專利名稱：：氮雜環(huán)基-取代的芳基二氫異喹啉酮、它們的制備方法和它們作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及式I化合物的外消旋物、對(duì)映體富集的混合物和純對(duì)映體的形式，和它們的非對(duì)映體及其混合物。式I化合物以與相似結(jié)構(gòu)的化合物相比在水性介質(zhì)中表現(xiàn)出提高的溶解度、同時(shí)具有高活性為特征。優(yōu)選的本發(fā)明的化合物特別以hERG通道的低阻滯為特征。優(yōu)選的本發(fā)明的化合物與現(xiàn)有技術(shù)的化合物相比還表現(xiàn)出提高的代謝穩(wěn)定性。取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’、R30、R30’、R31、R32、R33、R34、R34’、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R76、R77和R78中的烷基、鏈烯基和炔基原子團(tuán)可以是直鏈的、支鏈的和/或任選被取代基如(C1-C4)-烷氧基或鹵素取代的。這也適用于烷基、鏈烯基和炔基是另一基團(tuán)的一部分、例如烷氧基的一部分(例如(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基))的情況。適合的鹵素是氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、氯和溴，特別優(yōu)選氟。烷基的實(shí)例有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。其中包括這些原子團(tuán)的正異構(gòu)體和支鏈異構(gòu)體，例如異丙基、異丁基、異戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等。除非另有描述，否則術(shù)語(yǔ)烷基還包括未取代的或者任選被一個(gè)或多個(gè)另外的原子團(tuán)、例如被1、2、3或4個(gè)相同或不同的原子團(tuán)如(C1-C4)-烷氧基或鹵素取代的烷基。被鹵素取代的烷基的實(shí)例有氟代烷基，例如CF3、CHF2、CH2F、3-氟丙-1-基、2，2，1，1-四氟乙基。而且，另外的取代基有可能出現(xiàn)在烷基原子團(tuán)的任意所需位置。除非另有定義，否則烷基原子團(tuán)優(yōu)選是未取代的。環(huán)烷基在本申請(qǐng)的上下文中表示環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基(繼而被環(huán)烷基取代的烷基)，其中環(huán)烷基具有至少3個(gè)碳原子。環(huán)烷基原子團(tuán)的實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基和環(huán)癸基。多環(huán)系統(tǒng)在適當(dāng)時(shí)也是可能的，例如十氫萘基、降冰片烷基、莰烷基或金剛烷基。環(huán)烷基原子團(tuán)可以是未取代的或者任選被一個(gè)或多個(gè)另外的如上文針對(duì)烷基原子團(tuán)例舉的原子團(tuán)取代。除非另有定義，否則環(huán)烷基原子團(tuán)優(yōu)選是未取代的。鏈烯基和炔基的實(shí)例有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基或3-丁炔基。環(huán)烯基在本申請(qǐng)的上下文中表示環(huán)烯基原子團(tuán)和環(huán)烯基烷基原子團(tuán)(被環(huán)烯基取代的烷基)，它包含至少三個(gè)碳原子。環(huán)烯基的實(shí)例由是環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。鏈烯基原子團(tuán)和環(huán)烯基原子團(tuán)可以在直鏈或支鏈中具有一至三條共軛或非共軛雙鍵(也就是二烯基和三烯基原子團(tuán))，優(yōu)選一條雙鍵。這同樣適用于炔基原子團(tuán)中的叁鍵。鏈烯基和炔基原子團(tuán)可以是未取代的或者任選被一個(gè)或多個(gè)另外的如上文針對(duì)烷基原子團(tuán)例舉的原子團(tuán)取代。除非另有定義，否則鏈烯基和炔基原子團(tuán)優(yōu)選是未取代的。芳基在本發(fā)明中表示從不包含環(huán)雜原子的單環(huán)或二環(huán)芳族化合物衍生的原子團(tuán)。如果芳基是指不是單環(huán)的系統(tǒng)，則第二個(gè)環(huán)可以是飽和形式(全氫化形式)或部分不飽和形式(例如二氫化形式或四氫化形式)，只要各形式是已知的和穩(wěn)定的。術(shù)語(yǔ)芳基在本發(fā)明中也包括例如其中兩個(gè)環(huán)都是芳族的二環(huán)原子團(tuán)和其中只有一個(gè)環(huán)是芳族的二環(huán)原子團(tuán)。芳基的實(shí)例有苯基、萘基、二氫茚基、1，2-二氫萘基、1，4-二氫萘基、茚基或1，2，3，4-四氫萘基。除非另有定義，芳基原子團(tuán)優(yōu)選是未取代的。芳基特別優(yōu)選是苯基或萘基。雜芳基原子團(tuán)表示從包含環(huán)雜原子、優(yōu)選N、O或S的單環(huán)或二環(huán)芳族化合物衍生的原子團(tuán)。在其它方面，關(guān)于芳基原子團(tuán)的規(guī)定也適用于雜芳基原子團(tuán)?！叭h(huán)”表示具有3個(gè)環(huán)的結(jié)構(gòu)，所述3個(gè)方面通過一條以上的價(jià)鍵連接在一起。這類系統(tǒng)的實(shí)例有具有3個(gè)環(huán)的稠合系統(tǒng)和具有稠合環(huán)系的螺環(huán)系統(tǒng)。多環(huán)基團(tuán)(二環(huán)、三環(huán)或螺環(huán)結(jié)構(gòu))在本申請(qǐng)的上下文中表示從螺烷、稠合環(huán)系或橋連環(huán)系衍生的基團(tuán)。螺烷以兩個(gè)環(huán)為特征，這兩個(gè)環(huán)只有一個(gè)共用碳原子，并且兩個(gè)環(huán)的環(huán)平面彼此垂直。在稠合環(huán)系中，兩個(gè)環(huán)連接在一起，該連接方式使得它們具有兩個(gè)共用原子。這種連接類型包括“單邊稠合”。橋連環(huán)系是在環(huán)的兩個(gè)不相鄰原子之間具有碳原子和/或雜原子橋的環(huán)系?！盎瘜W(xué)上合理的原子團(tuán)”在本發(fā)明的上下文中表示在室溫和環(huán)境壓力下穩(wěn)定的原子團(tuán)。在本發(fā)明的上下文中，式I化合物的基團(tuán)A的定義中的“化學(xué)上合理的原子團(tuán)”優(yōu)選表示在基團(tuán)的各成員之間沒有雜原子-雜原子價(jià)鍵的基團(tuán)?！胺欠甲濉杯h(huán)在本申請(qǐng)的上下文中優(yōu)選表示飽和或部分不飽和的環(huán)。在這一點(diǎn)上，本申請(qǐng)的部分不飽和的環(huán)具有一條或者在適當(dāng)時(shí)具有多條雙鍵，但是所述部分不飽和的環(huán)不是芳族的。術(shù)語(yǔ)“非芳族”在本申請(qǐng)的上下文中也包括“非雜芳族”環(huán)。式I化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。式I化合物因此可以以它們的外消旋物、對(duì)映體富集的混合物、純對(duì)映體、非對(duì)映體和非對(duì)映體混合物的形式存在。本發(fā)明涵蓋式I化合物的所有這些異構(gòu)形式。這些異構(gòu)形式可以借助已知方法獲得，即使在有些情況下沒有明確描述也是如此。因?yàn)樗鼈兊乃芙舛却笥诔跏蓟蚧净衔?，藥學(xué)上可接受的鹽特別適合于醫(yī)藥應(yīng)用。這些鹽必須具有藥學(xué)上可接受的陰離子或陽(yáng)離子。本發(fā)明的化合物的適合的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽是無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽和有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對(duì)-甲苯磺酸和酒石酸的鹽。適合的藥學(xué)上可接受的堿鹽是銨鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鎂鹽和鈣鹽)和氨丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺的鹽。具有藥學(xué)上不可接受的陰離子例如三氟乙酸根的鹽同樣屬于本發(fā)明的范圍，它們作為有用的中間體可用于制備或純化藥學(xué)上可接受的鹽和/或用在非治療性例如體外應(yīng)用中。本文所用的術(shù)語(yǔ)“生理學(xué)功能衍生物”表示本發(fā)明的式I化合物的任意生理學(xué)上耐受的衍生物，例如酯，其在施用于哺乳動(dòng)物例如人后能(直接或間接)生成式I化合物或其活性代謝產(chǎn)物。生理學(xué)功能衍生物也包括本發(fā)明的化合物的前體藥物，例如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述的那些。這類前體藥物可以被體內(nèi)代謝為本發(fā)明的化合物。這些前體藥物本身可以是有活性的或無(wú)活性的。本發(fā)明的化合物也可以以各種多晶型形式存在，例如以無(wú)定形和結(jié)晶多晶型形式存在。本發(fā)明的化合物的所有多晶型形式都屬于本發(fā)明的范圍，是本發(fā)明的另一方面。下文所有對(duì)“式I化合物”的稱謂表示如上所述的式I化合物以及如本文所述的它們的鹽、溶劑化物和生理學(xué)功能衍生物。如果原子團(tuán)或取代基可以在式I化合物中出現(xiàn)一次以上，則它們可以彼此獨(dú)立地都具有所規(guī)定的含義，并且可以是相同的或不同的?；衔颕中的符號(hào)優(yōu)選彼此獨(dú)立地具有下列含義R1、R1’、R1”、R1”’彼此獨(dú)立地是H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、CO(C1-C6)-烷基；特別優(yōu)選H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷基；非常特別優(yōu)選H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷基；特別優(yōu)選H、F、甲基、O-甲基、CO-甲基；其中優(yōu)選至少兩個(gè)、特別優(yōu)選至少三個(gè)或全部原子團(tuán)R1、R1’、R1”和R1”’是H。R2是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基；特別優(yōu)選H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基；非常特別優(yōu)選H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；特別是非常特別優(yōu)選H。Y是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；其中R27、R27’、R28、R28’彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基；優(yōu)選H、(C1-C6)-烷基，特別優(yōu)選H。X是S、C(R30)＝C(R30’)；優(yōu)選C(R30)＝C(R30’)；其中R30、R30’彼此獨(dú)立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x’-O(R26)；優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基；特別優(yōu)選H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基；非常特別優(yōu)選H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；特別是非常特別優(yōu)選H。A是價(jià)鍵或者具有1至6個(gè)成員的連接基團(tuán)，其中所述成員選自O(shè)、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、C≡C，從而導(dǎo)致化學(xué)上合理的原子團(tuán)；特別優(yōu)選價(jià)鍵或者具有1至5個(gè)成員的連接基團(tuán)，其中所述成員選自O(shè)、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，從而導(dǎo)致化學(xué)上合理的原子團(tuán)；非常特別優(yōu)選價(jià)鍵或者具有1至5個(gè)成員的連接基團(tuán)，其中所述成員選自O(shè)、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，從而導(dǎo)致化學(xué)上合理的原子團(tuán)，其中該連接基團(tuán)不包含O-CO基團(tuán)；特別是優(yōu)選價(jià)鍵、O、NH、CH(OH)、CH2、CO、C≡C、HC＝CH、CH2-O、CH(CH3)-O、CO-CH(CH3)-O、CO-NH、NH-CO、N(CH3)-CO、COCH2O、CH(OH)CH2O、O-CO-NH、C(OH)(CH3)-C≡C、COCH2CH2O；特別是非常優(yōu)選O、NH、CH(OH)、CH2、CO、C≡C、HC＝CH、CH2-O、CH(CH3)-O、CO-CH(CH3)-O、CO-NH、NH-CO、N(CH3)-CO、COCH2O、CH(OH)CH2O、O-CO-NH、C(OH)(CH3)-C≡C、COCH2CH2O；其中R31、R34、R34’彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基；R32、R33彼此獨(dú)立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基。B是H、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、3至10元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，其可以包含0至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系可以另外被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3取代；特別優(yōu)選H、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3至10元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，其可以包含0至3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系可以另外被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3取代；非常特別優(yōu)選H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3至10元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，其可以包含0至3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系可以另外被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3取代；R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基；或者R38和R39、R42和R43彼此獨(dú)立地任選與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成5-6元環(huán)，除了該氮原子以外，該環(huán)還可以包含0-1個(gè)另外的選自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的雜原子。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，B是B是H、N(R35)(R36)、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、3至10元的單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或螺環(huán)的非芳族環(huán)，其可以包含0至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系可以另外被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基；優(yōu)選H、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、3至10元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)的非芳族環(huán)，其可以包含0至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系可以另外被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3取代；特別優(yōu)選H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3至10元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)的非芳族環(huán)，其可以包含0至3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系可以另外被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3取代；非常特別優(yōu)選(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3至10元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)的非芳族環(huán)，其可以包含0至3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系可以另外被F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3取代；特別是優(yōu)選羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、選自以下的單環(huán)其中該環(huán)系可以被F、CF3、CN、甲基、乙基、甲氧基、氧代基、羥基、SO2-甲基取代一次或兩次；特別是非常優(yōu)選羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、選自以下的單環(huán)其中該環(huán)系可以被F、甲基、乙基、甲氧基、羥基取代一次或兩次；其中R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43具有上文提到的含義。特別優(yōu)選的實(shí)施方案是其中B-A具有如下含義的化合物或其中該環(huán)可以被甲基或OH取代一次。另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案是其中B-A具有如下含義的化合物或Q是單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或螺環(huán)的飽和或部分不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)，其具有一個(gè)氮原子和0-3個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子，其中該結(jié)構(gòu)的環(huán)可以是螺連、稠合或橋連的，并且其中該環(huán)系可以被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代F、OH、CF3、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48，其中Q包含總計(jì)至少兩個(gè)N原子；Q優(yōu)選經(jīng)由基團(tuán)Q的環(huán)氮原子與基團(tuán)連接；其中R44是H、(C1-C8)-烷基；R45、R46彼此獨(dú)立地是H、(C1-C6)-烷基；特別優(yōu)選H；o、p彼此獨(dú)立地是0、1、2、3、4；R47、R48彼此獨(dú)立地是OH、F、O-(C1-C8)-烷基、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、具有0至3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-10元環(huán)系，其可以被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(R56)、氧代基、OH；R49、R50、R51、R52、R55、R56彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基；或者R49和R50任選與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成5-6元環(huán)，除了該氮原子以外，該環(huán)還可以包含0-1個(gè)另外的選自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的雜原子；R53是H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；R54是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基；或者R53和R54優(yōu)選與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成4至10元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，除了該氮原子以外，其還可以包含0至3個(gè)另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中該雜環(huán)環(huán)系可以另外被F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-烷基、N(R69)(R70)或SO2(C1-C6)-烷基取代；R53、R54非常特別優(yōu)選是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成4至10元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，除了該氮原子以外，其還可以包含0至2個(gè)另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中該雜環(huán)環(huán)系可以另外被F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R64)、羥基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基取代；R58、R59彼此獨(dú)立地是H、(C1-C6)-烷基、OH；R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71彼此獨(dú)立地是H、(C1-C6)-烷基；或者R69和R70任選與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成5-6元環(huán)，除了該氮原子以外，該環(huán)還可以包含0-1個(gè)另外的選自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的雜原子；q、r彼此獨(dú)立地是0、1、2、3、4、5、6；優(yōu)選0、1、2、3、4；特別優(yōu)選0、1、2；非常特別優(yōu)選0、1；R60是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，其可以包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)進(jìn)一步具有取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基；R72、R73、R74、R76、R77、R78彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基；或者R72和R73、R76和R77彼此獨(dú)立地任選與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成5-6元環(huán)，除了該氮原子以外，該環(huán)還可以包含0-1個(gè)另外的選自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的雜原子。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Q是單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)的飽和或部分不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)，其具有一個(gè)氮原子和0-3個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子，其中該結(jié)構(gòu)的環(huán)可以是螺連、稠合或橋連的，并且其中該環(huán)系可以被(C(R45)(R46))o-R47取代，其中Q包含總計(jì)至少兩個(gè)N原子，并且Q經(jīng)由基團(tuán)Q的環(huán)氮原子與基團(tuán)連接，其中R45、R46彼此獨(dú)立地是H、(C1-C6)-烷基；優(yōu)選H；o、p是0、1；優(yōu)選0；R47是N(R53)(R54)；R53、R54是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成4至10元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，除了該氮原子以外，其可以包含0至2個(gè)另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中該雜環(huán)環(huán)系可以另外被F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R64)、羥基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基取代；R58、R59、R64、R67是H、(C1-C6)-烷基、OH；R60是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，其可以包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)進(jìn)一步具有取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基；R74、R76、R77彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基；或者R76和R77彼此獨(dú)立地任選與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成5-6元環(huán)，除了該氮原子以外，該環(huán)還可以包含0-1個(gè)另外的選自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的雜原子。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，Q是Q是如下通式的基團(tuán)其中環(huán)D具有下列含義飽和的單環(huán)5-7元氮雜環(huán)，其包含要素N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；飽和的6-11元氮雜二環(huán)或螺環(huán)，其包含要素N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；Q優(yōu)選是其中除了R53、R54以外這些基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基的取代基取代；上述基團(tuán)Q優(yōu)選沒有進(jìn)一步的取代基；Q特別優(yōu)選是其中這些基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基的取代基取代；上述基團(tuán)Q優(yōu)選沒有進(jìn)一步的取代基；Q非常特別優(yōu)選是其中除了R53以外這些基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基的取代基取代；上述基團(tuán)Q優(yōu)選沒有進(jìn)一步的取代基；Q還非常特別優(yōu)選是其中除了R53、R54以外這些基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基的取代基取代；上述基團(tuán)Q優(yōu)選沒有進(jìn)一步的取代基；Q還非常特別優(yōu)選是其中這些基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基的取代基取代；上述基團(tuán)Q優(yōu)選沒有進(jìn)一步的取代基；特別是Q優(yōu)選是其中這些基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基的取代基取代；上述基團(tuán)Q優(yōu)選沒有進(jìn)一步的取代基；其中原子團(tuán)R45、R53和R54和符號(hào)o具有上述含義。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，各含義為R53是H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(C(R61)(R62))r-R63、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基；R54是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(C(R61)(R62))r-R63、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成4至10元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，除了該氮原子以外，其還包含0至3個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子，并且可以另外被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-烷基；R45是H、(C1-C6)-烷基；q、r是0、1、2、3、4；R60、R63彼此獨(dú)立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，其可以包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可以包含進(jìn)一步的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，各含義為R53、R54彼此獨(dú)立地是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成4至10元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，除了該氮原子以外，其還包含0至2個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子，并且可以另外被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，各含義為R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成6至10元的二環(huán)或螺環(huán)，除了該氮原子以外，其還包含0至2個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子，并且可以另外被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式I化合物，其中Y和X具有下列含義Y是C(R27)(R27')C(R28)(R28’)；其中R27、R27’、R28、R28’彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-鏈烯基、(C3-C6)-炔基；優(yōu)選H、(C1-C6)-烷基，特別優(yōu)選H；且X是C(R30)＝C(R30’)；其中R30、R30’彼此獨(dú)立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x’-O(R26)；優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基；特別優(yōu)選H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基；非常特別優(yōu)選H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；特別是非常特別優(yōu)選H；式I化合物的其它原子團(tuán)和基團(tuán)具有上述含義。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式I化合物，其中Y和X具有下列含義Y是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)、C(R29)＝C(R29’)；優(yōu)選C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；且R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基；優(yōu)選H；且X是S、O；優(yōu)選S。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式I化合物，其中Y和X具有下列含義Y是C(R29)＝C(R29’)；R29、R29’彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基；優(yōu)選H；且X是S、O、C(R30)＝C(R30’)；優(yōu)選S、C(R30)＝C(R30’)；R30、R30’彼此獨(dú)立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(CR24R25)x’-O(R26)；優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基；特別優(yōu)選H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基；非常特別優(yōu)選H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；特別是非常特別優(yōu)選H。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ia化合物其中Q是基團(tuán)且基團(tuán)中的環(huán)D具有下列含義飽和的單環(huán)5-7元氮雜環(huán)，其包含要素N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；飽和的6-11元氮雜二環(huán)或螺環(huán)，其包含要素N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；Q優(yōu)選是其中除了R53、R54以外這些基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基的取代基取代；上述基團(tuán)Q優(yōu)選沒有進(jìn)一步的取代基；Q特別優(yōu)選是其中除了R53、R54以外這些基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基的取代基取代；上述基團(tuán)Q優(yōu)選沒有進(jìn)一步的取代基；Q特別優(yōu)選是其中除了R53、R54以外這些基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基的取代基取代；上述基團(tuán)Q優(yōu)選沒有進(jìn)一步的取代基；Q非常特別優(yōu)選是其中除了R53以外這些基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基的取代基取代；上述基團(tuán)Q優(yōu)選沒有進(jìn)一步的取代基；R45是H、(C1-C6)-烷基；優(yōu)選H；o是0、1、2、3、4、5、6；優(yōu)選0、1、2；特別優(yōu)選0、1；非常特別優(yōu)選0；R53、R54彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成4至10元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，除了該氮原子以外，其還包含0至3個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子，并且可以另外被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-烷基；R53優(yōu)選是H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；R54優(yōu)選是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基；或者R53和R54優(yōu)選與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成4至10元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，除了該氮原子以外，其還可以包含0至3個(gè)另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中該雜環(huán)環(huán)系可以另外被F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-烷基、N(R69)(R70)或SO2(C1-C6)-烷基取代；R53、R54非常特別優(yōu)選是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成4至10元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，除了該氮原子以外，其還可以包含0至2個(gè)另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中該雜環(huán)環(huán)系可以另外被F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R64)、羥基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基取代；R58、R59彼此獨(dú)立地是H、(C1-C6)-烷基、OH；R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71彼此獨(dú)立地是H、(C1-C6)-烷基；或者R69和R70任選與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成5-6元環(huán)，除了該氮原子以外，該環(huán)還可以包含0-1個(gè)另外的選自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的雜原子；q、r彼此獨(dú)立地是0、1、2、3、4、5、6；R60、R63彼此獨(dú)立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，其可以包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可以包含進(jìn)一步的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、O-(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-烷基和COOH；優(yōu)選OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，其可以包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可以包含進(jìn)一步的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基；R72、R73、R74、R76、R77、R78彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基；或者R72和R73、R76和R77彼此獨(dú)立地任選與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成5-6元環(huán)，除了該氮原子以外，該環(huán)還可以包含0-1個(gè)另外的選自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的雜原子；式Ia化合物中的另外的原子團(tuán)和基團(tuán)具有上述含義。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Q和X具有下列含義Q是基團(tuán)其中基團(tuán)具有上述含義；且X是S或O；優(yōu)選S。本發(fā)明的另一個(gè)方面因而是式Ib化合物，其中X是S或O；優(yōu)選S；Q是其中具有上述含義；式Ib化合物中的另外的原子團(tuán)和基團(tuán)具有上述含義。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Y、X和Q具有下列含義Y是C(R29)＝C(R29’)；其中R29、R29’彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-鏈烯基、(C3-C6)-炔基；優(yōu)選H、(C1-C6)-烷基，特別優(yōu)選H；X是C(R30)＝C(R30’)；其中R30、R30’彼此獨(dú)立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x’-O(R26)；優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基；特別優(yōu)選H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基；非常特別優(yōu)選H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；特別是非常特別優(yōu)選H；且Q是基團(tuán)其中基團(tuán)具有上述含義。本發(fā)明的另一個(gè)方面因而是式Ic化合物，其中式Ic化合物中的原子團(tuán)和基團(tuán)具有上述含義，其中Q是具有上述含義的式的基團(tuán)。非常特別優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案是其中各含義如下的化合物Y是C(R29)＝C(R29')；X是C(R30)＝C(R30')；Q是R53是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、(C(R58)(R59))q-R60。另一個(gè)非常特別優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案是其中各含義如下的化合物Y是C(R29)＝C(R29’)；X是C(R30)＝C(R30')；Q是飽和的6-11元氮雜螺環(huán)，其包含要素N(R53)；R53是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、(C(R58)(R59))q-R60。另一個(gè)非常特別優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案是其中各含義如下的化合物Y是C(R29)＝C(R29’)；X是C(R30)＝C(R30')；Q是飽和的單環(huán)的5-7元氮雜環(huán)，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；R53、R54彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、(C(R58)(R59))q-R60；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成4至10元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，除了該氮原子以外，其還包含0至3個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子，并且可以另外被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-烷基。另一個(gè)非常特別優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案是其中各含義如下的化合物Y是C(R27)(R27')C(R28)(R28’)；X是C(R30)＝C(R30’)；Q是R53是(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60；R58、R59彼此獨(dú)立地是H、OH；q、r彼此獨(dú)立地是1、2、3、4；R60、R63彼此獨(dú)立地是F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，其包含0至3個(gè)另外的選自O(shè)和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可以包含進(jìn)一步的取代基，例如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基和SO2(C1-C6)-烷基。另一個(gè)非常特別優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案是其中各含義如下的化合物Y是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；X是C(R30)＝C(R30’)；Q是飽和的6-11元螺環(huán)，其包含要素N(R53)；R53是(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60；R58、R59彼此獨(dú)立地是H、OH；q是1、2、3、4；R60、R63彼此獨(dú)立地是F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，其包含0至3個(gè)另外的選自O(shè)和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可以包含進(jìn)一步的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基和SO2(C1-C6)-烷基。另一個(gè)非常特別優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案是其中各含義如下的化合物Y是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；X是C(R30)＝C(R30’)；Q是飽和的單環(huán)的5-7元氮雜環(huán)，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；R45是H；o是0、1、2；R53是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、(C(R58)(R59))q-R60；R54是(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(R57)、CO(C(R61)(R62))r-R63；R58、R59彼此獨(dú)立地是H、OH；q是1、2、3、4；R60、R63彼此獨(dú)立地是F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，其不包含雜原子，并且該3-12元環(huán)可以包含進(jìn)一步的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基和SO2(C1-C6)-烷基。另一個(gè)非常特別優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案是其中各含義如下的化合物Y是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；X是C(R30)＝C(R30')；Q是飽和的單環(huán)5-7元氮雜環(huán)，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；R45是H；o是0、1、2；R53是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、(C(R58)(R59))q-R60；R54是(C(R58)(R59))q＊-R60'；q＊是0；R60’是SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，其不包含雜原子，并且該3-12元環(huán)被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基和SO2(C1-C6)-烷基。另一個(gè)非常特別優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案是其中各含義如下的化合物Y是C(R27)(R27')C(R28)(R28’)；X是C(R30)＝C(R30')；Q是飽和的單環(huán)5-7元氮雜環(huán)，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；R45是H；o是0、1、2；R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成5至6元單環(huán)，除了該氮原子以外，其還包含0至3個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子，并且被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-烷基。另一個(gè)非常特別優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案是其中各含義如下的化合物Y是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；X是C(R30)＝C(R30')；Q是飽和的單環(huán)5-7元氮雜環(huán)，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；o是0、1、2；R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成4或7元單環(huán)，除了該氮原子以外，其還包含0至3個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子，并且可以另外被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-烷基。另一個(gè)非常特別優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案是其中各含義如下的化合物Y是C(R27)(R27')C(R28)(R28’)；X是C(R30)＝C(R30')；Q是飽和的單環(huán)5-7元氮雜環(huán)，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成6至10元的二環(huán)或螺環(huán)，除了該氮原子以外，其還包含0至3個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子，并且可以另外被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-烷基。本發(fā)明通式I的化合物可以類似于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法加以制備。制備本發(fā)明通式I的化合物的合適方法如例如下文所述(特別是參見方法A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AH、AI、AJ、AK、AL和流程圖1至5)。制備本發(fā)明通式I的化合物的新的反應(yīng)順序包括下列步驟i)將在鄰位烷基化、優(yōu)選甲基化的芳族羧酸二金屬化，生成二價(jià)陰離子，用醛或者釋放醛的試劑如低聚甲醛捕捉所生成的二價(jià)陰離子，生成相應(yīng)的取代的芳族羧酸，其在羧酸基團(tuán)的鄰位具有羥基烷基取代基，在適宜的情況下，通過消除水由在羧酸基團(tuán)的鄰位具有羥基烷基取代基的取代的芳族羧酸制備相應(yīng)的二環(huán)內(nèi)酯；ii)隨后使在羧酸基團(tuán)的鄰位具有羥基烷基取代基的取代的芳族羧酸或者在適宜的情況下相應(yīng)的二環(huán)內(nèi)酯與鹵化劑反應(yīng)，生成相應(yīng)的鹵代烷基-取代的芳?；u化物；iii)隨后使鹵代烷基-取代的芳酰基鹵化物與芳族伯胺反應(yīng)，隨后通過加入堿將所得的反應(yīng)產(chǎn)物環(huán)化，得到吡啶酮-稠合的芳族化合物；和iv)在適宜的情況下使吡啶酮-稠合的芳族化合物進(jìn)一步反應(yīng)；生成式I化合物。根據(jù)通式I的化合物的取代方式，在步驟iii)中的反應(yīng)之后直接得到所需化合物，或者在適宜的情況下需要進(jìn)一步反應(yīng)(步驟iv))，目的是得到所需的通式I化合物。用于進(jìn)行上述方法的各步驟的合適的反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。所述步驟的優(yōu)選實(shí)施方案以及在這些步驟中所采用的起始物質(zhì)的制備是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，如下文和例如所述流程圖和方法以及實(shí)施例中所述。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I化合物和它們的藥物組合物作為MCH受體配體的用途。本發(fā)明的MCH受體配體特別適合作為MCH1R活性的調(diào)控劑。MCH在調(diào)節(jié)能量平衡中的作用現(xiàn)在已有詳盡的文獻(xiàn)記載(Qu，D.等人Nature1996，380，243-7；Shimada，M.等人Nature1998，396，670-4；Chen，Y等人Endocrinology2002，143，2469-77；Endocrinology2003，144，4831-40；ReviewG.Hervieu，ExpertOpin.Ther.Targets2003，7，495-511；Shi，Y.，Peptides2004，25，1605-11)。還表明MCH拮抗劑能對(duì)中樞相關(guān)障礙例如焦慮狀態(tài)、抑郁具有有益的影響(Borowsky，B.等人NatureMedicine2002，8，825-30；ReviewG.Hervieu，ExpertOpin.Ther.Targets2003，7，495-511；Chaki，S.等人，DrugDev.Res.2005，65，278-290；Dyck，B.，DrugDev.Res.2005，65，291-300)。這類化合物特別適合用于治療和/或預(yù)防1.肥胖2.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括預(yù)防與其相關(guān)的后遺癥。就此而言，具體的方面有-高血糖，-胰島素抵抗的改善，-葡萄糖耐量的改善，-胰腺β細(xì)胞的保護(hù)，-大血管和微血管障礙的預(yù)防3.血脂異常和其后遺癥，例如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦血管障礙等，尤其是以下列因素中的一種或多種為特征的那些(但不局限于此)-高血漿甘油三酯濃度、高餐后血漿甘油三酯濃度，-低HDL膽固醇濃度4.各種其它可能與代謝綜合征相關(guān)的病癥，如-血栓形成、易凝和促血栓形成階段(動(dòng)脈和靜脈)，-高血壓，-心力衰竭，例如(但不局限于)心肌梗死、高血壓性心臟病或心肌病后心力衰竭5.精神病學(xué)適應(yīng)癥，如-抑郁，-焦慮狀態(tài)，-晝夜節(jié)律紊亂，-情感障礙，-精神分裂癥，-成癮性障礙。制劑式I化合物達(dá)到所需生物學(xué)作用所必需的量取決于多種因素，例如所選擇的具體化合物、預(yù)期用途、施用方式和患者的臨床情況。日劑量一般為0.001mg至100mg(通常0.01mg至50mg)/天/千克體重，例如0.1-10mg/kg/天。靜脈內(nèi)劑量可以是例如0.001mg至1.0mg/kg，其可適宜地以10ng-100ng/kg/分鐘輸注施用。用于這些目的的適合的輸液可含有例如每毫升0.1ng至10mg、通常1ng至10mg。單劑量可含有例如1mg至10g活性成分。因此，注射用安瓿可含有例如1mg至100mg，可口服施用的單劑量制劑如片劑或膠囊劑可含有例如0.05-1000mg，通常0.5-600mg。就上述病癥的治療而言，式I化合物可以以化合物本身的形式被使用，但是它們優(yōu)選地是含有可接受的載體的藥物組合物的形式。當(dāng)然載體必須是可接受的，含義是其與組合物中的其它成分相容并且對(duì)患者的健康無(wú)害。載體可以是固體或液體或者是固體和液體，優(yōu)選與化合物一起配制成單劑量，例如片劑，其可含有0.05％-95％重量的活性成分。也可以存在包括其它式I化合物在內(nèi)的其它藥學(xué)活性物質(zhì)。本發(fā)明的藥物組合物可以通過已知的制藥方法之一制備，這些方法基本上由混合各成分與藥理學(xué)可接受的載體和/或賦形劑組成。本發(fā)明的藥物組合物是適于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和胃腸外(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))施用的那些，但是最適合的施用方式在每種個(gè)體情況下取決于所要治療的病癥的性質(zhì)與嚴(yán)重性和在每種情況中使用的式I化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋制劑也被本發(fā)明的范圍所涵蓋。優(yōu)選耐酸-和耐胃液-制劑。適合的耐胃液的包衣包括醋酞纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二酸酯和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。用于口服施用的合適的藥物制劑可以是獨(dú)立單元例如膠囊劑、扁囊劑、吮吸片(suckabletablet)或片劑的形式，其各自含有確定量的至少一種式I化合物；粉末或顆粒的形式；在水性或非水性液體中的溶液或混懸液的形式；或者水包油型或油包水型乳劑的形式。如已經(jīng)提及的那樣，這些組合物可以用任何適合的制藥方法來制備，所述方法包括其中使活性成分與載體(其可以包含一種或多種另外的成分)相接觸的步驟。組合物一般是通過將活性成分與液體和/或研細(xì)的固體載體進(jìn)行均勻和均質(zhì)混合、之后如果必要將該產(chǎn)品成型來制備的。因此，例如，片劑可以通過將化合物的粉末或顆粒(在適宜的情況下還包含一種或多種另外的成分)壓制或模制來制備。壓制片可以通過將自由流動(dòng)形式例如粉末或顆粒形式的化合物(在適宜的情況下其混合有粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑)在合適的機(jī)器中進(jìn)行壓片來制備。模制片可以通過將粉末形式的并且用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的化合物在合適的機(jī)器中進(jìn)行模制來制備。適于經(jīng)口(舌下)施用的藥物組合物包括含有至少一種式I化合物和矯味劑、通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠的吮吸片以及包含在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的所述化合物的軟錠劑(pastille)。適于胃腸外施用的藥物組合物優(yōu)選包括至少一種式I化合物的無(wú)菌水性制劑，其優(yōu)選與預(yù)期接受者的血液等張。這些制劑優(yōu)選靜脈內(nèi)施用，但是也可通過皮下、肌內(nèi)或皮內(nèi)注射進(jìn)行施用。這些制劑可優(yōu)選通過將化合物與水混合并使所得溶液無(wú)菌和與血液等張來制備。本發(fā)明的注射用組合物一般含有0.1-5重量％的活性化合物。適于直腸施用的藥物組合物優(yōu)選是單劑量栓劑的形式。它們可通過將至少一種式I化合物與一種或多種常規(guī)的固體載體例如可可脂混合并且將所得混合物成形來制備。適于局部用于皮膚的藥物組合物優(yōu)選是軟膏劑、乳膏劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油的形式?？墒褂玫妮d體有礦脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇和這些物質(zhì)中兩種或兩種以上的組合?；钚猿煞忠话阋越M合物重量的0.1-15％、例如0.5-2％的濃度存在。也可以透皮施用。適于透皮使用的藥物組合物可以是適于與患者表皮長(zhǎng)期緊密接觸的單貼劑的形式。該類貼劑適宜地含有溶解和/或分散在膠粘劑中或分散在聚合物中的在酌情緩沖的水性溶液中的活性成分。合適的活性成分濃度為約1％至35％，優(yōu)選約3％至15％。活性成分特別是可以通過電轉(zhuǎn)運(yùn)或離子電滲療法被釋放，如例如PharmaceuticalResearch，2(6)368(1986)中所述。式I化合物的特點(diǎn)在于對(duì)脂類代謝的有益作用，它們特別適合在哺乳動(dòng)物中用于減輕體重和用于在體重減輕后維持減輕的體重，和作為減食欲劑(anorecticagent)。所述化合物的特點(diǎn)在于可作為選擇性MCH1R拮抗劑，它們毒性低、對(duì)代謝酶的影響小并且它們鮮有副作用。具體而言，本發(fā)明優(yōu)選的化合物以hERG通道的低阻滯為特征。另外，優(yōu)選的式I化合物可顯著溶于水性系統(tǒng)，因而特別適合用于藥物開發(fā)。此外，在從良好耐受的載體中口服施用后在體內(nèi)試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袑?shí)現(xiàn)了藥理作用。所述化合物可以單獨(dú)或者與其它減輕體重或減食欲活性成分組合使用。這類另外的減食欲活性成分如例如RoteListe，第1章體重減輕劑/食欲抑制劑項(xiàng)下所述，也可以包括增加生物體能量周轉(zhuǎn)、從而導(dǎo)致體重減輕的化合物或者以增加熱量攝取不引起脂肪積存擴(kuò)大和正常熱量攝取引起生物體脂肪積存減少的方式影響生物體全身代謝的化合物。所述化合物適合用于預(yù)防、特別是治療超重或肥胖。所述化合物還適合用于預(yù)防、特別是治療II型糖尿病、動(dòng)脈硬化和用于使脂類代謝正?；约坝糜谥委煾哐獕?。與其它藥物的組合本發(fā)明的化合物可單獨(dú)施用或者與一種或多種另外的藥理學(xué)活性物質(zhì)組合施用，它們例如對(duì)代謝紊亂或經(jīng)常與之有關(guān)的障礙具有有益作用。這類藥物的實(shí)例有1.降血糖的藥物，抗糖尿病藥，2.治療血脂異常的活性成分，3.抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物，4.抗肥胖劑，5.抗炎活性成分，6.治療惡性腫瘤的活性成分，7.抗血栓形成活性成分，8.治療高血壓的活性成分，9.治療心力衰竭的活性成分，和10.治療和/或預(yù)防由糖尿病導(dǎo)致的或者與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥的活性成分，11.治療神經(jīng)變性疾病的活性成分，12.治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的活性成分，13.治療藥物-、尼古丁-和酒精-成癮的活性成分14.鎮(zhèn)痛藥它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合使用，特別是用于實(shí)現(xiàn)活性的協(xié)同性提高。活性成分組合的施用可以通過將活性成分分別施用于患者或者以其中多種活性成分存在于一種藥物制劑中的組合產(chǎn)品的形式來進(jìn)行。下面列出了適合用于組合產(chǎn)品的活性成分的實(shí)例在RoteListe2006，第12章中提到的所有抗糖尿病藥；在RoteListe2006，第1章中提到的所有體重減輕劑/食欲抑制劑；在RoteListe2006，第58章中提到的所有降脂劑。下文提及的大多數(shù)活性成分都公開在USPDictionaryofUSANandInternationalDrugNames，USPharmacopeia，Rockville2001中。抗糖尿病藥包括胰島素和胰島素衍生物，例如(參見www.lantus.com)或或WO2005005477(諾和諾德公司(NovoNordisk))中所述的那些；速效胰島素(參見US6，221,633)；可吸入胰島素，例如或口服胰島素，例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(杰雷克斯生物技術(shù)公司(GenerexBiotechnology))；GLP-1衍生物，例如exenatide、liraglutide或在諾和諾德公司A/S的WO98/08871或WO2005027978中、在澤蘭公司(Zealand)的WO01/04156中或在博福-益普生制藥有限公司(Beaufour-Ipsen)的WO00/34331中公開的那些、醋酸普蘭林肽(Symlin；阿米林制藥公司(AmylinPharmaceuticals))；以及口服有效的降血糖活性成分。活性成分優(yōu)選包括磺酰脲類，雙胍類，氯茴苯酸類(meglitinides)，噁二唑烷二酮類，噻唑烷二酮類，葡糖苷酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，胰高血糖素拮抗劑，葡糖激酶活化劑，果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)調(diào)控劑，谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑，GLP-1激動(dòng)劑，鉀通道開放劑，例如在諾和諾德公司A/S的WO97/26265和WO99/03861中公開的那些，二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，胰島素增敏劑，參與刺激葡糖異生(gluconeogenesis)和/或糖原分解的肝酶的抑制劑，萄糖攝取、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和葡萄糖再吸收的調(diào)控劑，11β-HSD1抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制劑，鈉-依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的調(diào)控劑，改變脂類代謝的化合物，如抗高脂血(antihyperlipidemic)活性成分和抗脂血(antilipidemic)活性成分，減少食物攝取的化合物，增加熱產(chǎn)生的化合物，PPAR和RXR調(diào)控劑，和作用于β細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀或L-659699組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與膽固醇吸收抑制劑例如依澤替米貝、替奎安、帕馬苷、FM-VP4(二氫谷甾醇/菜油甾醇抗壞血酰磷酸酯；福布斯醫(yī)藥技術(shù)公司(ForbesMedi-Tech)，WO2005042692)、MD-0727(麥克百公司(MicrobiaInc.)，WO2005021497)組合施用或者與WO2002066464(壽制藥株式會(huì)社(KotobukiPharmaceuticalCo.Ltd.))、WO2005062824(默克公司(Merck＆Co.))或WO2005061451和WO2005061452(阿斯利康公司(AstraZenecaAB))中所述的化合物組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與PPARγ激動(dòng)劑例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl262570、R-483或CS-011(利格列酮(rivoglitazone))組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與PPARα激動(dòng)劑例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101或DRF-10945組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與混合型PPARα/γ激動(dòng)劑例如莫格他唑(muraglitazar)、tesaglitazar、naveglitazar、LY-510929、ONO-5129、E-3030或者WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004075891、WO2004076402、WO2004075815、WO2004076447、WO2004076428、WO2004076401、WO2004076426、WO2004076427、WO2006018118、WO2006018115和WO2006018116或J.P.Berger等人，TRENDSinPharmacologicalSciences28(5)，244-251，2005中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與PPARδ激動(dòng)劑例如GW-501516或者WO2005097762、WO2005097786、WO2005097763和WO2006029699中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與metaglidasen或與MBX-2044或其它部分PPARγ激動(dòng)劑/拮抗劑組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與貝特類例如非諾貝特、氯貝特或苯扎貝特組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與MTP抑制劑例如英普他派、BMS-201038、R-103757或者WO2005085226中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與CETP抑制劑例如torcetrapib或JTT-705組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與膽汁酸吸收抑制劑(例如參見US6,245,744、US6,221,897或WO00/61568)例如HMR1741或者DE102005033099.1和DE102005033100.9中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與聚合型膽汁酸吸附劑例如消膽胺或考來維侖組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑(參見US6,342,512)例如HMR1171、HMR1586或者WO2005097738中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與(ω-3脂肪酸；高度濃縮的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙基酯)組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與ACAT抑制劑例如阿伐麥布組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與抗氧化劑例如OPC-14117、普羅布考、生育酚、抗壞血酸、β-胡蘿卜素或硒組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與維生素例如維生素B6或維生素B12組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與脂蛋白脂酶調(diào)控劑例如ibrolipim(NO-1886)組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與ATP-檸檬酸裂合酶抑制劑例如SB-204990組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與角鯊烯合成酶抑制劑例如BMS-188494或者WO2005077907中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑例如gemcabene(CI-1027)組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與HM74A受體激動(dòng)劑例如煙酸組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與脂酶抑制劑例如奧利司他或西替利司他(cetilistat)(ATL-962)組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與胰島素組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與磺酰脲類例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與雙胍類例如二甲雙胍組合施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與氯茴苯酸類例如瑞格列奈或那格列奈組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與噻唑烷二酮類例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或者在Dr.Reddy'sResearchFoundation的WO97/41097中公開的化合物、特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與α-葡糖苷酶抑制劑例如米格列醇或阿卡波糖組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與作用于β細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與一種以上的上述化合物組合施用，例如與磺酰脲類和二甲雙胍組合施用、與磺酰脲類和阿卡波糖組合施用、與瑞格列奈和二甲雙胍組合施用、與胰島素和磺酰脲類組合施用、與胰島素和二甲雙胍組合施用、與胰島素和曲格列酮組合施用、與胰島素和洛伐他汀組合施用等。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與影響肝葡萄糖產(chǎn)生的物質(zhì)例如PSN-357或FR-258900或者WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與胰高血糖素受體拮抗劑例如A-770077、NNC-25-2504或者WO2004100875或WO2005065680中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與葡糖激酶活化劑組合施用，所述葡糖激酶活化劑例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50或者例如在WO2004072031、WO2004072066、WO05103021、WO06016178、WO00058293、WO00183465、WO00183478、WO00185706、WO00185707、WO01044216、GB02385328、WO02008209、WO02014312、WO0246173、WO0248106、DE10259786、WO03095438、US04067939、WO04052869、EP1532980、WO03055482、WO04002481、WO05049019、WO05066145、WO05123132、WO03080585、WO03097824、WO04081001、WO05063738、WO05090332、WO04063194、WO01020327、WO03000262、WO03000267、WO03015774、WO04045614、WO04046139、WO05044801、WO05054200、WO05054233、WO05056530、WO05080359、WO05080360或WO05121110中所述的那些。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與葡糖異生抑制劑例如FR-225654組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與果糖-1，6-二磷酸酶(FBPase)抑制劑例如CS-917組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)調(diào)控劑例如KST-48(D.-O.Lee等人Arzneim.-Forsch.DrugRes.54(12)，835(2004))組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑例如WO2004101528中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑組合施用，所述二肽基肽酶IV抑制劑例如維達(dá)列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、saxagliptin(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或者WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE102005012874.2或DE102005012873.4中所述的那些。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與11-β-羥基類固醇脫氫酶1(11β-HSD1)抑制劑組合施用，所述11-3-羥基類固醇脫氫酶1抑制劑例如BVT-2733或者例如WO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877或WO2005097759中所述的那些。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制劑例如WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/或DE102004060542.4中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與鈉-依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的調(diào)控劑例如KGA-2727、T-1095和SGL-0010、AVE2268和SAR7226或者例如WO2004007517、WO200452903、WO200452902、WO2005121161、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630中或A.L.Handlon在ExpertOpin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與GPR40調(diào)控劑組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與激素-敏感性脂酶(HSL)抑制劑例如WO01/17981、WO01/66531、WO2004035550、WO2005073199或WO03/051842中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑例如WO199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制劑例如WO2004074288中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)抑制劑組合施用，所述糖原合成酶激酶3β抑制劑例如US2005222220、WO2005085230、WO2005111018、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117中所述的那些。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與蛋白激酶Cβ(PKCβ)抑制劑例如ruboxistaurin組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與內(nèi)皮素A受體拮抗劑例如avosentan(SPP-301)組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與“I-κB激酶”抑制劑(IKK抑制劑)例如WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)控劑例如WO2005090336中所述的那些組合施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與下列物質(zhì)組合施用CART調(diào)控劑(參見“可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄影響小鼠的能量代謝、焦慮和胃排空(Cocaine-amphetamine-regulatedtranscriptinfluencesenergymetabolism，anxietyandgastricemptyinginmice)”Asakawa，A.等人HormoneandMetabolicResearch(2001)，33(9)，554-558)；NPY拮抗劑，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]環(huán)己基甲基]酰胺鹽酸鹽(CGP71683A)；肽YY3-36(PYY3-36)或類似化合物，例如CJC-1682(經(jīng)由Cys34與人血清白蛋白軛合的PYY3-36)、CJC-1643(在體內(nèi)與血清白蛋白軛合的PYY3-36衍生物)或者WO2005080424中所述的那些；大麻素受體1拮抗劑(例如利莫那班、SR147778或者例如EP0656354、WO00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509或WO2005077897中所述的那些)；MC4激動(dòng)劑(例如1-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺；(WO01/91752))或者LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或者WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076或WO2004072077中所述的那些；食欲素(orexin)受體拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A)或者例如WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458中所述的那些)；組胺H3受體激動(dòng)劑(例如ABT-834、ABT-239、3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸鹽(WO00/63208)或者WO200064884、WO2005082893、FR2870846、WO2005037810、Celanire，S.等人，DrugDiscoveryToday2005，10，1613-1627中所述的那些)；CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))；CRFBP拮抗劑(例如尿皮質(zhì)素(urocortin))；尿皮質(zhì)素激動(dòng)劑；β3激動(dòng)劑(例如1-(4-氯-3-甲磺?；谆交?-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇鹽酸鹽(WO01/83451))；MSH(促黑激素)激動(dòng)劑；MCH(黑色素濃集激素)受體拮抗劑(例如NGD-4715、AMG-076、NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430或者諸如WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780中所述的化合物)；CCK-A激動(dòng)劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525)、SR-146131(WO0244150)或SSR-125180)；血清素再攝取抑制劑(例如右旋芬氟拉明)；混合型血清素能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO00/71549)；5-HT受體激動(dòng)劑，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO01/09111)；5-HT2C受體激動(dòng)劑(例如APD-356、BVT-933或者WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859中所述的那些)；5-HT6受體拮抗劑，例如WO2005058858中所述的那些；鈴蟾肽受體激動(dòng)劑(BRS-3激動(dòng)劑)；甘丙肽受體拮抗劑；生長(zhǎng)激素(例如人生長(zhǎng)激素或AOD-9604)；生長(zhǎng)激素釋放化合物(6-芐氧基-1-(2-二異丙氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))；生長(zhǎng)激素促分泌物受體拮抗劑(ghrelin拮抗劑)，例如A-778193或者WO2005030734中所述的那些；TRH激動(dòng)劑(參見例如EP0462884)；解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)控劑；瘦素激動(dòng)劑(參見例如Lee，DanielW.；Leinung，MatthewC.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.用作治療肥胖的潛在手段的瘦素激動(dòng)劑(Leptinagonistsasapotentialapproachtothetreatmentofobesity).DrugsoftheFuture(2001)，26(9)，873-881)；DA激動(dòng)劑(溴隱亭或Doprexin)；脂酶/淀粉酶抑制劑(例如WO00/40569中所述的那些)；二?；视蚈-?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)抑制劑，例如US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013907中所述的那些；脂肪酸合成酶(FAS)抑制劑，例如C75或者WO2004005277中所述的那些；肽胃泌酸調(diào)節(jié)素(oxyntomodulin)；油酰-雌酮；或者甲狀腺激素受體激動(dòng)劑，例如KB-2115或者WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316中所述的那些。在一個(gè)實(shí)施方案中，另外的活性成分是瘦素；參見例如“瘦素的治療應(yīng)用展望(Perspectivesinthetherapeuticuseofleptin)”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，ExpertOpiniononPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。在一個(gè)實(shí)施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，另外的活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。在另一個(gè)實(shí)施方案中，另外的活性成分是西布曲明。在一個(gè)實(shí)施方案中，另外的活性成分是嗎吲哚或苯丁胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與膨脹劑(bulkingagent)、優(yōu)選不溶性膨脹劑(參見例如(ZunftHJ等人，用于治療高膽固醇血癥的角豆果肉制品(Carobpulppreparationfortreatmentofhypercholesterolemia)，ADVANCESINTHERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)組合施用。Caromax是一種由位于IndustieparkHoechst，65926Frankfurt/Main的諾維營(yíng)養(yǎng)劑和食品添加劑有限公司(Nutrinova，NutritionSpecialties＆FoodIngredientsGmbH)提供的含角豆膠的產(chǎn)品)?？梢栽谝粋€(gè)制劑中或通過分別施用式I化合物和來實(shí)現(xiàn)與的組合。就此而言，也可以以食物產(chǎn)品的形式施用，例如以焙烤食品或早餐棒(mueslibar)的形式施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與PDE(磷酸二酯酶)抑制劑例如WO2003/077949或WO2005012485中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與NAR-1(煙酸受體)激動(dòng)劑例如WO2004094429中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與CB2(大麻素受體2)激動(dòng)劑例如US2005/143448中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與H1(組胺受體1)激動(dòng)劑例如WO2005101979中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與丁氨苯丙酮(Bupropion)例如WO2006017504中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與阿片類(Opiat)受體拮抗劑例如WO2005107806或WO2004094429中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與中性內(nèi)肽酶抑制劑例如WO200202513、WO2002/06492、WO2002040008、WO2002040022或WO2002047670中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與NPY(神經(jīng)肽Y)調(diào)控劑例如WO2002047670中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與鈉/氫交換蛋白抑制劑例如WO2003092694中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與糖皮質(zhì)素受體調(diào)控劑例如WO2005090336中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與煙堿受體激動(dòng)劑例如WO2004094429中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與NRI(去甲腎上腺素再攝取抑制劑)例如WO2002053140中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與MOA(E-β-甲氧基丙烯酸酯)例如segeline或者例如WO2002053140中所述的那些組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式I化合物與抗血栓形成活性成分例如氯吡格雷組合施用。CS-011利格列酮在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與對(duì)冠脈循環(huán)和血管系統(tǒng)具有作用的藥物例如ACE抑制劑(例如雷米普利)、作用于血管緊張素-腎素系統(tǒng)的藥物、鈣拮抗劑、β阻滯劑等組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與具有抗炎作用的藥物組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與用于癌癥治療和癌癥預(yù)防的藥物組合施用。不言而喻，本發(fā)明的化合物與一種或多種上述化合物以及任選一種或多種其它藥理學(xué)活性物質(zhì)的每種適合的組合均被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。試驗(yàn)?zāi)Ｐ屠酶鞣N試驗(yàn)?zāi)Ｐ涂梢詼y(cè)試本發(fā)明的化合物作為活性藥物成分的適合性。下文以舉例方式描述了這類試驗(yàn)?zāi)Ｐ?。在體外對(duì)MCH受體的影響；MCH1R拮抗劑的功能IC50值的測(cè)定類似于Audinot等人(J.Biol.Chem.276，13554-13562，2001)的描述進(jìn)行人MCH受體的cDNA的克隆、表達(dá)人MCH受體的重組HEK293細(xì)胞系的制備和重組細(xì)胞系的功能測(cè)定。但是與該參考文獻(xiàn)的差異是使用來自EDGE生物系統(tǒng)公司(EDGEBiosystems)(USA)的質(zhì)粒pEAK8來構(gòu)建表達(dá)載體。用于轉(zhuǎn)染的宿主是名為“PEAK穩(wěn)定細(xì)胞”的轉(zhuǎn)化HEK細(xì)胞系(同樣來自EDGE生物系統(tǒng)公司)。利用儀器生產(chǎn)商的方案借助來自分子裝置公司(MolecularDevices)(USA)的FLIPR儀器在本發(fā)明的配體的存在下在加入激動(dòng)劑(MCH)后進(jìn)行細(xì)胞鈣流量的功能測(cè)量。本發(fā)明的化合物顯著抑制(＞30％)由激動(dòng)劑誘發(fā)的信號(hào)，其濃度為100μM，優(yōu)選10μM，特別優(yōu)選1μM，非常特別優(yōu)選100nM，非常非常特別優(yōu)選10nM。除了功能活性以外，還可按照Audinot等人(Br.J.Pharmacol.2001，133，371-378)測(cè)定對(duì)MCH1R的親和性。本發(fā)明優(yōu)選的化合物的IC50小于1μM，特別優(yōu)選小于100nM，非常特別優(yōu)選小于10nM，非常非常特別優(yōu)選小于1nM。雌性NMRI小鼠的乳攝入測(cè)試對(duì)雌性NMRI小鼠的減食欲作用。撤除飼料24小時(shí)后，腹膜內(nèi)或者優(yōu)選通過管飼口服施用供試物質(zhì)。將動(dòng)物單獨(dú)籠養(yǎng)，使其自由飲水，在施用產(chǎn)物后30分鐘提供煉乳。每半小時(shí)測(cè)定煉乳消耗量，測(cè)定7小時(shí)，觀察動(dòng)物的總體狀況。與介質(zhì)處理的對(duì)照動(dòng)物比較所測(cè)得的乳消耗量。介質(zhì)本身對(duì)食物攝入沒有影響。用于施用的優(yōu)選的耐受介質(zhì)是例如羥乙基纖維素(0.5％，在水中)或SolutolHS15(5％，在羥乙基纖維素(0.5％，在水中)中)。雌性Wistar大鼠的食物和水?dāng)z入作為測(cè)試對(duì)NMRI小鼠的減食欲作用的替代選擇，也可以類似地使用體重約220-250g的雌性Wistar大鼠。在研究開始之前，使動(dòng)物適應(yīng)實(shí)驗(yàn)環(huán)境。在一個(gè)實(shí)施方案中，使動(dòng)物自由接近飼料和水，直至實(shí)驗(yàn)開始。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在施用前24小時(shí)撤除動(dòng)物飼料。對(duì)于供試物質(zhì)的研究而言，將動(dòng)物單獨(dú)籠養(yǎng)，使其自由接近飼料和水。利用計(jì)算機(jī)輔助系統(tǒng)(TSEDrinking＆FeedingMonitor)歷經(jīng)22小時(shí)每30分鐘連續(xù)測(cè)量飼料攝入量和水?dāng)z入量。與介質(zhì)處理的對(duì)照動(dòng)物比較測(cè)得的飼料和水消耗量。飲食誘發(fā)的肥胖小鼠和標(biāo)準(zhǔn)飼喂小鼠的體重增加對(duì)于這些研究而言，使5周齡(斷奶期)的雄性C57BL6J小鼠適應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)供養(yǎng)飲食或者高脂并因此高能量的飲食。12周后，正常飼喂的苗條小鼠通常已經(jīng)達(dá)到約25g的體重，脂肪飼喂的小鼠已經(jīng)達(dá)到約35g的體重。單獨(dú)籠養(yǎng)動(dòng)物，逐一測(cè)定飼料攝入量和水?dāng)z入量。在實(shí)驗(yàn)期間使其自由接近飼料和水?？诜褂迷诮橘|(zhì)中的供試物質(zhì)，并且總是與平行包括的介質(zhì)對(duì)照比較測(cè)試。介質(zhì)本身對(duì)飼料攝入沒有影響，介質(zhì)通常為羥乙基纖維素(0.5％，在水中)或SolutolHS15(5％，在羥乙基纖維素(0.5％，在水中)中)。每組飲食誘發(fā)的肥胖小鼠都保留一組相應(yīng)的苗條小鼠。通過分別重新稱量所供應(yīng)的飼料和水，在第一周的每一天、然后每周一次測(cè)定飼料消耗量和水消耗量。每天測(cè)量體重。在處置之前和結(jié)束時(shí)采集血樣，以便測(cè)定提供關(guān)于中間代謝變化的信息的血清參數(shù)。另外，還可借助阻抗測(cè)量(TOBEC法)來測(cè)定活體動(dòng)物的體脂含量。微核試驗(yàn)(體外)微核試驗(yàn)(體外)的目標(biāo)是在有或沒有S9肝組織勻漿的代謝活化作用下檢查供試化合物是否具有在各種細(xì)胞系或原代培養(yǎng)物中引發(fā)微核(小的膜-結(jié)合DNA片段)形成的潛力。通過著絲點(diǎn)的免疫化學(xué)標(biāo)記或者通過用FISH對(duì)DNA片段染色(熒光原位雜化)方法該試驗(yàn)系統(tǒng)使得可區(qū)分供試化合物的誘裂與非整倍誘變(aneugenic)潛力。簡(jiǎn)要描述在96孔微量滴定板中將細(xì)胞用供試化合物處理。處理時(shí)間通常在有代謝活化作用時(shí)為3小時(shí)或者在沒有代謝活化作用時(shí)為24小時(shí)。處理結(jié)束后24小時(shí)，將細(xì)胞分離、固定并染色。根據(jù)以生長(zhǎng)百分比表示的相對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)或者考慮與陰性對(duì)照相比的種群倍增的倍增時(shí)間評(píng)估供試化合物的細(xì)胞毒性。最高供試濃度應(yīng)當(dāng)顯示存活細(xì)胞少于30％，或者應(yīng)當(dāng)是觀察到供試化合物沉淀的濃度。每種供試濃度應(yīng)當(dāng)進(jìn)行一式兩份的測(cè)定。該實(shí)驗(yàn)的精確詳細(xì)說明參見Kirsch-Volders等人(MutationRes.2003，540，153-163)。評(píng)價(jià)結(jié)構(gòu)上或數(shù)量上的染色體損害被報(bào)道為在三種可分析的供試濃度下在全部1000個(gè)細(xì)胞中具有微核的細(xì)胞數(shù)量的增加。在下列情況下試驗(yàn)結(jié)果被視為陽(yáng)性a)具有微核的細(xì)胞數(shù)量的增加與陰性對(duì)照(溶劑或未處理的)相比是顯著的，或者b)微核的數(shù)量與陰性對(duì)照相比濃度依賴性地增加至生物學(xué)上相關(guān)的程度。陽(yáng)性對(duì)照必須與陰性對(duì)照相比顯示明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的作用。本發(fā)明優(yōu)選的化合物在微核試驗(yàn)中是陰性的。AMESII試驗(yàn)AMESII試驗(yàn)的目標(biāo)是檢查供試化合物是否具有誘變潛力。簡(jiǎn)要描述在有或沒有S9肝組織勻漿的代謝活化作用下，在384孔微量滴定板中，將混和細(xì)菌菌株(混和菌株，6種不同的鼠傷寒沙門氏桿菌(Salmonellatyphimurium)菌株，各自在組氨酸操縱子中具有錯(cuò)義點(diǎn)突變)和用于檢測(cè)移碼突變的鼠傷寒沙門氏桿菌菌株TA98用各種濃度的供試物質(zhì)處理(精確的實(shí)驗(yàn)描述參見文獻(xiàn)P.Gee，D.M.Maron，B.N.Ames；Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994，91，11606和Flückiger-Isler等人；MutationRes.2004，558，181和其引用的文獻(xiàn))。誘變性供試化合物導(dǎo)致回復(fù)突變，從而恢復(fù)內(nèi)源性組氨酸生物合成的功能性。突變的細(xì)菌因而能夠分裂和擴(kuò)充成細(xì)菌集落。評(píng)價(jià)如果由于細(xì)菌的突變導(dǎo)致了細(xì)菌生長(zhǎng)增加，那么在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中酶被消化。結(jié)果，培養(yǎng)基的pH下降，所加入的指示劑(溴甲酚紫)的顏色從淡紫色變?yōu)辄S色。如果其中在一濃度下觀察到顏色變化的孔的數(shù)量與對(duì)照相比顯著增加，則試驗(yàn)結(jié)果被視為陽(yáng)性。本發(fā)明優(yōu)選的化合物在AMESII試驗(yàn)中是陰性的。細(xì)胞毒性試驗(yàn)a)LDH釋放LDH(乳酸脫氫酶)釋放試驗(yàn)的目標(biāo)是檢查化合物是否損害細(xì)胞壁的完整性，從而可以導(dǎo)致細(xì)胞死亡。簡(jiǎn)要描述用比色法測(cè)量由細(xì)胞損害引起的從細(xì)胞溶膠進(jìn)入細(xì)胞上清液的LDH活性。將細(xì)胞用供試化合物處理。按照生產(chǎn)商的信息，取出50微升培養(yǎng)物上清液，與反應(yīng)溶液混合(LDH藥盒，羅氏公司(Roche)，Mannheim)。LDH催化乳酸根向丙酮酸根轉(zhuǎn)化。在此期間，NAD+被還原為NADH/H+。在所加入的黃遞酶以及加入的黃色四唑鎓鹽的影響下，后者繼而還原為紅色的甲評(píng)價(jià)通過測(cè)量在492nm下的吸光度對(duì)甲進(jìn)行定量(例如用TECANSPECTRAFluorPlus)。本發(fā)明優(yōu)選的化合物在低于10μM的濃度下顯示沒有顯著的LDH活性增加。特別優(yōu)選的化合物在低于50μM的濃度下顯示沒有增加。更進(jìn)一步優(yōu)選的化合物在低于250μM的濃度下顯示沒有增加。b)細(xì)胞內(nèi)ATP含量該試驗(yàn)的目標(biāo)是測(cè)定總的細(xì)胞內(nèi)ATP含量，其是能量水平、因而是細(xì)胞活力的量度。簡(jiǎn)要描述在微量滴定板的孔中，將100μL細(xì)胞培養(yǎng)基與100μLCellTiter-Glo試劑混合(按照生產(chǎn)商的說明PromegaTechnicalBulletinNo.228，CellTiter-GloLuminesentCellViabilityAssay)。將培養(yǎng)物在室溫下振蕩2分鐘，然后溫育10分鐘，直至發(fā)光信號(hào)已穩(wěn)定。評(píng)價(jià)記錄發(fā)光，對(duì)一秒求積分(例如用TECANSPECTRAFluorPlus)。本發(fā)明優(yōu)選的化合物在低于10μM的濃度下顯示沒有顯著的ATP水平減少。特別優(yōu)選的化合物在低于50μM的濃度下顯示沒有減少。更進(jìn)一步優(yōu)選的化合物在低于250μM的濃度下顯示沒有減少。c)中性紅攝取該試驗(yàn)的目標(biāo)是測(cè)量活體細(xì)胞的溶酶體/內(nèi)體和空泡對(duì)中性紅(NR)的攝取，其是細(xì)胞數(shù)量和活力的定量量度。簡(jiǎn)要描述將細(xì)胞用150μL預(yù)加熱的磷酸鹽緩沖溶液(PBS)洗滌，與100μLNR培養(yǎng)基一起于37℃在含有7.5％二氧化碳的濕化氣氛中溫育3小時(shí)。溫育后，除去NR培養(yǎng)基，將細(xì)胞用150μLPBS洗滌。除去PBS，然后加入正好150μL乙醇/冰醋酸溶液。振蕩10分鐘后，從細(xì)胞中提取染料，得到均勻的染料溶液。精確的試驗(yàn)描述參見文獻(xiàn)(E.Borenfreund，J.A.Puerner，Toxicol.Lett.1985，24(2-3)，119-124)。評(píng)價(jià)使用微量滴定板讀數(shù)器在540nm下測(cè)定染料溶液的吸收，為乙醇/冰醋酸溶液的吸收之差。HERG通道阻滯該試驗(yàn)的目標(biāo)是測(cè)定供試化合物阻滯心hERG通道的濃度范圍。hERG通道負(fù)責(zé)人心臟的Ikr電流，它的阻滯與潛在致命的心律失常有關(guān)。未來表達(dá)編碼hERG通道的cDNA，將其克隆到pCDNA3載體(英杰公司(Invitrogen))中。使用脂轉(zhuǎn)染胺(lipofectamine)(GIBCO/BRL，GrandIsland，NY)將中國(guó)倉(cāng)鼠卵母細(xì)胞(CHO，美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection)，Rockville，MD)用hERGcDNA轉(zhuǎn)染，使用G418(GIBCO/BRL，GrandIsland，NY；500μg/mL)對(duì)其進(jìn)行選擇。在95％空氣/5％二氧化碳的氣氛中，在HAMF-12培養(yǎng)基上培養(yǎng)穩(wěn)定表達(dá)hERG通道的CHO細(xì)胞，所述HAMF-12培養(yǎng)基補(bǔ)充有10％天然牛血清、1X青霉素/鏈霉素和500μg/mLG418。在實(shí)驗(yàn)前18-24小時(shí)，將選擇用于膜片鉗實(shí)驗(yàn)的細(xì)胞接種在塑料載體上。利用Axopatch200B放大器(艾森儀器公司(AxonInstruments)，F(xiàn)osterCity，CA)借助全細(xì)胞型膜片鉗技術(shù)的變型在室溫下記錄hERG通道電流。從TW150F玻璃毛細(xì)管(世界精密儀器公司(WorldPrecisionInstruments)，Sarasota，F(xiàn)L)制備電極(3-6兆歐電阻)，填充入吸移管溶液(120mM天冬氨酸鉀，20mMKCl，4mMNa2ATP，5mMHEPES，1mMMgCl2；用KOH調(diào)節(jié)至pH7.2)。用正電壓脈沖(20mV)、然后用負(fù)脈沖(-40mV)誘導(dǎo)hERG通道電流，記錄下來供后面的分析。一旦用對(duì)照溶液(130mMNaCl，5mMKCl，2.8mMNaOAc，1mMMgCl2，10mMHEPES；10mM葡萄糖，1mMCaCl2；用NaOH調(diào)節(jié)至pH7.4)沖洗過的細(xì)胞的hERG通道電流穩(wěn)定下來，就向細(xì)胞灌注溶解在上述對(duì)照溶液中的供試化合物(稀釋供試化合物的10或100mMDMSO溶液，以便DMSO含量不超過0.1％)。連續(xù)跟蹤電流，直至不發(fā)生進(jìn)一步的變化。用遞增濃度的供試化合物重復(fù)相同的操作。測(cè)量每種濃度和每個(gè)細(xì)胞的最大hERG電流幅度，單位為皮安(pA)。在同一細(xì)胞中比較每種濃度的供試化合物以pA為單位的最大幅度與純對(duì)照溶液的最大幅度，計(jì)算為對(duì)照值的％。評(píng)價(jià)在表達(dá)hERG通道的3-5個(gè)CHO細(xì)胞中測(cè)試各種濃度的供試化合物。利用非線性最小方差回歸得到IC50(GraphPADSoftware，SanDiego，CA)。一般選擇性為了使不希望的副作用的危險(xiǎn)最小，需要保持活性藥物成分對(duì)生物學(xué)上重要的功能單元(例如受體、離子通道和酶；關(guān)于列表，參見例如Whitebread，S.等人；DrugDiscoveryToday2005，10，1421-33和Rolland，C.等人；J.Med.Chem.2005，48，6563-6574)的非選擇性作用盡可能地小?？梢杂酶鞣N專門化裝置(例如Cerep、Panlabs)在大量體外試驗(yàn)系統(tǒng)中進(jìn)行一般選擇性試驗(yàn)。本發(fā)明的式I化合物作為選擇性MCH1R拮抗劑相對(duì)于其它蛋白質(zhì)的親和性表現(xiàn)出至少30、優(yōu)選100、更優(yōu)選300、進(jìn)而更優(yōu)選1000倍的選擇性系數(shù)。這類蛋白質(zhì)的實(shí)例有血清素受體亞型(例如5-HT2a受體)、毒蕈堿受體亞型(例如M1受體)、腎上腺素能受體亞型(例如ARα1a)、鈉和鈣通道(例如L-型鈣通道)。在水性系統(tǒng)中的溶解度物質(zhì)在水性溶劑系統(tǒng)中的適當(dāng)溶解度是(可再現(xiàn)的)藥理作用的重要先決條件?？梢越柚鞣N方法測(cè)定在水性系統(tǒng)中的溶解度。下面給出了溶液沉淀法(“動(dòng)態(tài)溶解度”)和研究固體樣品溶解至平衡的方法(“熱力學(xué)溶解度”)的合適實(shí)例。a)動(dòng)態(tài)溶解度在96孔微量滴定板中，將供試化合物的DMSO溶液(2.5mM；0.5μL)吸移至200μL水性供試溶液(例如磷酸鹽緩沖鹽水，10x，1M，西格瑪公司(Sigma)，調(diào)至10mM，pH7.4)中，利用濁度計(jì)(例如NephelostarGalaxy，BMGLabtech)在所得6.25μM的供試化合物理論濃度下測(cè)量濁度。然后通過加入另外的DMSO溶液(2.5mM；0.5μL)將供試化合物在水性供試溶液中的濃度升高至12.5μM的理論值，重復(fù)濁度測(cè)量。進(jìn)一步加入DMSO溶液(1μL，2.5mM；0.5μL，10mM；然后9x1μL，10mM，導(dǎo)致理論濃度為25μM，50μM，100μM，150μM，200μM，250μM，300μM，350μM，400μM，450μM和500μM)，在其間進(jìn)行濁度測(cè)量，從而完成測(cè)量過程。評(píng)價(jià)將來自濁度計(jì)的濁度值對(duì)供試化合物在水性供試溶液中的理論濃度作圖。一旦在理論濃度下檢測(cè)到顯著的濁度(例如超出水性供試溶液的對(duì)照值的5倍)，低于該值的濃度水平被規(guī)定為供試化合物在供試溶液中的溶解限度。因而，最大可能測(cè)量范圍以＜6.25μM、6.25-500μM和＞500μM的數(shù)值出現(xiàn)。本發(fā)明優(yōu)選的化合物在磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中顯示出至少12.5μM、更優(yōu)選至少50μM、進(jìn)而更優(yōu)選至少250μM的動(dòng)態(tài)溶解度。b)熱力學(xué)溶解度與校準(zhǔn)線中，從供試化合物在DMSO中的系列稀釋液(500μM，100μM，50μM，10μM和1μM)的HPLCUV測(cè)量得到的積分UV吸收顯示與濃度線性相關(guān)。將供試化合物(500μg)與水性供試溶液(250μL)一起在封閉的容器(容量1.5mL)中振蕩16小時(shí)(微量離心管搖床(Eppendorfthermoshaker)，1400rpm，25℃，遮蓋避光)。然后使樣品在最大轉(zhuǎn)速下離心，最后過濾上清液。借助HPLCUV測(cè)量直接分析經(jīng)過過濾的上清液樣品(見上)。在稀釋(1體積份上清液，39體積份供試溶液)后分析進(jìn)一步的樣品。評(píng)價(jià)在所構(gòu)建的校準(zhǔn)線的基礎(chǔ)上從所得的上清液樣品的積分UV吸收計(jì)算未稀釋上清液中的供試化合物濃度，規(guī)定為供試化合物在各水性供試溶液中的溶解度。水性供試溶液的實(shí)例是去離子水或者具有各種pH值的水性磷酸鹽緩沖液(例如pH1.2；pH4.0；pH6.8；pH7.4；pH9.0)，它們可以通過用標(biāo)準(zhǔn)方法稀釋和用磷酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)而從商購(gòu)溶液(磷酸鹽緩沖鹽水，10x，西格瑪公司)制備。本發(fā)明優(yōu)選的化合物在磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中顯示出至少12.5μM、更優(yōu)選至少50μM、進(jìn)而更優(yōu)選至少250μM的溶解度。滲透性在CACO-2/TC7細(xì)胞中進(jìn)行滲透性試驗(yàn)，該細(xì)胞已在BectonDickinson濾器(24孔，未涂層)上培養(yǎng)21天(具有高葡萄糖含量的DMEM/GlutamaxI/Gibco，HEPES25mM，1％NEAA，10％FBS，40μg/mL慶大霉素；37℃周圍溫度；95％濕度和10％CO2含量)。在20μM供試化合物濃度(1％DMSO的HBSS溶液)下用pH梯度(頂端pH6.5和0.5％BSA；底側(cè)pH7.4和5％BSA)測(cè)試滲透性。借助LCMS/MS進(jìn)行分析。試驗(yàn)系統(tǒng)和實(shí)驗(yàn)操作參考的進(jìn)一步描述參見Balimane，P.V.；DrugDiscoveryToday2005，10(5)，335-343。CYP酶的抑制根據(jù)生產(chǎn)商的推薦(參見網(wǎng)址http://www.bdbiosciences.com)用重組酶(從貝克-迪克森公司(BectonDickinson)獲得)和熒光底物(BD/Gentest)測(cè)定CYP酶的抑制。試驗(yàn)系統(tǒng)和實(shí)驗(yàn)操作參考的進(jìn)一步描述參見Zlokarnik，G.；DrugDiscoveryToday2005，10(21)，1443-1450。代謝穩(wěn)定性通過于37℃溫育供試化合物(5μM)與微粒體肝級(jí)分(含0.1％w/vBSA的1mg/mL蛋白質(zhì)；1mMNADPH，0.5％DMSO)來測(cè)定代謝穩(wěn)定性。借助LCMS/MS在溫育0和20分鐘時(shí)進(jìn)行分析。試驗(yàn)系統(tǒng)和實(shí)驗(yàn)操作參考的進(jìn)一步描述參見Plant，N.；DrugDiscoveryToday2004，9(7)，328-336和Lau，Y.Y.等人；PharmaceuticalRes.2002，19(11)，1606-1610。實(shí)施例下文給出的制備的實(shí)例和方法僅用于解釋本發(fā)明的目的，但不限制本發(fā)明。在下列流程圖中符號(hào)R代表變量B-A，R’代表變量R1、R1’、R1”、R1”’和Q。本發(fā)明的式I化合物可以利用原則上已知的反應(yīng)加以制備。因而，異喹諾酮例如可按照Alvarez，M.等人，ScienceofSynthesis2005，15，839-906所述的方法制備。制備異喹諾酮的新反應(yīng)順序(流程圖1)包括首先使取代的苯甲酸衍生物進(jìn)行鄰-金屬化，再用例如甲基碘捕捉所生成的二價(jià)陰離子(方法C2)。由此獲得的2-甲基-苯甲酸可以再被金屬化兩次，這次用例如低聚甲醛捕捉二價(jià)陰離子(方法C1)。2-(2-羥基乙基)-苯甲酸或者通過酸-催化的分子內(nèi)脫水由它們得到的二環(huán)內(nèi)酯與亞硫酰氯的反應(yīng)生成2-(2-氯乙基)-苯甲酰氯，為主要中間體(方法B)。它們通過與(芳族)伯胺反應(yīng)、然后向反應(yīng)混合物中加入強(qiáng)堿(例如氫化鈉或叔丁醇鉀)而環(huán)化為所需的異喹諾酮(方法A)。流程圖1作為替代選擇，可通過流程圖1a中所示的途徑從2-(2-羥基乙基)-苯甲酸得到異喹諾酮。將2-(2-羥基乙基)-苯甲酸用酸處理，生成相應(yīng)的異苯并二氫吡喃酮，它們可以用例如N-溴琥珀酰亞胺(NBS)處理，以實(shí)現(xiàn)芐型溴化，然后可以通過用例如三乙胺處理而反應(yīng)生成相應(yīng)的異苯并吡喃酮。異苯并二氫吡喃酮與芳族胺的三甲基鋁-催化的開環(huán)得到2-(2-羥基乙基)苯甲酰苯胺(方法AG)，一方面通過轉(zhuǎn)移醇官能至離去基團(tuán)(例如甲磺酸酯)再用堿處理可以將其轉(zhuǎn)化為二氫異喹諾酮。此外，可以首先用氧化劑如戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑氧化2-(2-羥基乙基)苯甲酰苯胺，然后通過用酸處理反應(yīng)生成異喹諾酮(方法AF)。在用酸處理后借助三甲基鋁也可以將異苯并吡喃酮直接轉(zhuǎn)化為異喹諾酮(方法AJ)。此外，可以通過氫化將異喹啉酮轉(zhuǎn)化為二氫異喹啉酮。流程圖1a在異喹諾酮合成的另一種變體(流程圖1b)中，可以使2-甲基-苯甲酸與芳族胺按照酰胺連接的許多方法之一反應(yīng)，首先生成2-甲基-苯甲酰苯胺(例如經(jīng)由酰氯或TOTU-介導(dǎo)的方法；方法P)。然后可以將它們用強(qiáng)堿雙去質(zhì)子化(例如2，2，6，6-四甲基哌啶鋰(LTMP))并且與?；噭?例如N-甲酰基嗎啉或N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺)反應(yīng)。然后用酸處理，生成所需的異喹諾酮(方法Q)。流程圖1b在異喹諾酮合成的另一種新變體中，可以使3-羥基-異苯并二氫吡喃-1-酮(它也可以是2-(2-氧代-乙基)-苯甲酸的形式)在高溫下與芳族胺反應(yīng)(流程圖1c；方法AK)。3-羥基-異苯并二氫吡喃-1-酮可以例如通過氧化含有二氫茚骨架的相應(yīng)前體來得到。流程圖1c必需的取代的芳族胺可以如下得到對(duì)適合的氟代-硝基苯用氮雜環(huán)進(jìn)行親核取代(方法E)，然后還原硝基(方法D或F)(流程圖2)。在這種情況下，PG(也是可裂解的基團(tuán))是對(duì)于方法E、F或D的條件而言一般無(wú)反應(yīng)性的基團(tuán)。實(shí)例包括烷基和氨基甲酸酯基(carbamate)。流程圖2作為氮雜環(huán)的變體，也可以對(duì)相應(yīng)的鹵素-取代的異喹啉酮進(jìn)行過渡金屬-介導(dǎo)的胺化(流程圖2a，方法R或R1)。流程圖2aN-PG基團(tuán)可以通過已知方法以各種方式加以修飾(參見例如流程圖3)。作為實(shí)例可以提及氨基甲酸酯烷基化(方法I)、然后進(jìn)行氨基甲酸酯裂解(方法H)。使通過用堿性N-H基團(tuán)裂解氨基甲酸酯獲得的化合物與大量親電試劑反應(yīng)(例如乙烯基砜；方法G)或者進(jìn)行還原性烷基化(方法J)。流程圖3通過簡(jiǎn)單的烷基化(方法X)或者通過用環(huán)氧化物進(jìn)行的烷基化(方法U)連接N-取代基的其它選擇如流程圖3a所示。流程圖3a還有另一種新的可能性是氮雜環(huán)基-羰基化合物與各種胺的還原性胺化(流程圖3b；方法J1)。如果必要的話，形成的對(duì)映體混合物可以通過手性相色譜法分離。流程圖3b另一種可能的二氫異喹啉酮骨架的取代的變體尤其是官能團(tuán)的修飾(流圖程4)。例如，醚可以被裂解(方法L)，所得的OH基團(tuán)可以與各種烷基化劑反應(yīng)(方法K)。將OH基團(tuán)轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯后，可在不使用(例如方法N)或者使用過渡金屬催化劑(方法M和O)的情況下用親核試劑進(jìn)行普通的取代反應(yīng)。流程圖4作為替代選擇，按照流程4a，通過與親電試劑Ar-X反應(yīng)可以將羥基-異喹啉酮進(jìn)行官能化，它們?nèi)菀装l(fā)生親核芳族取代(方法AB)。親電試劑如環(huán)氧化物(方法T)和在Mitsunobu條件下被活化的醇(方法Y)也同樣是適合的。三氟甲磺酸酯也提供了另外的可能變體。例如，鈀-催化的烷氧基化作用和所得酯的皂化作用之后，生成羧酸，它們可以例如通過方法P轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺。在過渡金屬催化下，三氟甲磺酸酯基團(tuán)也可以被置換為胺和酰胺(方法R)。所用通用方法的說明可以在例如下列位置找到方法A、B、C1、C2、D、E在實(shí)施例1中；方法F、G和H根據(jù)表1；方法I在實(shí)施例13中；方法J/J1在實(shí)施例15/253中；方法K/K1在實(shí)施例17/253中；方法L/L1在實(shí)施例17/270中；方法N在實(shí)施例24中；方法M在實(shí)施例27中；方法O在實(shí)施例37中；方法P在實(shí)施例46中；方法Q在實(shí)施例66中；方法R/R1在實(shí)施例90/340中；方法S在實(shí)施例24中；方法T/T1在實(shí)施例141/274中；方法U、V、W和X在表11中；方法Y在實(shí)施例212中；方法Z在實(shí)施例230中；方法AA在實(shí)施例235中；方法AB在實(shí)施例237中；方法AC、AD和AE在實(shí)施例253中；方法AF和AG在實(shí)施例288中；方法AH/AH1在表15中/在實(shí)施例338中；方法AI在表19中；方法AJ在實(shí)施例322中；方法AK在實(shí)施例357中；方法AL在實(shí)施例358中。一般性解釋a)繪制結(jié)構(gòu)式的方式在給定實(shí)例的結(jié)構(gòu)式中，為清楚起見，僅描繪非氫原子。b)鹽形式很多本發(fā)明的化合物是堿，能夠與適宜強(qiáng)度的酸生成鹽。這些化合物在經(jīng)過使用含三氟乙酸的流動(dòng)相的HPLC色譜法進(jìn)行純化后，特別可以是三氟乙酸氫鹽(hydrotrifluoroacetate)的形式。通過將鹽的溶液例如用碳酸鈉溶液簡(jiǎn)單地處理可以將這些鹽轉(zhuǎn)化為所示的游離堿。c)表征數(shù)據(jù)的單位所給出的分子量的單位是“g/mol”。在質(zhì)譜中觀察到的峰是摩爾分子離子質(zhì)量與分子離子電荷的整數(shù)商(m/z)。實(shí)施例16-丁氧基-2-[3-氯-4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮方法A將[1-(4-氨基-2-氯苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺(98mg)在THF(3mL)中的溶液滴加到4-丁氧基-2-(2-氯乙基)苯甲酰氯(100mg)在THF(4mL)中的溶液中。向所得的混懸液中加入氫化鈉(55％，在油中；40mg)，在60℃下加熱3小時(shí)。另外一種可能是在室溫下采用叔丁醇鉀作為堿。冷卻后，過濾除去沉淀，濃縮濾液。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為442.01(C25H32ClN3O2)；MS(ESI)442(M+H+)。方法B4-丁氧基-2-(2-氯乙基)苯甲酰氯將亞硫酰氯(5g)冷卻至-10℃，逐份加入4-丁氧基-2-(2-羥基乙基)苯甲酸(1.0g)，以便內(nèi)部溫度不上升至-3℃以上。在0℃下20分鐘后，將混合物加熱至回流達(dá)4小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去揮發(fā)物，將殘余物與甲苯(20mL)混合兩次，重蒸發(fā)。所得油狀物無(wú)需進(jìn)一步純化即可進(jìn)一步反應(yīng)。方法C14-丁氧基-2-(2-羥基乙基)苯甲酸在-78℃下，將4-丁氧基-2-甲基苯甲酸(2.5g)在THF(15mL)中的溶液滴加到LDA(從二異丙基胺(4.86g)和正丁基鋰(32mL；1.5M己烷溶液)新鮮制備)在THF(50mL)中的溶液中。10分鐘后，加入低聚甲醛(1.44g)，使混合物緩慢升溫至室溫。4小時(shí)后，加入水(10mL)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去揮發(fā)性有機(jī)組分。使殘余物在水與乙醚之間分配。將水相與二氯甲烷混合，小心地用0℃鹽酸酸化。濃縮有機(jī)相，得到所需產(chǎn)物，分子量為238.29(C13H18O4)；MS(ESI)239(M+H+)。方法C24-丁氧基-2-甲基苯甲酸將4-丁氧基苯甲酸(10g)、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(13.2g)與THF(75mL)的混合物冷卻至-90℃，歷經(jīng)30分鐘的過程加入仲丁基鋰(81mL；1.4M己烷溶液)。另外30分鐘后，使混合物升溫至-78℃，滴加甲基碘(12.8mL)在THF(10mL)中的溶液。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，混合物用水水解，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為208.26(C12H16O3)；MS(ESI)209(M+H+)。方法D[1-(4-氨基-2-氯苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺將鋅粉(3.0g)逐份加入到冷卻至0℃的[1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺(1.9g)在冰醋酸(50mL)中的溶液中。加入完全后，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后抽吸濾出不溶物。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮濾液，使殘余物在氫氧化鈉溶液與乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為239.75(C12H18CIN3)；MS(ESI)240(M+H+)。方法E[1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺將2-氯-1-氟-4-硝基苯(4.79g)、二甲基吡咯烷-3-基胺(2.60g)、碳酸鉀(3.82g)與DMF(35mL)的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。使反應(yīng)混合物在水與乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相用鹽酸(2M)萃取，萃取液用氫氧化鈉溶液(2M)堿化。用乙酸乙酯萃取，得到有機(jī)相，將其干燥，濃縮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為269.73(C12H16CIN3O2)；MS(ESI)270(M+H+)。通過方法A從適當(dāng)?shù)?-(2-氯乙基)苯甲酰氯和適當(dāng)?shù)谋桨返玫奖?中的舉例性化合物。表14-甲氧基-2-(2-氯乙基)苯甲酰氯4-甲氧基-2-甲基苯甲酸首先借助方法C與低聚甲醛反應(yīng)，產(chǎn)物然后借助方法B與亞硫酰氯反應(yīng)。類似地得到4-甲基-2-(2-氯乙基)苯甲酰氯。方法F[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺將二甲基[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]胺(5.0g)與氫氧化鈀(II)(20％，在碳上；0.9g)在乙醇(150mL)中的混懸液在氫氣氛(大氣壓)下劇烈攪拌3小時(shí)。然后過濾除去催化劑，濃縮濾液。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為205.31(C12H19N3)；MS(ESI)206(M+H+)。借助方法E從1-氟-4-硝基苯和二甲基吡咯烷-3-基胺得到二甲基[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]胺。類似于方法F，制備了下列本胺化合物[1-(4-氨基-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺；4-((3aS＊，6aS＊)-5-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)苯基胺；4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基胺；[1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺；4-(7-甲基-2，7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)苯基胺；3-氯-4-(7-甲基-2，7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)苯基胺(借助方法F，在加入溴化鋅(10mol％)的乙酸乙酯中用鈀(10％，在碳上)還原)。[(R)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-(2-甲磺?；一?甲基胺在方法F的條件下，將[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]-(2-甲磺?；一?甲基胺去氯化，再還原硝基為胺。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為297.42(C14H23N3O2S)；MS(ESI)298(M+H+)。由于脫鹵化反應(yīng)不完全，也分離到[(R)-1-(4-氨基-2-氯苯基)吡咯烷-3-基]-(2-甲磺?；一?甲基胺。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為331.87(C14H22ClN3O2S)；MS(ESI)332(M+H+)。方法G[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]-(2-甲磺?；一?甲基胺將[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基胺(384mg)、甲磺?；蚁?318mg)與甲醇(5mL)的混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為361.85(C14H20CIN3O4S)；MS(ESI)362(M+H+)。方法H[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基胺將[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(560mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液與三氟乙酸(2mL；作為替代選擇可以使用HCl的二噁烷或丙醇-2溶液)混合，在室溫下攪拌5小時(shí)。使反應(yīng)混合物在二氯甲烷與碳酸鈉溶液之間分配。將有機(jī)相干燥，濃縮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為255.71(C11H14CIN3O2)；MS(ESI)256(M+H+)。借助方法E，從2-氯-1-氟-4-硝基苯和甲基-(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯得到了[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯。實(shí)施例136-丁氧基-2-[3-氟-4-((R)-3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮使用氯化氫(6N異丙醇溶液)裂解氨基甲酸酯，得到{(R)-1-[4-(6-丁氧基-1-氧代-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氟苯基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸叔丁酯。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為411.52(C24H30FN3O2)；MS(ESI)412(M+H+)。{(R)-1-[4-(6-丁氧基-1-氧代-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氟苯基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸叔丁酯4-丁氧基-2-(2-氯乙基)苯甲酰氯借助方法A與[(R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為511.64(C29H38FN3O4)；MS(ESI)512(M+H+)。[(R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯在方法F的條件下氫化[(R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為309.39(C16H24FN3O2)；MS(ESI)310(M+H+)。方法I[(R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯將氫化鈉(0.6g)逐份加入到[(R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(4.09g)在DMF(10mL)中的溶液中。氣體放出停止后，滴加碘甲烷(2.37mL)。12小時(shí)后，使混合物在水與乙酸乙酯/己烷(1∶1)之間分配，將有機(jī)相干燥，濃縮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為339.37(C16H22FN3O4)；MS(ESI)340(M+H+)。借助方法E從1，2-二氟-4-硝基苯和(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯得到[(R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。實(shí)施例146-丁氧基-2-(3-氟-4-{(R)-3-[(2-甲磺酰基乙基)甲基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮6-丁氧基-2-[3-氟-4-((R)-3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮借助方法G與甲磺?；蚁┓磻?yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為517.67(C27H36FN3O4S)；MS(ESI)518(M+H+)。實(shí)施例156-丁氧基-2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮方法J將N，N-二異丙基乙基胺(11.5mg)、乙酸(5.3mg)、甲醛(37％水溶液；7.2mg)和氰基硼氫化鈉(5.6mg；也可以采用聚合物-鍵合的材料作為替代選擇)相繼加入到6-丁氧基-2-[3-氟-4-((R)-3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(鹽酸鹽；40mg)在THF(2mL)中的溶液中。12小時(shí)后，除去揮發(fā)物，殘余物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為425.55(C25H32FN3O2)；MS(ESI)426(M+H+)。實(shí)施例166-丁氧基-2-{3-氟-4-[(R)-3-(異丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮借助方法J將6-丁氧基-2-[3-氟-4-((R)-3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(鹽酸鹽)用丙酮進(jìn)行還原性烷基化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為453.61(C27H36FN3O2)；MS(ESI)454(M+H+)。實(shí)施例176-環(huán)丙基甲氧基-2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮方法K將2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-羥基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(50mg)在NMP(1.5mL)中的溶液與碳酸銫(44mg)和環(huán)丙基甲基溴(18.3mg)混合，在60℃下加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為423.54(C25H30FN3O2)；MS(ESI)424(M+H+)。方法L2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-羥基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮將2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(9.3g)與溴化氫(48％強(qiáng)度的水溶液；140mL)的混合物在100℃下加熱12小時(shí)。冷卻反應(yīng)溶液，用氫氧化鈉溶液(4N)調(diào)節(jié)至pH10。抽吸濾出沉淀，用水洗至中性，干燥。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為369.44(C21H24FN3O2)；MS(ESI)370(M+H+)。2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮2-(2-氯乙基)-4-甲氧基苯甲酰氯借助方法A與[(R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為383.47(C22H26FN3O2)；MS(ESI)384(M+H+)。[(R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺借助方法F氫化[(R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為223.30(C12H18FN3)；MS(ESI)224(M+H+)。[(R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺2-二氟-4-硝基苯借助方法E與二甲基-(R)-吡咯烷-3-基胺反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為253.28(C12H16FN3O2)；MS(ESI)254(M+H+)。1，2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-羥基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮借助方法K與適當(dāng)?shù)耐榛u化物反應(yīng)，得到表2中的舉例性化合物。表2實(shí)施例242-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-(4-甲基哌啶-1-基)-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮方法N將三氟甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基酯(75mg)與4-甲基哌啶(0.7mL)的混合物在100℃下加熱4小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為450.60(C27H35FN4O)；MS(ESI)451(M+H+)。方法S三氟甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基酯在0℃下，將三氟甲磺酸酐(2.06g)加入到2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-羥基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(1.5g)與吡啶(0.64g)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中。30分鐘后，使混合物在水與二氯甲烷之間分配，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為501.50(C22H23F4N3O4S)；MS(ESI)502(M+H+)。實(shí)施例252-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮三氟甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基酯借助方法N與4-甲氧基哌啶反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為466.60(C27H35FN4O2)；MS(ESI)467(M+H+)。實(shí)施例262-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-哌啶-1-基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮三氟甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基酯借助方法N與哌啶反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為436.58(C26H33FN4O)；MS(ESI)437(M+H+)。實(shí)施例276-環(huán)丙基乙炔基-2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮方法M將乙炔基環(huán)丙烷(10.5mg)、三苯膦(8.4mg)、碳酸銫(104mg)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(5.6mg)和碘化銅(I)(6.1mg)相繼加入到三氟甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基酯(80mg)在NMP(2mL)中的溶液中。將混合物在85℃下加熱4小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為417.53(C26H28FN3O)；MS(ESI)418(M+H+)。三氟甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基酯與適當(dāng)?shù)娜矡N借助方法M反應(yīng)，得到表3中的舉例性化合物。表3實(shí)施例376-(4-氯苯基)-2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮方法O將4-氯苯基硼酸(18.7mg)、碳酸銫(39mg)在水/乙醇(0.5mL/0.5mL)中的溶液和四(三苯膦)鈀(13.8mg)相繼加入到三氟甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基酯(60mg)在甲苯(2mL)中的溶液中。將混合物加熱至回流達(dá)2小時(shí)。冷卻后，分離出有機(jī)相，濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為463.99(C27H27ClFN3O)；MS(ESI)464(M+H+)。實(shí)施例382-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-(4-氟苯基)-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮三氟甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基酯借助方法O與4-氟苯基硼酸反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為447.53(C27H27F2N3O)；MS(ESI)448(M+H+)。實(shí)施例392-{4-[3-(4-乙?；哙?1-基)吡咯烷-1-基]苯基}-6-丁氧基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮6-丁氧基-2-[4-(3-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮與1-哌嗪-1-基乙酮借助方法J反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為490.65(C29H38N4O3)；MS(ESI)491(M+H+)。6-丁氧基-2-[4-(3-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮將6-丁氧基-2-[4-(1，4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(1.40g)、對(duì)-甲苯磺酸(57mg)與丙酮(40mL)的混合物在回流下沸騰12小時(shí)，然后濃縮。使殘余物在碳酸鈉溶液與乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相干燥，濃縮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為378.48(C23H26N2O3)；MS(ESI)379(M+H+)。6-丁氧基-2-[4-(1，4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮4-(1，4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)苯基胺與4-丁氧基-2-(2-氯乙基)苯甲酰氯借助方法A反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為438.57(C26H34N2O4)；MS(ESI)439(M+H+)。4-(1，4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)苯基胺將三甲基氯硅烷(9.3g)緩慢加入到1-芐基-3-吡咯烷酮(5.0g)在二氯甲烷(30mL)與乙二醇(2.67g)中的溶液中。18小時(shí)后，將混合物倒入氫氧化鈉溶液(1N)中。分離出有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。將殘余物溶于甲醇(30mL)，加入甲酸銨(5.2g)和氫氧化鈀(10％，在碳上，300mg)。將混合物在回流下沸騰8小時(shí)，過濾，濃縮。殘余物與4-氟硝基苯借助方法E反應(yīng)。最后借助方法F進(jìn)行氫化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為220.27(C12H16N2O2)；MS(ESI)221(M+H+)。借助方法J從6-丁氧基-2-[4-(3-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮和適當(dāng)?shù)陌奉愃频氐玫搅吮?中的實(shí)施例。表4實(shí)施例462-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-甲酸環(huán)戊基甲基酰胺方法P在0℃下，將TOTU(49.5mg)加入到2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-甲酸(60mg)在N，N-二異丙基乙基胺(26μL)與NMP(1mL)中的混合物中。10分鐘后，加入環(huán)戊基甲基胺(15mg)，將混合物攪拌4小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物在碳酸氫鈉溶液與乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為478.62(C28H35FN4O2)；MS(ESI)479(M+H+)。2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-甲酸將2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-甲酸甲酯(0.80g)、氫氧化鈉(78mg)、甲醇(20mL)與水(10mL)的混合物在回流下沸騰2小時(shí)，然后濃縮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為397.45(C22H24FN3O3)；MS(ESI)398(M+H+)。2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-甲酸甲酯將三乙胺(1.0g)、然后Pd(dppf)Cl2(365mg)加入到三氟甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基酯(2.5g)、DMF(50mL)與甲醇(25mL)的混合物中。將混合物于50℃在高壓釜中在CO氣氛(5bar)下加熱6小時(shí)。使冷卻和解壓的反應(yīng)混合物在水與乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為411.48(C23H26FN3O3)；MS(ESI)412(M+H+)。實(shí)施例476-丁氧基-2-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-2H-異喹啉-1-酮在-78℃下，將正丁基鋰(2.6M甲苯溶液；0.70mL)加入到N，N-二異丙基胺(184mg)在THF(30mL)中的溶液中。10分鐘后，加入4-丁氧基-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-2-甲基苯甲酰胺(0.30g)，將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后升溫至-20℃。加入DMF(53mg)，在另外30分鐘后將反應(yīng)混合物用鹽酸水解。使反應(yīng)混合物在碳酸鈉溶液與乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為423.54(C25H30FN3O2)；MS(ESI)424(M+H+)。4-丁氧基-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-2-甲基苯甲酰胺4-丁氧基-2-甲基苯甲酸與[1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺借助方法P反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為413.54(C24H32FN3O2)；MS(ESI)414(M+H+)。實(shí)施例486-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-2-對(duì)甲苯基-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮首先，3-甲基-5-對(duì)甲苯基噻吩-2-甲酸與低聚甲醛借助方法C1反應(yīng)，然后借助方法B將產(chǎn)物用亞硫酰氯處理。最后使所得的3-(2-氯乙基)-5-對(duì)甲苯基噻吩-2-羰基氯與[(R)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺借助方法A反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為431.60(C26H29N3OS)；MS(ESI)432(M+H+)。3-甲基-5-對(duì)甲苯基噻吩-2-甲酸將3-甲基-5-對(duì)甲苯基噻吩-2-甲醛(2.6g)在1，4-二噁烷(30mL)中的溶液與磷酸二氫鈉(5.77g)的水溶液混合，加入氨基磺酸(1.87g)。在10℃下，以使溫度不升高至10℃以上的方式滴加亞氯酸鈉(1.52g)在水(20mL)中的溶液。加入完全后20分鐘，加入亞硫酸鈉(1.98g)，將混合物攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物用鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，濃縮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為232.30(C13H12O2S)；MS(ESI)233(M+H+)。3-甲基-5-對(duì)甲苯基噻吩-2-甲醛5-溴-3-甲基噻吩-2-甲醛(Spinelli，D.等人，J.ChemSoc.PerkinTrans.2，1972，(12)，1866-9)與4-甲基苯基硼酸借助方法J反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為216.30(C13H12OS)；MS(ESI)217(M+H+)。實(shí)施例496-[4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-2-對(duì)甲苯基-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮3-(2-氯乙基)-5-對(duì)甲苯基噻吩-2-羰基氯與4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基胺借助方法A反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為431.60(C26H29N3OS)；MS(ESI)432(M+H+)。按照方法N，三氟甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基酯與各種胺反應(yīng)。得到表5中列舉的化合物。表5借助方法A從相應(yīng)的2-(2-氯乙基)-苯甲酰氯和相應(yīng)的苯胺得到表6中的實(shí)施例化合物。表6按照方法E和F通過在適合的4-氟-硝基苯上用相應(yīng)的胺進(jìn)行取代、之后進(jìn)行硝基官能團(tuán)的催化氫化制備了所需的本胺化合物。(R)-[1，3′]聯(lián)吡咯烷的制備將甲磺酰氯(24.5g)滴加到在冰浴上冷卻的(S)-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40g)與吡啶(17g)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中，15分鐘后除去冰浴。在室溫下另外2小時(shí)后，使混合物在乙酸乙酯與水之間分布。將有機(jī)相用稀鹽酸洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。向粗的甲磺酸酯((S)-3-甲磺酰氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)中加入吡咯烷(20mL)，在100℃油浴溫度下加熱。冷卻后，使混合物在乙酸乙酯與水之間分布。濃縮有機(jī)相。將殘余物溶于二氯甲烷(150mL)，加入過量鹽酸(5N2-丙醇溶液)。12小時(shí)后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去揮發(fā)性組分。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為140.23(C8H16N2)；MS(ESI)141(M+H+)，為二鹽酸鹽。相似地從(R)-3-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯得到(S)-[1，3′]聯(lián)吡咯烷(為二鹽酸鹽)。在取代反應(yīng)步驟中利用(S)-2-甲基-吡咯烷，得到(2S，3′S)-2-甲基-[1，3]聯(lián)吡咯烷。實(shí)施例662-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-丁氧基-2H-異喹啉-1-酮方法Q在-78℃下，將正丁基鋰(2.6M甲苯溶液；5.0mL)加入到2，2，6，6-四甲基哌啶(2.2mL)在THF(30mL)中的溶液中。10分鐘后，加入4-N-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-4-丁氧基-2-甲基-苯甲酰胺(1.8g)在THF(10mL)中的溶液，將混合物在-78℃下攪拌40分鐘。向深紅色溶液中加入N-甲?；鶈徇?1.2g)，另外30分鐘后將反應(yīng)混合物加熱至室溫，加入鹽酸(6N水溶液，10mL)。4小時(shí)后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸餾除去THF，使殘余物在碳酸鈉溶液與乙酸乙酯之間分布。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為449.57(C27H32FN3O2)；MS(ESI)450(M+H+)。N-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-4-丁氧基-2-甲基-苯甲酰胺4-丁氧基-2-甲基-苯甲酸與(R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基胺按照方法P反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為439.58(C26H34FN3O2)；MS(ESI)440(M+H+)。實(shí)施例672-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-苯基)-6-丁氧基-2H-異喹啉-1-酮首先，4-丁氧基-2-甲基-苯甲酸與(R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-苯基胺按照方法P反應(yīng)。所得酰胺與N-甲?；鶈徇凑辗椒≦反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為431.58(C27H33N3O2)；MS(ESI)432(M+H+)。相似地，使4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸反應(yīng)得到2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-苯基)-6-甲氧基-2H-異喹啉-1-酮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為389.50(C24H27N3O2)；MS(ESI)390(M+H+)。實(shí)施例682-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-甲氧基-2H-異喹啉-1-酮首先，4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸與[(R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)-吡咯烷-3-基]-二甲基胺按照方法P反應(yīng)。所得酰胺與N-甲?；鶈徇凑辗椒≦反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為381.45(C22H24FN3O2)；MS(ESI)382(M+H+)。相似地，使用(R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基胺得到產(chǎn)物2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-甲氧基-2H-異喹啉-1-酮(分子量407.49(C24H26FN3O2)；MS(ESI)408(M+H+))。實(shí)施例692-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-苯基)-6-丁氧基-3-甲基-2H-異喹啉-1-酮在-78℃下，將正丁基鋰(2.6M甲苯溶液；1.2mL)加入到2，2，6，6-四甲基哌啶(0.51mL)在THF(30mL)中的溶液中。10分鐘后，加入4-N-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-苯基)-4-丁氧基-2-甲基-苯甲酰胺(0.4g)在THF(5mL)中的溶液，將混合物在-78℃下攪拌20分鐘。向深紅色溶液中加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(207mg)，另外30分鐘后，將反應(yīng)混合物加熱至室溫。2小時(shí)后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸餾除去THF，使殘余物在水與乙酸乙酯之間分布。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜和制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為445.61(C28H35N3O2)；MS(ESI)446(M+H+)。2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-甲酸與各種胺按照方法P反應(yīng)。產(chǎn)物總結(jié)在表7中。表7實(shí)施例762-{2-[3-氟-4-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基氧基}-N-甲基-乙酰胺按照方法K，將{(R)-1-[2-氟-4-(6-羥基-1-氧代-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯用2-氯-N-甲基-乙酰胺烷基化，將產(chǎn)物用氯化氫(5N2-丙醇溶液)處理，釋放出胺。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為426.50(C23H27FN4O3)；MS(ESI)427(M+H+)。{(R)-1-[2-氟-4-(6-羥基-1-氧代-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯按照方法L，將{(R)-1-[2-氟-4-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯用溴化氫處理。將粗產(chǎn)物(5.5g)溶于1，4-二噁烷(50mL)和水(50mL)，加入碳酸氫鈉(2.6g)，最后加入Boc2O(3.38g)。3小時(shí)后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去1，4-二噁烷，使殘余物在水與乙酸乙酯之間分布。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為455.53(C25H30FN3O4)；MS(ESI)456(M+H+)。{(R)-1-[2-氟-4-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯按照方法B，使2-(2-氯乙基)-4-甲氧基-苯甲酰氯與[(R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為469.56(C26H32FN3O4)；MS(ESI)470(M+H+)。通過使{(R)-1-[2-氟-4-(6-羥基-1-氧代-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯或{(R)-1-[2-氟-4-(6-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯與相應(yīng)的烷基化劑(氯化物、溴化物或甲磺酸酯)反應(yīng)、然后裂解中間體氨基甲酸酯相似地得到表8中列舉的產(chǎn)物。表8實(shí)施例77中的烷基化劑是溴代乙酸甲酯。甲基酯也在氨基甲酸酯裂解步驟中被裂解。{(R)-1-[2-氟-4-(6-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯按照方法P，使[(R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯與4-甲氧基-2-甲基苯甲酸反應(yīng)，按照方法Q構(gòu)造異喹啉酮骨架。然后按照方法L裂解甲基醚。最后，所得氨基酚與Boc2O(碳酸氫鈉水溶液/1，4-二噁烷)反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為453.52(C25H28FN3O4)；MS(ESI)454(M+H+)。甲磺酸(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基酯在-15℃下，將甲磺酰氯(12，1g)加入到(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)-甲醇(10,0g)與吡啶(55mL)的混合物中，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用硫酸氫鉀溶液(20％)和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。以相似的方式得到甲磺酸(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基酯。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為180，05(C6H1204S)；MS(ESI)181(M+H+)。實(shí)施例9O2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮方法R在氬氣下，將乙酸鈀-II(0.22mg)、9，9-二甲基-4，5-雙(二苯膦基)呫噸(5.8mg)和碳酸銫(49mg)加入到三氟-甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基酯(50mg)、2-吡咯烷酮(10.2mg)與1，4-二噁烷(3mL)的混合物中，在100℃下加熱5小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為436.53(C25H29FN4O2)；MS(ESI)437(M+H+)。相似地從三氟-甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基酯和相應(yīng)的酰胺或胺得到了表9中列舉的產(chǎn)物。表9三氟-甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基酯與1-乙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮的反應(yīng)得到兩種產(chǎn)物(實(shí)施例97和100)。按照文獻(xiàn)(O.Wong等人，Heterocycles1987，26(12)，3153-8)的教導(dǎo)得到了1-乙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮。1-乙基-咪唑烷-2-酮按照方法F氫化1-乙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為114.15(C5H10N2O)；MS(ESI)115(M+H+)。(S)-六氫-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮將C-(S)-1-吡咯烷-2-基-甲基胺(512mg)、1，1’-羰基二咪唑(0.83g)與二氯甲烷(5mL)的混合物攪拌18小時(shí)，然后濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為126.16(C6H10N2O)；MS(ESI)127(M+H+)。5-甲基-噁唑烷-2-酮將1，1’-羰基二咪唑(21.6g)逐份加入到1-氨基-2-丙醇(10劫與二氯甲烷(100mL)的混合物中。2小時(shí)后，抽濾出所得沉淀，用THF吸收。將THF溶液在回流下加熱6小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，在乙酸乙酯與鹽酸(1Ｎ)之間分布。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為101.11(C4H7NO2)；MS(ESI)102(M+H+)。通過使相應(yīng)的三氟甲磺酸酯與相應(yīng)的末端炔烴反應(yīng)按照方法M得到了表10中列舉的產(chǎn)物。表10三氟-甲磺酸2-{4-[(R)-3-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-3-氟苯基}-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-6-基酯按照方法S，使{(R)-1-[2-氟-4-(6-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯與三氟甲磺酸酐反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為585.58(C26H27N3O6)；MS(ESI)586(M+H+)。相似地從相應(yīng)的酚得到下列三氟甲磺酸酯三氟-甲磺酸2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-6-基酯；三氟-甲磺酸2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基酯。2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-羥基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮按照方法L，使2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮與溴化氫反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為395.48(C23H26FN3O2)；MS(ESI)396(M+H+)。相似地從2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-甲氧基-2H-異喹啉-1-酮得到2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-羥基-2H-異喹啉-1-酮。(S)-戊-1-炔-3-醇按照文獻(xiàn)(T.Künstler等人，TetrahedronAsymmetry1993，4(7)，1645-50)的教導(dǎo)，使外消旋的戊-1-炔-3-醇與N-甲苯磺?；?L-苯基丙氨酸反應(yīng)，通過從乙醇/己烷中結(jié)晶分離出非對(duì)映體酯，皂化旋光純的結(jié)晶性酯。實(shí)施例1412-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-(2-羥基-3-甲基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮方法T將2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-羥基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(50mg)、2-異丙基-環(huán)氧乙烷(12mg)、2，3，4，6，7，8，9，10-八氫-嘧啶并[1，2-a]氮雜(21mg)與甲苯(1mL)的混合物在120℃浴溫下加熱。4小時(shí)后，再次加入等量的環(huán)氧化物和輔助性堿，在120℃下加熱另外8小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為455.58(C26H34FN3O3)；MS(ESI)456(M+H+)。作為替代選擇，可以使用氟化銫作為輔助性堿，以DMF作為溶劑。通過使相應(yīng)的酚與相應(yīng)的環(huán)氧化物反應(yīng)按照方法T得到了表11中列舉的產(chǎn)物。表11就實(shí)施例170和173的制備而言，在反應(yīng)中使用相應(yīng)的Boc-保護(hù)的氨基酚(分別為{(R)-1-[2-氟-4-(6-羥基-1-氧代-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯或{(R)-1-[2-氟-4-(6-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯)，最后通過用氯化氫(5N2-丙醇溶液)處理從中間體烷基化產(chǎn)物裂解氨基甲酸酯。1-氧雜-螺[2.3]己烷將亞甲基-環(huán)丁烷(5.0g)與二氯甲烷(20mL)的混合物在冰浴上冷卻，逐份加入間-氯過苯甲酸(12.7g)。在加入結(jié)束時(shí)，在室溫下攪拌另外3小時(shí)，濾出所得沉淀。小心蒸餾除去溶劑，殘余物直接進(jìn)一步反應(yīng)。2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-苯基)-6-羥基-2H-異喹啉-1-酮按照方法L，將2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-苯基)-6-甲氧基-2H-異喹啉-1-酮用溴化氫處理。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為375.47(C23H25N3O2)；MS(ESI)376(M+H+)。6-羥基-2-{4-[(S)-7-(2-羥基-2-甲基-丙基)-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基]-苯基}-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮方法U將2-[(S)-4-(2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基)-苯基]-6-羥基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(0.50g)、氧化異丁烯(0.10g)、溴化鋰(0.12g)與NMP(1mL)的混合物在65℃下加熱5小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，在乙酸乙酯與水之間分布。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為435.57(C26H33N3O3)；MS(ESI)436(M+H+)。2-[(S)-4-(2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基)-苯基]-6-羥基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮按照方法L，將(S)-7-[4-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苯基]-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯用溴化氫處理。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為363.46(C22H25N3O2)；MS(ESI)364(M+H+)。(S)-7-[4-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苯基]-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯按照方法A，使2-(2-氯乙基)-4-甲氧基-苯甲酰氯與(S)-7-(4-氨基-苯基)-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為477.61(C28H35N3O4)；MS(ESI)478(M+H+)。(S)-7-(4-氨基-苯基)-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯按照方法F氫化(S)-7-(4-硝基-苯基)-2，7-二二氮雜-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為317.43(C18H27N3O2)；MS(ESI)318(M+H+)。(S)-7-(4-硝基-苯基)-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯方法V將碳酸氫鈉(8.83g)在水(200mL)中的溶液加入到攪拌的(S)-2-(4-硝基-苯基)-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷(13.0g)與1，4-二噁烷(100mL)的混合物中，然后加入Boc2O(11.5g)。12小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，分離各相。將有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為347.42(C18H25N3O4)；MS(ESI)348(M+H+)。(S)-2-(4-硝基-苯基)-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷按照方法E，使1-氟-4-硝基-苯與(S)-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為247.30(C13H17N3O2)；MS(ESI)248(M+H+)。(S)-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷方法W將(S)-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷-3，8-二酮(20.0g)逐份加入到氫化鋁鋰(17.2g)與THF(300mL)的混合物中。加入結(jié)束后，在回流下沸騰12小時(shí)。由于反應(yīng)不完全，加入另外的氫化鋁鋰(8.6g)，在回流下沸騰另外12小時(shí)。用另外的氫化鋁鋰(4.3g)重復(fù)該操作。將混合物冷卻至-10℃，小心滴加水(10mL)、濃氫氧化鈉溶液(10mL)和水(10mL)。抽濾出固體組分，用二氯甲烷洗滌。濃縮濾液。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為126.20(C7H14N2)；MS(ESI)127(M+H+)。(S)-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷-3，8-二酮借助手性相色譜(DaicelChiralpakAS20；洗脫劑乙醇/甲醇1∶1)，將外消旋的2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷-3，8-二酮(C.G.Overberger等人，J.Org.Chem.1981，46，2757-64和T.P.Culbertson等人，J.Med.Chem.1990，33，2270-75)分離為對(duì)映體。后洗脫的對(duì)映體顯示陽(yáng)性比旋度。因此，與文獻(xiàn)(M.Kajtar等人，Collect.Czech.Chem.Commun.1982，47，936-49)比較后，它被指定為(R)-構(gòu)型。先洗脫的對(duì)映體因此是(S)-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷-3，8-二酮。6-羥基-2-{4-[(S)-7-(2-羥基-2-甲基-丙基)-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基]-苯基}-2H-異喹啉-1-酮按照方法U，使2-[(S)-4-(2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基)-苯基]-6-羥基-2H-異喹啉-1-酮與2，2-二甲基-環(huán)氧乙烷反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為433.56(C26H31N3O3)；MS(ESI)434(M+H+)。2-[(S)-4-(2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基)-苯基]-6-羥基-2H-異喹啉-1-酮按照方法L，將(S)-7-[4-(6-甲氧基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基)-苯基]-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯用溴化氫處理。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為361.45(C22H23N3O2)；MS(ESI)362(M+H+)。(S)-7-[4-(6-甲氧基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基)-苯基]-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯按照方法Q，使(S)-7-[4-(4-甲氧基-2-甲基-苯甲?；被?-苯基]-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯與N-甲?；鶈徇磻?yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為475.59(C28H33N3O4)；MS(ESI)476(M+H+)。(S)-7-[4-(4-甲氧基-2-甲基-苯甲?；被?-苯基]-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯按照方法P，使(S)-7-(4-氨基-苯基)-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯與4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為465.60(C27H35N3O4)；MS(ESI)466(M+H+)。2-{4-[(S)-7-(3-氟-丙基)-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基]-苯基}-6-羥基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮方法X將2-[(S)-4-(2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基)-苯基]-6-羥基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(0.20g)、1-溴-3-氟-丙烷(76mg)、碳酸氫鈉(10mg)與NMP(5mL)的混合物在50℃下加熱15小時(shí)。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與水之間分布。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為423.54(C25H30FN3O2)；MS(ESI)424(M+H+)。2-{4-[(S)-7-(3-氟-丙基)-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基]-苯基}-6-羥基-2H-異喹啉-1-酮按照方法X，使2-[(S)-4-(2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基)-苯基]-6-羥基-2H-異喹啉-1-酮與1-溴-3-氟-丙烷反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為421.52(C25H28FN3O2)；MS(ESI)422(M+H+)。實(shí)施例1786-環(huán)丙基甲氧基-2-{3-氟-4-[7-(2-氟乙基)-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基]-苯基}-2H-異喹啉-1-酮按照方法X，使6-環(huán)丙基甲氧基-2-[4-(2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基)-3-氟苯基]-2H-異喹啉-1-酮與1-溴-2-氟-乙烷反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為479.57(C28H31F2N3O2)；MS(ESI)480(M+H+)。6-環(huán)丙基甲氧基-2-[4-(2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基)-3-氟苯基]-2H-異喹啉-1-酮按照方法H，使氨基甲酸酯裂解為7-[4-(6-環(huán)丙基甲氧基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基)-2-氟苯基]-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為433.53(C26H28FN3O2)；MS(ESI)434(M+H+)。7-[4-(6-環(huán)丙基甲氧基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基)-2-氟苯基]-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯將7-[2-氟-4-(6-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基)-苯基]-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(250mg)、溴甲基-環(huán)丙烷(70mg)、碳酸銫(170mg)與NMP(5mL)的混合物在60℃下加熱4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，在乙酸乙酯與水之間分布。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為533.65(C31H36FN3O4)；MS(ESI)534(M+H+)。7-[2-氟-4-(6-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基)-苯基]-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯按照方法E，使2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯與1，2-二氟-4-硝基-苯反應(yīng)。按照方法F氫化所得硝基化合物。所得苯胺與4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸按照方法P反應(yīng)。所得酰胺與N-甲?；鶈徇凑辗椒≦反應(yīng)。按照方法L將所得異喹啉酮用溴化氫處理。最后，所得氨基酚與Boc2O按照方法V反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為479.56(C27H30FN3O4)；MS(ESI)480(M+H+)。實(shí)施例1792-{3-氟-4-[7-(2-氟乙基)-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基]-苯基}-6-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-2H-異喹啉-1-酮按照方法X，使2-[4-(2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基)-3-氟苯基]-6-四氫呋喃-2-基甲氧基)-2H-異喹啉-1-酮與1-溴-2-氟-乙烷反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為509.60(C29H33F2N3O3)；MS(ESI)510(M+H+)。2-[4-(2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基)-3-氟苯基]-6-四氫呋喃-2-基甲氧基)-2H-異喹啉-1-酮按照方法K，使7-[2-氟-4-(6-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基)-苯基]-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯與2-溴甲基-四氫呋喃反應(yīng)，然后按照方法H用氯化氫裂解氨基甲酸酯。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為463.56(C27H30FN3O3)；MS(ESI)464(M+H+)。實(shí)施例1806-環(huán)丙基甲氧基-2-{3-氟-4-[7-(2-羥基-2-甲基-丙基)-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基]-苯基}-2H-異喹啉-1-酮按照方法U，使6-環(huán)丙基甲氧基-2-[4-(2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基)-3-氟苯基]-2H-異喹啉-1-酮與2，2-二甲基-環(huán)氧乙烷反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為505.64(C30H36FN3O3)；MS(ESI)506(M+H+)。實(shí)施例1812-{3-氟-4-[7-(2-羥基-2-甲基-丙基)-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基]-苯基}-6-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-2H-異喹啉-1-酮按照方法U，使2-[4-(2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基)-3-氟苯基]-6-四氫呋喃-2-基甲氧基)-2H-異喹啉-1-酮與2，2-二甲基-環(huán)氧乙烷反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為535.66(C31H38FN3O4)；MS(ESI)536(M+H+)。通過使相應(yīng)的酚按照方法K與相應(yīng)的烷基化劑(溴化物、甲磺酸酯)反應(yīng)得到的產(chǎn)物列在表12中。表122-[3-氯-4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-羥基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮按照方法L，將2-[3-氯-4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮用溴化氫處理。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為385.90(C21H24ClN3O2)；MS(ESI)386(M+H+)。2-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-羥基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮按照方法A，使[1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-3-基]-二甲基胺與2-(2-氯乙基)-4-甲氧基-苯甲酰氯反應(yīng)。按照方法L將所得二氫異喹啉酮用溴化氫處理。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為351.45(C21H25N3O2)；MS(ESI)352(M+H+)。2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-甲氧基-苯基)-6-羥基-2H-異喹啉-1-酮在方法F的條件下，氫化6-芐氧基-2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-甲氧基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮，伴有芐基的氫解。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為405.50(C24H27N3O3)；MS(ESI)406(M+H+)。6-芐氧基-2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-甲氧基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮按照方法Q，使4-芐氧基-N-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-苯甲酰胺與N-甲酰基嗎啉反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為495.63(C31H33N3O3)；MS(ESI)496(M+H+)。4-芐氧基-N-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-苯甲酰胺按照方法P，使4-芐氧基-2-甲基-苯甲酸與(R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-甲氧基-苯基胺反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為485.63(C30H35N3O3)；MS(ESI)486(M+H+)。(R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-甲氧基-苯基胺按照方法E，使1-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯與(R)-[1，3′]聯(lián)吡咯烷反應(yīng)。按照方法F氫化所得硝基化合物。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為261.37(C15H23N3O)；MS(ESI)262(M+H+)。2-碘甲基-3-甲基-四氫呋喃按照文獻(xiàn)(R.D.Evans等人，Synthesis1988，862-8)的教導(dǎo)，使3-甲基-戊-4-烯-1-醇與六氟磷酸雙(三甲基吡啶)碘反應(yīng)。相似地從相應(yīng)的不飽和醇得到下列碘化物2-碘甲基-3-甲基-氧雜環(huán)丁烷；2-碘甲基-氧雜環(huán)丁烷；2-碘甲基-5-甲基-四氫呋喃。實(shí)施例2112-{3-氟-4-[3-(4-羥基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-6-[(S)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮按照方法J1，使2-[3-氟-4-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-[(S)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮與哌啶-4-醇反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為509.63(C29H36FN3O4)；MS(ESI)510(M+H+)。實(shí)施例2122-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-(3-甲氧基-丁氧基)-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮方法Y將三苯膦(聚合物；156mg)、2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-羥基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(0.10g)與THF(7mL)的混合物攪拌15分鐘。然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.10g)在THF(1mL)中的溶液，攪拌另外10分鐘。然后加入3-甲氧基-丁烷-1-醇(35mg)，攪拌12小時(shí)。抽濾出聚合物，濃縮濾液。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為455.58(C26H34FN3O3)；MS(ESI)456(M+H+)。通過使相應(yīng)的酚與相應(yīng)的醇反應(yīng)按照方法Y得到的產(chǎn)物列在表13中。表13實(shí)施例2302-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-(3-羥基-戊基)-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮方法Z將2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-(3-羥基-戊-1-炔基)-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(20mg)、鈀(10％，在碳上；5mg)與甲醇的混合物在氫氣氛(氣囊瓶)下劇烈攪拌5小時(shí)。抽濾出催化劑，濃縮濾液。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為439.58(C26H34FN3O2)；MS(ESI)440(M+H+)。更短的反應(yīng)時(shí)間可以得到僅部分氫化的產(chǎn)物作為主要產(chǎn)物2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-(3-羥基-戊-1-烯基)-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮分子量437.56(C26H32FN3O2)；MS(ESI)438(M+H+)。實(shí)施例2312-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-((R)-3-羥基-丁基)-2H-異喹啉-1-酮按照方法Z氫化2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-((R)-3-羥基-丁-1-炔基)-2H-異喹啉-1-酮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為449.57(C27H32FN3O2)；MS(ESI)450(M+H+)。實(shí)施例2322-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-((S)-3-羥基-戊基)-2H-異喹啉-1-酮按照方法Z氫化2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-((S)-3-羥基-戊-1-炔基)-2H-異喹啉-1-酮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為463.60(C28H34FN3O2)；MS(ESI)464(M+H+)。實(shí)施例2332-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-戊基-2H-異喹啉-1-酮按照方法Z氫化2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-戊-1-炔基-2H-異喹啉-1-酮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為447.60(C28H34FN3O)；MS(ESI)448(M+H+)。實(shí)施例2342-[3-氟-4-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-(2-羥基-丙氧基)-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮按照方法K，使{(R)-1-[2-氟-4-(6-羥基-1-氧代-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯與溴丙酮反應(yīng)。將所得酮(500mg)溶于乙醇(10mL)，加入硼氫化鈉(37mg)。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水水解，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。按照方法V將所得的醇(((R)-1-{2-氟-4-[6-(2-羥基-丙氧基)-1-氧代-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯)用氯化氫處理。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為413.50(C23H28FN3O3)；MS(ESI)414(M+H+)。實(shí)施例2352-[3-氟-4-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-(2-甲氧基-丙氧基)-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮方法AA將氫化鈉(55％，在油中，20mg)加入到((R)-1-{2-氟-4-[6-(2-羥基-丙氧基)-1-氧代-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.20g)與NMP(5mL)的混合物中。當(dāng)氣體停止放出時(shí)，加入甲基碘(55mg)。1小時(shí)后使反應(yīng)混合物在水與乙酸乙酯之間分布。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。按照方法V將所得的醚用氯化氫處理。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為427.52(C24H30FN3O3)；MS(ESI)428(M+H+)。實(shí)施例2362-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-(2-甲氧基-丁氧基)-2H-異喹啉-1-酮按照方法AA，使2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-(2-羥基-丁氧基)-2H-異喹啉-1-酮與甲基碘反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為479.60(C28H34FN3O3)；MS(ESI)480(M+H+)。實(shí)施例2372-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-(吡啶-2-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮方法AB將2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-羥基-2H-異喹啉-1-酮(100mg)、2-氯吡啶(58mg)、叔丁醇鉀(57mg)與NMP(1mL)的混合物于180℃用微波照射加熱30分鐘。冷卻粗混合物，經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為470.55(C28H27FN4O2)；MS(ESI)471(M+H+)。實(shí)施例2382-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-(噻唑-2-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮按照方法AB，使2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-羥基-2H-異喹啉-1-酮與2-溴噻唑反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為476.58(C26H25FN4O2S)；MS(ESI)477(M+H+)。實(shí)施例2392-{2-[3-氟-4-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-6-基氧基}-戊酸乙酯按照方法K，使{(R)-1-[2-氟-4-(6-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯與2-溴-戊酸乙酯反應(yīng)，然后按照方法H通過用氯化氫處理來裂解2-(2-{4-[(R)-3-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-3-氟苯基}-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-戊酸乙酯中的氨基甲酸酯。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為481.57(C27H32FN3O4)；MS(ESI)482(M+H+)。實(shí)施例2402-[3-氟-4-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-(1-羥甲基-丁氧基)-2H-異喹啉-1-酮將硼氫化鋰(22mg)加入到2-(2-{4-[(R)-3-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-3-氟苯基}-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-戊酸乙酯(300mg)與THF(5mL)的混合物中。12小時(shí)后，加入甲醇(1mL)，使混合物在水與乙酸乙酯之間分布。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化。按照方法H通過用氯化氫處理來裂解所得醇中的氨基甲酸酯。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為439.53(C25H30FN3O3)；MS(ESI)440(M+H+)。實(shí)施例2416-丁氧基-2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮按照方法R，使2-(4-溴苯基)-6-丁氧基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮與二甲基-(R)-吡咯烷-3-基-胺反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為407.56(C25H33N3O2)；MS(ESI)408(M+H+)。2-(4-溴-苯基)-6-丁氧基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮按照方法A，使4-溴-苯基胺與4-丁氧基-2-(2-氯乙基)-苯甲酰氯反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為374.28(C19H20BrNO2)；MS(ESI)374(M+H+)。實(shí)施例2422-(4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-苯基)-6-丁氧基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮按照方法J，使6-丁氧基-2-[4-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮與吡咯烷反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為433.60(C27H35N3O2)；MS(ESI)434(M+H+)。實(shí)施例2432-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-((3R＊，4R＊)-4-羥基-四氫-吡喃-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮按照方法T，使2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-羥基-2H-異喹啉-1-酮與3，7-二氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷反應(yīng)，以氟化銫作為輔助性堿。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為493.58(C28H32FN3O4)；MS(ESI)494(M+H+)。3，7-二氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷按照文獻(xiàn)的教導(dǎo)，首先將四氫-吡喃-4-醇用甲磺酰氯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲磺酸酯，然后用DBU處理反應(yīng)得到3，6-二氫-2H-吡喃(M.J.Suto等人，J.Med.Chem.1991，34，2484-88)。用MCPBA環(huán)氧化，得到3，7-二氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷(G.Berti等人，Tetrahedron1974，30，4013-20)。實(shí)施例2442-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-((Z)-戊-1-烯基)-2H-異喹啉-1-酮將2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-戊-1-炔基-2H-異喹啉-1-酮(2.7g)、喹啉(0.4g)、吡啶(50mL)與鈀(5％，在碳酸鋇上；100mg)的混合物在氫氣氛(氣囊瓶)下劇烈攪拌2小時(shí)。抽濾出催化劑，濃縮濾液。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為445.59(C28H32FN3O)；MS(ESI)446(M+H+)。實(shí)施例2452-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-((1R＊，2S＊)-1，2-二羥基-戊基)-2H-異喹啉-1-酮首先，將四氧化鋨(叔丁醇溶液，0.1當(dāng)量)加入到2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-((Z)-戊-1-烯基)-2H-異喹啉-1-酮(0.10g)與THF(10mL)的混合物中，然后加入N-甲基-嗎啉-N-氧化物(89mg)在水(1mL)中的溶液。48小時(shí)后濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為479.60(C28H34FN3O3)；MS(ESI)480(M+H+)。通過使2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-羥基-2H-異喹啉-1-酮與相應(yīng)的醇反應(yīng)得到的產(chǎn)物列在表14中。表14實(shí)施例2532-{3-氟-4-[3-(3-氟-丙基氨基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-6-[(S)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮方法J1將乙酸(30.0mg)和1M氰基硼氫化鈉的THF溶液(1MTHF溶液；0.5mL)加入到2-[3-氟-4-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-[(S)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(235.8mg)與3-氟-丙基胺(38.6mg)在甲醇/二氯甲烷(5mL/3mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8h。然后在真空中除去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯和水吸收。將乙酸乙酯相用水洗滌若干次，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為485.25(C27H33F2N3O3)；MS(ESI)486(M+H+)。2-[3-氟-4-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-[(S)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮方法AD將2-[4-(1，4-二氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-[(S)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(8.4g)與對(duì)-甲苯磺酸(3.4g)在丙酮/水(80mL/40mL)中的混合物在70℃下加熱12h。然后在真空中除去丙酮，水相用碳酸氫鈉溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取若干次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為424.47(C24H25FN2O4)；MS(ESI)425(M+H+)。2-[4-(1，4-二氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-[(S)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮方法K1將2-[4-(1，4-二氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-羥基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(6.9g)、(S)-2-甲磺?；谆?四氫呋喃(3.9g)與碳酸銫(17.6g)在DMF(81.6mL)中的混合物在75℃下加熱過夜。然后用乙酸乙酯和水稀釋反應(yīng)混合物。將有機(jī)相用水洗滌若干次，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為468.53(C26H29FN2O5)；MS(ESI)469(M+H+)。2-[4-(1，4-二氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-羥基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮方法AE將碳酸鉀(2.5g)加入到2-[4-(1，4-二氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(7.2g)與苯硫酚(2g)在NMP(80.2mL)中的混合物中。將小份反應(yīng)混合物各自于200℃在微波中加熱20min。然后向混合物中加入乙酸乙酯和水。水相用乙酸乙酯萃取若干次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為384.41(C21H21FN2O4)；MS(ESI)385(M+H+)。2-[4-(1，4-二氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮方法AC將2-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-苯甲酸(6.1g)與亞硫酰氯(22.5mL)的混合物在回流下加熱4h。然后在真空中除去亞硫酰氯以及所加入的甲苯。將殘余物溶于THF(55.6mL)，加入4-(1，4-二氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基胺(7.4g)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入叔丁醇鉀(7.0g)。然后使反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫，在該溫度下攪拌3h。在真空中除去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯/水吸收。將乙酸乙酯相用10％檸檬酸溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后在真空中除去溶劑。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為398.43(C22H23FN2O4)；MS(ESI)399(M+H+)。4-(1，4-二氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基胺按照方法F，利用Pd/C還原7-(2-氟-4-硝基-苯基)-1，4-二氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬烷。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為238.26(C12H15FN2O2)；MS(ESI)239(M+H+)。7-(2-氟-4-硝基-苯基)-1，4-二氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬烷方法E1將碳酸鉀(6.9g)加入到3，4-二氟硝基苯(8.0g)與1，4-二氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬烷(12.9g)在乙腈(34.6mL)中的混合物中，將反應(yīng)混合物在75℃下加熱2h。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水。水相用乙酸乙酯萃取若干次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為268.24(C12H13FN2O4)；MS(ESI)269(M+H+)。相似地合成了表15中的化合物。表153-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷方法AH將Pd/C(5％)(7.4mg)加入到3-芐基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷(240mg)在甲醇(20mL)中的溶液中。將溶液在室溫、氫氣氛(常壓)下攪拌6h。在Celite上過濾反應(yīng)混合物，在真空中除去溶劑。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為83.07(C5H9N)；MS(ESI)84(M+H+)。3-芐基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷在0℃下，將碘(2.27g)在THF(27.9mL)中的溶液在40min內(nèi)滴加到硼氫化鈉(818mg)在干燥THF(45mL)中的溶液中。然后在該溫度下滴加3-芐基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮(750mg)在THF(11.1mL)中的溶液。然后將反應(yīng)混合物在回流下加熱6h。將混合物冷卻至0℃，小心地加入3NHCl。然后用2N氫氧化鈉溶液中和反應(yīng)溶液。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為173.12(C12H15N)；MS(ESI)174(M+H+)。2-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷方法H1將2-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(960mg)與4MHCl的二噁烷溶液(26mL)的混合物在室溫下攪拌15min。然后，在預(yù)先加入甲苯后，在真空中除去溶劑。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化(梯度90∶10∶1∶1至70∶30∶5∶5；二氯甲烷∶甲醇∶乙酸∶水)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為83.07(C5H9N)；MS(ESI)84(M+H+)。2-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯在-78℃下，將TMEDA(0.11mL)緩慢滴加到仲丁基鋰(1.4M；0.52mL)與THF(1.8mL)的混合物中。然后在-78℃下攪拌另外30min，然后緩慢滴加4-氯-哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg)在少量THF中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2h，然后緩慢恢復(fù)至室溫。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取若干次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。4-氯-哌啶-1-甲酸叔丁酯將4-氯-哌啶鹽酸鹽(156.1mg)、二碳酸二叔丁酯(240mg)、三乙胺(0.1mL)與催化量的DMAP在THF(2mL)中的混合物在65℃下加熱6h。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用10％檸檬酸洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。實(shí)施例2702-{3-甲氧基-4-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-苯基}-6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮6-羥基-2-{3-甲氧基-4-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-苯基}-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮與(R)-2-甲磺?；谆?四氫呋喃按照方法K1反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為523．68(C30H41N3O5)；MS(ESI)524(M+H+)。6-羥基-2-{3-甲氧基-4-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-苯基}-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮2-(4-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-甲氧基-苯基)-6-羥基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮與1-甲氧基-丙烷-2-酮按照方法J1反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為439.56(C25H33N3O4)；MS(ESI)440(M+H+)。2-(4-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-甲氧基-苯基)-6-羥基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮方法L1將4-[2-甲氧基-4-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苯基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯在48％HBr(10mL)中的溶液在80℃下攪拌48h。將混合物用氫氧化鈉溶液中和，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為367.45(C21H25N3O3)；MS(ESI)368(M+H+)。4-[2-甲氧基-4-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苯基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯6-甲氧基-異苯并二氫吡喃-1-酮與4-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯按照方法AC反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為481.60(C27H35N3O5)；MS(ESI)482(M+H+)。4-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯按照方法E和F使1-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯與[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯反應(yīng)，然后氫化所得的硝基化合物。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為321，42(C17H27N3O3)；MS(ESI)322(M+H+)。6-甲氧基-異苯并二氫吡喃-1-酮在-78℃下，將1.6M正丁基鋰的己烷溶液(145.9mL)滴加到二異丙基胺(33.5mL)在干燥THF(190mL)中的溶液中。然后使反應(yīng)混合物升溫至室溫達(dá)5min，然后再次冷卻至-78℃，滴加4-甲氧基-2-甲基苯甲酸在干燥THF中的溶液(210mL)。在該溫度下攪拌10min后，加入低聚甲醛(7g)。然后使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，在該溫度下攪拌4h。向反應(yīng)混合物中加入水，然后在真空中除去THF，然后用乙醚萃取水相。水相用濃HCl酸化，濾出所得沉淀，用水洗滌若干次。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為178.06(C10H10O3)；MS(ESI)179(M+H+)。相似地合成了表16中的化合物表16實(shí)施例2746-((S)-2-羥基-丁氧基)-2-{3-甲氧基-4-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-苯基}-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮方法T1將6-羥基-2-{3-甲氧基-4-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-苯基}-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(39mg)、(S)-(-)-1，2-環(huán)氧丁烷(epoxybutane)(15mg)與氟化銫(32mg)在DMF(0.5mL)中的混合物在130℃下攪拌4h。加入水后，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為511.67(C29H41N3O5)；MS(ESI)512(M+H+)。相似地合成了下列化合物實(shí)施例2762-{4-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-甲氧基-苯基}-6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮6-羥基-2-{4-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-甲氧基-苯基}-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮與(R)-2-甲磺?；谆?四氫呋喃按照方法K1反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為523.68(C30H41N3O5)；MS(ESI)524(M+H+)。6-羥基-2-{4-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-甲氧基-苯基}-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮將2-(4-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-甲氧基-苯基)-6-羥基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(193mg)與氧化異丁烯(300mg)在NMP(0.8mL)中的溶液在65℃下攪拌16h。反應(yīng)混合物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為439.56(C25H33N3O4)；MS(ESI)440(M+H+)。相似地合成了表17中的化合物表17實(shí)施例2806-((S)-2-羥基-丁氧基)-2-{4-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-甲氧基-苯基}-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮6-羥基-2-{4-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-甲氧基-苯基}-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮與(S)-(-)-1，2-環(huán)氧丁烷按照方法T1反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為511.67(C29H41N3O5)；MS(ESI)512(M+H+)。相似地合成了下列化合物實(shí)施例2822-[4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-苯基]-6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮6-羥基-2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮與(R)-2-甲磺?；谆?四氫呋喃按照方法K1反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為435.57(C26H33N3O3)；MS(ESI)436(M+H+)。6-羥基-2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮6-甲氧基-2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮與48％HBr按照方法L1反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為351.45(C21H25N3O2)；MS(ESI)352(M+H+)。6-甲氧基-2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮6-甲氧基-異苯并吡喃-1-酮與4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-苯基胺按照方法AC反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為365.48(C22H27N3O2)；MS(ESI)366(M+H+)。相似地合成了表18中的化合物表18實(shí)施例2866-((S)-2-羥基-丁氧基)-2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮6-羥基-2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮與(S)-(-)-1，2-環(huán)氧丁烷按照方法T1反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為423.56(C25H33N3O3)；MS(ESI)424(M+H+)。相似地合成了下列化合物實(shí)施例2882-[4-(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮2-[3-氟-4-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮與氮雜環(huán)丁烷按照方法J1反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為463.23(C27H30FN3O3)；MS(ESI)464(M+H+)。2-[3-氟-4-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮2-[4-(1，4-二氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮按照方法AD反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為422.16(C24H23FN2O4)；MS(ESI)423(M+H+)。2-[4-(1，4-二氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮2-[4-(1，4-二氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-羥基-2H-異喹啉-1-酮與(R)-甲磺酸四氫呋喃-2-基甲基酯按照方法K1反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為466.19(C26H27FN2O5)；MS(ESI)467(M+H+)。2-[4-(1，4-二氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-羥基-2H-異喹啉-1-酮2-[4-(1，4-二氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-甲氧基-2H-異喹啉-1-酮按照方法AE反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為382.13(C21H19FN2O4)；MS(ESI)383(M+H+)。2-[4-(1，4-二氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-甲氧基-2H-異喹啉-1-酮方法AF將戴斯-馬丁高價(jià)碘化合物(Dess-Martinperiodinane)(7g)加入到N-[4-(1，4-二氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-2-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(4.6g)在二氯甲烷(279mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h，然后加入另外的戴斯-馬丁高價(jià)碘化合物(1.4g)，在室溫下攪拌另外4h。然后向反應(yīng)溶液中加入5％Na2S2O3溶液，然后用水洗滌有機(jī)相。二氯甲烷相經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為396.15(C22H21FN2O4)；MS(ESI)397(M+H+)。N-[4-(1，4-二氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-2-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺方法AG在0℃下，將2M三甲基鋁的甲苯溶液(14.9mL)滴加到4-(1，4-二氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基胺(5.3g)在二氯甲烷(100.8mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15min，然后在室溫下攪拌30min。然后滴加6-甲氧基-異苯并二氫吡喃-1-酮(3.8g)在二氯甲烷(40mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后小心地加入飽和羅謝爾鹽溶液，將混合物在室溫下攪拌1h。水相用二氯甲烷萃取若干次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為416.17(C22H25FN2O5)；MS(ESI)417(M+H+)。相似地合成了表19中的化合物表193-甲基-吡咯烷-3-醇方法AI在0℃下，將1.6M甲基鋰的乙醚溶液(4.2mL)滴加到1-芐基-吡咯烷-3-酮(1g)在THF(6.7mL)中的溶液中。使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，在該溫度下攪拌2h。然后向混合物中加入飽和氯化銨溶液，水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化。按照方法AH在去芐基化條件中氫化1-芐基-3-甲基-吡咯烷-3-醇。4-甲基-哌啶-4-醇1-芐基-哌啶-4-酮與甲基鋰按照方法AI反應(yīng)，按照方法AH在去芐基化條件中氫化所得的1-芐基-4-甲基-哌啶-4-醇。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為115.1(C6H13NO)；MS(ESI)116(M+H+)。實(shí)施例3222-{3-氟-4-[(R)-3-(2-羥基-2-甲基-丙基氨基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮方法AJ在0℃下，將2M三甲基鋁的甲苯溶液(0.213mL)加入到1-[(R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-2-甲基-丙烷-2-醇(76mg)與二氯甲烷(2.1mL)的混合物中，在0℃下攪拌15min。然后在室溫下攪拌30min，然后加入6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-2-異苯并吡喃-1-酮(70mg)在二氯甲烷(0.9mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h，由于反應(yīng)不完全，加入另外的三甲基鋁溶液(0.23mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃，小心地加入飽和羅謝爾鹽溶液，在室溫下攪拌1h。然后用二氯甲烷萃取水相若干次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。將殘余物溶于甲醇，加入4MHCl的二噁烷溶液。將該混合物在室溫下攪拌1h，在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為495.25(C28H34FN3O4)；MS(ESI)496(M+H+)。1-[(R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-2-甲基-丙烷-2-醇按照方法F使用Pd/C還原1-[(R)-1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-2-甲基-丙烷-2-醇。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為267.17(C14H22FN3O)；MS(ESI)268(M+H+)。2-甲基-1-[(R)-1-(2-甲基-4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-丙烷-2-醇將LiBr(153.6mg)和氧化異丁烯(85.1mg)加入到(R)-1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-基胺(100mg)在NMP(2mL)中的溶液中，將反應(yīng)混合物在80℃下加熱2d。然后向混合物中加入乙酸乙酯和水。水相用乙酸乙酯萃取若干次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為297.15(C14H20FN3O3)；MS(ESI)298(M+H+)。(R)-1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-基胺[(R)-1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯按照方法H反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為225.09(C10H12FN3O2)；MS(ESI)226(M+H+)。6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-2-異苯并吡喃-1-酮6-羥基-2-異苯并吡喃-1-酮與(R)-2-甲磺?；谆?四氫呋喃按照方法K1反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為246.09(C14H14O4)；MS(ESI)247(M+H+)。6-羥基-異苯并二氫吡喃-1-酮方法L2在0℃下，將1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(101mL)加入到6-甲氧基-異苯并吡喃-1-酮(8.9g)在二氯甲烷(178mL)中的溶液中。然后除去冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后將混合物冷卻至0℃，加入水，水相用乙酸乙酯萃取若干次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為162.03(C9H6O3)；MS(ESI)163(M+H+)。6-甲氧基-異苯并吡喃-1-酮將6-甲氧基-異苯并二氫吡喃-1-酮(15.1g)、NBS(27g)與過氧化苯酰(500mg)在四氯甲烷(250mL)中的溶液在回流下加熱3h，同時(shí)用光照射。過濾混合物，濃縮濾液。將殘余物溶于三乙胺(100mL)，在室溫下攪拌48h。使反應(yīng)混合物在水與乙酸乙酯之間分布，用濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH1。分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為176.17(C10H8O3)；MS(ESI)177(M+H+)。相似地合成了表20中的化合物表20按照方法E和F從相應(yīng)的氟代-硝基苯和胺制備下列本胺化合物2-甲基-4-((3aR＊，6aR＊)-5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)-苯基胺；3-甲氧基-4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-苯基胺；N-[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺；N-[1-(4-氨基-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-乙酰胺(采用2-氯-1，3-二氟-4-硝基-苯作為原料)；[1-(4-氨基-3-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯；N-[1-(4-氨基-3-氟-苯基)-哌啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺(采用2-氯-1，3-二氟-4-硝基-苯作為原料)；4-(1-芐基-1，7-二氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-2-甲基-苯基胺；2-甲基-4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基)-苯基胺。實(shí)施例3346-((S)-2-羥基-丁氧基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-苯基]-2H-異喹啉-1-酮6-((S)-2-羥基-丁氧基)-異苯并吡喃-1-酮與3-甲氧基-4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-苯基胺按照方法AJ反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為451.57(C22H33N3O4)；MS(ESI)452(M+H+)。6-((S)-2-羥基-丁氧基)-異苯并吡喃-1-酮將6-羥基-異苯并吡喃-1-酮(405mg)、(S)-(-)-1，2-環(huán)氧丁烷(361mg)、氟化銫(1.1g)與DMF(5mL)的混合物在130℃下攪拌4h。加入水后用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為234.25(C13H14O4)；MS(ESI)235(M+H+)。相似地合成了下列化合物實(shí)施例3362-[4-(3-甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基]-6-[(S)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮將N-甲基-N-[1-(4-{1-氧代-6-[(S)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-1H-異喹啉-2-基}-苯基)-哌啶-3-基]-乙酰胺(552mg)在20％硫酸中的溶液(以甲醇作為增溶劑)在90℃下攪拌16h。將混合物用2NNaOH中和，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為433.56(C26H31N3O3)；MS(ESI)434(M+H+)。相似地合成了下列化合物實(shí)施例3382-[4-(1，7-二氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-2-甲基-苯基]-6-[(S)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮方法AH1將披氫氧化鈀碳(20％；14mg)加入到2-[4-(1-芐基-1，7-二氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-2-甲基-苯基]-6-[(S)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(105mg)在乙醇(5mL)中的溶液中，在氫氣氛中氫化該混合物16h。過濾混合物，濃縮濾液。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為459.59(C28H33N3O3)；MS(ESI)460(M+H+)。實(shí)施例3392-((R)-3-乙?；?4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-苯基)-6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-異苯并吡喃-1-酮與1-((R)-5-氨基-2-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-苯基)-乙酮按照方法AJ反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為501.63(C30H35N3O4)；MS(ESI)502(M+H+)。1-((R)-5-氨基-2-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-苯基)-乙酮在室溫下，將甲基溴化鎂(1.4MTHF溶液，1mL)加入到5-氨基-2-(R)-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(100mg)在THF(1mL)中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌8h。將反應(yīng)溶液用1NHCl酸化后，用乙酸乙酯洗滌，水相用NaOH調(diào)至堿性。將混合物用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為237.38(C16H23N3O)；MS(ESI)238(M+H+)。5-氨基-2-(R)-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺按照方法F用Pd/C還原2-(R)-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-N-甲氧基-N-甲基-5-硝基-苯甲酰胺。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為318.42(C17H26N4O2)；MS(ESI)319(M+H+)。2-(R)-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-N-甲氧基-N-甲基-5-硝基-苯甲酰胺2-氟-N-甲氧基-N-甲基-5-硝基-苯甲酰胺與(R)-[1，3′]聯(lián)吡咯烷按照方法E1反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為348.41(C17H24N4O4)；MS(ESI)349(M+H+)。2-氟-N-甲氧基-N-甲基-5-硝基-苯甲酰胺將2-氟-5-硝基-苯甲酸(5g)在亞硫酰氯(6mL)中的混合物在回流下加熱2h。在真空中除去過量的亞硫酰氯，將殘余物溶于二氯甲烷(50mL)。在0℃下相繼加入N，O-二甲基羥胺(3.95g)和三乙胺(8.2g)，攪拌5min。加入水后，將混合物用乙醚萃取，用1NHCl洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為228.18(C9H9FN2O4)；MS(ESI)229(M+H+)。實(shí)施例3402-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮方法H2將[1-(2-氟-4-{1-氧代-6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-1H-異喹啉-2-基}-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(26mg)在二氯甲烷/TFA11(2mL)中的溶液在室溫下攪拌3h。在真空中除去溶劑。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為423.49(C24H26FN3O3)；MS(ESI)424(M+H+)。[1-(2-氟-4-{1-氧代-6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-1H-異喹啉-2-基}-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯方法R1將2-(4-溴-3-氟苯基)-6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮(75mg)、乙酸鈀(II)(3mg)、BINAP(14mg)、碳酸銫(82mg)與吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(48mg)在脫氣甲苯(2mL)中的混合物在100℃下攪拌18h。將混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾，濃縮濾液。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為523.61(C29H34FN3O5)；MS(ESI)524(M+H+)。2-(4-溴-3-氟苯基)-6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-異苯并吡喃-1-酮與4-溴-3-氟苯基胺按照方法AJ反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為418.27(C20H17BrFNO3)；MS(ESI)418和420(M+H+)。相似地合成了表21中的化合物表21實(shí)施例3532-[4-((3R＊，4R＊)-3-二甲基氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮2-(4-溴-3-氟苯基)-6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮與((3R＊，4R＊)-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-二甲基胺按照方法R1反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為481.57(C27H32FN3O4)；MS(ESI)482(M+H+)。相似地合成了表22中的化合物表22實(shí)施例3562-[4-(3-二甲基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮2-(4-溴-3-氟苯基)-6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮與二甲基-(3-甲基-吡咯烷-3-基)-胺按照方法R1反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為465.57(C27H32FN3O3)；MS(ESI)466(M+H+)。二甲基-(3-甲基-吡咯烷-3-基)-胺將(1-芐基-3-甲基-吡咯烷-3-基)-二甲基胺按照方法AH1去芐基化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為128.22(C7H16N2)；MS(ESI)129(M+H+)。(1-芐基-3-甲基-吡咯烷-3-基)-二甲基胺將(1-芐基-3-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(682mg)在含水甲酸/含水甲醛1:2(7mL)中的溶液在90℃下攪拌4h。將混合物用氫氧化鈉溶液中和，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為218.34(C14H22N2)；MS(ESI)219(M+H+)。(1-芐基-3-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯將1-芐基-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸(500mg)、三乙胺(231mg)與二苯基磷?；B氮化物(640mg)在叔丁醇(15mL)中的溶液在95℃下攪拌4h。加入水后，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為290.41(C17H26N2O2)；MS(ESI)291(M+H+)。實(shí)施例3572-[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-苯基]-6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮方法AK將3-羥基-6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-異苯并二氫吡喃-1-酮(50mg)與[(S)-1-(4-氨基-3-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-二甲基胺(62mg)在NMP(1mL)中的溶液于200℃在微波條件下加熱15min。加入水后，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為447.58(C27H33N3O3)；MS(ESI)448(M+H+)。3-羥基-6-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-異苯并二氫吡喃-1-酮在0℃下，將高碘酸的水溶液(0.5M；5.2mL)加入到2-羥基-5-[(R)-I-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-二氫茚-1-酮(581mg)在水/THF1:1(12mL)的溶液中，將溶液在0℃下攪拌1h。加入水后，用乙醚萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為264.28(C14H16O5)；MS(ESI)265(M+H+)。2-羥基-5-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-二氫茚-1-酮將乙酸1-氧代-5-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-二氫茚-2-基酯(1.02g)與碳酸鉀(264mg)在甲醇(1mL)中的混合物在室溫下攪拌1h。加入水后，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為248.28(C14H16O4)；MS(ESI)249(M+H+)。乙酸1-氧代-5-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-二氫茚-2-基酯將5-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-二氫茚-1-酮(1.25g)、乙酸酐(3mL)、乙酸鉛(3.58g)與乙酸(3mL)的混合物在100℃下攪拌48h。加入碳酸鈉溶液后，用乙醚萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為290.32(C16H18O5)；MS(ESI)291(M+H+)。5-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-二氫茚-1-酮將5-羥基二氫茚酮(80mg)與甲磺酸(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲基酯(107mg)在DMF(1mL)中的溶液在70℃下攪拌16h。加入水后，用乙醚萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為232.28(C14H16O3)；MS(ESI)233(M+H+)。實(shí)施例3582-環(huán)丙基乙炔基-6-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮方法AL將乙炔基-環(huán)丙烷(39，3mg)與嗎啉(517，9mg)在二噁烷/水(0.69mL/0.016mL)中的溶液加入到位于熱氬沖洗過的燒瓶中的2-溴-6-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮(50mg)、雙(三叔丁基膦基)鈀(6.1mg)與碘化銅(2.3mg)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯和水吸收。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為405.56(C24H27N3OS)；MS(ESI)406(M+H+)。2-溴-6-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮在0℃下，將NaH(60％，在油中；175，4mg)分小份加入到5-溴-3-(2-氯-乙基)-噻吩-2-甲酸[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺(612，2mg)在THF(3，1mL)中的溶液中。使混合物升溫至室溫，攪拌過夜。向混合物中加入水和乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為420.37(C19H22BrN3OS)；MS(ESI)420，422(M+H+)。5-溴-3-(2-氯-乙基)-噻吩-2-甲酸[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺向[(R)-1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺(349mg)與三乙胺(0.25mL)在THF(4mL)中的混合物中滴加5-溴-3-(2-氯-乙基)-噻吩-2-羰基氯(489，6mg)在THF(3mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌2h。然后在真空中除去溶劑，然后向殘余物中加入水和乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為456.84(C19H23BrClN3OS)；MS(ESI)456，458(M+H+)。5-溴-3-(2-氯-乙基)-噻吩-2-羰基氯將2-溴-4，5-二氫-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-酮(400mg)、氫氧化鋰(246.7mg)在THF/水/甲醇(1.7mL/1.7mL/0.2mL)中的混合物在室溫下攪拌6h。然后將反應(yīng)混合物用2NHCl酸化，水相用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑。將所得粗產(chǎn)物與亞硫酰氯(6.2mL)一起加熱至回流達(dá)2h。加入甲苯，在真空中除去揮發(fā)性組分。重復(fù)該步驟兩次。2-溴-4，5-二氫-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-酮向2-三甲基硅烷基-4，5-二氫-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-酮(1.1g)在DMF(23.4mL)中的溶液中逐份加入N-溴琥珀酰亞胺(2.6g)。將混合物加熱至60℃達(dá)14h。然后向混合物中加入水和乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為233.08(C7H5BrO2S)；MS(ESI)232，234(M+H+)。2-三甲基硅烷基-4，5-二氫-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-酮將3-(2-羥基-乙基)-5-三甲基硅烷基-噻吩-2-甲酸(4.1g)與對(duì)-甲苯磺酸(577.9mg)在甲苯(100mL)中的混合物加熱至100℃達(dá)6h。在真空中除去溶劑，將殘余物用水和乙酸乙酯吸收。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為226.37(C10H14O2SSi)；MS(ESI)227(M+H+)。3-(2-羥基-乙基)-5-三甲基硅烷基-噻吩-2-甲酸在-78℃下，將二異丙基胺(9，4g)加入到正丁基鋰(1.6M己烷溶液，43.7mL)在THF(67mL)中的溶液中。將混合物在0℃下攪拌10min，然后冷卻至-78℃，加入3-甲基-5-三甲基硅烷基-噻吩-2-甲酸(5.0g)在THF(40mL)中的溶液。將混合物在-78℃下攪拌30min，然后加入低聚甲醛(3.2g)。升溫至室溫后，加入水和乙酸乙酯。將水相用HCl(10％)略微酸化，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為244.39(C10H16O3SSi)；MS(ESI)245(M+H+)。3-甲基-5-三甲基硅烷基-噻吩-2-甲酸在-78℃下，將二異丙基胺(3.1g)加入到正丁基鋰(1.6M己烷溶液；19.3mL)在THF(69mL)中的溶液中。將混合物在0℃下攪拌10min，然后冷卻至-78℃，加入3-甲基-噻吩-2-甲酸(2.0g)在THF(40mL)中的溶液。將混合物在-78℃下攪拌1h。升溫至室溫后，加入水和乙酸乙酯。將水相用HCl(10％)中和，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為214.36(C9H14O2SSi)；MS(ESI)215(M+H+)。借助方法AL從2-溴-6-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮和相應(yīng)的炔烴制備的產(chǎn)物列在表23中。表23實(shí)施例3642-{3-氟-4-[(R)-3-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮2-[4-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟-苯基]-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮與1-溴-3-甲氧基丙烷借助方法X反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為497.62(C28H36FN3O4)；MS(ESI)498(M+H+)。2-[4-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟-苯基]-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮[(R)-1-(2-氟-4-{1-氧代-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯借助方法H去保護(hù)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為425.51(C24H28FN3O3)；MS(ESI)426(M+H+)。[(R)-1-(2-氟-4-{1-氧代-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯[(R)-1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯與6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-異苯并二氫吡喃-1-酮借助方法AC反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為525.63(C29H36FN3O5)；MS(ESI)526(M+H+)。[(R)-1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯借助方法AH氫化[(R)-1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為295.36(C15H22FN3O2)；MS(ESI)296(M+H+)。6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-異苯并二氫吡喃-1-酮6-羥基-異苯并二氫吡喃-1-酮與甲磺酸(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基酯借助方法K1反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為248.28(C14H28FN3O3)；MS(ESI)249(M+H+)。6-羥基-異苯并二氫吡喃-1-酮6-甲氧基-異苯并二氫吡喃-1-酮借助方法L2去保護(hù)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為164.16(C9H8O3)；MS(ESI)165(M+H+)。實(shí)施例3652-{3-氟-4-[(R)-3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮2-[4-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟-苯基]-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮與四氫-吡喃-4-酮借助方法J1反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為509.63(C29H36FN3O4)；MS(ESI)510(M+H+)。實(shí)施例3662-{3-氟-4-[(R)-3-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮1-[(R)-1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-4-甲基-哌啶-4-醇與6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-異苯并二氫吡喃-1-酮借助方法AC反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為523.65(C30H38FN3O4)；MS(ESI)524(M+H+)。1-[(R)-1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-4-甲基-哌啶-4-醇借助方法AH還原1-[(R)-1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-基}-4-甲基-哌啶-4-醇。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為293.39(C16H24FN3O)；MS(ESI)294(M+H+)。1-[(R)-1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-基]-4-甲基-哌啶-4-醇4-甲基-1-(R)-吡咯烷-3-基-哌啶-4-醇與3，4-二硝基氟苯借助方法E1反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為323.37(C16H22FN3O3)；MS(ESI)324(M+H+)。4-甲基-1-(R)-吡咯烷-3-基-哌啶-4-醇(R)-3-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯借助方法H去保護(hù)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為184.28(C10H20N2O)；MS(ESI)185(M+H+)。(R)-3-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯向4-甲基-哌啶-4-醇(2.2g)與(S)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.0g)在乙腈(54mL)/NMP(30mL)/DMF(5mL)中的混合物中加入碳酸鉀(9.2g)。將混合物在80℃下攪拌12h。加入乙酸乙酯和水。將水相酸化，用乙酸乙酯萃取。收集有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為284.40(C15H28N2O3)；MS(ESI)285(M+H+)。(S)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在0℃下，向?qū)?甲苯磺酰氯(10.0g)在干燥二氯甲烷(40mL)中的混合物中加入(S)-3-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.8g)在干燥二氯甲烷(15mL)中的溶液。加入DMAP(1.1g)和三乙胺(6.1g)。將混合物在0℃下攪拌3h。然后使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，攪拌12h。將混合物用1NHCl酸化。將有機(jī)層用1NHCl洗滌兩次，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為341.43(C16H23NO5S)；MS(ESI)342(M+H+)。實(shí)施例3672-{4-[4-(3-氟-丙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-甲氧基-苯基}-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮向2-(4-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-甲氧基-苯基)-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮(50mg)與1-溴-3-氟-丙烷(18mg)在DMF(1mL)中的溶液中加入碳酸銫(54mg)，將混合物攪拌過夜。粗混合物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為509.63(C29H36FN3O4)；MS(ESI)510(M+H+)。2-(4-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-甲氧基-苯基)-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基}-2H-異喹啉-1-酮4-(2-甲氧基-4-{1-氧代-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-1H-異喹啉-2-基}-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯與三氟乙酸借助方法H2反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，分子量為449.55(C26H31N3O4)；MS(ESI)450(M+H+)。4-(2-甲氧基-4-{1-氧代-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-1H-異喹啉-2-基}-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-異苯并吡喃-1-酮與4-(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯借助方法AJ反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，分子量為549.67(C31H39N3O6)；MS(ESI)550(M+H+)。類似地得到表24中的化合物。表24實(shí)施例3704-(2-甲氧基-4-{1-氧代-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-1H-異喹啉-2-基}-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸3-氟-丙基酯向2-(4-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-甲氧基-苯基)-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮(50mg)與1-溴-3-氟-丙烷(18mg)在DMF(1mL)中的溶液中加入碳酸銫(54mg)，將混合物攪拌過夜。粗混合物經(jīng)制備型HPLC純化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為553.64(C30H36FN3O6)；MS(ESI)554(M+H+)。實(shí)施例3712-{3-甲氧基-4-[4-(四氫-吡喃-4-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-苯基}-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮2-(4-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-甲氧基-苯基)-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮與四氫-吡喃-4-酮借助方法J反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，分子量為533.67(C31H39N3O5)；MS(ESI)534(M+H+)。類似地得到了下列化合物。實(shí)施例3732-{4-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-甲氧基-苯基}-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮2-(4-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-甲氧基-苯基)-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮與2，2-二甲基-環(huán)氧乙烷借助方法U反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，分子量為521.66(C30H39N3O5)；MS(ESI)522(M+H+)。實(shí)施例3742-{3-氟-4-[2-(2-甲氧基-乙基)-2，6-二氮雜-螺[3.4]辛-6-基]-苯基}-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮2-[4-(2，6-二氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-3-甲氧基-苯基]-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮與1-溴-2-甲氧基-乙烷借助方法X反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，分子量為509.63(C29H36FN3O4)；MS(ESI)510(M+H+)。2-[4-(2，6-二氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-3-甲氧基-苯基]-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮6-(2-氟-4-{1-氧代-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基)-2，6-二氮雜-螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯與三氟乙酸借助方法H2反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，分子量為451，55(C26H30FN3O3)；MS(ESI)452(M+H+)。6-(2-氟-4-{1-氧代-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基)-2，6-二氮雜-螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-異苯并二氫吡喃-1-酮與6-(4-氨基-2-氟-苯基)-2，6-二氮雜-螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯借助方法AC反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，分子量為551，66(C31H38FN3O5)；MS(ESI)552(M+H+)。6-(4-氨基-2-氟-苯基)-2，6-二氮雜-螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯按照方法E和F，使1，2-二氟-4-硝基-苯與2，6-二氮雜-螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯反應(yīng)，并且氫化。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為321，40(C17H24FN3O2)；MS(ESI)322(M+H+)。2，6-二氮雜-螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯使化合物6-芐基-2，6-二氮雜-螺[3.4]辛烷(EP417631)與boc酸酐反應(yīng)(方法V)，然后用披鈀碳作為催化劑通過氫解去芐基化(方法AH)。類似地得到了表25中的化合物。表25實(shí)施例3772-{3-氟-4-[2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2，6-二氮雜-螺[3.4]辛-6-基]-苯基}-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮2-[4-(2，6-二氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-3-甲氧基-苯基]-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮與1-甲氧基-丙烷-2-酮借助方法J反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，分子量為523.65(C30H38FN3O4)；MS(ESI)524(M+H+)。實(shí)施例3782-{3-氟-4-[2-(1-羥基-環(huán)丁基甲基)-2，6-二氮雜-螺[3.4]辛-6-基]-苯基}-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮2-[4-(2，6-二氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-3-甲氧基-苯基]-6-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-2H-異喹啉-1-酮與1-氧雜-螺[2.3]己烷借助方法U反應(yīng)，生成所需產(chǎn)物，分子量為535.66(C31H38FN3O4)；MS(ESI)536(M+H+)。實(shí)施例3792-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟-苯基)-6-((2R，3S)-3-羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基)-2H-異喹啉-1-酮2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟-苯基)-6-羥基-2H-異喹啉-1-酮與(2R，3S)-2-羥甲基-四氫-呋喃-3-醇借助方法Y反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為493.58(C28H32FN3O4)；MS(ESI)494(M+H+)。實(shí)施例3802-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟-苯基)-6-(3-羥基-1，3-二甲基-丁氧基)-2H-異喹啉-1-酮2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟-苯基)-6-羥基-2H-異喹啉-1-酮與2-甲基-戊烷-2，4-二醇借助方法Y反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為493.63(C29H36FN3O3)；MS(ESI)494(M+H+)。實(shí)施例3812-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟-苯基)-6-([1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基甲氧基)-2H-異喹啉-1-酮2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟-苯基)-6-羥基-2H-異喹啉-1-酮與2-溴甲基-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷借助方法K反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為479.56(C27H30FN3O4)；MS(ESI)480(M+H+)。實(shí)施例3822-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟-苯基)-6-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-2H-異喹啉-1-酮2-((R)-4-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-3-氟-苯基)-6-羥基-2H-異喹啉-1-酮與4-溴甲基-四氫-吡喃借助方法K反應(yīng)。以這種方式得到產(chǎn)物，分子量為491.61(C29H34FN3O3)；MS(ESI)492(M+H+)。表26總結(jié)了用上述鈣固定測(cè)定法所得的結(jié)果。表2權(quán)利要求1.式I化合物其中各含義為:R1、R1’、R1”、R1”’彼此獨(dú)立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N(R3)(R4)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、N(R9)SO2(R10)、CO(R11)、(C(R12)(R13))x-O(R14)；R3、R4、R5、R6、R7、R9彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基；或者R3和R4、R5和R6彼此獨(dú)立地任選與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成5-6元環(huán)，除了該氮原子以外，該環(huán)還可以包含0-1個(gè)另外的選自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的雜原子；R8、R10、R11彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；R12、R13彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基；R14是H、(C1-C6)-烷基、芳基；x是0、1、2、3、4、5、6；R2是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x’-O(R26)；R15、R16、R17、R18、R19、R21彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基；或者R15和R16、R17和R18彼此獨(dú)立地任選與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成5-6元環(huán)，除了該氮原子以外，該環(huán)還可以包含0-1個(gè)另外的選自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的雜原子；R20、R22、R23彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；R24、R25彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基；R26是H、(C1-C6)-烷基、芳基；x’是0、1、2、3、4、5、6；Y是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)、C(R29)＝C(R29’)；R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’彼此獨(dú)立地是H、F、Cl、Br、CN、(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基；X是S、O、C(R30)＝C(R30’)；R30、R30’彼此獨(dú)立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x’-O(R26)；A是價(jià)鍵或者具有1至8個(gè)成員的連接基團(tuán)，其中所述成員選自O(shè)、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、亞環(huán)丙基、C≡C，從而導(dǎo)致化學(xué)上合理的原子團(tuán)；R31、R34、R34’彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基；R32、R33彼此獨(dú)立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基；B是H、N(R35)(R36)、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、3至10元的單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或螺環(huán)，其可以包含0至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系可以另外被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基；R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基；或者R38和R39、R42和R43彼此獨(dú)立地任選與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成5-6元環(huán)，除了該氮原子以外，該環(huán)還可以包含0-1個(gè)另外的選自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的雜原子；Q是單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或螺環(huán)的飽和或部分不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)，其具有一個(gè)氮原子和0-3個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子，其中該結(jié)構(gòu)的環(huán)可以是螺連、稠合或橋連的，并且其中該環(huán)系可以被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代:F、OH、CF3、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48，其中Q包含總計(jì)至少兩個(gè)N原子；R44是H、(C1-C8)-烷基；R45、R46彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基、OH、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；o、p彼此獨(dú)立地是0、1、2、3、4、5、6；R47、R48彼此獨(dú)立地是OH、F、O-(C1-C8)-烷基、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、具有0至3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-10元環(huán)系，其可以被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(R56)、氧代基、OH；R49、R50、R51、R52、R55、R56彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基；或者R49和R50任選與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成5-6元環(huán)，除了該氮原子以外，該環(huán)還可以包含0-1個(gè)另外的選自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的雜原子；R53、R54彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成4至10元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，除了該氮原子以外，該環(huán)還包含0至3個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子，并且可以另外被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代:F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-烷基；R58、R59彼此獨(dú)立地是H、(C1-C6)-烷基、OH；R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71彼此獨(dú)立地是H、(C1-C6)-烷基；或者R69和R70任選與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成5-6元環(huán)，除了該氮原子以外，該環(huán)還可以包含0-1個(gè)另外的選自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的雜原子；q、r彼此獨(dú)立地是0、1、2、3、4、5、6；R60、R63彼此獨(dú)立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，其可以包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可以包含進(jìn)一步的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、O-(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-烷基和COOH；R72、R73、R74、R76、R77、R78彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基；或者R72和R73、R76和R77彼此獨(dú)立地任選與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成5-6元環(huán)，除了該氮原子以外，該環(huán)還可以包含0-1個(gè)另外的選自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的雜原子；和其藥學(xué)上可接受的鹽。2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中B具有下列含義:B是H、N(R35)(R36)、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、3至10元的單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或螺環(huán)，其可以包含0至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系可以另外被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3。3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中B具有下列含義:B是H、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3至10元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，其可以包含0至3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系可以另外被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3取代。4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中B具有下列含義:B是(C1-C8)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3至10元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)的非芳族環(huán)，其可以包含0至3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其中該環(huán)系可以另外被F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3取代。5.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Q是:Q是如下通式的基團(tuán):其中環(huán)D具有下列含義:飽和的單環(huán)5-7元氮雜環(huán)，其包含要素N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；飽和的6-11元氮雜二環(huán)或螺環(huán)，其包含要素N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))。6.權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Q是:其中除了R53、R54以外這些基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基的取代基取代。7.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中各含義為:R53是H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(C(R61)(R62))r-R63、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基；R54是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(C(R61)(R62))r-R63、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成4至10元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，除了該氮原子以外，該環(huán)還包含0至3個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子，并且可以另外被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代:F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-烷基；R45是H、(C1-C6)-烷基；q、r是0、1、2、3、4；R60、R63彼此獨(dú)立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，其可以包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可以包含進(jìn)一步的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基。8.權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中各含義為:R53、R54彼此獨(dú)立地是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成4至10元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，除了該氮原子以外，該環(huán)還包含0至2個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子，并且可以另外被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基。9.權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中各含義為:R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成6至10元的二環(huán)或螺環(huán)，除了該氮原子以外，該環(huán)還包含0至2個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子，并且可以另外被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基。10.權(quán)利要求1至10中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Q具有下列含義:其中除了R53以外該基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基的取代基取代。11.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Q具有下列含義:其中除了R53、R54以外這些基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基的取代基取代。12.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Q具有下列含義:其中除了R53以外這些基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基的取代基取代。13.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Q具有下列含義:其中除了R53以外這些基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基的取代基取代。14.權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是:Y是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；R27、R27’、R28、R28’彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-鏈烯基、(C3-C6)-炔基。15.權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X是:X是S或C(R30)＝C(R30’)。16.權(quán)利要求1至15中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X是:X是C(R30)＝C(R30’)。17.權(quán)利要求1至15中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X和Y具有下列含義:Y是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)、C(R29)＝C(R29’)；R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基；且X是S、O。18.權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Y具有下列含義:Y是C(R29)＝C(R29’)；R29、R29’彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基。19.權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所述的化合物，其具有式Ia:20.權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X和Y具有下列含義:Y是C(R29)＝C(R29’)；X是C(R30)＝C(R30’)。21.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中各含義為:Y是C(R29)＝C(R29’)；X是C(R30)＝C(R30’)；Q是R53是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、(C(R58)(R59))q-R60。22.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中各含義為:Y是C(R29)＝C(R29’)；X是C(R30)＝C(R30’)；Q是飽和的6-11元氮雜螺環(huán)，其包含要素N(R53)；R53是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、(C(R58)(R59))q-R60。23.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中各含義為:Y是C(R29)＝C(R29’)；X是C(R30)＝C(R30’)；Q是飽和的單環(huán)5-7元氮雜環(huán)，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；R53、R54彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、(C(R58)(R59))q-R60；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成4至10元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，除了該氮原子以外，其還包含0至3個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子，并且可以另外被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代:F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-烷基。24.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中各含義為:Y是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；X是C(R30)＝C(R30’)；Q是R53是(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60；R58、R59彼此獨(dú)立地是H、OH；q、r彼此獨(dú)立地是1、2、3、4；R60、R63彼此獨(dú)立地是F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，其包含0至3個(gè)另外的選自O(shè)和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可以包含進(jìn)一步的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基和SO2(C1-C6)-烷基。25.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中各含義為:Y是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；X是C(R30)＝C(R30’)；Q是飽和的6-11元螺環(huán)，其包含要素N(R53)；R53是(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60；R58、R59彼此獨(dú)立地是H、OH；q是1、2、3、4；R60、R63彼此獨(dú)立地是F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，其包含0至3個(gè)另外的選自O(shè)和S的雜原子，并且該3-12元環(huán)可以包含進(jìn)一步的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基和SO2(C1-C6)-烷基。26.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中各含義為:Y是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；X是C(R30)＝C(R30’)；Q是飽和的單環(huán)5-7元氮雜環(huán)，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；R45是H；o是0、1、2；R53是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、(C(R58)(R59))q-R60；R54是(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(R57)、CO(C(R61)(R62))r-R63；R58、R59彼此獨(dú)立地是H、OH；q是1、2、3、4；R60、R63彼此獨(dú)立地是F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，其不包含雜原子，并且該3-12元環(huán)可以包含進(jìn)一步的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基和SO2(C1-C6)-烷基。27.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中各含義為:Y是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；X是C(R30)＝C(R30’)；Q是飽和的單環(huán)5-7元氮雜環(huán)，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；R45是H；o是0、1、2；R53是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-炔基、(C(R58)(R59))q-R60；R54是(C(R58)(R59))q＊-R60’；q＊是0；R60’是SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)，其不包含雜原子，并且該3-12元環(huán)被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基和SO2(C1-C6)-烷基。28.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中各含義為:Y是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；X是C(R30)＝C(R30’)；Q是飽和的單環(huán)5-7元氮雜環(huán)，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；R45是H；o是0、1、2；R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成5至6元單環(huán)，除了該氮原子以外，其還包含0至3個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子，并且被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代:F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-烷基。29.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中各含義為:Y是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；X是C(R30)＝C(R30’)；Q是飽和的單環(huán)5-7元氮雜環(huán)，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；o是0、1、2；R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成4或7元單環(huán)，除了該氮原子以外，其還包含0至3個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子，并且可以另外被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代:F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-烷基。30.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中各含義為:Y是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；X是C(R30)＝C(R30’)；Q是飽和的單環(huán)5-7元氮雜環(huán)，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成6至10元的二環(huán)或螺環(huán)，除了該氮原子以外，其還包含0至3個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子，并且可以另外被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代:F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-烷基。31.權(quán)利要求1至30中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中各含義為:R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’彼此獨(dú)立地是H、(C1-C8)-烷基；R2、R30、R30’彼此獨(dú)立地是H、F、Cl、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷基。32.權(quán)利要求1至31中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中各含義為:R2、R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’、R30、R30’是H。33.權(quán)利要求1至32中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中各含義為:R1、R1’、R1”、R1”’彼此獨(dú)立地是H、F、Cl、甲基、O-甲基、CO-甲基。34.權(quán)利要求1至33中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A具有下列含義:A是價(jià)鍵或者具有1至6個(gè)成員的連接基團(tuán)，其中所述成員選自O(shè)、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、C≡C，從而導(dǎo)致化學(xué)上合理的原子團(tuán)。35.權(quán)利要求1至34中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A具有下列含義:A是價(jià)鍵、O、NH、CH(OH)、CH2、CO、C≡C、HC＝CH、CH2-O、CH(CH3)-O、CO-CH(CH3)-O、CO-NH、NH-CO、N(CH3)-CO、COCH2O、CH(OH)CH2O、O-CO-NH、C(OH)(CH3)-C≡C、COCH2CH2O。36.權(quán)利要求1至35中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中B具有下列含義:B是羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、選自以下的單環(huán):其中該環(huán)系可以被F、CF3、CN、甲基、乙基、甲氧基、氧代基、羥基、SO2-甲基取代一次或兩次。37.權(quán)利要求1至36中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中B-A具有下列含義:或其中該環(huán)可以被甲基或OH取代一次。38.權(quán)利要求1至36中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中B-A具有下列含義:或39.制備權(quán)利要求1至38中任意一項(xiàng)所述的式I化合物的方法，其包括下列步驟:i)將在鄰位烷基化、優(yōu)選甲基化的芳族羧酸二金屬化，生成二價(jià)陰離子，用醛或者釋放醛的試劑如低聚甲醛捕捉所生成的二價(jià)陰離子，生成相應(yīng)的取代的芳族羧酸，其在羧酸基團(tuán)的鄰位具有羥基烷基取代基，在適宜的情況下，通過消除水由在羧酸基團(tuán)的鄰位具有羥基烷基取代基的取代的芳族羧酸制備相應(yīng)的二環(huán)內(nèi)酯；ii)隨后使在羧酸基團(tuán)的鄰位具有羥基烷基取代基的取代的芳族羧酸或者在適宜的情況下相應(yīng)的二環(huán)內(nèi)酯與鹵化劑反應(yīng)，生成相應(yīng)的鹵代烷基-取代的芳?；u化物；iii)隨后使鹵代烷基-取代的芳?；u化物與芳族伯胺反應(yīng)，隨后通過加入堿將所得的反應(yīng)產(chǎn)物環(huán)化，得到吡啶酮-稠合的芳族化合物；和iv)在適宜的情況下使吡啶酮-稠合的芳族化合物進(jìn)一步反應(yīng)；生成式I化合物。40.制備權(quán)利要求1至38中任意一項(xiàng)所述的其中Y具有含義CH＝CH、X具有含義CH＝CH的式I化合物的方法，其包括下列步驟:使異苯并吡喃-酮與芳族胺進(jìn)行由三甲基鋁介導(dǎo)的反應(yīng)(方法AJ):其中R具有基團(tuán)B-A的含義，R’具有基團(tuán)R1、R1’、R1”、R1”’和Q的含義。41.藥物，其包含一種或多種權(quán)利要求1至38中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的或者如權(quán)利要求39或40所述制備的式I化合物。42.藥物，其包含一種或多種權(quán)利要求1至38中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的或者如權(quán)利要求39或40所述制備的式I化合物和一種或多種對(duì)代謝紊亂或與其相關(guān)的障礙具有有益作用的活性成分。43.藥物，其包含一種或多種權(quán)利要求1至38中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的或者如權(quán)利要求39或40所述制備的式I化合物和一種或多種抗糖尿病藥。44.藥物，其包含一種或多種權(quán)利要求1至38中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的或者如權(quán)利要求39或40所述制備的式I化合物和一種或多種脂類調(diào)控劑。45.藥物，其包含一種或多種權(quán)利要求1至38中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的或者如權(quán)利要求39或40所述制備的式I化合物和一種或多種抗肥胖劑。46.權(quán)利要求1至38中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的或者如權(quán)利要求39或40所述制備的式I化合物用于治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝障礙和葡萄糖利用障礙的用途。47.權(quán)利要求1至38中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的或者如權(quán)利要求11所述制備的式I化合物用于治療和/或預(yù)防其中牽涉胰島素抵抗的障礙的用途。48.權(quán)利要求1至38中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的或者如權(quán)利要求39或40所述制備的式I化合物用于治療和/或預(yù)防糖尿病和與其相關(guān)的后遺癥的用途。49.權(quán)利要求1至38中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的或者如權(quán)利要求39或40所述制備的式I化合物用于治療和/或預(yù)防血脂異常及其后遺癥的用途。50.權(quán)利要求1至38中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的或者如權(quán)利要求39或40所述制備的式I化合物用于治療和/或預(yù)防與代謝綜合征有關(guān)的病癥的用途。51.權(quán)利要求1至38中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的或者如權(quán)利要求39或40所述制備的式I化合物用于治療和/或預(yù)防肥胖和與其相關(guān)的后遺癥的用途。52.權(quán)利要求1至38中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的或者如權(quán)利要求39或40所述制備的化合物與至少一種其它活性成分組合用于治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝障礙和葡萄糖利用障礙的用途。53.權(quán)利要求1至38中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的或者如權(quán)利要求39或40所述制備的化合物與至少一種其它活性成分組合用于治療和/或預(yù)防其中牽涉胰島素抵抗的障礙的用途。54.權(quán)利要求1至38中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的或者如權(quán)利要求39或40所述制備的化合物與至少一種其它活性成分組合用于治療和/或預(yù)防肥胖的用途。55.制備包含一種或多種權(quán)利要求1至38中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的或者如權(quán)利要求39或40所述制備的化合物的藥物的方法，其包括混合活性成分與藥學(xué)上適合的載體和將該混合物轉(zhuǎn)化為適于施用的形式。全文摘要本發(fā)明涉及氮雜環(huán)基-取代的芳基二氫異喹啉酮和它們的衍生物及其生理學(xué)上耐受的鹽和生理學(xué)功能衍生物、它們的制備、包含至少一種本發(fā)明的氮雜環(huán)基-取代的芳基二氫異喹啉酮或其衍生物的藥物和本發(fā)明的氮雜環(huán)基-取代的芳基二氫異喹啉酮和它們的衍生物作為MCH拮抗劑的用途。文檔編號(hào)C07D491/04GK101384583SQ200780005779公開日2009年3月11日申請(qǐng)日期2007年2月13日優(yōu)先權(quán)日2006年2月15日發(fā)明者L·施溫克,S·施滕格林,M·戈塞爾,G·黑斯勒,T·哈克,P·倫寧格申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬(wàn)特股份有限公司