專利名稱：：阿奇霉素衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明公開了一種阿奇霉素衍生物及其應(yīng)用。技術(shù)背景紅霉素以其良好的抗菌活性和安全性至今仍然被廣泛應(yīng)用。20世紀80年代，第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素、阿奇霉素等先后問世。這類抗生素較紅霉素耐酸性增強、抗菌譜擴大，藥物動力學特性得到改善，對革蘭氏陽性菌、某些革蘭氏陰性菌、支原體等具有強抗菌活性，已廣泛用作由這些細菌引起的感染的治療藥。其中某些已在臨床用作出色的抗生素。例如，阿奇霉素(參見美國專利USP4,474,768和USP4，517，359J.Chem.Research(S)(1988)152，J.Chem.Research(M)(1988)1239)其結(jié)構(gòu)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>但這些抗生素仍然對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌活性差。目前，細菌對大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類抗生素和奎奴普丁(鏈陽菌素B)的誘導耐藥作用(iMLSB)和內(nèi)在耐藥作用(cMLSb)正日益盛行，因此，近十年來世界上許多制藥公司和研究機構(gòu)都先后投入到尋找對耐藥菌有效的化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種具有抗菌活性的新型阿奇霉素衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如式I所示式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>由于現(xiàn)有技術(shù)中的15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有良好的生物利用度及動力學特性，但對耐藥菌的抗菌活性相對較弱，本發(fā)明通過在15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(即阿奇霉素)的C-4"位上引入肼基甲酸酯結(jié)構(gòu)并在11，12位引入環(huán)碳酸酯，可以提高15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(阿奇霉素)對革蘭陽性菌的抗菌活性。并且本發(fā)明還在亞肼基甲酸酯結(jié)構(gòu)上直接或間接連接有芳香環(huán)，其可以進一步提高本發(fā)明的阿奇霉素衍生物對革蘭陽性菌的抗菌活性；該芳香環(huán)上可被任意的推電子基團或吸電子基團隨意取代，也可以不被取代。本發(fā)明的阿奇霉素衍生物結(jié)構(gòu)通式I中的R4、R5同時為氫或R4+Rs為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R為-R1或一A-R、A為Q.5亞烷基、C2.5亞烯基、C2.5亞炔基、^.6亞環(huán)烷基、含12個選自N、0和5雜原子的36元的亞雜環(huán)基或<:6.1()亞芳基；這里所述的亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)基或亞芳基是指烷烴、烯烴、炔烴、環(huán)烷烴、雜環(huán)烴或芳烴等之類的化合物從形式上消除兩個單價或一個雙價所剩下的原子或基團，其中兩個單價可以集中在一個原子上也可分別在不同的原子上消除。R'為含03個選自N、O和S雜原子的515元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列03個取代基任意取代鹵素、Q—6烷基、02.6烯基、C2—6炔基、C3.7環(huán)烷基、含13個選自N、0和S雜原子的36元雜環(huán)基、羥基、巰基、氨基、羧基、硝基、腈基、Cw()芳基、Cw烷氧基、C2.5烯氧基、C2.5炔氧基、<:3.6環(huán)氧基、C卜5烷硫基、C2-5烯硫基、C2—5炔硫基、Cw環(huán)硫基、(鹵代)W(d—5)垸基、(鹵代)i-3(C2—5)烯基、(鹵代),-3(C2-5)炔基、(鹵代V3(C^)環(huán)烷基、羥(C,.5)烷基、羥(C2.5)烯基、羥(Cw)炔基、羥((:3.6)環(huán)烷基、巰(Cw)烷基、巰(C2-5)烯基、巰(C2.5)炔基、巰(C3—6)環(huán)烷基、氨基(C,-5)垸基、氨基(C2.5)烯基、氨基(Cw)炔基、氨基((:3.6)環(huán)烷基、硝基(C,-5)烷基、硝基(C2.5)烯基、硝基(C2-5)炔基、硝基(<:3.6)環(huán)烷基、腈基(d.5)垸基、腈基(C2.5)烯基、腈基(C2.5)炔基、腈基(C3-6)環(huán)垸基、苯(C,.5)烷氧基、苯(Cw)烯氧基、苯(C2.5)炔氧基、Cw烷?；?、C,—5垸氧羰基、d.5垸磺?；?、C,V烷亞磺?；?、芳磺?；?、Cws烷酰氧基、C,.5烷酰胺基、C3.5烯酰胺基、Cw炔酰胺基、氨甲?；?、N-(Cm院基)氨甲酰基、N，N-二-(cm烷基)氨甲?；?、N-(cm烷基)氨磺?；?、N，N-二-(Cm垸基)氨磺?；⒒蛞籒R2113，其中R2、W獨立地為氫、C,.5垸基、C2.5烯基、C2.5炔基或c3—6環(huán)垸基，或該芳香環(huán)上相鄰的2個碳原子與選自C、N、O、S的原子形成56元非芳香單環(huán)；這里所述的芳香環(huán)是指具有芳香性的環(huán)狀基團，它具有平面的離域體系，其兀電子數(shù)為4n+2(rvK)，1，2，3，......);本發(fā)明所述的芳香環(huán)包括①芳香芳環(huán)A)芳香單環(huán)，如苯基、甲苯基、乙苯基、二甲苯基等，B)芳香多環(huán)，如聯(lián)苯基及其衍生物、稠環(huán)基及其衍生物(如萘基、蒽基、菲基等)，C)非苯芳香環(huán)，如環(huán)丙烯正離子基、環(huán)丁二烯基等；②芳香雜環(huán)A)芳香單雜環(huán)，如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基等，B)芳香多雜環(huán)，如喹啉基、異喹啉基、吲哚基等?；蚱渌帉W上可接受的鹽。在本發(fā)明的一較佳實施例中，R'為含有02個選自N、O和S雜原子的512元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列02個取代基任意取代氟、氯、溴、d—4垸基、Cm稀基、C;m炔基、05.6環(huán)烷基、含12個選自N、0和S雜原子的56元雜環(huán)基、05.8芳基、Cw烷氧基、Cw烯氧基、Cw炔氧基、C5-6環(huán)氧基、a3烷硫基、C2.3烯硫基、C2.3炔硫基、C5—6環(huán)硫基、(鹵代),.2(C,-3)垸基、(卣代),-2(C2-3)烯基、(鹵代),-2(C2.3)炔基、(鹵代)w(Cs-6)環(huán)垸基、羥(C,-3)烷基、羥(C2—3)烯基、羥(C2.3)炔基、羥(C5—6)環(huán)烷基、巰(Cw)烷基、巰(C2-3)烯基、巰(C2-3)炔基、巰(C5-6)環(huán)烷基、氨基(d.3)垸基、氨基(C2.3)烯基、氨基(C2.3)炔基、氨基(C5-6)環(huán)烷基、硝基(Ci—3)烷基、硝基(C2.3)烯基、硝基(C2.3)炔基、硝基(C^)環(huán)烷基、腈基(Q-3)垸基、腈基(Cw)烯基、腈基(C2.3)炔基、腈基(Cs-6)環(huán)烷基、苯(C,—3)烷氧基、苯(Cw)烯氧基、苯(C2.3)炔氧基、C卜3垸?；?、Cw烷氧羰基、Q.3烷磺?；?、C,.3烷亞磺?；⒈交酋；,-3垸酰氧基、C,-3烷酰胺基、Cw烯酰胺基、C3—4炔酰胺基、N-(C,.3烷基)氨甲酰基、N，N-二-(C,.3垸基)氨甲酰基、N-(Cw烷基)氨磺?；?、N,N-二-(C,.3烷基)氨磺?；?、或一nr2r3，其中r2、W獨立地為d.3垸基、C2.3烯基、(:2.3炔基或(:5.6環(huán)烷基，或芳香環(huán)上相鄰的2個碳原子與選自C、N、O、S的原子形成56元非芳香單環(huán)，該非芳香單環(huán)中N、0、S雜原子的總數(shù)為02。在本發(fā)明的進一步較佳實施例中，r'為含有02個選自n、o和s雜原子的510元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列02個取代基任意取代甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、苯基、Q.2烷氧基、d.2烷硫基、鹵代(C,々)烷基、鹵代乙烯基、鹵代乙炔基、羥甲基、羥乙基、羥乙烯基、羥乙炔基、氨基甲垸基、氨基乙烯基、芐氧基、C,.2烷酰基或二甲氨基。在本發(fā)明的一更佳實施例中，所述的芳香環(huán)為芳香單環(huán)、芳香稠環(huán)、聯(lián)苯環(huán)、芳香單雜環(huán)或芳香多雜環(huán)。在本發(fā)明的一進一步更佳實施例中，r1為含有02個選自n和0雜原子的5元、6元或9元芳香環(huán)。在本發(fā)明的最佳實施例中，r'為下列芳香環(huán)苯基、呋喃基、吲哚基、咪唑基或苯并噁唑基。在本發(fā)明的一較佳實施例中，A為C,-3亞垸基、C2.3亞烯基、C2.3亞炔基、<:5.6亞環(huán)垸基、含1個選自N、O和S雜原子的56元的亞雜環(huán)基或c6.8亞芳基。在本發(fā)明的進一步較佳實施例中，A為亞甲基、亞乙基、亞乙烯基、亞苯基或亞甲苯基。在本發(fā)明的最佳實施例中，該阿奇霉素衍生物為下列化合物之一4"-{2-[1-甲基-1-(4-甲氧基苯基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉對化合物1)、4"-[2-(l-甲基-l-苯基)亞甲基]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物2)、4"-{2-[1-甲基-1-(聯(lián)苯-4-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物3)、4"-{2-[1-甲基-1-(出-吡咯-2-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉對化合物4)、4"-{2-[1-甲基-1-(吡嗪-2-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物5)、4"_{2-[1-甲基-1-(呋喃-2-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物6)、4"-{2-[1-甲基-1-(噻吩-2-萄]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物7)、4"-[2-(l,l-二甲基)亞甲基]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物8)、11,12-環(huán)碳酸酯-4"-(2-{1-甲基-1-[2-(4-羥基苯基)]乙基}亞甲基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物9)、11,12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(4-甲氧基苯基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物10)、11,12-環(huán)碳酸酯-4"-[2-(1-甲基-1-苯基)亞甲基]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物11)、11，12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(聯(lián)苯-4-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物12)、11，12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(111-吡咯-2-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物13)、11,12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(吡嗪-2-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物14)、11，12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(噻吩-2-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物15)、或，11,12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(噻唑-5-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物16)。本發(fā)明的最佳實施例化合物的結(jié)構(gòu)如表1所示。表l本發(fā)明的阿奇霉素衍生物最佳化合物的具體結(jié)構(gòu)式I系列一4"-取代酮亞肼基甲酸酯阿奇霉素系列二11,12-環(huán)碳酸酯-4"-取代酮亞肼基甲酸酯阿奇霉素<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列一)的合成方法為①以ll,12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(A,)為起始原料，首先在乙酸酐作用下保護2，-羥基得到2，-0-乙酰基-ll,12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(B,)，其中該反應(yīng)以二氯甲垸為反應(yīng)溶媒，反應(yīng)可在室溫進行，收率達78%左右。②化合物(B,)在羰基二咪唑(CDI)作用下在4"-羥基引入咪唑甲?；?，得到化合物(d)，該反應(yīng)以風1二甲基甲酰胺(DMF)為反應(yīng)溶媒，氫化鈉為強堿，在氮氣保護下進行，收率可達92%。③酸化水解11,12-環(huán)硼酸酯得化合物(D,)。④化合物(D,)與85^水合肼反應(yīng)，采用極性非質(zhì)子溶劑DMF為反應(yīng)溶媒，反應(yīng)在0'C下進行反應(yīng)得化合物(E0。⑤所得化合物(E,)在甲醇中回流19小時，脫去2'-羥基保護基，可獲得制備目標化合物(I)的主要中間體(F,)。⑥中間體(F,)與各種酮反應(yīng)，得到相應(yīng)的4"-取代酮亞肼基甲酸酯阿奇霉素(I)。本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列一)的合成路線如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列二)的合成方法為①以阿奇霉素(A2)為起始原料，首先在乙酸酐作用下保護2，-羥基得到2，-O-乙?；⑵婷顾?B2)，其中該反應(yīng)以二氯甲烷為反應(yīng)溶媒，反應(yīng)可在室溫進行，收率達96%左右。②化合物(B2)在羰基二咪唑(CDI)作用下在4"-羥基引入咪唑甲酰基的同時在11，12位引入環(huán)狀碳酸酯結(jié)構(gòu)，得到化合物(C2)，該反應(yīng)以W，7V-二甲基甲酰胺(DMF)為反應(yīng)溶媒，氫化鈉為強堿，在氮氣保護下進行，收率為88%左右。③化合物(C2)與85%水合肼反應(yīng)，采用極性非質(zhì)子溶劑DMF為反應(yīng)溶媒，反應(yīng)在0'C下進行反應(yīng)得化合物(D》。⑤所得化合物(D》在甲醇中回流19小時，脫去2'-羥基保護基，可獲得制備目標化合物(I)的主要中間體(E2)。⑥中間體(E2)與各種酮反應(yīng)，得到相應(yīng)的11，12-環(huán)碳酸酯-4"-取代酮亞肼基甲酸酯阿奇霉素(I)。本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列二)的合成路線如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>本發(fā)明的另一目的是提供本發(fā)明的阿奇霉素衍生物在制備預(yù)防或治療細菌感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。具體實施方式系列一將11，12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(A,)(100.0g,0.13mol)加至二氯甲烷(300.0ml)中，緩慢加入乙酸酐(18.3ml,0.19mo1)，室溫下攪拌15h后加入水(120.0ml)，攪拌30min，滴加3N氫氧化鈉溶液至pH二7.07.5，攪拌30min，分出有機相，水洗，合并水相，調(diào)pH二9.39.7，用二氯甲烷抽提，干燥，過濾，抽干，以丙酮重結(jié)晶，得2'-0-乙?；?ll,12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(B小收率78%。將2，-O-乙酰基-ll,12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(B,)(30.0g,0.0368mol)溶解于千燥W，,二甲基甲酰胺中(150.0ml)，充N2，冷至-8.(TC，逐批加入氫化鈉(5.15g,0.129mo1)，溫度低于-5.(TC，攪拌17min，滴加羰基二咪唑/A^V二甲基甲酰胺溶液(17.88g,0.1103molA50.0ml)，溫度低于-4.0。C，30min滴畢。O.(TC攪拌1.5h，調(diào)pH-78，倒入水(400.0ml)中，二氯甲烷萃取，萃取液冷至O.(TC，加lN冰鹽酸(180.0ml)，攪拌50min，調(diào)pH二8，分出有機相，洗滌，干燥，過濾，抽干得2，-O-乙?；?4"-咪唑甲酸酯阿奇霉素(D0，收率92%。將2，-O-乙酰基-4"-咪唑甲酸酯阿奇霉素(D,)(20.0g，0.0226mol)溶解于干燥AW-二甲基甲酰胺中(70.0ml)，0.0。C滴加85。/。水合肼(6.46ml,0.U5mo1)，攪拌2.5h，倒入水(60.0ml)中，加乙酸乙酯，調(diào)pH二4.04.5，迅速分出水相。水相調(diào)pt^9.7，乙酸乙酯抽提，洗滌，干燥，過濾，抽干得粗品(18.2g)。以乙斷91.0ml)結(jié)晶，得2，-0-乙?；?4，，-肼基甲酸酯阿奇霉素(E,)，收率50%。將2，-O-乙?；?4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(Ei)(6.027g，7.11mmol)溶于甲醇(20.0ml)中，回流19h，抽干得中間體4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(F,)。4"-取代酮亞肼基甲酸酯阿奇霉素(I)的合成(通法一)將4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(F,)(0.248mmol)溶解于5mL甲醇中，加入取代的酮(1.24mmol)和乙酸(0.743mmo1)，2(TC80。C攪拌反應(yīng)1050小時，分離純化得本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(I)，收率24%80%。系列二將阿奇霉素(A2)(20.0g，0.0261mol)加至二氯甲垸(80.0ml)中，緩慢加入乙酸酐(3.7ml,0.0391mo1)，室溫下攪拌18h后加入水(50.0ml)，攪拌30min，滴加3N氫氧化鈉溶液至pH-9.39.7，攪拌15min，分出有機相，水洗，合并水相，用二氯甲烷抽提，千燥，過濾，抽干，得2，吞乙?；⑵婷箤2)，收率96.9%。將2，-(9-乙酰基阿奇霉素(B2)(15.0g，0.0190mol)溶解于干燥AW-二甲基甲酰胺中(80.0ml),充Np冷至-8.0。C，逐批加入氫化鈉(3.0g，0.075mo1)，溫度低于-5.0。C,攪拌15min，滴加羰基二咪唑/A^V-二甲基甲酰胺溶液(12.0g,0.074mol/80.0ml)，溫度低于-5.0。C，19min滴畢。0.0。C攪拌4h，倒入水(600.0ml)中，乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥，過濾，抽干得2，-0-乙酰基-11,12-環(huán)碳酸酯-4"-咪唑甲酸酯阿奇霉素((:2;)，收率88%。將2，-0-乙酰基-11,12-環(huán)碳酸酯-4"-咪唑甲酸酯阿奇霉素(C2)(17.0g，0.0187mol)溶解于干燥TV，,二甲基甲酰胺中(80.0ml)，冷至-5.(TC，滴加85。/。水合肼(2.80ml,0.0491mo1)，0.0。C攪拌4h，倒入水(300.0ml)中，加乙酸乙酯，調(diào)pH二4.04.5，分出水相，調(diào)pF^9.7，乙酸乙酯抽提，洗滌，干燥，過濾，抽干得粗品(16.5g)。以乙醚(100.0ml)結(jié)晶，得2，-0-乙酰基-11，12-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(D2)，收率41.7%。將2，-0-乙?；?11,12-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(D2)(5.0g，5.71mmol)溶于甲醇(20.0ml)中，回流18h，抽干得中間體ll，12-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)。11，12-環(huán)碳酸酯-4"-取代酮亞肼基甲酸酯阿奇霉素(I)的合成(通法二)將1U2-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)(0.60mmol)溶解于5mL乙醇中，加入取代的酮(1.80mmol)和乙酸(1.80mmo1)，20°C80。C攪拌反應(yīng)10IOO小時，分離純化得本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(I)，收率18%63%。實施例14"-{2-[1-甲基-1-(4-甲氧基苯基)1亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物1)將4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(F0(0.248mmoJ)，對甲氧基苯乙酮(1.24mmo1)和乙酸(0.743mmol)按通法一合成，然后蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，并加水攪拌，用3.0N氫氧化鈉溶液調(diào)pH-9.3，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為3:5:0.5做洗脫劑，得產(chǎn)物0.137g，收率59.0%。MS(ESI+，m/e):939[M+H]+'HNMR(CDC13，400M)S(ppm):8.03(s，1H，加重水消失，4"-OCO跳)'6.87(d,2H)和7.73(d，2H)為苯上的4H,3.82(s，3H，苯上OCH3)，3.35(s，3H，3"-OCH3)，2.30(s，6H，3，-N(CH3)2),2.09(s，3H，.Nm^C(CH3)中的CH3)13CNMR(400M，CDC13)5(ppm):178.7(1，OO)，160.7(4"，-NHN-C-)，153.7(4"，OO),149.0，130.4，127.8，113.7四個峰為苯環(huán)上的碳，103.0(r，CH)，94.9(11，CH)，83.7，80.0，78.3(3，CH)，77.3(l"，CH)，77.0(CDC13)，76.7(CDC13)，74.2(10，CH)，73.7(3"'CH)，73.3(2'，CH)，71.1(9，CH2)，70.1(5，，CH)，68.0(13，C)，65.4(5"，CH)，63.2(3'，CH)，62.5，55.3，49.5(3",OCH3)，45.3(2，CH)，42.4(4，CH)，42.1(2"，CH2)，40.2(3，，N(CH3)2)，36.1(9-N，CH3)，35.2(7，CH2),29.1(4，，CH2)，27.5(6，CH3)，26.8(8，CH2)，21.9(8，CH3)，21.6(5，，CH:),21.3,21.2(5,，CH3和12，CH2)，17.8(5"，CH3)，16.2，14.6(2，CH3)，12.8(4"，-N=CCH3中CH3)，11.1(13，CH2CH3中CH3)，9.0(4，CH3)，7.1(8，CH3)實施例24"-[2-(l-甲基-l-苯基)亞甲基I肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物2)將4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(FD(0.248mmo1)，苯乙酮(1.24mmol)和乙酸(0.743mmol)按通法一合成，然后蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，并加水攪拌，用3.0N氫氧化鈉溶液調(diào)pt^9.3，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，先后用乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為3:5:0.5和5:5:0.5做洗脫劑，得產(chǎn)物0.055g，收率24.3°%。MS(ESI+，m/e):909[M+H]+'HNMR(CDC13，400M)S(ppm):8.16(s，1H，4"-OCONH-)，7.80(d，2H)和7.38(t,3H)為苯上的5H，3.35(s，3H，3"-OCH3)，2.30(S，6H，3'-N(CH3)2)，2.09(3H，s，-C(0)NHN-C(CH3)陽中CH3)13CNMR(400M,CDC13)S(ppm):178.7(1，C=0)，153.7(4"，C=0)，137.8(4"，-NHN=C-)，149.0,129.3'128.4'126.4四個峰為苯環(huán)上的碳103.0(T，CH),95.1(11,CH)，83.7，80.3，78.5，77.7,77.3，77.0(CDC13)，76.7(CDC13),74.4，74.0,73.7，73.3，71.2'70.2，68.0(13，C),65.4(5"，CH)，63.2(3'，CH)，62.4,49.6(3"，OCH3)，，45.2(2，CH)，42.6(4，CH),41.9(2"，CH2)，40.3(3'，N(CH3)2)，36.3(9-N，CH3)，35.3(7,CH2)，29.7(4'，CH2)，27.5(6，CH3)，26.9(8，CH2)，21.9(8，CH3)，21.7(5，，CH3)，21.3，21.2(5，，CHs禾口12，CH2)，17.9(5"，CH3)，〗6.2，14.8(2，CH3)，12.9(4"，-N=CCH3中CH3),11.2(13，CH2CH3*CH3)，9.3(4，CH3)，7.3(8，CH3)實施例34，，-{2-[1-甲基-1-(聯(lián)苯-4-基)亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物3)將4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(F,)(0.248mmo1)，聯(lián)苯乙酮(1.24mmol)和乙酸(0.743mmol)按通法一合成，然后蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，并加水攪拌，用3.0N氫氧化鈉溶液調(diào)pH-9.3，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為2:5:0.5做洗脫劑，得產(chǎn)物0.105g，收率43.2%。MS(ESI+，m/e):985[M+H〗+'HNMR(CDC13，400M)S(ppm):8.14(s，1H,4"-OCONH-)，7.33—7.85(m，聯(lián)苯上9H)，3.35(s'3H,3"-OCH3),2.30(s，6H，3'-N(CH3)2)，2.23(s，3H，-NHN=C(CH3;^CH3)，13CNMR(400M，CDC13)S(ppm):178.6(1，OO)，153.7(4"，C二O)，148.6(4"，-N麗-C墨)，142.1，140.6，136.7,128.8,127.6，127.0，126.8(以上7個峰為聯(lián)苯上的C)，103.0(1，，CH)，95.1(11，CH)，83.7(5，CH2)，80.3(4"，CH)，78.5(3，CH)，77.6U"，CH)，77.0(CDC13)，76.7(CDCJ3)，74.3(12，C)，74.0(6，C)，73.7(10，CH)，73.3(3"，CH)，71.2(2-，CH)，70.2(9，CH2)，68.1(5'，CH)，65.4(13，C)，63.2(5"，CH),62.4(3'，CH)，49.5(3",OCH3)，45.2(2,CH)，42.6(4，CH)，41.8(2"，CH2)，40.2(3，，N(CH3)2)，36.3(9-N，CH3),35.3(7，CH2)，29.1(4'，CH2)，27.5(6，CH3)，26.8(8，CH2)，21.9(8，CH3)，21.7(5',CH3)，21.3(5',CH:，禾口12，CH2),17.9(5"'CH3)，16.2(12，CH3)，14.8(2，CH3)，12.8(4"，-N=CCH3)，11.1(13，CH2CH3中CH3)，9.3(4，CH3)，7.3(8，CH3)實施例44"-{2-1-甲基-1-(111-吡咯-2-基)亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物4)將4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(F,)(0.248mmo1)，2-乙酰吡咯(1.24mmol)和乙酸(0.743mmol)按通法一合成，然后蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，并加水攪拌，用3.0N氫氧化鈉溶液調(diào)pH-9.3，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，無水硫酸鈉千燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為3:5:0.5做洗脫劑，得產(chǎn)物0.096g，收率43.2%。MS(ESI十，m/e):898[M+H]+'HNMR(CDC13，400M)S(ppm):8.15(s，1H，4"-0C0NH-)，6.87(s，1H)，6.46(1H，s)，6.19(1H，s)，以上3個為吡咯環(huán)的3個H，5.14(s，1H，吡咯環(huán)的NH)13CNMR(400M,CDC13)S(ppm):5178.7(1，C=0)，154.0(4"，C=0)，143.3(4",-NHN=C-),130.0,121.4，110.8，109.2(以上4個峰為吡咯環(huán)的C)，103.1(r，CH)，95.1(11，CH)，83.8(5,CH2)，80.2(4"，CH),78.6(3，CH)，77.6(l"，CH)，77.0(CDC13)，76.7(CDC13)，74.3(12，C)，74.0(6，C)，73.8(10，CH)，73.4(3"，CH)，71.1(2'，CH)，70.2(9,CH2)，68.2(5,，CH),65.4(13，C)，63.2(5"，CH)，62.5(3'，CH),49.6(3"，OCH3)，45.3(2，CH)，42.6(4，CH)，41.9(2"，CH2)，40.3(3，，N(CH3)2)，36.2(9-N，CH3)，35,3(7，CH2)，29.1(4'，CH2)，27.5(6，CH3)，26.8(8，CH2)，21.9(8，CH3),21.7(5，，CH3)，21.3(5，，CH3禾卩12，CH2)，21.2(C=NCH3，CH3)，17.9(5",CH3),16.3(12，CH3)，14.8(2，CH3),12.4(4，，，-N=CCH3)，11.2(13，CH2CH3中CH3)，9.2(4，CH3)，7.3(8，CH3)實施例54"-{2-11-甲基-1-(吡嗪-2-基)亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物5)將4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(F,)(0.248mmo1)，2-乙酰吡嗪(1.24mmol)和乙酸(0.743mmol)按通法一合成，然后蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，并加水攪拌，用3.0N氫氧化鈉溶液調(diào)pt^9.3，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，先后用乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為6:5:0.5、1:5:0.5禾卩2:5:1做洗脫齊U，得產(chǎn)物0.090g，收率39.8%。MS(ESI+，m/e):911[M+H]+'HNMR(CDC13，400M)S(ppm):9.4(s，1H，吡嗪的3-CH)，8.5(2H，d，吡嗪環(huán)的4-CH和5-CH)，8.4(H，s，4"-OCONH-)，13CNMR(400M，CDC13)S(ppm):178.7(1，C=0)，153.3(4"，C=0)，143.4(4"，-NHN=C-)，150.4,147.9，143.9，142.7(以上4個峰為吡嗪環(huán)的C)，103.1(r,CH)，95.2(11,CH),83.9(5，CH2)，80.8(4"，CH),78.7(3，CH)，77.7U"，CH)，77.0(CDC13)，76.7(CDC13),74.4(12，C)，74.2(6，C)，73.7(10，CH)，73.3(3"，CH)，71.2(2,，CH)，70.2(9，CH2)，68.2(5'，CH)，65.5。3，C)，63.0(5"，CH)，62.4(3'，CH)，49.6(3"，OCH3)，45.3(2,CH)，42.6(4，CH)，41.7(2",CH2)，40.3G，，N(CH3)2)，36.4(9-N，CH3)，35.4(7，CH2)，29.2(4',CH2)，27.5(6，CH3)，26.9(8，CH2)，21.9(8，CH3)，21.7(5'，CH3)，21.3(5，,CH3和12，CH2),17.9(5，，，CH3)，16.3(12，CH3)，14.9(2，CH3),11.2(13，CH2CH3中CH3)，10.5(4"，-N=CCH3)，9.2(4，CH3)，7.3(8，CH3)實施例64"-{2-[1-甲基-1-(呋喃-2-基)1亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物6)將4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(F,)(0.248mmo1)，2-乙酰呋喃(1.24mmol)和乙酸(0.743mmol)按通法一合成，然后蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，并加水攪袢，用3.0N氫氧化鈉溶液調(diào)pH-9.3，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，二氯甲垸:石油醚:二乙胺的體積比為3:5:0.5做洗脫劑，得產(chǎn)物0.071g，收率32.1%。MS(ESf，m/e):899[M+H]+'HNMR(CDC13，400M)5(ppm):8.13(s，1H,4"-0C0NH-)，7.27(d，1H)，6.800(d，1H)，6.44(q，1H)，以上3個氫為呋喃環(huán)上的3個CH13CNMR(400M，CDC13)5(ppm):178.7(1，C=0)，153.4(4",C=0)，143.7(4"，-NHNO)，151.7，141.7，111.7，110.0(以上4個峰為呋喃環(huán)的C)，103.0(r，CH)，95.1(11，CH)，83.8(5，CH2)，80.2(4"，CH)，78.6(3，CH)，77.6(l"，CH)，77.3，77.0(CDC13)，76.7(CDC13)，74.3(12，C)，74.0(6，C)，73.7(10，CH)，73.3(3"，CH)，71.1(2'，CH)，70.2(9，CH2)，68.2(5',CH)，65.4(13，C)，63.1(5"，CH)，62.4(3'，CH)，49.5(3"，OCH3)，45.2(2，CH)，42.5(4，CH)，41.9(2"，CH2),40.3(3，，N(CH3)2)，36.2(9-N，CH3)，35.3(7，CH2)，29.0(4，'CH2)，27.5(6，CH3)，26.8(8，CH2)，21.9(8，CH3)，21.7(5'，CH3)，21.2(5,，CH3和12，CH2)，17.8(5"，CH3)，16.2(12，CH3)，14.8(2，CH3)，12.1(4"，-N-CCH3中CH3)，11.2(13，0^203中013)，9.2(4，CH3)，7.3(8，CH3)實施例74"-{2-[1-甲基1-(噻吩-2-基)1亞甲萄肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物7)將4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(F,)(0.248mmo1)，2-乙酰噻吩(1.24mmol)和乙酸(0.743mmol)按通法一合成，然后蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，并加水攪拌，用3.0N氫氧化鈉溶液調(diào)pH^9.3，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為3:5:0.5做洗脫劑，得產(chǎn)物0.181g，收率79.9%。MS(ESr，m/e):915[M+H]+IR(cm—1):3442.18(O-H的伸縮振動)，1726.97(1位和4"位CO的伸縮振動)，1635.63(4"，C-N的伸縮振動)，'HNMR(CDC13，400M)3(ppm):8.05(s，H，4"陽OCONH-)，7.30(d,1H)，7.28(d，1H)'7.0(q，2H)3個峰為噻吩環(huán)的3H，1.29(s，3H，4"-N=CCH3)l3CNMR(400M,CDC13)5(ppm):178.7(1，C=0)，153.7(4"，C=0),160.8.4(4",-NHN-C-)，149.0，130.4，127.8，113.8(以上4個峰為噻吩環(huán)的C)，102.9(r，CH)，95.1(11，CH)，83.6(5，CH2)，80.1(4"，CH)，78.4(3，CH)，77.6(l，，，CH)，77.0(CDCl3),76.7(CDC13)，74.3(12，C)，73.9(6，C)，73.7(10，CH)，73.4(3"，CH)，71.2(2,,CH)，70.2(9，CH2)，68.1(5，，CH),65.5U3，C)，63.2(5"，CH)，62.5(3,，CH)，55.3，49.5(3",OCH3)，45.2(2,CH),42.5(4，CH)，42.0(2"，CH2)，40.3(3，，N(CH3)2)，36.3(9-N，CH3)，35.3(7，CH2)，29.2(4，，CH2)，27.5(6，CH3)，26.8(8，CH2)，22.0(8，CH3)，21.7(5'，CH3)，21.3(5'，013和12，CH2)，17.9(5"，CH3)，16.3(12，CH3),14.7(2，CH3)，12.8(4"，-N=CCH3中CH3),11.2(13，CH2CH:^CH3)，9.2(4，CH3)，7.3(8，CH3)實施例84"-[2-(l，l-二甲基)亞甲基肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物8)將4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(F,)(0.248mmo1)，丙酮(5.0ml)和乙酸(0.743mmol)混合，室溫攪拌，逐漸有固體析出，過濾，得產(chǎn)物0.080g，收率38.1%。MS(ESI+，m/e):847[M+H]+'HNMR(CDC13，400M)S(ppm):8.2(1H，s,4"-OCONH墨)13CNMR(400M,CDC13)S(ppm):178.7(1，OO)，153.9(4"，C=0)，158.7(4"，-NHN-C-),102.8，102.5，94.9(11，CH)，83.8(5，CH2)，83.4,80.1(4"，CH)，79.7(3，CH)，78.4'78.0，77.6(r'，CH)，77.3，77.0(CDC13)，76.7(CDC13)，74.3(12，C)，73.7(6，C)，73.5(10，CH)，73.2(3"，CH)，71.2(2，，CH)，70.1(9，CH2),67.9(5,，CH)，65.3(13，C)，65.1,63.3(5"，CH)，62.6(3，，CH)，55.3，49.5(3"，OCH3),45.3(2，CH)，42.3(4，CH)，42.2(2"，CH2)，40.1(3'，N(CH3)2)，36.1(9-N，CH3)，35.1(7，CH2)，30.0，29.8，27.5(6，CH3)，26.8(8，CH2)，25.2，22.0(8，CH3),21.5(5'，CH3)，21.3(5，，CH3和i2，CH2)，17.7(5"'CH3)，16.3(12，CH3)，14.7(2，CH3)，14.5(4，，，-N二CCH3中CH3)，1U(13，CH2CH3*CH3)，9.2(4，CH3)，7,1(C-8，CH3)實施例911，12-環(huán)碳酸酯-4"-(2-{1-甲基-1-2-(4-羥基苯基)1乙基}亞甲基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物9)將U,12-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)(0.60mmo1)，覆盆子酮(1.80mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法二合成，然后蒸去溶劑，加二氯甲烷溶解，并加水攪拌，分出有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為3:5:1做洗脫劑，得產(chǎn)物0.271g,收率46.1%。MS(ESr，m/e):979[M+H]+'HNMR(CDCb，400M)5(ppm):7.9(d，1H)，7.0(t，2H)，6.7(t，2H)為苯環(huán)上的4H，1.7(t,2H，N=C-CH2)，2.5(2H,N-CCH2CH2-中和苯環(huán)相連的CH2)13CNMR(400M，CDC13)S(ppm):176.9(1，C=0)，154.5(4"，-NHN=C-)，153.8(11、12，00)，153.3(4，，，C=0)，132.7，129.4，129.1，116.1，115.4為苯環(huán)上的C,103,6(1，，CH)，95.7(11，CH),94.5，86.4，855，85.3，79.9，78.4(3，CH)，77.3，77.0(CDC13)，76.7(CDC13)，76.2，73.6，73.5G",CH)，70.9(2，，CH)，68.7(5,,CH)，67.4，65.1(13，C)，63.2(5"，CH)，61.0(3，，CH)，49.7(3"，OCH3)，45.4(2，CH)，44.1(4,CH)，41.5(2，，，CH2)，40.9,40.3(3，，N(CH3)2)，35.6(9-N，CH3)，34.2(7，CH2)，32.0，30.4，29.7(4，，CH2)，29.4(6,CH3)，26.7(8，CH2)，26.3，23.3，22.0(8，CH3),21.9(5，，CH3)，21.4，21.2(5，，CH3和12，CH2)，17.6(5"，CH3)，15.3(12，CH3)，14.8(2，CH3)，14.4,12.1"11.2(13，CH2CH3中CH3)，10.3(4，CH3)，5.7(8,CH3)實施例1011，12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-11-甲基-1-(4-甲氧基苯基)亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物10)將11,12-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)(0.60mmo1)，對甲氧基苯乙酮(1.80mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法二合成，然后蒸去溶劑，加二氯甲烷溶解，并加水攪拌，分出有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為2:10:1做洗脫劑，得產(chǎn)物0.207g，收率35.7%。MS(ESr，m/e):965[M+H]+'HNMR(CDC1'，400M)S(ppm):8.1(s，1H,4"-OCONH-),7.8(d，2H)和6.9(d，2H)為苯上的4H，3.9(s，3H'苯上OCH3)，3.4(s，3H，3"-OCH3)，2.36(S,6H，3'-N(CH3)2)，2.20〔3H，s，-C(0)NHN=C(CH3)-中CH3)，13CNMR(400M,CDC13)S:176.9(1，C=0)，160.8(4"，-NHN=C-)，153.5(11、12，O0;4，，，C=0)，149.1，130.5，127.9'113.8為苯環(huán)上的碳，103.6(l'，CH)，，95.9(11，CH)，85.5,80.2(4"，CH)，78.4(3，CH)，77.3""，CH)，77.0(CDC13)，76.7(CDC13)，76.2(10，CH),73.5(3"，CH)，70.8(2'，CH)，68.8(9，CH2)，67.4(5',CH)，65.3(13，C)，63.2(5",CH)，61.0(3'，CH)，55.3'49.7(3"，OCH3)，，45.5(2，CH)，44.2(4，CH),41.6(2"，CH2)，40.4(3'，N(CH3)2)，35.7(9陽N，CH3)，34.2(7，CH2)，29.4(4'，CH2)，26.7(6，CH3)，26.4(8，CH2)，22.1(8,CH3)，21.9(5，，CH3)，21.4，21.2(5'，CH3和12，CH2)，17.7(5"'CH3)，14.8(2，CH3)，，14.5，12.9(4",-N=CCH3中CH3)，12.1(13，CH2CH3中CH3)，10.3(4，CH3)，5.8(C-8,CH3)實施例1111，12-環(huán)碳酸酯-4，，-2-(1-甲基-1-苯基)亞甲萄肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物11)將11，12-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)(0.60mmo1)，苯乙酮(1.80mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法二合成，然后蒸去溶劑，加二氯甲烷溶解，并加水攪拌，分出有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為4:10:1做洗脫劑，得產(chǎn)物0.188g，收率33.6%。MS(ESI+，m/e):935[M+H]+'HNMR(CDC13，400M)5(ppm):8.1(s，1H)，7.8(t，2H)，7.4(q，2H)，6.7(s，1H)為苯環(huán)上的5H，3.4(s，3H，3，,-OCH3)，2.4(s，6H，3'-N(CH3)2)13CNMR(400M，CDC13)S(ppm):177.0(1，C=0)，153.6、153.5(11、12,4"'CO)，137.8(4"，-NHN=C-)，149.2，129.3，128.3，126.4為苯環(huán)上的C，103.6(1，，CH)，，95.8(11，CH)，86.4，85.5，85.3，80.2(4"，CH)，78.4(3，CH)，77.3(1"，CH)，77.0(CDC13)，76.7(CDC13)，76.2(10，CH)，73.5(3"，CH),70.8(2，，CH)，68.8(9,CH2)，67.4(5，，CH),65.2(13，C)，63.2(5"，CH)，61.0(3，，CH)，55.3，49.7(3"，OCH3)，，45.4(2，CH)，44.2(4，CH),41.6(2"，CH2)，4(13(3'，N(CH:;)2)，35.6(9-N,CH3),34.2(7，CH2)，29.7，29.2(4'，CH2)，26.7(6，CH3)，26.3(8，CH2)，22.1(8，CH3)，21.9(5',CH3)，21.4，21.2(5'，CH3禾口12，CH2)，17.7(5"，CH3)，14.8(2，CH3)，14.4，13.0(4"，-N=CCH3中CH3)，12.1(13，CH2CH3*CH3)，10.3(4，CH3)，5.7(8，CH3)實施例1211，12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(聯(lián)苯-4-基)亞甲對肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物12)將lU2-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)(0.60mmo1)，聯(lián)苯乙酮(1.80mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法二合成，然后蒸去溶劑，加二氯甲垸溶解，并加水攪拌，分出有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶齊U，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為1.5:5:1做洗脫劑，得產(chǎn)物0.236g，收率39.0%。MS(ESI+,m/e):1011[M+H〗+'HNMR(CDC13，400M)5(ppm):8,16(s，1H，-NHN=C-)，7.88(d，2H),7.61(d，4H)，7.44(t，2H)，7.35(s,1H)以上9個氫為連苯環(huán)上的9個CH，3.37(s，3H，3"-OCH3)，2.31(s，6H，3，-N(CH3)2)，2.18(s，3H，N=CCH3)13CNMR(400M，CDC13)S(ppm):S177.0U，C=0)，153.6(4"，C=0)，153.3(11、12，C=0)，148.7(4"，-NHN=C-)，142.1，140.4，136.7，128.8，127.6，127.0，126.9，126.8(以上8個峰為聯(lián)苯上的C)，103.6U,，CH)，95.8(11，CH)，86.4，85.5，85.3，80.2(4"，CH),78.3(3，CH)，77.3CH)，77.0(CDC13)，76.7(CDC13)，76.1(12，C)，73.5，73.4(3"，CH)，70.9(9，CH2)，68.8(5,，CH)，67.3，65.2(13，C),63.2(5"，CH),61.0(3'，CH)，60.3，49.7(3"，OCH3)，45.4(2，CH),44.2(4，CH)，41.6(2"，CH2)，40.3(3，，N(CH3)2),35.6(9-N，CH3)，34.1(7，CH2)，29.2(4，，CH2)，26.7(6，CH3)，26.3(8，CH2)，22.0(8，CH3)，21.9(5，，CH3)，21.4，21.2(5，，CH3和12，CH2)，17.7(5"，CH3)，14.8(12，CH3)，14.4(2，CH3)，14.2，12.9(4"，-N=CCH3)，12.2(13，CH2CH3*CH3),10.3(4,CH3)，5.7(8，CH;)實施例1311，12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-1-甲基-1-(111-吡咯-2-基)亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物13)將11，2-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)(0.60mmo1)，2-乙酰吡咯(1.80mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法二合成，然后蒸去溶劑，加二氯甲烷溶解，并加水攪拌，分出有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為3:10:1做洗脫劑，得產(chǎn)物0.274g，收率49.4%。MS(ESI+，m/e):924[M+H〗+l3CNMR(400M，CDC13)S(ppm):8.15(s，1H，4"-OCONH-)，6.84(s'IH)，6.43(s,IH)，6.15(s，1H)，以上3個為吡咯環(huán)的3個H，'3CNMR(400M，CDC13)5(ppm):3177.0(1，C=0)，154.1(4，，，C=0)，153.3(11、12，OO)，143.4(4"，-NHN=C-),130.0,121.4，110.7，109.0(以上4個峰為吡咯環(huán)的C)，103.7(l'，CH)，95.6(11,CH)，86.4，85.6，85.2，80.1(4"，CH),78.4(3，CH),77.3(l，，,CH)'77.0(CDC13)，76.7(CDCI3),76.2,74.3(12，C)，73.5(3"，CH)，70.8(2,，CH)，68.8(9，CH2)，67.4(5'，CH)，65.1(13，C)，63.1(5"，CH)，61.0(3，，CH)，49.6(3，，，OCH3),45.3(2，CH),44.1(4，CH)，41.6(2"，CH2)，40.2(3，，N(CH3)2)，35.5(9-N,CH3)，34.1(7，CH2)，29.6(4,，CH2)，，29.1(6，CH3)，26.7(8，CH2)，26.3'22.0(8，CH3)，21.9(5，，CH3),21.3，21.1(5，，CH3和12，CH2)，17.6(5"，CH3)，14.8(12，CH3)，14.1(2，CH3)，12.5(4"，-N=CCH3),12.0(13，CH2CH^CH3)，10.3(4,CH3)，5.6(8，CH3)實施例1411，12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(吡嗪-2-基)1亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物14)將lU2-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)(0.60mmo1),2-乙酰吡嗪(1.80mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法二合成，然后蒸去溶劑，加二氯甲烷溶解，并加水攪拌，分出有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為3:10:1做洗脫劑，得產(chǎn)物0.357g，收率63.5%。MS(ESI十，m/e):937[M+H]+'HNMR(CDC13，400M)5(ppm):9.4(s，1H，吡嗪的3-CH)，8.7(s，1H)'8.4(s，1H)以上兩個H為吡嗪環(huán)的4位CH禾n5位CH，8.4(s，1H，4"-OCONH-)，2.17(s，3H，-ONCH3)13CNMR(400M，CDC13)5(ppm):177.0(1，C=0),153.3(4",C=0)，153.2(11、12，OO)，143.8(4"，-NHN=C-)，150.4，148.0，143.3，142.6(以上4個峰為吡嗪環(huán)的C)，103.8(l，，CH)，95.6(11,CH)，86.5，85.7，85.2，80.5，78.3'77.3，77.0(CDC13)，76.7(CDC13)，76.2(6，C)，73.5(10，CH)，73.3(3"，CH)，70.8(2'，CH)，68.8(9，CH2)，67.3(5,，CH)，65.1(13，C)，63.0(5"，CH)，61.0(3，，CH),49.6(3"，OCH3)，45.2(2，CH)，44.1(4，CH)，41.6(2"，CH2)，40.2(3'，N(CH3)2)，35.4(9-N，CH3)，34.1(7，CH2)，29.6(4，，CH2)，29.0(6，CH3)，26.7(8，CH2)，26.3，22.0，21.9(5'，CH3)，21.3，21.2(5，，CH3和12，CH2)，17.6(5"，CH3)，16.3(12，CH3)，14.9(2，CH3)，12.0(13，CH2CH3*CH3)，10.7(4"，-N=CCH3)，10.3(4，CH3)，5.5(8，CH3)實施例1511，12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(噻吩-2-基)1亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物15)將11，12-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)(0.60mmo1)，2-乙酰噻吩(1.80mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法二合成，然后蒸去溶劑，加二氯甲烷溶解，并加水攪拌，分出有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為5:10:1做洗脫劑，得產(chǎn)物0.105g，收率18.6%。MS(ESI+，m/e):941[M+H]+'HNMR(400M，CDC13)5:8.09(s，1H，4"-OCONH-)，7.2(d，1H)，6.9(t,1H)，6.7(s，1H)3個峰為噻吩環(huán)的3H。CNMR(400M，CDCI3)S(ppm):177.0(1，C=0)，153.3，145.5，143.1，127.9，127.0，126.3，103.7(1'，CH)，95.7(11,CH),86.4'85.6，85.3,80.2，78.4(3,CH)，77.3(l"，CH),77.0(CDC13),76.7(CDC13),76.2，73.5，70.8，68.8，67.4，65.2，63.1(5"，CH)，6.0(3'，CH)，49.7(3"，OCH3)，45.4(2，CH)，44.1(4，CH),41.6(2"，CH2)，40.3(3，，N(CH3)2)，35.7(9-N，CH3)，34.2(7，CH2)，29.6，29.2(4'，CH2),26.7(6，CH3)，26.3(8，CH2)，22.1(8，CH3)，21.9(5，，CH3),21.4，21.2(5'，CH3禾口12，CH2)，17.7(5"，CH3)6，14.8(12，CH3)，4.4(2，CH3)，13.6，12.0(4"，-N=CCH3中CH3)，10.3(4，CH3)，5.6(C-8，CH3)實施例1611，12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(噻唑-5-基)亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物16)將11,12-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)(0.60mmo1)，2-乙酰噻唑(1.80mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法二合成，然后蒸去溶劑，加二氯甲烷溶解，并加水攪拌，分出有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為4:10丄5做洗脫劑，得產(chǎn)物0.125g，收率22.2%。MS(ESI+，m/e):942[M+H〗+'麗MR(400M，CDC13)S:7.97(s，1H，4"-OCONH-)，7.7(s，1H)，7.5(s，1H)2個峰為噻嘩環(huán)的2H本發(fā)明的具體實施例中所涉及到的原料均為市售，柱層析所使用的填料為200-300目硅膠(中國醫(yī)藥集團上?；瘜W試劑公司)。效果實施例1藥物本發(fā)明的化合物116和阿奇霉素先用無水乙醇溶解，再用無菌水稀釋成250pg/ml，然后依次對倍稀釋。菌種10株G+和G'菌分別接種在肉湯培養(yǎng)基中，37"C培養(yǎng)過夜。方法瓊脂平板稀釋法，用多點接種儀定量，接種每點105CFU。37°C培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)18小時觀察結(jié)果，測量最低抑菌濃度(MIC值)，最低抑菌濃度見表2所示。結(jié)論本發(fā)明的化合物116具有良好的抑菌活性，其對某些細菌的抑制作用甚至大于阿奇霉素。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>權(quán)利要求1、一種式I所示的阿奇霉素衍生物式IR4、R5同時為氫或R4+R5為R為-R1或-A-R1；A為C1-5亞烷基、C2-5亞烯基、C2-5亞炔基、C3-6亞環(huán)烷基、含1～2個選自N、O和S雜原子的3～6元的亞雜環(huán)基或C6-10亞芳基；R1為含0～3個選自N、O和S雜原子的5～15元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列0～3個取代基任意取代鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、含1～3個選自N、O和S雜原子的3～6元雜環(huán)基、羥基、巰基、氨基、羧基、硝基、腈基、C6-10芳基、C1-5烷氧基、C2-5烯氧基、C2-5炔氧基、C3-6環(huán)氧基、C1-5烷硫基、C2-5烯硫基、C2-5炔硫基、C3-6環(huán)硫基、(鹵代)1-3(C1-5)烷基、(鹵代)1-3(C2-5)烯基、(鹵代)1-3(C2-5)炔基、(鹵代)1-3(C3-6)環(huán)烷基、羥(C1-5)烷基、羥(C2-5)烯基、羥(C2-5)炔基、羥(C3-6)環(huán)烷基、巰(C1-5)烷基、巰(C2-5)烯基、巰(C2-5)炔基、巰(C3-6)環(huán)烷基、氨基(C1-5)烷基、氨基(C2-5)烯基、氨基(C2-5)炔基、氨基(C3-6)環(huán)烷基、硝基(C1-5)烷基、硝基(C2-5)烯基、硝基(C2-5)炔基、硝基(C3-6)環(huán)烷基、腈基(C1-5)烷基、腈基(C2-5)烯基、腈基(C2-5)炔基、腈基(C3-6)環(huán)烷基、苯(C1-5)烷氧基、苯(C2-5)烯氧基、苯(C2-5)炔氧基、C1-5烷?；?、C1-5烷氧羰基、C1-5烷磺酰基、C1-5烷亞磺?；?、芳磺?；1-5烷酰氧基、C1-5烷酰胺基、C3-5烯酰胺基、C3-5炔酰胺基、氨甲?；?、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨甲?；?、N-(C1-4烷基)氨磺?；，N-二-(C1-4烷基)氨磺?；?、或-NR2R3，其中R2、R3獨立地為氫、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C3-6環(huán)烷基，或該芳香環(huán)上相鄰的2個碳原子與選自C、N、O、S的原子形成5～6元非芳香單環(huán)；或其藥學上可接受的鹽。2、如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R"為含有02個選自N、O和S雜原子的512元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列02個取代基任意取代氟、氯、溴、Cm院基、^.4烯基、C24炔基、<:5.6環(huán)烷基、含12個選自N、O和S雜原子的56元雜環(huán)基、C6—8芳基、C,—3烷氧基、Cw烯氧基、C2.3炔氧基、Cw環(huán)氧基、C,—3烷硫基、C2.3烯硫基、C2.3炔硫基、Cw環(huán)硫基、(鹵代),-2(Cw)烷基、(鹵代)卜2(C2-3)烯基、(鹵代)w(C2—3)炔基、(鹵代),.2(C5-6)環(huán)垸基、羥(Q.3)烷基、羥(Cw)烯基、羥(C2.3)炔基、羥(Cs.6)環(huán)垸基、巰(c卜3)烷基、巰(C2.3)烯基、巰(C2.3)炔基、巰(<:5.6)環(huán)院基、氨基(Cw)烷基、氨基(C2.3)烯基、氨基(C2.3)炔基、氨基(CV6)環(huán)烷基、硝基(Cw)烷基、硝基(C2.3)烯基、硝基(C2.3)炔基、硝基(<:5.6)環(huán)烷基、腈基(C,.3)垸基、腈基(C2-3)烯基、腈基(C2.3)炔基、腈基(C5—6)環(huán)垸基、苯(Cw)垸氧基、苯(C2.3)烯氧基、苯(C2.3)炔氧基、C,.3烷?；.3烷氧羰基、Q.3烷磺?；?、Q.3烷亞磺?；?、苯磺?；,.3烷酰氧基、Q.3烷酰胺基、C3V烯酰胺基、C3.4炔酰胺基、N-(C,.3垸基)氨甲酰基、N,N-二-(Cw烷基)氨甲酰基、N-(Q.3垸基)氨磺酰基、N,N-二-(C,.3烷基)氨磺酰基、或一NR2R3，其中R2、113獨立地為Cw烷基、C2.3烯基、02.3炔基或(:5.6環(huán)烷基，或芳香環(huán)上相鄰的2個碳原子與選自C、N、O、S的原子形成56元非芳香單環(huán)，該非芳香單環(huán)中N、O、S雜原子的總數(shù)為02。3、如權(quán)利要求2所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R'為含有02個選自N、O和S雜原子的510元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列02個取代基任意取代甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、苯基、Q.2垸氧基、Cw烷硫基、卣代(d.2)烷基、鹵代乙烯基、鹵代乙炔基、羥甲基、羥乙基、羥乙烯基、羥乙炔基、氨基甲基、氨基乙烯基、芐氧基、Cw垸?；蚨装被?、如權(quán)利要求3所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于所述的芳香環(huán)為芳香單環(huán)、芳香稠環(huán)、聯(lián)苯環(huán)、芳香單雜環(huán)或芳香多雜環(huán)。5、如權(quán)利要求4所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R'為含有02個選自N和O雜原子的5元、6元或9元芳香環(huán)。6、如權(quán)利要求5所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R'為下列芳香環(huán).-苯基、呋喃基、吲哚基、咪唑基或苯并噁唑基。7、如權(quán)利要求16任一項所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于A為Cw亞垸基、C2.3亞烯基、C2.3亞炔基、C5—6亞環(huán)烷基、含1個選自N、O和S雜原子的56元的亞雜環(huán)基或C6.8亞芳基。8、如權(quán)利要求7所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于A為亞甲基、亞乙基、亞乙烯基、亞苯基或亞甲苯基。9、如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于該阿奇霉素衍生物為4"-{2-[1-甲基-1-(4-甲氧基苯基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素、4"-[2-(l-甲基-l-苯基)亞甲基]肼基甲酸酯阿奇霉素、4"-{2-[1-甲基-1-(聯(lián)苯-4-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素、4"-{2-[1-甲基-1-(出-吡咯-2-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素、4"-{2-[1-甲基-1-(吡嗪-2-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素、4"-{2-[1-甲基-1-(呋喃-2-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素、4"-{2-[1-甲基-1-(噻吩-2-萄]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素、4"-[2-(l,l-二甲基)亞甲基]肼基甲酸酯阿奇霉素、11，12-環(huán)碳酸酯-4"-(2-{1-甲基-1-[2-(4-羥基苯基)]乙基}亞甲基)肼基甲酸酯阿奇霉素、11,12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(4-甲氧基苯基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇毒素、11,12-環(huán)碳酸酯-4，，-[2-(1-甲基-1-苯基)亞甲萄肼基甲酸酯阿奇霉素、11,12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(聯(lián)苯-4-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素、11,12-環(huán)碳酸酯-4"-口-[l-甲基-l-(lH-吡咯-2-基)]亞甲基》肼基甲酸酯阿奇霉素、11，12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(吡嗪-2-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素、11，12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(噻吩-2-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素、或，11,12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(噻唑-5-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素。10、權(quán)利要求1所述的阿奇霉素衍生物在制備預(yù)防或治療細菌感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種式I所示的阿奇霉素衍生物及其藥學上可接受的鹽。式I，R₄、R₅同時為氫或R₄+R₅為式Ⅱ；R為-R¹或-A-R¹；A為C_1-5亞烷基、C_2-5亞烯基、C_2-5亞炔基、C_3-6亞環(huán)烷基、含1～2個選自N、O和S雜原子的3～6元的亞雜環(huán)基或C_6-10亞芳基；R¹為含有0～3個選自N、O和S雜原子的5～15元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可被各種取代基隨意取代。本發(fā)明還公開了本發(fā)明的阿奇霉素衍生物在制備預(yù)防或治療細菌感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。文檔編號C07H17/08GK101148462SQ20061011621公開日2008年3月26日申請日期2006年9月19日優(yōu)先權(quán)日2006年9月19日發(fā)明者沈舜義,王寶霞,涵葛申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院