yǎng)后，除去NR培養(yǎng)基并將細胞用150pLPBS進行洗滌。除去PBS后準確加入150jaL乙醇/冰醋酸溶液。在振搖10分鐘后，將該染料從細胞中提取出來，從而得到一種均勻的染料溶液。在文獻中可以找到該試驗的詳細描述(E.Borenfreund，J.A.Puerner，Toxicol.Lett.1985，24(2-3)，119-124)。評估在540nM下用微量滴定板讀數(shù)器測定該染料溶液的吸收與乙醇/冰醋酸溶液的吸收的差異。HERG通道阻滯該試驗的目標是測定受試化合物阻滯心臟hERG通道的濃度范圍。hERG通道(其負責(zé)人心臟中的Ikr電流)的阻滯與可能致死的心律不齊有關(guān)。為了表達編碼hERG通道的cDNA,將其克隆到pCDNA3載體(Invitrogen)中。以hERGcDNA用Lipofectamine(GIBCO/BRL，GrandIsland,NY)對中國蒼鼠卵母細胞(CHO,AmericanTypeCultureCollection,Rockville，MD)進行轉(zhuǎn)染并用G418(GIBCO/BRL，GrandIsland,NY;500照/mL)對其進行選擇。將穩(wěn)定表達hERG通道的CHO細胞在補加了10%天然牛血清、IX青霉素/鏈霉素和500pg/mL的HAMF-12培養(yǎng)基上在95%空氣/5%二氧化碳的氣氛中進行培養(yǎng)。在實驗前18-24小時，將選擇用于進行膜片箝實驗的細胞接種到塑料支撐物上。在室溫下用膜片箝技術(shù)的全細胞變型，用Axopatch200B放大器(AxonInstruments,FosterCity，CA)記錄HERG通道電流。由TW150F玻璃毛細管(WorldPrecisionInstruments,Sarasota，F(xiàn)L)制備電極(電阻3-6兆歐姆)并用移液管溶液(120mM天門冬氨酸鉀，20mMKC1，4mMNa2ATP，5mMHEPES，1mMMgCl2;用KOU調(diào)pH至7.2)對其進行填充。用正電壓脈沖(20mV)、然后用負脈沖(-40mV)誘導(dǎo)hERG通道電流并對其進行記錄以隨后對其進行分析。一旦用對照溶液(130mMNaCl，5mMKC1，2.8mMNaOAc，1mMMgCl2，10mMHEPES;10mM葡萄糖，1mMCaCl2;用NaOH調(diào)pH至7.4)充溢的細胞的hERG通道電流穩(wěn)定，則將該細胞用溶解于上面對照溶液(用10或100mMDMSO溶液對受試化合物進行稀釋，使得DMSO含量不高于0.1。/。)中的受試化合物進行灌注。連續(xù)追蹤電流直至不發(fā)生進一步變化。用濃度增加的受試化合物重復(fù)相同的操作。以皮安培(pA)為單位測量對于各濃度和各孔而言hERG電流的最大振幅。將各受試化合物濃度的以pA為單位的最大振幅與相同細胞中的純對照溶液進行比較，并且以對照值％的形式進行計算。評估用3-5個表達hERG通道的CHO細胞在各種濃度下對受試化合物進行試驗。用非線性最小平方回歸獲得IC50(GraphPADSoftware,SanDiego,CA)。一般選擇性為了將不希望副作用的風(fēng)險最小化，希望使活性藥物成分對具有重要生理學(xué)功能的單元(例如受體、離子通道和酶；對于其列表，參見例如，Whitebread，S.等人；DrugDiscoveryToday2005，10、1421-33和Rolland，C,等人；J.Med.Chem.2005，48，6563-6574)的非選擇性作用盡可能小?？梢杂筛鞣N專業(yè)服務(wù)部門(例如Cerep，Panlabs)用許多體外試驗系統(tǒng)來進行一般選擇性試驗。作為選擇性MCH1R拮抗劑，相對于對其它蛋白的親和力而言，本發(fā)明式I的化合物表現(xiàn)出至少30，優(yōu)選100，更優(yōu)選300并且甚至更優(yōu)選1000的選擇性因數(shù)。該類蛋白的實例有血清素受體亞型(例如5-HT2a受體)、毒覃堿受體亞型(例如M1受體)、腎上腺素能受體亞型(例如ARocla)、鈉和鈣通道(例如L-型鉤通道)。在含水系統(tǒng)中的溶解度一種物質(zhì)在含水系統(tǒng)中具有足夠的溶解度是(可重現(xiàn)的)藥理學(xué)作用的重要先決條件?？梢杂酶鞣N方法來測定在含水系統(tǒng)中的溶解度。適宜的實例有溶液沉淀法("動態(tài)溶解度")和研究固體樣品溶解直至建立平衡的方法("熱力學(xué)溶解度")。a)動態(tài)溶解度將試驗化合物的DMSO溶液(2.5mM;0.5pL)用移液管吸取到200位于96-孔微量滴定板中的試驗水溶液(例如磷酸鹽緩沖的生理鹽水，10x，1M，Sigma，調(diào)至10mM，pH7.4)中并用濁度計(例如NephelostarGalaxy，BMGLabtech)在所得的6.25pM受試化合物的理論濃度下測量其濁度。然后，通過再加入一些DMSO溶液(2.5mM;0.5^L)將受試化合物在試驗水溶液中的濃度升至理論上的12.5|LiM并重復(fù)進行濁度測量。再加入一些DMSO溶液(lpL，2.5mM;0.5pL，10mM;然后9x1^L，10mM，產(chǎn)生了25pM、50pM、100nM、150pM、200^M、250^M、300|nM、350fiM、400nM、450和500pM的理論濃度)，在完成測量過程期間進行濁度測量。評估將得自濁度計的濁度值對受試化合物在試驗水溶液中的理論濃度作圖。一旦在理論濃度下察覺到顯著混濁(例如比試驗水溶液的對照值高5倍)，則將低于該值的濃度水平規(guī)定為受試化合物在試驗溶液中的溶解度界限。因此，最大可測量范圍以〈6.25pM、6.25-500jtM和>500的值的形式出現(xiàn)。本發(fā)明的優(yōu)選化合物在磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中表現(xiàn)出至少12.5jaM的動態(tài)溶解度；更優(yōu)選地為至少50pM并且甚至更優(yōu)選地為至少250jiM。b)熱力學(xué)溶解度由受試化合物在DMSO中的系列稀釋物(500jiM、100pM、50pM、10和1jiM)的HPLCUV測量獲得的積分UV吸收表現(xiàn)出與校準線中的濃度線性相關(guān)。將受試化合物(500照)與試驗水溶液(250^L)—起在密封容器(容量:1.5mL)中振搖16小時(Eppendorfthermoshaker,1400rpm，25°C，對其覆蓋以保護其不受光照影響)。然后，將樣品在最大轉(zhuǎn)速下離心，并最后將上清液過濾。用HPLCUV測量(見上)直接對進行了過濾的上清液樣品進行分析。在稀釋(l體積份上清液，39體積份試驗溶液)后，進一步對樣品進行分析。評估以構(gòu)建的校準線為基礎(chǔ)，由所得上清液樣品的積分UV吸收計算未稀釋上清液中的受試化合物濃度并將其規(guī)定為受試化合物在各試驗水溶液中的溶解度。試驗水溶液的實例有去離子水或各種pH值的磷酸鹽緩沖的含水緩沖液(例如pH1.2;pH4.0;pH6.8;pH7.4;pH9.0)，后者可以由商業(yè)溶液(磷酸鹽緩沖的生理鹽水，10x，Sigma)通過用標準方法稀釋和用磷酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)來進行制備。本發(fā)明的優(yōu)選化合物在磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中表現(xiàn)出至少12.5fiM;更優(yōu)選至少50pM并且甚至更優(yōu)選至少250pM的溶解度。滲透性用已經(jīng)在BectonDickinson濾器(24-孔，無覆蓋物)上培養(yǎng)了(具有高葡萄糖含量的DMEM/GlutamaxI/Gibco,HEPES25mM，1%NEAA，10%FBS，40照/mL慶大霉素；周圍溫度為37°C;濕度為95%且(:02含量為10%)21天的CACO-2/TC7細胞來進行滲透性試驗。在20pM的受試化合物濃度下用pH梯度(頂端:pH6.5和0,5。/。BSA;底外側(cè):pH7.4和5。/。BSA)對滲透性進行試驗。用LCMS/MS進行分析。在Balimane，P.V.;DrugDiscoveryToday2005，10(5)，335-343中可找到該試驗系統(tǒng)的進一步描述和實驗操作參考。CYP酶的抑制根據(jù)制造商的推薦(見Websitehttp:Vwww.bdbiosciences.com),用重組酶(得自BectonDickinson)和熒光底物(BD/Gentest)測定對CYP酶的抑制作用。在Zlokarnik，G.;DrugDiscoveryToday2005，10(21)，1443-1450中可找到該試驗系統(tǒng)的進一步描述和實驗操作參考。代謝穩(wěn)定性通過將受試化合物(5inM)與微粒體肝級分(1mg/mL具有0.1%w/vBSA的蛋白；1mMNADPH，0.5%DMSO)—起在37°C下進行培養(yǎng)來測定代謝穩(wěn)定性。用LCMS/MS在培養(yǎng)0和20分鐘時進行分析。在Plant,N.;DrugDiscoveryToday2004，9(7)，328-336和Lau，Y.Y.等人；PharmaceuticalRes.2002,19(11)，1606-1610中可找到該試驗系統(tǒng)的進一步描述和實驗操作參考。實施例下面詳細描述的實施例和制備方法用于說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明式I的化合物可以用原則上已知的反應(yīng)來制備。例如該化合物可以根據(jù)下面的一般性反應(yīng)流程圖來獲得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>本發(fā)明另一些化合物可以通過例如下面流程圖所概述的其他途徑來獲得.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>另一些實施例是按下面流程圖所示獲得。83<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>流程圖3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>另一些實施例是按下面流程圖所示獲得。二噁烷/水方法R流程圖4另一些實施例是按下面流程圖所示獲得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>另一些實施例是按下面流程圖所示獲得。流程圖7另一些實施例是按下面流程圖所示獲得。流程圖8另一些實施例是按下面流程圖所示獲得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>流程圖9另一些實施例是按下面流程圖所示獲得'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>流程圖10另一些實施例是按下面流程圖所示獲得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>流程圖9另一些實施例是按下面流程圖所示獲得'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>另一些實施例是按下面流程圖所示獲得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>流程圖12另一些實施例是按下面流程圖所示獲得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>流程圖13以下對所用的一般方法進行了舉例性的描述方法A、B、C和D在實施例1中進行了描述;方法El和F在實施例7中進行了描述；方法G、H、I和J在實施例8中進行了描述；方法E2和E3在實施例11中進行了描述；方法E2、K和L在實施例32中進行了描述；方法M、N、O、P和Q在實施例42中進行了描述;方法R在實施例43中進行了描述；方法S在實施例78中進行了描述；方法U和T在實施例86中進行了描述；方法V、W、X、Y和Z在實施例91中進行了描述;方法AA和BA在實施例96中進行了描述；方法CA和DA在實施例99中進行了描述；方法EA在實施例100中進行了描述；方法FA在實施例102中進行了描述；方法GA在實施例108中進行了描述；方法MA在實施例173中進行了描述；方法IA在實施例140中進行了描述；方法JA在實施例150中進行了描述；方法KA在實施例158中進行了描述；方法NA1在實施例174中進行了描述；方法OA在實施例194中進行了描述；方法PA和QA在實施例200中進行了描述；方法RA在實施例202中進行了描述。a)結(jié)構(gòu)式的繪圖方式為了清楚，在所給實施例的結(jié)構(gòu)式中僅描述了非氫原子。b)鹽形式許多本發(fā)明的化合物是堿，可以與適宜的強酸形成鹽。在通過HPLC色譜用包含三氟乙酸的流動相純化后，該化合物特別是可以為三氟乙酸鹽的形式。可以通過對該鹽的溶液進行簡單處理，例如用碳酸鈉溶液處理來將這些鹽轉(zhuǎn)化成所示的游離堿。C)特征數(shù)據(jù)的單位所示分子量的單位為"g/mol"。在質(zhì)語中所觀察到的峰表述為分子離子摩爾質(zhì)量和分子離子的電荷(m/z)的積分商數(shù)形式。實施例13曙[3-氯-4-((111，311，58)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.11辛-3-基氧基)苯基]-6-(4-氯陽苯基)-3H-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮將5-(4-氯苯基)-3-(二曱基氨基亞曱基氨基)噻吩-2-曱酸曱酯(40mg)、3-氯-4-((lR，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-氧基)苯胺(33mg)和苯酚(llmg)的混合物在80。C下加熱2小時。將該粗產(chǎn)物用制備型HPLC進行純化。(另一種備選的方法是還可以用少量乙酸乙酯對該反應(yīng)混合物進行稀釋并通過過濾分離出結(jié)晶產(chǎn)物)。用這種方式得到分子量為512.46的產(chǎn)物(C26H23C12N302S);MS(ESI):512(M+H+)。方法B5-(4-氯苯基)-3-(二曱基氨基亞曱基氨基)噻吩-2-曱酸曱酯將3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-曱酸曱酯(5.0g)在DMF(30mL)中的溶液與二甲氧基曱基二曱基胺(5mL)混合并將其攪拌36小時。將該反應(yīng)溶液在水和乙酸乙酯之間進行分配。將有機相用硫酸鎂干燥并將其濃縮。用這種方式得到分子量為322.82的產(chǎn)物(C15H15C1N202S);MS(ESI):323(M+H+)。方法c3-氯-4-((lR，3R，5S)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1j辛-3-氧基)-苯基胺將鋅粉(3.0g)分批加入到被冷卻至0。C的(lR，3R，5S)-3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)3.2.11辛烷(2.1g)在冰醋酸(50mL)中的溶液中。在加入完成后，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后將不溶物抽濾濾出。將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，并將殘余物在氫氧化鈉溶液和乙酸乙酯之間進行分配。將有機相用硫酸鎂干燥并將其濃縮。用這種方式得到分子量為266.77的產(chǎn)物(C14H19C1N20);MS(ESI):267(M+H+)。方法D(1R，3R，5S)-3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛烷將氫化鈉(55%在油中的溶液；1.05g)分批加入到托品(3.06g)和DMF(50mL)的混合物中。在停止產(chǎn)氣后，加入3-氯-4-氟硝基苯(4.0g)并將該混合物在50。C下加熱8小時。將冷卻的該反應(yīng)混合物小心地用水水解并用乙酸乙酯對其進行萃取。將有機相用硫酸鎂干燥并將其濃縮。用這種方式得到分子量為296.76的產(chǎn)物(C14H17C1N203);MS(ESI):297(M+H+)。通過方法A從適宜的酯和適宜的苯胺獲得表l中的示例性化合物。表l.<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>5-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(二曱基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-曱酸曱酯將3-氨基-5-(2-環(huán)丙基乙基)瘞吩-2-甲酸甲酯與二甲氧基甲基二曱基胺通過方法B進行反應(yīng)。用這種方式得到分子量為的產(chǎn)物280.39(C14H20N2O2S);MS(ESI):281(M+H+)。方法El3-氨基-5-(2-環(huán)丙基乙基)噻吩-2-曱酸將5-環(huán)丙基乙炔基-3-硝基噻吩-2-甲酸曱酯(104mg)和鈀(10。/。，披碳，10mg)在曱醇(10mL)中的混懸液在氫氣氣氛下在大氣壓下強烈攪拌5小時。然后，將催化劑抽濾濾出，并將濾液濃縮。用這種方式得到分子量為225.31的產(chǎn)物(C11H15N02S);MS(ESI):226(M+H+)。方法F5-環(huán)丙基乙炔基-3-硝基噻吩-2-曱酸曱酯首先，將氯化二(三苯基膦)4巴(II)(17.6mg)和碘化亞銅(I)(19mg)先后加入到5-溴-3-硝基噻吩-2-甲酸甲酯(133mg)、乙炔基環(huán)丙烷(66mg)、三乙胺(51mg)、三苯基膦(3.3mg)和THF(14mL)的混合物中。在1小時后，將該反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間進行分配。將有機相用疏酸鈉干燥，濃縮。將該粗產(chǎn)物用制備型HPLC進行純化。用這種方式得到分子量為251.26的產(chǎn)物(C11H9N04S);MS(ESI):252(M+H+)。5-溴_3_硝基瘞吩_2-曱酸甲酯將硫酸(濃度為98%;12mL)加入到3-硝基噻吩-2-曱酸甲酯(Barker等人，Synth.Commim.1995,25,3729;20.8g)在三氟乙酸(60mL)中的溶液中。在O'C下，在45分鐘內(nèi)分批加入N-溴琥珀酰亞胺(21.9g)。再過30分鐘后，將該混合物加溫至室溫并將其傾倒到冰水中。用二氯甲烷萃取獲得有機相，用硫酸鎂干燥，濃縮。將殘余物用硅膠色傳進行純化。用這種方式得到分子量為266.07的產(chǎn)物(C6H4BrN04S);MS(ESI):266(M+H+)。用方法F類似地制備下面的2-硝基瘞吩-3-甲酸5-(3-羥基-3-甲基丁-l-炔基)-3-硝基噻吩-2-甲酸曱酯分子量269.28(CllHllNO5S);MS(ESI):270(M+H+)。5-2-(l-羥基環(huán)戊基)乙炔基l-3-硝基蓉吩-2-曱酸甲酯分子量295.32(C13H13N05S);MS(ESI):296(M+H+)。實施例83-[3-氯-4-((lR，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基l-6-(5-氟-吡啶-2-基)-3H-嚷汾并[3，2-d嗜啶-4-酉同將3-(二曱基氨基亞曱基氨基)-5-(5-氟吡啶-2-基)瘞吩-2-甲酸甲酯與3-氯-4-((lR，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)3.2.1辛-3-基氧基)苯基胺按方法A反應(yīng)。用這種方式得到分子量為497.00的產(chǎn)物(C25H22C1FN402S);MS(ESI):497'(M+H+)。3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-(5-氟吡啶-2-基)噻吩-2-曱酸曱酯將3-氨基-5-(5-氟吡啶-2-基)噻吩-2-甲酸曱酯與二甲氧基甲基二曱基胺用方法B反應(yīng)。用這種方式得到分子量為307.35的產(chǎn)物(C14H14FN302S);MS(ESI):308(M+H+)。方法G3-氨基-5-(5-氟牝咬-2-基)瘞吩-2-甲酸甲酯將3-叔丁氧基羰基氨基-5-(5-氟吡啶-2-基)-噻吩-2-曱酸甲酯(80mg)在二氯甲烷(1.35mL)中的溶液與三氟乙酸(0.15mL)混合并將其在室溫下攪拌過夜。然后在真空下除去溶劑，并將殘余物再次吸收于二氯甲烷中，用飽和NaHC03溶液洗滌兩次，用水洗滌一次。將二氯曱烷相用石克酸鈉干燥并將其濃縮。用這種方式得到分子量為252.27的產(chǎn)物(C11H9FN202S);MS(ESI):253(M+H+)。方法H3-叔丁氧基羰基氨基-5-(5-氟吡啶-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯將醋酸鈀(II)(20mg)加入到5-溴-3-叔丁氧基羰基氨基噻吩-2-曱酸曱酯(300mg)、2-溴-5-氟吡啶(235.5mg)、二(頻那醇基)二硼(462.2mg)、三-叔-丁基鎮(zhèn)四氟硼酸鹽(77.64mg)和碳酸銫(871.9mg)在二^i烷/水(6mL/1.5mL)中的溶液中。將該溶液在卯'C下加熱3小時。然后，將該反應(yīng)溶液與乙酸乙酯和水混合。將水相用乙酸乙酯萃取幾次。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，濃縮。將該粗產(chǎn)物用制備型HPLC進行純化。用這種方式得到分子量為352.39的產(chǎn)物(C16H17FN204S);MS(ESI):353(M+H+)。方法I:5-溴-3-叔丁氧基羰基氨基噻吩-2-甲酸曱酯在-78。C下，在已被加熱干燥和用氬氣充溢的燒瓶中將1.6M的正-丁基鋰在己烷中的溶液(7.4mL)加入到二異丙基胺(1.27g)在THF(18mL)中的溶液中。將該溶液加溫至0。C并將其在這一溫度下攪拌10分鐘。然后，將該反應(yīng)溶液再次冷卻至-78°C并向其中加入3-叔丁氧基羰基氨基噻吩-2-曱酸甲酯(0.93g)在THF(10mL)中的溶液。將該混合物在-78。C下攪拌30分鐘。然后，向該反應(yīng)溶液中加入l，2-二溴四氟乙烷(5.61g),將其在-78。C下再攪拌1小時。在加入飽和氯化銨溶液后，將反應(yīng)混合物加溫至室溫。將該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取兩次，然后將合并的有才幾相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。將殘余物用硅膠色語進行純化。用這種方式得到分子量為336.21的產(chǎn)物(CllH14BrN04S);MS(ESI):335，337(M+H+)。方法J:3-叔丁氧基羰基氨基噻吩-2-甲酸甲酯將二碳酸二-叔丁酯(41.6g)和4-二曱基氨基吡啶(0.77g)加入到3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(20g)在二氯甲烷(350mL)中的混合物中。將該反應(yīng)在室溫下攪拌1小時，然后在真空下除去溶劑。將殘余物吸收于乙酸乙酯中并用飽和碳酸氫鈉溶液、濃度為10%的檸檬酸溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。然后，將乙酸乙酯相用疏酸鈉干燥，濃縮。將殘余物用硅膠色鐠進行純化。用這種方式得到分子量為257.31的產(chǎn)物(C11H15N04S);MS(ESI):158(M畫Boc+H+)。實施例96-(5-氟吡啶-2-基)-3-[4-((lR，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)3.2.1辛-3-基氧基)國苯基-3H-噻吩并[3,2-d嘧啶-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>將3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-(5-氟吡啶-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯與4-((lR,3R，5S)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基胺按方法A反應(yīng)。用這種方式得到分子量為462.55的產(chǎn)物(C25H23FN402S);MS(ESI):463(M+H+)。實施例106-(3-羥基-3-甲基丁基)-3-[4-((lR，3R，5S)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)3.2.11辛-3-基氧基)-苯基-3H-噻吩并-3，2-d嘧啶-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>將3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-(3-羥基-3-曱基丁基)噻吩-2-甲酸曱酯與4-((lR，3R，5S)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.11辛-3-基氧基)苯基胺按方法A反應(yīng)。用這種方式得到分子量為453.61的產(chǎn)物(C25H31N303S);MS(ESI):454(M+H+)。3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-(3-羥基-3-曱基丁基)噻吩-2-曱酸甲酯將5-(3-羥基-3-曱基丁基)-3-硝基噻吩-2-甲酸甲酯與二曱氧基甲基二甲基胺按方法B反應(yīng)。用這種方式得到分子量為298.41的產(chǎn)物(C14H22N203S);MS(ESI):299.1(M+H+)。3-氨基-5-(3-羥基-3-曱基丁基)噻吩-2-甲酸甲酯將5-(3-羥基-3-甲基丁-l-炔基)-3-硝基噻吩-2-甲酸曱酯按方法El在3巴的壓力下還原成5-(3-羥基-3-曱基丁基)-3-硝基噻吩-2-甲酸甲酯。用這種方式得到分子量為243.33的產(chǎn)物(C11H17N03S);MS(ESI):244(M+H+)。實施例116畫2-(l-羥基環(huán)戊基)乙基-3-[4-((lR，3R,5S)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3誦基氧基)苯基-3H-噻吩并3，2-d嘧咬-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>將3-(二曱基氨基亞甲基氨基)-5-[2-(l-羥基環(huán)戊基)乙基1噻吩-2-曱酸曱酯與4-((lR，3R，5S)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3，2.1辛-3-基氧基)苯基胺按方法A反應(yīng)。用這種方式得到分子量為479.65的產(chǎn)物(C27H33N303S);MS(ESI):480(M+H+)。3-(二曱基氨基亞甲基氨基)-5-[2-(l-羥基環(huán)戊基)乙基噻吩-2-甲酸甲酯將3-氨基-5-[2-(l-羥基環(huán)戊基)乙基1噻吩-2-甲酸甲酯和二甲氧基甲基二甲基胺按方法B反應(yīng)。用這種方式得到分子量為324.45的產(chǎn)物(C16H24N203S);MS(ESI):325(M+H+)。3-氨基-5-2-(l-羥基環(huán)戊基)乙基l噻吩-2-曱酸曱酯將5-(l-羥基環(huán)戊基乙炔基)-3-硝基噻吩-2-甲酸甲酯按方法El在3巴的壓力下還原。用這種方式得到分子量為269.37的產(chǎn)物(C13H19N03S);MS(ESI):270(M+H+)。方法E23-氟-4-((lR，3R,5S)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基胺將(lR，3R，5S)-3-(2-氟-4-硝基苯氧基)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛烷(3.0g)和氫氧化鈀(II)(20。/。披碳；0.9g)在乙醇(150mL)中的混懸液在氫氣氣氛(大氣壓)下強烈攪拌3小時。然后，過濾除去催化劑，將濾液濃縮。用這種方式得到分子量為250.32的產(chǎn)物(C14H19FN20);MS(ESI):251(M+H+)。(1R，3R，5S)-3-(2-氟-4-硝基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)3.2.1辛烷是用方法D從1，2-二氟-4-硝基苯和托品獲得的。用方法D和E2類似地制備下面的苯胺4-(2-二曱基氨基乙氧基)苯基胺；4-[(lR，9aR)-l-(八氫壹溱-l-基)甲氧基苯基胺；6-((lR，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)吡啶-3-基胺(得自托品和2-溴-5-硝基吡咬)；4-((lR，3R,5S)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3,2.1辛-3-基氧基)苯基胺；3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基胺(1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基j吡咯烷是通過用l-(2-氯乙基)吡咯烷)對2-甲氧基-4-硝基苯酚進行烷基化而制得的。方法E33-甲基-4-(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3丄l辛-3-基氧基)苯基胺將8-甲基-3-(2-甲基-4-硝基-苯氧基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1I辛烷(495mg)和把(5%披碳；63mg)在甲醇(25mL)中的混懸液在氫氣氣氛(大氣壓)下強烈攪拌2小時。然后，將催化劑濾出并將濾液濃縮。用這種方式得到分子量為246.35的產(chǎn)物(C15H22N20);MS(ESI)247(M+H+)。8-甲基_3-(2-曱基-4-硝基-苯氧基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1辛烷根據(jù)方法D將8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1I辛-3-醇與l-氟-2-曱基-4-硝基-苯反應(yīng)。用這種方式得到分子量為276.34的產(chǎn)物(C15H20N2O3);MS(ESI)277(M+H+)。3-氟-4-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.11辛-3-基氧基)-苯基胺、3-氯-4-(8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯基胺和3-曱氧基-4-(8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)-苯基胺是用相同的方式制得的。用相應(yīng)的炔爛通過方法F、E3、B和A類似地制備表2的化合物。表2.<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>方法K將3-(4-[(lS，3R，5RH8-氮雜二環(huán)[3,2.11辛-3-基)氧基苯基^6-(4-氯苯基)-3H-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮(鹽酸鹽；46mg)、N，N-二異丙基乙胺(0.02mL)、乙酸(6mg)、N，N-二甲基-3-氧代丁酰胺(12.8mg)和THF(2mL)的混合物與氰基硼氫化鈉(6.2mg)混合，攪拌12小時，然后將其濃縮。將該粗產(chǎn)物用制備型HPLC進行純化。用這種方式得到分子量為577.17的產(chǎn)物(C31H33C1N403S);MS卿):577(M+H+)。方法L3畫(4-[(lS，3R，5R)-(8-氮雜二環(huán)[3.2.1I辛-3-基)氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-3H-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮將(lS，3R，5R)-3-(4-[6-(4-氯苯基)-4-氧代-4H-噻吩并[3，2-dl嘧啶-3-基卜苯氧基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛烷-8-曱酸叔丁酯(3卯mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液與氯化氫(6N的異丙醇溶液；2mL)混合，在2小時后，對其進行蒸發(fā)。用這種方式得到分子量(游離堿)為463.99的產(chǎn)物(鹽酸鹽形式)(C25H22C1N302S);MS(ESI):464(M+H+)。(1S，3R，5R)-3-{4-6-(4-氯苯基)-4-氧代-4H-噻吩并[3，2-d嘧啶-3-基苯氧基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛烷-8-甲酸叔丁酯將5-(4-氯苯基)-3-(二曱基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯與(lS，3R,5R)-3-(4-氨基苯氧基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛烷-8-甲酸叔丁酯按方法A反應(yīng)。用這種方式得到分子量為564.11的產(chǎn)物(C30H30ClN3O4S);MS(ESI):564(M+H+)。(1S，3R，5R)-3-(4-氨基苯氧基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-曱酸叔丁酯將(lS,3R，5R)-3-(4-硝基苯氧基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛烷-8-曱酸叔丁酯按方法E2氫化。用這種方式得到分子量為318.42的產(chǎn)物(C18H26N203);MS(ESI):319(M+H+)。(1S，3R，5R)-3-(4-硝基苯氧基)-8-氮雜二環(huán)3.2.1辛烷-8-甲酸叔丁酯將l-氟-4-硝基苯與(lS，3R，5R)-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3,2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯按方法D反應(yīng)。用這種方式得到分子量348.40的產(chǎn)物(C18H24N205);MS(ESI):349(M+H+)。(1S，3R，5R)-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛烷-8-曱酸叔丁酯將降托品(10g)在THF(100mL)中的溶液加入到攪拌著的氫氧化鈉(3.15g)的水(50mL)溶液中并向其中加入碳酸二-叔丁基酯(17.2g)。在12小時后，將該反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間進行分配。將有機相干燥并將其濃縮。用這種方式得到分子量為227.31的產(chǎn)物(C12H21N03);MS(ESI):228(M+H+)。通過用適宜的羰基化合物對3-{4-[(18，31^，511)-(8-氮雜二環(huán)[3.2.11辛-3-基)氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-3H-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮進行還原胺化(方法K),獲得表3中的實施例化合物。表3.<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>實施例426-環(huán)丙基乙炔基-3-3-曱氧基-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧咬-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>方法M在一個已被加熱干燥和用氬氣換氣的燒瓶中，將氯化二(三苯基膦)鈀(II)(1.26mg)和碘化亞銅(0,34mg)加入到在三乙胺(0.21mL)中的6-溴-3-[3畫甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-3H-噻吩并3，2-d嘧啶-4-酮(33.8mg)、環(huán)丙基乙炔(5mg)中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后在真空下除去溶劑，并將殘余物再次吸收于乙酸乙酯和水中。將水相用乙酸乙酯萃取幾次。將所合并的有機相用硫酸鈉干燥，濃縮。將該粗產(chǎn)物用制備型HPLC進行純化。用這種方式得到分子量為435,55的產(chǎn)物(C24H25N303S);MS(ESI):436(M+H+)。類似地制備表4中的實施例45和46。方法N6-溴-3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基-3H-噻吩并[3，2-dl嘧啶-4-酮將3-氨基-5-溴噻吩-2-甲酸[3-曱氧基-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基酰胺(415mg)在原甲酸乙酯(12.4mL)中的溶液在105。C下加熱過夜；將產(chǎn)生的乙醇蒸餾掉。然后，將該反應(yīng)溶液與乙酸乙酯和水混合到一起。將水相用乙酸乙酯萃取幾次，然后將所合并的有機相用硫酸鈉干燥并將其濃縮。用這種方式得到分子量為450.36的產(chǎn)物(C19H20BrN3O3S);MS(ESI):451，453(M+H+)。3-氨基-5-溴噻吩-2-曱酸[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基酰胺將{5-溴-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基氨基曱?；鵯-噻吩-3-基}氨基甲酸叔丁酯用方法G反應(yīng)。用這種方式得到分子量為439.06的產(chǎn)物(C18H22BrN303S);MS(ESI):440，442(M+H+)。方法O{5-溴-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基氨基曱?；绶?3-基}氨基曱酸叔丁酯將TOTU(327.3mg)和N，N-二異丙基乙胺(122.8mg)加入到5-溴-3-叔丁氧基羰基氨基噻吩-2-甲酸(306.1mg)、甲氧基-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基胺(224.5mg)在DMF(3.8mL)中的混合物中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后，加入乙酸乙酯，將有機相用濃度為10%的檸檬酸和飽和碳酸氬鈉溶液洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥并將其濃縮。用這種方式得到分子量為539.11的產(chǎn)物(C23H30BrN3O5S);MS(ESI):540，542(M+H+)。方法P5-溴-3-叔丁氧基羰基氨基噻吩-2-甲酸將2M的氫氧化鋰水溶液(lmL)加入到5-溴-3-叔丁氧基羰基氨基瘞吩-2-甲酸甲酯(3;30.0mg)在THF/水(1.6mL/1.6mL)中的溶液中。將該溶液在室溫下攪拌過夜，然后用稀HC1溶液對其進行中和并在真空下除去溶劑。用這種方式得到分子量為322.18的產(chǎn)物(C10H12BrNO4S);MS(ESI):221，223(M畫Boc+H+)。曱氧基-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基胺l-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基I吡咯烷用方法El反應(yīng)。用這種方式得到分子量為236.32的產(chǎn)物(C13H20N2O2);MS(ESI):237(M+H+)。方法Q1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基吡咯烷將碳酸鉀(3.3g)加入到4-硝基愈創(chuàng)木酚(1.0g)和l-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽(1.0g)在DMF(20.0mL)的溶液中并將該混合物在100。C下加熱過夜。然后，將該反應(yīng)混合物與乙酸乙酯和水混合到一起，并將有機相用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并將其濃縮。用這種方式得到分子量為266.3的產(chǎn)物(C13H18N204);MS(ESI):267(M+H+)。方法R3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基-6-(3-甲基丁-l-炔基)-3H-噻吩并[3，2-d嗜啶-4-酮(實施例43)將6-溴-3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基-3H-噻吩并[3，2-d嘧咬-4-酮(45mg)、二(三-叔丁基膦)鈀(5.1mg)、碘化亞銅(1.9mg)放入一個已被加熱干燥和用氬氣換氣的燒瓶中，并向其中加入3-曱基-l-丁炔(16mg)、嗎淋(435.6mg)在二S悉烷/水(0.59mL/0.013mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后在真空下除去溶劑，并將殘余物再次吸收于乙酸乙酯和水中。將水相用乙酸乙酯萃取幾次。將所合并的有機相用硫酸鈉干燥，濃縮。將該粗產(chǎn)物用制備型HPLC進行純化。類似地制備表4中的實施例44。表4.<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>實施例473-[3-氟-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基]-6-(3-羥基-4-曱基戊基)-3H-噻吩并[3，2-d嘧咬-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>將3-(二甲基氨基亞曱基氨基)-5-(3-羥基-4-曱基戊基)噻吩-2-曱酸甲酯與3-氟-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基胺用方法A反應(yīng)。用這種方式得到分子量為459.58的產(chǎn)物(C24H30FN3O3S);MS(ESI):460(M+H+)。3-(二曱基氨基亞曱基氨基)-5-(3-羥基-4-曱基戊基)噻吩-2-曱酸甲酯105將3-氨基-5-(3-羥基-4-曱基戊基)噻吩-2-甲酸甲酯與二甲氧基曱基二曱基胺用方法B反應(yīng)。用這種方式得到分子量為312.43的產(chǎn)物(C15H24N203S);MS(ESI):313(M+H+)。3-氛基-5-(3-羥基-4-甲基戊基)瘞吩-2-甲酸甲酯將5-(3-羥基-4-曱基戊-1-炔基)-3-硝基噻吩-2-甲酸甲酯用方法El還原。用這種方式得到分子量為257.35的產(chǎn)物(C12H19N03S);MS(ESI):258(M+H+)。5-(3-羥基-4-曱基戊-l-炔基)-3-硝基噻吩-2-甲酸甲酯將4-甲基戊-l-炔-3-醇與5-溴-3-硝基瘞吩-2-甲酸甲酯用方法F反應(yīng)。用這種方式得到分子量為283.30的產(chǎn)物(C12H13N05S);MS(ESI):284(M+H+)。6-(l-羥基環(huán)戊基乙炔基)-3-[4-((lS，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基-3H-噻吩并p，:2-d嘧咬"4-酮(實施例站)將6-溴-3-[4-((lS，3R，5R)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基卜3H-噻吩并3，2-d嘧啶-4-酮與1-乙炔基環(huán)戊醇用方法R反應(yīng)。類似地合成表5中的實施例。6-溴-3-4-((lS，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基I-3H-噻吩并[3，2-d嘧咬-4-酮將5-溴-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯與4-((lS，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基胺在另外加入異丙醇下用方法A反應(yīng)。用這種方式得到分子量為446.37的產(chǎn)物(C20H20BrN3O2S);MS(ESI):447(M+H+)。4-[8-(3-氟丙基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基苯基胺將8-(3-氟丙基)-3-(4-硝基苯氧基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1I辛烷用方法E還原。用這種方式得到分子量為278.37的產(chǎn)物(C16H23FN20);MS(ESI):279(M+H+)。8-(3-氟丙基)-3-(4-硝基苯氧基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛烷將8-(3-氟丙基)-8-氮雜二環(huán)[3,2，l辛-3-醇與l-氟-4-硝基苯用方法D反應(yīng)。用這種方式得到分子量為308.35的產(chǎn)物(C16H21FN203);MS(ESI):308(M+H+)。8-(3-氟丙基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.11辛-3-醇將降托品(381.6mg)、l-溴-3-氟丙烷(634.4mg)和三乙胺(0.42mL)在DMF(7.5mL)中的混合物加熱至60。C并將其在這一溫度下攪拌10小時。然后在真空下除去溶劑。用這種方式得到分子量為187.26的產(chǎn)物(C10H18FNO);MS(ESI):188(M+H+)。4-[8-(2-曱磺?；一?-8-氮雜二環(huán)3.2.1辛-3-基氧基苯基胺將8-(2-甲磺酰基乙基)-3-(4-硝基苯氧基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.11辛烷用方法E3還原。用這種方式得到分子量為324.44的產(chǎn)物(C16H24N203S);MS(ESI):325(M+H+)。8-(2-曱磺?；一?-3-(4-硝基苯氧基)-8-氮雜二環(huán)3.2.1]辛烷將甲基乙烯基砜(585.9mg)加入到3-(4-硝基苯氧基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.11辛烷(l，0g)在甲醇(3.7mL)中的溶液中并將其在60。C下加熱12小時。然后在真空下除去溶劑并將殘余物吸收于乙酸乙酯中。將乙酸乙酯相用水洗滌和用硫酸鈉干燥并在真空下除去溶劑。將該粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進行純化(流動相:二氯曱烷/甲醇9:1)。用這種方式得到分子量為354.42的產(chǎn)物(C16H22N205S);MS(ESI):355(M+H+)。3-(4-硝基苯氧基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷將3-(4-硝基苯氧基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛烷-8-曱酸叔丁酯用方法G反應(yīng)。用這種方式得到分子量為248.28的產(chǎn)物(C13H16N205S);MS(ESI):249(M+H+)。3-(4-硝基苯氧基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.11辛烷-8-曱酸叔丁酯將3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3丄1辛烷-8-曱酸叔丁酯與1-氟-4-硝基苯用方法D反應(yīng)。用這種方式得到分子量為348.40的產(chǎn)物(C18H24N205);MS(ESI):349(M+H+)3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛烷-8-曱酸叔丁酯將降托品(2.5g)在THF(25.0mL)中的溶液滴加到氫氧化鈉(786.4mg)在水(12.5mL)中的溶液中并將其在室溫下攪拌1小時。然后，將該反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取幾次。將所合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空下除去溶劑。用這種方式得到分子量為227.30的產(chǎn)物(C12H21N03);MS(ESI):228(M+H+)。表5.<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>3-[3-氟-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基卜6-(l-幾基環(huán)戊基乙炔基)-3H-噻吩并[3，2-d嘧咬-4-酮(實施例66)將6-溴-3-[3-氟-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基-3H-噻吩并[3，2-d嘧啶一4-酮與l-乙炔基環(huán)戊醇用方法R反應(yīng)。用相應(yīng)的炔烴類似地合成表6中的實施例。6-溴-3-3-氟-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基-3H-噻吩并[3，2-d嘧咬-4-酮將5-溴-3-(二曱基氨基亞曱基氨基)噻吩-2-曱酸曱酯與3-氟-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基胺在另外加入異丙醇的情況下用方法A反應(yīng)。用這種方式得到分子量為438.32的產(chǎn)物(C18H17BrFN302S);MS(ESI):438，440(M+H+)。3-氟-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基胺將l-[2-(2-氟-4-硝基苯氧基)乙基l吡咯烷用方法E3還原。用這種方式得到分子量為224.28的產(chǎn)物(C12H17FN20);MS(ESI):225(M+H+)。1-[2-(2-氟4-硝基苯氧基)乙基l吡咯烷將3，4-二氟硝基苯與l-(2-羥基乙基)吡咯烷用方法Dl反應(yīng)。用這種方式得到分子量為254.26的產(chǎn)物(C12H15FN203);MS(ESI):255(M+H+)。表6.<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>實施例73-[4-((lR，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基-6-(2-氧代吡咯烷-l-基)-3H-噻吩并3，2-d嘧啶-4-酮方法S將6-溴-3-[4-((lR，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基-3H-噻吩并[3，hd]嘧咬4-酮(100mg)、碳酸銫(100mg)和三(二亞千基丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物(0.23mg)的混合物引入到一個位于手套式操作箱中的加熱干燥的容器中。向其中加入在二噁烷(2.3mL)中的2-吡咯烷酮(22.9mg)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基/占噸(0.26mg)。將該反應(yīng)在100。C下攪拌22小時。然后，將所得的沉淀抽濾濾出。用這種方式得到分子量為450.56的產(chǎn)物(C24H26N403S);MS(ESI):451(M+H+)。m用相應(yīng)的內(nèi)酰胺類似地制備表7的實施例。表7.<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>實施例773-4-((lR，3R，5S)-(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基-6-(3-氧代四氬吡咯并l，2-cl咪唑-2-基)-3H-噻吩并[3，2-d嗜啶-4-酮將6-溴-3-4-((lR，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基-3H-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮(100mg)、六氫"比咯并[1，2-c咪唑-3-酮(28.3mg)、碘化亞銅(8.5mg)和碳酸鈉(61.9mg)加入到一個已經(jīng)加熱干燥和用氬氣充溢的容器中。向其中加入N，N'-二甲基乙二胺(19.8mg)在甲苯(2mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在110。C下加熱5小時。在冷卻后，將該溶液與乙酸乙酯和水混合到一起。將有機相用水洗滌兩次和用飽和NaCl溶液洗滌一次，用硫酸鈉干燥并在真空下除去溶劑。將該粗產(chǎn)物用制備型HPLC進行純化。用這種方式得到分子量為491.61的產(chǎn)物(C26H29N503S);MS(ESI):492(M+H+)。(S)-六氫-吡咯并[l，2-c咪唑-3-酮將C-(S)-l-吡咯烷-2-基-曱基胺(512mg)、1，1，-羰基二咪唑(0，83g)和二氯甲烷(5mL)的混合物攪拌18小時，然后將其濃縮。將殘余物用制備型HPLC進行純化。用這種方式得到分子量為126.16的產(chǎn)物(C6H10N2O);MS(ESI):127(M+H+)。實施例783-[3_氟_4_(2_吡咯烷_1-基乙氧基)苯基1_6-(2-氧代吡咯烷-1-基)-311-蓬吩并[3，2-dp密咬-4-酮將6-溴-3-[3-氟-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基卜3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮與2-吡咯烷酮用方法S反應(yīng)。用這種方式得到分子量為442.52(C22H23FN403S)的產(chǎn)物；MS(ESI):443(M+H+)。類似地制備表8中的實施例。表8.<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>1-乙基-咪唑烷-2-酮將l-乙基-l，3-二氫-咪唑-2-酮根據(jù)方法F進行氫化。用這種方式得到分子量為114.15的產(chǎn)物(C5H10N2O);MS(ESI):115(M+H+)。根據(jù)參考文獻O.Wong等人，Heterocycles1987，26(12)，3153畫8,獲得1-乙基-l，3-二氫-咪唑-2-酮。方法T實施例813-[4-((1議，3議，58)-(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基-6-(吡咯烷-1-羰基)-3H-瘞吩并[3，2-d嘧啶-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>將HATU(20mg)、HOAt(6.8mg)和三乙胺(0.014mL)力o入到3-[4-((lR,3R，5S)-(8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基-4-氧代-3，4畫二氫噻吩并[3，2-d嘧啶-6-曱酸(20.6mg)和吡咯烷(4mg)在NMP(0.5mL)中的混合物中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后，將該混合物與乙酸乙酯和水混合到一起。將水相用乙酸乙酯萃取幾次。將所合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空下除去溶劑。將該粗產(chǎn)物用制備型HPLC進行純化。用這種方式得到分子量為464.58的產(chǎn)物(C25H28N403S);MS(ESI):465(M+H+)。類似地合成表9中的實施例。3畫4-((111,311，58)-(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.11辛-3-基氧基)苯基卜4-氧代-3，4-二氫噻吩并[3，2-d嘧啶-6-甲酸將3-[4-((lR，3R，5S)-(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[3，2-d嘧啶-6-甲酸甲酯用方法P反應(yīng)。用這種方式得到分子量為411.48的產(chǎn)物(C21H21N304S);MS(ESI):412(M+H+)。方法u3-[4-((lR，3R，5SH8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[3，2-d嘧咬-6-甲酸曱酯將氯化二(三苯基膦)鈀(II)(88.9mg)和三乙胺(0.26mL)加入到6-溴-3-4-((111,311，58)-(8-甲基-8-氮雜二環(huán)13.2.1辛-3-基氧基)苯基-311-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮(565.1mg)在甲醇(15mL)和乙腈(15mL)中的混合物中。將該反應(yīng)混合物在5巴的CO壓力下在60。C下攪拌24小時。然后，將該反應(yīng)混合物用硅藻土過濾并在真空下除去溶劑。用這種方式得到分子量為425.50的產(chǎn)物(C22H23N304S);MS(ESI):426(M+H+)。表8.<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>實施例863-3-氟-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基I-6-(吡咯烷-l-羰基)-3H-噻吩并[3，2-d將3-[3-氟-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并3，2-d嘧啶-6-甲酸用方法T反應(yīng)。用這種方式得到分子量為456.53的產(chǎn)物(C23H25FN403S);MS(ESI):457(M+H+)。類似地合成表10中的化合物。3-[3-氟-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶畫6-甲酸將3-[3-氟-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[3,2-d嗜啶-6-曱酸甲酯用方法P反應(yīng)。用這種方式得到分子量為403.1的產(chǎn)物(C19H18醒04S);MS(ESI):404(M+H+)。3-3-氟-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[3，2_(1〗嘧啶-6-甲酸曱酯將6-溴-3-[3-氟-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基I-3H-噻吩并[3，2-dl嘧啶-4-酮用方法U反應(yīng)。用這種方式得到分子量為417.43的產(chǎn)物(C20H20FN3O4S);MS(ESI):418(M+H+)。表10.<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>實施例913-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基-6-丙氧基甲基-3H-噻吩并[3，2-dl嘧梵-4-酮O方法V在0。C下，將叔丁醇鉀(11.5mg)加入到已經(jīng)向其中加入了分子篩的3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基卜6-羥基甲基-3H-噻吩并[3，2-d嘧咬-4-酮(23.6mg)在無水DMF(0.5mL)中的混合物中，將該混合物在這一溫度下攪拌15分鐘。然后，加入l-溴丙烷(17mg)并將該混合物在這一溫度下再攪拌2.5小時。然后，加入飽和氯化銨溶液并將該混合物用二氯曱烷萃取三次。將所合并的有機相用硫酸鈉干燥，濃縮。將該粗產(chǎn)物用制備型HPLC進行純化。用這種方式得到分子量為387.50的產(chǎn)物(C20H25N3O3S);MS(ESI):388(M+H+)。方法W3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基-6-羥甲基-3H-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮將6-(叔丁基二苯基硅氧基甲基)-3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基-311-蓬吩并[3，2-dl嘧夂-4-酮(1.6g)、氟化四-N-丁基銨(3.2mL)在THF(23mL)中的混合物在室溫下攪拌3小時。在真空下除去溶劑。將該粗產(chǎn)物用制備型HPLC進行純化。用這種方式得到分子量345.42的產(chǎn)物(C17H19N303S);MS(ESI):346(M+H+)。6-(叔丁基二苯基硅氧基曱基)-3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基卜3H-噻吩并[3，2-d嘧咬-4-酮將5-(叔丁基二苯基硅氧基曱基)-3-(二曱基氨基亞曱基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯與4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基胺在加入異丙醇的情況下用方法A反應(yīng)。用這種方式得到分子量為583.83的產(chǎn)物(C33H37N30SSi);MS(ESI):584(M+H+)。5-(叔丁基二苯基硅氧基甲基)-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯將3-氨基-5-(叔丁基二苯基硅氧基甲基)噻吩-2-甲酸甲酯和二甲氧基曱基二甲基胺用方法B反應(yīng)。用這種方式得到分子量為480.71的產(chǎn)物(C26H32N203SSi);MS(ESI):481(M+H+)。3-氨基-5-(叔丁基二苯基硅氧基甲基)噻吩-2-曱酸曱酯將3-叔丁氧基羰基氨基-5-(叔丁基二苯基硅氧基甲基)噻吩-2-甲酸甲酯用方法G解保護。用這種方式得到分子量為425.63的產(chǎn)物(C23H27N03SSi);MS(ESI):426(M+H+)。方法X3-叔丁氧基羰基氨基-5-(叔丁基二苯基硅氧基曱基)噻吩-2-甲酸曱酯將溶解于二氯甲烷(5mL)中的叔丁基二苯基氯硅烷(1.7g)在10分鐘內(nèi)滴加到3-叔丁氧基羰基氨基-5-羥基曱基噻吩-2-甲酸曱酯(1.4g)、4-二甲基氨基吡啶(30.2mg)、N，N-二異丙基乙基胺(1.3mL)在二氯曱烷(30mL)中的混合物中。然后，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時。將該混合物與二氯甲烷和飽和氯化銨溶液混合。將有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其濃縮。用這種方式得到分子量為525.74的產(chǎn)物(C28H35N05SSi);MS(ESI):426(M-Boc+H+)。方法Y3-叔丁氧基羰基氨基-5-羥基曱基噻吩-2-甲酸甲酯在0。C下，將硼氫化鈉加入到3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲?；幏?2-甲酸曱酯(1.5g)在乙醇/水(95mL/95mL)中的混懸液中。然后，將該反應(yīng)在這一溫度下攪拌l小時。然后，加入乙酸乙酯和水并將水相用乙酸乙酯萃取幾次。將所合并的有機相用硫酸鈉干燥并將其濃縮。用這種方式得到分子量為287.34的產(chǎn)物(C12H17N05S);MS(ESI):288(M+H+)。方法Z3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲酰基噻吩-2-甲酸甲酯在-78。C下，在一個已經(jīng)加熱干燥和用氬氣充溢的燒瓶中，將1.6M的正-丁基鋰的己烷溶液(12mL)加入到二異丙基胺(2.1g)在THF(30mL)中的溶液中。將該溶液加溫至0。C并將其在這一溫度下攪拌10分鐘。然后，將該反應(yīng)混合物再次冷卻至-78。C并加入3-叔丁氧基羰基氨基噻吩-2-曱酸曱酯(1.5g)在15mLTHF中的溶液。將該混合物在-78。C下攪拌30分鐘。然后，向該反應(yīng)溶液中加入l-曱?；哙?4g)并將其在-78'C下繼續(xù)攪拌1.5小時。在加入飽和氯化銨溶液后，使該溶液升溫至室溫。在用乙酸乙酯將該反應(yīng)溶液萃取兩次后，將所合并的有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉千燥，濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行純化。用這種方式得到分子量為285.32的產(chǎn)物(C12H15N05S);MS(ESI):286(M+H+)。實施例926-環(huán)丙基曱氧基甲基-3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基-3H-噻吩并[3,2-d嘧咬-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>將3-4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基l-6-羥基甲基-3H-噻吩并3，2-d]嘧啶一4-酮與環(huán)丙基甲基溴用方法V反應(yīng)。用這種方式得到分子量為399.52的產(chǎn)物(C21H25N303S);MS(ESI):400(M+H+)。實施例936-環(huán)丁基甲氧基甲基-3-[4-(2-二曱基氨基乙氧基)苯基-3H-噻吩并p，2-d嘧咬-4-酮將3-4-(2-二曱基氨基乙氧基)苯基卜6-羥基曱基-3H-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮與(溴甲基)環(huán)丁烷用方法V反應(yīng)。用這種方式得到分子量為413,54的產(chǎn)物(C22H27N303S);MS(ESI):414(M+H+)。實施例943-[4-((lR，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)苯基-6-丙氧基曱基-3H-噻吩并3,2-dl嘧啶-4國酮將6-羥基曱基-3-[4-((111，311，58)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基-3H-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮和1-溴丙烷用方法V反應(yīng)。用這種方式得到分子量為439.58的產(chǎn)物(C24H29N303S);MS(ESI):440(M+H+)。6-羥基曱基-3-[4-((1議，31^58)-8-甲基-泓氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮將6-(叔-丁基二苯基硅氧基甲基)-3-[4-((1議，311，58)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)苯基l-3H-噻吩并[3，2-d嘧咬-4-酮用方法W解塊。用這種方式得到分子量為397.50的產(chǎn)物(C21H23N303S);MS(ESI):398(M+H+)。6-(叔-丁基二苯基硅氧基甲基)-3-[4-((111，311，58)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1-辛-3-基氧基)苯基l-3H-噻吩并[3，2-dl嘧啶-4-酮將5-(叔-丁基二苯基硅氧基甲基)-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯與4-((lS，3R，5R)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基胺在還加入異丙醇的情況下用方法A反應(yīng)。用這種方式得到分子量為635.91的產(chǎn)物(C37H41N303SSi);MS(ESI):636(M+H+)。實施例956-((Z)-2-乙氧基乙烯基)-3-3-氟-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基-3H-噻吩并[3，2-d嗜啶4-酮方法AA6-((Z)-2-乙氧基乙烯基)-3-[3-氟-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮將乙氧基乙炔(50%的戊烷溶液，319mg)和氫化三丁基錫(568mg)在正-庚烷(2mL)中的溶液在8(TC下攪拌5小時。將該溶液濃縮。加入6-溴氟-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基-3H-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮(285mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(38mg)和DMF(lmL)并將該混合物在80。C下攪拌2小時。除去溶劑。將該粗產(chǎn)物用制備型HPLC進行純化。用這種方式得到分子量為429.52的產(chǎn)物(C22H24FN303S);MS(ESI):430(M+H+)。方法BA3-氨基-5-溴噻吩-2-甲酸甲酯.將氯化錫(II)二7JC合物(74.8g)分批加入到5-溴-3-硝基噻吩-2-甲酸甲酯(21.0g)在甲醇(lL)中的溶液中并將該混合物在65。C下攪拌30分鐘。將該混合物濃縮并向殘余物中加入500mL乙酸乙酯和700mLRochdle，s鹽溶液。將該混合物強烈攪拌l小時。將有機相用疏酸鎂干燥并將其濃縮。用這種方式得到分子量為236.09的產(chǎn)物(C6H6BrN02S);MS(ESI):236(M+H+)。實施例966-(2-乙氧基-乙基)-3-[3-氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基卜3H-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮將鈀披碳(40mg)加入到6畫((Z)-2-乙氧基乙烯基)畫3畫[3-氟畫4曙(2-吡咯烷-l國基乙氧基)苯基l-3H-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮(73mg)在甲醇(4mL)中的溶液中，并將該混合物氫化至不再存在起始材料。將該混合物過濾并將濾液濃縮。用這種方式得到分子量為431.53的產(chǎn)物(C22H26FN303S);MS(ESI):432(M+H+)。類似地制備下面的產(chǎn)物。表ll.<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>實施例996-呋喃并3，2-b吡啶-2-基-3-4-((lS,3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛曙3.基氧基)苯基I-3H-噻吩并[3，2-d嘧咬-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>方法CA將6-乙炔基-3-[4-((lS，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基l-3H-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮(39.2mg)、氯化二(三苯基膦)鈀(3.5mg)和碘化亞銅(0.95mg)加入到2-碘-3-吡啶醇(22.1mg)和三乙胺(0.272mL)在曱苯(1.36mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在卯。C下加熱5小時。然后在真空下除去溶劑，將殘余物吸收于乙酸乙酯和水中，并將有機相用2N鹽酸酸化。然后，將有機相用水和飽和氟化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉千燥，濃縮。將該粗產(chǎn)物用制備型HPLC進行純化。用這種方式得到分子量為484.58的產(chǎn)物(C27H24N403S);MS(ESI):485(M+H+)。方法DA6-乙炔基-3-[4-((lS，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基卜3H-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮將1M氟化四-N-丁基銨的THF溶液(2.04mL)加入到3-[4-((lS，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)3.2.11辛-3-基氧基)苯基卜6-三甲基硅烷基乙炔基-3H-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮(1.58g)在THF(14.4mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后將其與乙酸乙酯和水混合到一起。將有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其濃縮。用這種方式得到分子量為391.14的產(chǎn)物(C22H21N302S);MS(ESI):392(M+H+)。3-[4-((lS，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)3.2.1辛-3-基氧基)苯基-6-三曱基硅烷基乙炔基-3H-噻吩并3，2-d嘧啶-4-酮將6-溴-3-[4-((lS，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3丄1辛-3-基氧基)苯基I-3H-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮與三曱基曱硅烷基乙炔用方法R反應(yīng)。用這種方式得到分子量為463.17的產(chǎn)物(C25H29N302SSi);MS(ESI):464(M+H+)。實施例1006-甲基氨基甲基-3-[4-((lS，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)3.2.1j辛-3-基氧基)苯基-3H-噢呤并[3，2-d嘧啶-4-酮O方法EA將亞硫酰氯(82mg)加入到6-羥基甲基-3-[4-((lS，3R，5R)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基1-3H-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮(150mg)在THF(2mL)中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，并將殘余物溶解于曱基胺(2M的甲醇溶液，2mL)中。將該溶液在40。C下攪拌24小時。將該溶液濃縮并將其在高真空下干燥。用這種方式得到分子量為410.54的產(chǎn)物(C22H26N402S);MS(ESI):411(M+H+)。類似地制得表12中的化合物。表12.<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>方法FA將吡啶(154mg)和乙酰氯(76mg)加入到6-曱基氨基甲基-3-4-((18，311，51^)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)苯基-311-噻吩并[3,2-d嗜啶-4-酮(40mg)在DCM(2mL)中的混懸液中并將該混合物在室溫下攪拌1小時。加入水和乙酸乙酯。分離出有機相，將水相用乙酸乙酯再重新萃取兩次。將所合并的有機相用硫酸鎂干燥，濃縮。將該粗產(chǎn)物用制備型HPLC進行純化。用這種方式得到分子量為452.58的產(chǎn)物(C24H28N403S);MS(ESI):453(M+H+)。類似地合成表13中的化合物。表13.<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table>實施例1086-環(huán)戊烷羰基-3-[4-((lS，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3,2.1]辛-3-基氧基)苯基I-3H-噻吩并[3，2-d嘧咬-4-酮將5-環(huán)戊烷羰基-3-(二甲基氨基亞曱基氨基)噻吩-2-甲酸曱酯和4-((lS，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基胺用方法A反應(yīng)。用這種方式得到分子量為463.60的產(chǎn)物(C26H29N303S);MS(ESI):464(M+H+)。5-環(huán)戊烷羰基-3-(二曱基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯將3-氨基-5-環(huán)戊烷羰基噻吩-2-甲酸曱酯和二甲氧基曱基二曱基胺用方法B反應(yīng)。用這種方式得到分子量為308.40的產(chǎn)物(C15H20N2O3S);MS(ESI):309(M+H+)。3-氨基-5-環(huán)戊烷羰基噻吩-2-曱酸甲酯方法GA將碳酸鈉(2.275g)加入到5-環(huán)戊烷羰基-3-(2，2，2-三氟乙?；被?噢吩-2-曱酸曱酯(1.150g)在曱醇(17mL)中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌2小時。加入水和乙酸乙酯。分離出有機相，將水相再用乙酸乙酯重新萃取兩次。將所合并的有機相用硫酸鎂干燥并將其濃縮。用這種方式得到分子量為253.32的產(chǎn)物(C12H15N03S);MS(ESI):254(M+H+)。5-環(huán)戊烷羰基-3-(2，2,2-三氟乙?；被?噻吩-2-曱酸曱酯將3-(2，2,2-三氟乙?；被?噻吩-2-甲酸甲酯和環(huán)戊烷曱酸曱氧基曱基酰胺用方法Z反應(yīng)。用這種方式得到分子量為349.33的產(chǎn)物(Cl5H17F2N04S);MS(ESI):350(M+H+)'類似地合成表14中的化合物。表14.<table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table>實施例1216-(環(huán)戊基羥基曱基)-3-[4-((lS，3R，5R)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3,2.1辛-3-基氧基)苯基卜3H-漆吩并[3,2-d嘧咬-4-酮將6-環(huán)戊烷羰基-3-[4-((18，3議,511)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.11辛-3-基氧基)苯基-3H-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮和硼氫化鈉用方法Y反應(yīng)。用這種方式得到分子量為465.62的產(chǎn)物(C26H31N303S);MS(ESI):466(M+H+)。類似地合成表15中的化合物。表15.<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table>實施例1366-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-3-[4-((18，311，511)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.11辛-3-基氧基)苯基-3H-遂吩并3，2-d嘧啶-4-酮將3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯和4-((18，3議，511)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基胺用方法A反應(yīng)。用這種方式得到分子量為467.59的產(chǎn)物(C25H29N304S);MS(ESI):468(M+H+)。3-(二曱基氨基亞曱基氨基)-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸曱酯將3-氨基-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯和二曱氧基曱基二曱基胺用方法B反應(yīng)。用這種方式得到分子量為312.39的產(chǎn)物(C14H20N2O4S);MS(ESI):313(M+H+)。3-氨基-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯將5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-3-(2，2，2-三氟乙?；被?噻吩-2-甲酸甲酯和碳酸鈉用方法GA反應(yīng)。用這種方式得到分子量為257.31的產(chǎn)物(C11H15N04S);MS(ESI):25寧+H+)。5-(4-幾基四氫吡喃-4-基)-3-(2，2，2-三氟乙?；被?噻吩-2-曱酸甲酯方法HA在-78。C下，在一個已經(jīng)加熱干燥和用氬氣充溢的燒瓶中，將1.61\1正-丁基鋰的己烷溶液(33mL)加入到二異丙基胺(5.7g)在THF(50mL)中的溶液中。將該溶液加溫至0。C并將其在這一溫度下攪拌10分鐘。然后，將該反應(yīng)混合物再次冷卻至-78。C并加入3-(2，2，2-三氟乙?；被?噻吩-2-甲酸甲酯(5.8g)在20mLTHF中的溶液。將該混合物在-78。C下攪拌30分鐘。然后，向該反應(yīng)溶液中加入四氫吡喃-4-酮(5.8g)，將其在-78。C下再攪拌1.5小時。在加入飽和氯化銨溶液后，使該溶液加溫至室溫。在將該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取兩次后，將所合并的有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。將殘余物用硅膠色鐠進行純化。用這種方式得到分子量為353.32的產(chǎn)物(C13H14F3N05S);MS(ESI):354(M+H+)。類似地合成表16中的化合物。表16.<table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table>實施例1403-[4-((lS，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基-6-(四氫吡喃-4-亞基甲基)-3H-塞吩并[3，2-d嘧啶-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>將6-[羥基(四氫吡喃-4-基)甲基卜3-[4-((lS，3R，5R)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基l-3H-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮(117mg)和對-甲苯磺酸(200mg)在曱苯(5mL)中的混合物加熱回流30分鐘。冷卻，然后過濾，將濾液濃縮。將該粗產(chǎn)物用制備型HPLC進行純化。用這種方式得到分子量為463.60的產(chǎn)物(C26H29N303S);MS(ESI):464(M+H+)。類似地合成表17中的化合物。表17.<table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table>實施例1503曙[4-((lS，3R，5R)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)3.2.1辛-3-基氧基)苯基-6-(四氫吡喃-4-基曱基)-3H-噻吩并[3，2-d嘧咬-4-酮方法JA將10。/。鈀披碳(13mg)加入到3-[4-((lS，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基-6-(四氫吡喃-4-亞基曱基)-3H-噻吩并[3，2-dl嘧啶-4-酮(31mg)在甲醇(5mL)中的溶液中并將該混合物在氫氣氣氛下攪拌3.5小時。將該混合物過濾并將濾液濃縮。用這種方式得到分子量為465.62的產(chǎn)物(C26H31N303S);MS(ESI):466(M+H+)。類似地合成表18中的化合物。表18.<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table>實施例1586-(2-羥基丙基)-3-[4-((18，311，5議)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基-3H-噢汾并3，2-d嗜啶-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>方法KA將6-曱基-3-4-((lS，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3,2.1辛-3-基氧基)苯基l-3H-噻吩并[3，2dj嗜啶-4-酮(100mg)在一個已經(jīng)加熱干燥和用氬氣充溢的燒瓶中溶解于THF(4mL)中。將該溶液冷卻至-78'C，向其中滴加二(三曱基曱硅烷基)氨基化鈉(2M的THF溶液；0.4mL)并將其攪拌20分鐘。加入乙醛(60mg)并將該溶液再攪拌5分鐘。在-78。C下加入甲醇(10mL)后，使該溶液至室溫，用飽和氯化銨溶液中和，濃縮。將該粗產(chǎn)物用制備型HPLC進行純化。用這種方式得到分子量為425.55的產(chǎn)物(C23H27N303S);MS(ESI):426(M+H+)。6畫甲基-3-[4-((lS，3R，5R)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)3.2.1辛-3-基氧基)苯基l-3H-噻吩并[3，2d]嘧咬-4-酮將3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-曱基噻吩-2-甲酸甲酯和4-((18，311，511)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基胺用方法A反應(yīng)。用這種方式得到分子量為381.50的產(chǎn)物(C23H27N303S);MS(ESI):382(M+H+)。3-(二甲基氨基亞曱基氨基)-5-甲基噻吩-2-甲酸曱酯將3-氨基-5-甲基噻吩-2-曱酸曱酯和二曱氧基甲基二曱基胺用方法B反應(yīng)。用這種方式得到分子量為226.30的產(chǎn)物(C10H14N2O2S);MS(ESI):227(M+H+)。類似地合成表19中的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>實施例1706-((E)-2-呋喃-2-基乙烯基)-3-[4-((lS，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛誦3-基氧基)苯基-3H-噻吩并[3，2-d嘧啶酮將6-(2-呋喃-2-基-2-羥基乙基)-3-[4-((1S，3R，5R)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基卜3H-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮和對-甲苯磺酸用方法IA反應(yīng)。用這種方式得到分子量為459.57的產(chǎn)物(C26H25N304S);MS(ESI):460(M+H+)。實施例1716-(2-呋喃-2-基乙基)-3-[4-((lS，3R，5R)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基j-3H-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮將6-((E)-2-呋喃-2-基乙烯基)-3-[4-((18，311，510-8-甲基-8-氮雜二環(huán)3.2.1辛-3-基氧基)苯基卜3H-噻吩并3，2-d嘧啶酮用方法JA氫化。用這種方式得到分子量為461.59的產(chǎn)物(C26H27N303S);MS(ESI):462(M+H+)。實施例1723畫4-((lS,3R，5R)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)苯基卜6-[2-(四氫呋喃-2-基)乙基-3H-噻吩并p，2-dl嘧啶-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>方法LA將10。/o鈀披碳(9mg)加入到6-(2-呋喃-2-基乙基)-3-4-((lS，3R，5R)國8曙甲基-8-氮雜二環(huán)3.2.1j辛-3-基氧基)苯基l-3H-噻吩并[3，2-dl嘧啶-4-酮(24mg)在甲醇(5mL)中的溶液中并將該混合物在氫氣氣氛下攪拌2天。將該混合物過濾并將濾液濃縮。將該粗產(chǎn)物用制備型HPLC進行純化。用這種方式得到分子量為465.62的產(chǎn)物(C26H31N303S);MS(ESI):466(M+H+)。實施例1733-[3-溴-4-((lS，3R，5R)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基-6-環(huán)丙基乙炔基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>將5-環(huán)丙基乙炔基-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸曱酯和3-溴-4-((18，311，511)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基胺用方法A反應(yīng)。用這種方式得到分子量為510.46的產(chǎn)物(C25H24BrN302S);MS(ESI):510和512(M+H+)。5-環(huán)丙基乙炔基-3-(二曱基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-曱酸甲酯方法MA首先將氯化二(三苯基膦)鈀(II)(602mg),然后將碘化亞銅(I)(164mg)加入到5-溴-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)瘞吩-2-曱酸甲酯(lg)、乙炔基環(huán)丙烷(463mg)在三乙胺(9.5mL)和THF(4.5mL)中的混合物中。在1小時后，將該反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間進行分配。將有機相干燥，濃縮。將該粗產(chǎn)物用制備型HPLC進行純化。用這種方式得到分子量為276.36的產(chǎn)物(C14H16N202S);MS(ESI):277(M+H+)。3-溴-4-((18，3議,511)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.11辛-3-基氧基)苯基胺將氯化錫(II)(1.67g)加入到(lS，3R，5R)-3-(2-溴-4-硝基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛烷(600mg)在甲醇(30mL)中的溶液中并將該混合物加熱回流6.5小時。在冷卻后，將該混合物濃縮，將殘余物吸收于乙酸乙酯中并用Rochelle，s鹽溶液對其進行洗滌。將所合并的有機相用硫酸鎂干燥并將其濃縮。用這種方式得到分子量為311.22的產(chǎn)物(C14H19BrN20);MS(ESI):311和313(M+H+)。(lS，3R,5R)-3-(2-溴-4-硝基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)I3.2.1辛烷將2-溴-l-氟-4-硝基苯和托品用方法D反應(yīng)。用這種方式得到分子量為341.21的產(chǎn)物(C14H17BrN203);MS(ESI):341和343(M+H+)。實施例1743-[3-(2-環(huán)丙基乙基)-4-((lS，3R，5R)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基-6-環(huán)丙基乙炔基-3H-噻吩并[3，2-d!嘧啶-4-酮將5-環(huán)丙基乙炔基-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和3-(2-環(huán)丙基乙基)-4-((18，311，511)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.11辛-3-基氧基)苯基胺用方法A反應(yīng)。用這種方式得到分子量為499.68的產(chǎn)物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>(C30H33N3O2S);MS(ESI):500(M+H+)。3-(2-環(huán)丙基乙基)-4-((18，311，511)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基胺方法NA1將10。/04巴披碳(109mg)加入到(lS，3R，5R)-3-(2-環(huán)丙基乙炔基-4-硝基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛烷(333mg)在曱醇(30mL)中的溶液中并將該混合物在氫氣氣氛下攪拌一夜。將催化劑濾出并將濾液濃縮。用這種方式得到分子量為300.45的產(chǎn)物(C19H28N20);MS(ESI):301(M+H+)。(1S，3R，5R)-3-(2-環(huán)丙基乙炔基-4-硝基苯氧基)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)3.2.1辛坑將2-環(huán)丙基乙炔基-l-氟-4-硝基苯和托品用方法D反應(yīng)。用這種方式得到分子量為326.40的產(chǎn)物(C19H22N203);MS(ESI):327(M+H+)。2-環(huán)丙基乙炔基-l-氟-4-硝基苯將2-溴-l-氟-4-硝基苯和乙炔基環(huán)丙烷用方法MA反應(yīng)。用這種方式得到分子量為205.19的產(chǎn)物(C11H8FN02);MS(ESI):206(M+H+)。類似地合成表20中的化合物。表20.<table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table>實施例1856-(2-環(huán)丙基乙基)-3-[3-(2-環(huán)丙基乙基)-4-((lS，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)苯基-3H-噻吩并[3，2-d嗜咬-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>將3-[3-(2-環(huán)丙基乙基)-4-((lS，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)3.2.1辛-3-基氧基)苯基l-6-環(huán)丙基乙炔基-3H-噢吩并3，2-d嘧咬-4-酮用方法El氬化。用這種方式得到分子量為503.71的產(chǎn)物(C30H37N3O2S);MS(ESI):504(M+H+)。類似地合成表21中的化合物。表19.<table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table>實施例1933-4-((lS，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)3.2.1I辛-3-基氧基)苯基]-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[3，2-(1嘧啶-6-甲醛將3-(二曱基氨基亞曱基氨基)-5-曱?；绶?2-曱酸曱酯和4-((18，311，511)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)3.2.1辛-3-基氧基)苯基胺用方法A反應(yīng)。用這種方式得到分子量為395.48的產(chǎn)物(C21H21N303S);MS(ESI):396(M+H+)。3-(二曱基氨基亞甲基氨基)-5-曱?；幏?2-甲酸甲酯將3-氨基-5-甲酰基噻吩-2-甲酸曱酯和二曱氧基甲基二曱基胺用方法B反應(yīng)。用這種方式得到分子量為240.28的產(chǎn)物(C10H12N2O3S);MS(ESI):241(M+H+)。3-氨基-5-甲?；绶?2-曱酸曱酯和二曱氧基曱基二甲基胺G反應(yīng)。用這種方式得到分子量為185.20的產(chǎn)物(C7H7N03S);MS(ESI):186(M+H+)。實施例1946畫環(huán)丙基乙炔基-2-曱基-3-[4-((18，311，511)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基-3H-噻吩并3，2-dl嘧淀-4-酮將6-溴-2-甲基-3-[4-((lS，3R，5R)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3,2.1辛-3-基氧基)苯基卜3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮和乙炔基環(huán)丙烷用方法MA反應(yīng)。用這種方式得到分子量為445.59的產(chǎn)物(C26H27N302S);MS(ESI):446(M+H+)。6畫溴-2-甲基-3-[4-((18，3議，511)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)3.2.1辛-3-基氧基)苯基-3H-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮將3-氨基-5-溴噻吩-2-甲酸[4-((lS，3R，5R)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛國3-基氧基)苯基l酰胺(640mg)、DBU(412mg)和三氟甲磺酸鐿(4.2mg)在原乙酸三乙酯(2mL)中的混合物在100。C下攪拌12小時。在真空下除去溶劑并將該粗產(chǎn)物用制備型HPLC進行純化。用這種方式得到分子量為460.40的產(chǎn)物(C21H22BrN302S);MS(ESI):460和462(M+H+)。3-氨基-5-溴噻吩-2-曱酸[4-((1S，3R，5R)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基酰胺將5-溴-3-硝基噻吩-2-甲酸4-((lS，3R,5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基酰胺和氯化錫(11)用方法NA反應(yīng)。用這種方式得到分子量為437.38的產(chǎn)物(C19H23BrN302S);MS(ESI):437和439(M+H+)。5國溴-3-硝基噻吩-2-甲酸[4-((18，311，511)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.11辛-3-基氧基)苯基酰胺方法OA將一滴DMF加入到5-溴-3-硝基噻吩-2-甲酸(950mg)在亞硫酰氯(6.50g)中的混懸液中，并將該混合物在60'C下攪拌2小時。在真空下除去亞硫酰氯并將殘余物混懸于曱苯中，再次將其濃縮。加入二氯曱烷(20mL)，然后在0。C下加入4-((lS，3R,5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3,2.1]辛-3-基氧基)苯基胺(876mg)，并將該混合物在室溫下攪拌l小時。將沉淀濾出并將其真空干燥。用這種方式得到分子量為466.36的產(chǎn)物(C19H20BrN3O4S);MS(ESI):466和468(M+H+)。5-溴-3-硝基噻吩-2-曱酸將1N氫氧化鈉溶液(4mL)加入到5-溴-3-硝基噻吩-2-甲酸曱酯(975mg)在l:lTHF/甲醇(4mL)中的溶液中并將該溶液在室溫下攪拌l小時。將該溶液在水和乙酸乙酯之間進行分配。用2NHCl將水相調(diào)至pHl，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥并將其濃縮。用這種方式得到分子量為252.04的產(chǎn)物(C5H2BrN04S);MS(ESI):252和254(M+H+)。類似地合成表22中的化合物。表22.<table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table>實施例1976-環(huán)丙基乙炔基-3-[2-氟-4-((lS，3R，5R)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.11辛-3-基氧基)苯基-3H誦噢汾并3，2-dl嘧啶畫4畫酮將6-溴-3-[2-氟-4-((lS，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.11辛-3-基氧基)苯基-3H-塞吩并[3，2-d嗜咬-4-酮和乙炔基環(huán)丙烷用方法MA反應(yīng)。用這種方式得到分子量為449.55(C25H24FN302S);MS(ESI):450(M+H+)。6曙溴-3-[2-氟-4-((lS，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.11辛-3-基氧基)苯基-3H畫瘞吩并[3，2-d]嗜啶-4-酮將5-溴-3-(二曱基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-曱酸曱酯和2-氟-4-((18，311，51^)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基胺用方法A反應(yīng)。用這種方式得到分子量為464.36的產(chǎn)物(C20H19BrFN3O2S);MS(ESI):464和466(M+H+)。2-氟-4-((18，3議,511)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基胺將(lS，3R,5R)-3-(2-氯-3-氟-4-硝基苯氧基)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛烷用方法NA1氫化。用這種方式得到分子量為250.32的產(chǎn)物(C14H19FN20);MS(ESI):251(M+H+)。(lS，3R，5R)-3-(2-氯-3-氟-4-硝基苯氧基)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛烷將2-氯-l，3-二氟-4-硝基苯和托品用方法D反應(yīng)。用這種方式得到分子量為314.75的產(chǎn)物(C14H16C1FN203);MS(ESI):315和317(M+H+)。類似地合成表23中的化合物。表23.<table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table>實施例2006-環(huán)丙基乙炔基-3-[2-曱基-4-((lS，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3,2.1辛-3-基氧基)苯基-3H-噻吩并[3，2-d嘧啶-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>將6-溴-3-[2-甲基-4-((lS，3R，5R)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基-3H-噻吩并[3，2-dl嘧啶-4-酮和乙炔基環(huán)丙烷用方法MA反應(yīng)。用這種方式得到分子量為445.59的產(chǎn)物(C26H27N302S);MS(ESI):446(M+H+)。6-溴曱基-4-((18，311，511)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)3.2.1辛-3-基氧基)苯基-3H-噻吩并[3，:2-dl嘧咬4-酮將5-溴-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和2-甲基-4-((lS，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.11辛-3-基氧基)苯基胺用方法A反應(yīng)。用這種方式得到分子量為460.40的產(chǎn)物(C21H22BrFN302S);MS(ESI):460和462(M+H+)。2-曱基-4-((lS，3R，5R)-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基氧基)苯基胺將(18，3議，511)-8-甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)-8-氮雜二環(huán)3丄1辛烷用方法NA1氫化。用這種方式得到分子量為246.36的產(chǎn)物(C15H22N20);MS(ESI):247(M+H+)。(1S，3R，5R)-8-甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)-8-氮雜二環(huán)[3,2.1辛烷方法PA將碳酸鈉(1.29g)加入到3-甲基-4-硝基苯酚(715mg)和(lS，3S，5R)-3-溴-8-曱基-8-氮雜二環(huán)3.2.1辛烷(953mg)在DMSO(8mL)中的溶液中并將該混合物在100'C下攪拌1.5小時。將該溶液用水稀釋并用2MNaOH將其調(diào)至pH14。將該溶液用二氯甲烷萃取，用硫酸鎂干燥，濃縮。將該粗產(chǎn)物用制備型HPLC進行純化。用這種方式得到分子量為276.34的產(chǎn)物(C15H20N2O3);MS(ESI):277(M+H+)。(18，38，511)-3-溴-8-曱基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛烷方法QA在0。C下，將四溴曱烷(280mg)和三苯基膦(300mg)加入到托品(50mg)在二氯曱烷(2mL)中的溶液中并將該混合物攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷之間進行分配。分離出有機相，用疏酸鎂干燥并將其濃縮。用這種方式得到分子量為204.11的產(chǎn)物(C8H14BrN);MS(ESI):204和206(M+H+)。類似地制得下面的實施例:<table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table>實施例2023-[3-氟-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基l-6-哌啶-l-基甲基-3H-噻吩并[3，2-d]方法RA將三乙酰氧基硼氫化鈉(136mg)加入到3-[3-氟-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基卜4-氧代-3，4-二氫噻吩并[3，2-d嘧啶-6-甲醛(50mg)和哌啶(llmg)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中。因為溶解度差，所以加入lmLDMF作為增溶劑。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌數(shù)小時。然后，向該反應(yīng)混合物中加入水。將水相用二氯甲烷萃取數(shù)次。將所合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空下除去溶劑。將該粗產(chǎn)物用制備型HPLC進行純化。用這種方式得到分子量為456.2的產(chǎn)物(C24H29FN402S);MS(ESI):457(M+H+)。3-[3-氟-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基I-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[3，2-d嘧啶畫6-甲醛將3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-甲?；鶇⒎?2-甲酸甲酯與3-氟-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基胺用方法A反應(yīng)。用這種方式得到分子量為387.43的產(chǎn)物(C19H18FN303S);MS(ESI):388(M+H+)。3-(二曱基氨基亞曱基氨基)-5-甲?；幏?2-曱酸曱酯將3-氨基-5-甲?；绶?2-甲酸甲酯用方法B反應(yīng)。用這種方式得到分子量為240.28的產(chǎn)物(C10H12N2O3S);MS(ESI):241(M+H+)。曱酰基瘞吩-2-曱酸甲酯將5-甲?；?3-(2，2，2-三氟乙?；被?噻吩-2-曱酸甲酯用方法GA反應(yīng)。用這種方式得到分子量為185.20的產(chǎn)物(C7H7N03S);MS(ESI):186(M+H+)。5-甲?；?3-(2，2，2-三氟乙?；被?瘞吩-2-曱酸甲酯將3-(2，2,2-三氟乙?；被?噻吩-2-曱酸曱酯用方法Z反應(yīng)。用這種方式得到分子量為281.21的產(chǎn)物(C9H6F3N04S);MS(ESI):282(M+H+)。實施例2033-[3-氟-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基]-6-吡咯烷-l-基甲基-3H-噻吩并3，2-d<formula>formulaseeoriginaldocumentpage149</formula>將3-[3-氟-4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[3，2-d嘧咬-6-曱醛用方法RA反應(yīng)。用這種方式得到分子量為442.2的產(chǎn)物(C23H27FN402S);MS(ESI):443(M+H+)。表24概述了用上迷釣固定試驗獲得的結(jié)果。表24.<table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>權(quán)利要求1.式I的化合物以及其可藥用的鹽其中D是N、C(R1”)；R1、R1’、R1”、R1”’彼此獨立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C8)-亞烷基-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N(R3)(R4)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、N(R9)SO2(R10)、CO(R11)、(C(R12)(R13))x-O(R14)、(C2-C6)-炔基-O(R14’)；R3、R4、R5、R6、R7、R9彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基；或者R3和R4、R5和R6彼此獨立地任選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成5-6元環(huán)，該環(huán)除氮原子外還可包含0-1個選自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的雜原子；R8、R10、R11彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基；R12、R13彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基；R14、R14’彼此獨立地是H、(C1-C6)-烷基；x是0、1、2、3、4、5、6；R2是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C2-C6)-炔基、芳基，其任選地被F、Cl、Br、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷基所取代；R27是H、(C1-C6)-烷基；X是S、O；A是鍵或具有1至8個成員的連接基，其中的成員選自O(shè)、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、環(huán)丙烯、C≡C，從而產(chǎn)生一種化學(xué)上合理的基團；R31、R34、R34’彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基；R32、R33彼此獨立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基；B是H、N(R35)(R36)、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、3至10-元單-、二-、三環(huán)或螺環(huán)，該環(huán)包含0至4個選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系還可被一個或多個下面的取代基所取代F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基；或該環(huán)系可通過＝C(R43’)與A相連；R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43’彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基；或者R38和R39、R42和R43彼此獨立地任選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成5-6元環(huán)，該環(huán)除氮原子外還可包含0-1個選自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的雜原子；L是鍵、(C1-C3)-亞烷基；Q是N(R53’)(R54’)、具有一個氮原子和0-3個選自N、O和S的另外的雜原子的飽和或部分不飽和的二-、三環(huán)或螺環(huán)結(jié)構(gòu)，其中該結(jié)構(gòu)的環(huán)可以螺環(huán)連接、稠合或橋連，并且其中該環(huán)系統(tǒng)可以被一個或多個下面的取代基所取代F、OH、CF3、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45’)(R46’))p-R48；R44是H、(C1-C8)-烷基；R45、R45’、R46、R46’彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基、OH、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；o、p彼此獨立地是0、1、2、3、4、5、6；R47、R48彼此獨立地是OH、F、O-(C1-C8)-烷基、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、具有0至3個選自N、O和S的雜原子的3-10元環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系可以被一或多個下面的取代基所取代F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(R56)、氧代、OH；R49、R50、R51、R52、R55、R56彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基；或者R49和R50任選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成5-6元環(huán)，該環(huán)除氮原子外還可包含0-1個選自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的雜原子；R53、R54、R53’、R54’彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-(CH2)0’-O-(C1-C6)-烷基；或R53和R54或R53’和R54’和與其相結(jié)合的氮原子一起形成4至10-元單-、二-或螺環(huán)，除該氮原子外，該環(huán)還包含0至3個選自N、O和S的另外的雜原子并且還可被一個或多個下面的取代基所取代F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-烷基；o’是0、1、2、3、4、5、6；R58、R59彼此獨立地是H、(C1-C6)-烷基、OH；R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71彼此獨立地是H、(C1-C6)-烷基；或者R69和R70任選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成5-6元環(huán)，該環(huán)除氮原子外還可包含0-1個選自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的雜原子；q、r彼此獨立地是0、1、2、3、4、5、6；R60、R63彼此獨立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環(huán)，該環(huán)可包含一個或多個選自N、O和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可包含其它取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、O-(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-烷基和COOH；R72、R73、R74、R76、R77、R78彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基；或者R72和R73、R76和R77彼此獨立地任選地和與其相結(jié)合的氮原子一起形成5-6元環(huán)，該環(huán)除氮原子外還可包含0-1個選自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的雜原子；其中在L是(C1-C3)-亞烷基的情況中，B不是芳族基團、不是環(huán)烷基、不是鏈-2-烯-1-基并且不是環(huán)-2-烯-1-基，并且基團A不包括C(R34)＝C(R34’)。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中B具有下面的含義B是H、羥基-(CVC4)-烷基、(CrCs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、(C2-Cs)-鏈烯基、(C2-Cs)-炔基、3至10-元單-、二-、三環(huán)或螺環(huán)非芳族環(huán)，該環(huán)包含0至4個選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系還可被一個或多個下面的取代基所取代F、Cl、Br、CF3、N02、CN、(C廣C6)-烷基、O-(d-Cs)-烷基、(CrC4)-烷氧基-(C廣C4)-烷基、羥基-(CrC4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(d-C6)-烷基、N(R42)(R43)、S02CH3;或者其中該環(huán)系可通過-C(R43，)與A相連。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中B具有下面的含義H、羥基-(d-C4)-烷基、(d-Cs)-烷基、(C廣C0-烷氧基-(C廣C4)-烷基、3至10-元單-、二環(huán)或螺環(huán)非芳族環(huán)，該環(huán)可包含0至3個選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系還可被F、Cl、Br、CF3、N02、CN、(CrC6)-烷基、0-(d-C8)-烷基、(CrC4)-烷氧基-(d-Q)-烷基、羥基-(d-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(d國C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO;jCH3所取代；或者其中該環(huán)系可以通過-C(R43，)與A相連。4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中B具有下面的含義羥基-(CrQ)-烷基、(C廣Q)-烷基、(C廣Q)-烷氧基-(d-C4)-烷基、3至10曙元單_、二環(huán)或螺環(huán)非芳族環(huán)，該環(huán)可包含0至3個選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系還可被F、Cl、CF3、(C廣C6)-烷基、O-(C廣Cs)-烷基、(Q-C4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、羥基-(d-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(d-C6)-烷基或S02CH3所取代。5.如權(quán)利要求1至4所述的化合物，其中Q是N(R53，)(R54，)或選自下列的基團其中除R53，外，這些基團各自任選地被一個或多個F、OH、氧代、(C廣Cs)-烷基、O-(C廣Cs)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(C廣C4)-烷基所取代；R53，是H、(d-Cs)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C廣C4)-烷氧基-(C廣C4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(CrC8)-烷基、CO畫(CH2)。,-0-(d隱C6)-烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);7R54，是H、(d畫Cs)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(d-C4)-烷氧基國(d畫C4)國烷基、(C3-Cs)-鏈烯基、(C3-Cs)-炔基；R53，和R54，和與其相結(jié)合的氮原子一起形成4至lO-元單-、二-或螺環(huán)，除該氮原子外，該環(huán)還可包含0至3個選自氧、氮和硫的另外的雜原子，其中該雜環(huán)環(huán)系還可被F、Cl、Br、CF3、N02、CN、(C廣Q)-烷基、O-(d-Q)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-Q)-烷基、羥基-(d-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)、N(R67)CO(d畫C6)-烷基、N(R69)(R70)或S02(d-C6)-烷基所取代。6.如權(quán)利要求1至5所述的化合物，其中Q是N(R53，)(R54，)或選自下列的基團其中除R53，外，這些基團各自任選地被一個或多個F、OH、氧代、(C廣Cs)-烷基、O-(CrQ)-烷基、(CrC4)-烷氧基-(d-C4)-烷基所取代。7.如權(quán)利要求1至6所述的化合物，其中Q是其中除R53，外，該基團任選地被一個或多個F、OH、氧代、(CrCs)-烷基、O-(d-Cs)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基所取代?；蛘?.權(quán)利要求1至7中任意一項所述的化合物，其中基團R53，和R54，具有下面的含義彼此獨立地是(d-Cs)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C廣C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基；或R53，和R54，和與其相結(jié)合的氮原子一起形成4至10-元單-、二-或螺環(huán)，除該氮原子外，該環(huán)還可包含0至2個選自氧、氮和硫的另外的雜原子，其中該雜環(huán)環(huán)系還可被F、Cl、Br、CN、CF3、(d-C"-烷基、O-(C!-Cs)-烷基、(C廣Q)-烷氧基-(CrC4)-烷基、羥基-(C廣C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羥基、N(R67)CO(C廣C6)-烷基或S02(d-C6)-烷基所取代；R60是OH、F、CN、0-(C廣C6)-烷基、N(R74)CO(C廣C6)-烷基、S02(CrC6)-烷基、3-12-元單-、二-或螺環(huán)，該環(huán)可包含一個或多個選自N、O和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可包含其它取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、氧代、0-(C廣C6)國烷基、(C廣C4)畫烷氧基-(C廣C4)-烷基、(C廣C6)-烷基、(CVC6)-鏈烯基、(CrC6)-炔基、N(R76)(R77)和S02(C廣C6)-烷基。9.如權(quán)利要求1至8中任意一項所述的化合物，其中O-L-Q是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>10.如權(quán)利要求1至8中任意一項所述的化合物，其中O-L-Q是:11.12.如權(quán)利要求1至8中任意一項所述的化合物，其中O-L-Q是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>13.如權(quán)利要求1至8中任意一項所述的化合物，其中O-L-Q是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R53，具有下面的含義一項所述的化合物，其中O-L-Q是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>意中至<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>5R求權(quán)如1R53，是H、(d-Cs)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C廣C4)-烷氧基-(d隱C4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、CCHd-Cs)-烷基、CO-(CH2)。，畫0陽(d-C6)曙烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);o，、q、r彼此獨立地是0、1、2、3、4;R60是OH、F、0-(d-C6)曙烷基、N(R74)CO(C廣C6)-烷基、S02(d-C6)-烷基、3-7元單環(huán)，該環(huán)可包含一個或多個選自N、O和S的雜原子，并且該3-7元環(huán)進一步被取代基如F、Cl、OH、CF3、CN、氧代、0-(d-C6)-烷基、(CrCt)-烷氧基-(CrC4)-烷基、(d-C6)-烷基和S02(d-C6)-烷基所取代。14.如權(quán)利要求1至13中任意一項所述的化合物，其中R27是H。15.如權(quán)利要求1至14中任意一項所述的化合物，其中A是鍵或具有l(wèi)至4個成員的連接基，其中的成員選自0、S02、N(R31)、CO;C(R32)(R33)、C(R34)=(R34，)、OC，從而產(chǎn)生一種化學(xué)上合理的基團，其中該連接基沒有CO-O或O-CO基團。16.如權(quán)利要求1至15中任意一項所述的化合物，其中A是鍵或選自O(shè)、CH2、CH(OH)、CO、CH2-CH2、OCH2、CH=CH、C(CH3)=CH、CH(OH)-CH2、CH2-CH(OH)、C((CH3)2)CH2-CH2、OC、NH-CO、N(CH3)CO、OCH2-CH2、CH2OCH2、OC-CH2、0-C=C、C((OH)(CH3))OC、C((CH3)2)OC、OCH2OC、CON(CH3)-CH2、N(CO-CH3)-CH2的連接基。17.如權(quán)利要求1至16中任意一項所述的化合物，其中Rl、Rl，、Rl"、Rl"，彼此獨立地是H、F、Cl、OH、O-(CrC"-烷基、O-(C廣Q)-烷氧基-(d國C4)-烷基、(C廣Cs)國烷基、(C2-C6)畫鏈烯基、(CrC6)-炔基、(d-C3)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基、CO-(C廣C6)-烷基、(C(R12)(R13))x-0(R14)、(C2-C6)隱炔基-0(R14，)；R12、R13彼此獨立地是H、(d-Cs)-烷基；R14、R14"彼此獨立地是H、(C廣C6)-烷基；x是0、1、2、3。18.如權(quán)利要求1至17中任意一項所述的化合物，其中R27是H。19.如權(quán)利要求1至18中任意一項所述的化合物，其中B的含義為B是(OCs)-烷基、羥基-(d-C4)-烷基、(C廣C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、3至7元單環(huán)非芳族環(huán)，該環(huán)系包含0至3個選自N、O和S的雜原子，并且該3-7元環(huán)還可以被F、Cl、(C廣C6)-烷基、0-(C廣C6)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(C廣C4)-烷基、羥基-(C廣C4)-烷基、氧代、羥基所取代.20.如權(quán)利要求1至19中任意一項所迷的化合物，其中B的含義為:B是(C,-Cs)-烷基、羥基-(d-d)-烷基、(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、選自下列的單環(huán)非芳族環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中該環(huán)系還可^皮F、Cl、(d-C6)-烷基、O-(C廣Cs)-烷基、羥基-(d-C4)-烷基、氧代、羥基所取代。21.如權(quán)利要求1或20中任意一項所述的化合物，其中R2是H。22.如權(quán)利要求1或21中任意一項所述的化合物，其具有通式Ic<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中A，是鍵或具有1至5個成員的連接基，其中的成員選自O(shè)、S、S02、N(R31)、CO、(C(R32)(R33)),從而產(chǎn)生一種化學(xué)上合理的基團；R31彼此獨立地是H、(d-Cs)-烷基；R32、R33彼此獨立地是H、(d-C6)-烷基、OH、0-(C廣C6)-烷基。23.—種制備如權(quán)利要求1至22中任意一項所述的式I化合物的方法，其包括的步驟有i)將通式(II)的芳族鄰-氨基羧酸酯與二甲基甲酰胺二曱縮醛反應(yīng)，從而得到相應(yīng)的通式(III)的縮醛胺ii)將所得縮醛胺(III)與被取代的芳族伯胺反應(yīng)，從而得到一種稠合的嗜咬酮，和iii)在適宜的情況中進一步反應(yīng)獲得式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)24.—種藥物，其包含一種或多種如權(quán)利要求1至22中一項或多項所述的或如權(quán)利要求23所述制得的式I的化合物。25.—種藥物，其包含一種或多種如權(quán)利要求1至22中一項或多項所述的或如權(quán)利要求23所述制得的式I的化合物和一種或多種對代謝紊亂或與其有關(guān)的病癥具有有益作用的活性成分。26.—種藥物，其包含一種或多種如權(quán)利要求1至22中一項或多項所述的或如權(quán)利要求23所述制得的式I的化合物和一種或多種治療糖尿病的藥物。27.—種藥物，其包含一種或多種如^t又利要求1至22中一項或多項所述的或如權(quán)利要求23所述制得的式I的化合物和一種或多種脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑。28.—種藥物，其包含一種或多種如權(quán)利要求1至22中一項或多項所述的或如權(quán)利要求23所述制得的式I的化合物和一種或多種減肥藥。29.如權(quán)利要求1至22中一項或多項所述的或如權(quán)利要求23所述制得的式I的化合物用于治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝病癥和葡萄糖利用病癥的用途。30.如權(quán)利要求1至22中一項或多項所述的或如權(quán)利要求23所述制得的式I的化合物用于治療和/或預(yù)防其中涉及胰島素耐受性的病癥的用途。31.如權(quán)利要求1至22中一項或多項所述的或如權(quán)利要求23所述制得的式I的化合物用于治療和/或預(yù)防糖尿病以及其相關(guān)后遺癥的用途。32.如權(quán)利要求1至22中一項或多項所述的或如權(quán)利要求23所述制得的式I的化合物用于治療和/或預(yù)防血脂障礙及其后遺癥的用途。33.如權(quán)利要求1至22中一項或多項所述的或如權(quán)利要求23所述制得的式I的化合物用于治療和/或預(yù)防與代謝綜合征有關(guān)的病癥的用途。34.如權(quán)利要求1至22中一項或多項所述的或如權(quán)利要求23所述制得的式I的化合物用于治療和/或預(yù)防肥胖及其相關(guān)后遺癥的用途。35.如權(quán)利要求1至22中一項或多項所述的或如權(quán)利要求23所述制得的化合物與至少一種另外的活性成分聯(lián)合用于治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝病癥和葡萄糖利用病癥的用途。36.如權(quán)利要求1至22中一項或多項所述的或如權(quán)利要求23所述制得的化合物與至少一種另外的活性成分聯(lián)合用于治療和/或預(yù)防其中涉及胰島素耐受性的病癥的用途。37.如權(quán)利要求1至22中一項或多項所述的或如權(quán)利要求23.所述制得的化合物與至少一種另外的活性成分聯(lián)合用于治療和/或預(yù)防肥胖的用途。38.—種制備藥物的方法，所述藥物包含一種或多種如權(quán)利要求l至22中一項或多項所述的或如權(quán)利要求23所述制得的化合物，該方法包括將活性成分與適宜藥用的載體混合，并將這種混合物轉(zhuǎn)化成適宜給藥的形式。全文摘要本發(fā)明涉及氨基醇取代的芳基噻吩并嘧啶酮及其衍生物以及其生理學(xué)耐受的鹽和具有生理功能的衍生物、其制備、包含至少一種本發(fā)明的氨基醇取代的芳基噻吩并嘧啶酮或其衍生物的藥物，以及本發(fā)明的氨基醇取代的芳基噻吩并嘧啶酮及其衍生物作為MCH拮抗劑的用途。文檔編號C07D519/00GK101384605SQ200780005631公開日2009年3月11日申請日期2007年2月13日優(yōu)先權(quán)日2006年2月15日發(fā)明者G·黑斯勒,L·施溫克,M·戈塞爾,P·倫寧格,S·施滕格林,T·哈克申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司