專利名稱：一種阿奇霉素腸溶膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑的制備，特別涉及一種阿奇霉素腸溶膠囊及其制備。
背景技術(shù)：
腸溶制劑系指口服藥物在規(guī)定的酸性介質(zhì)中不釋放或幾乎不釋放，而在要求的時間內(nèi)，于PH6. 8磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放的腸溶制劑，并包括在規(guī)定的酸性介質(zhì)與pH6. 8磷酸鹽緩沖液中，不釋放或幾乎不釋放，而在要求的時間內(nèi)，于pH7. 5 8. 0磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放的結(jié)腸定位腸溶制劑。阿奇霉素為氮雜內(nèi)酯類抗生素。其作用機理是通過與敏感微生物的50s核糖體的
亞單位結(jié)合，從而干擾其蛋白質(zhì)的合成(不影響核酸的合成)。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為體外試驗和臨床研究均表明，阿奇霉素對以下病菌有效(1)革蘭陽性需氧微生物金黃色葡萄球菌、釀膿鏈球菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等。( 對耐紅霉素的革蘭陽性菌有交叉耐藥性。( 大多數(shù)糞鏈球菌(腸球菌)以及耐甲氧西林葡萄球菌對本品耐藥。(4)革蘭陰性需氧微生物流感嗜血桿菌、卡他摩拉菌、沙眼衣原體。( 脆弱類桿菌、類桿菌屬、產(chǎn)氣莢膜桿菌、消化鏈球菌屬、壞死梭桿菌、痤瘡丙酸桿菌等厭氧菌也有效。(6)性傳播疾病微生物梅毒螺旋體、淋病奈瑟菌、杜克嗜血桿菌。(7)其他微生物包括特南包柔螺旋體(Lyme病體)、肺炎支原體、人型支原體、解脲支原體、沙眼衣原體、卡氏肺孢子蟲、鳥分枝桿菌屬、單核細胞增多性李斯德桿菌。阿奇霉素是在紅霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)上修飾后得到的第一個15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。其結(jié)構(gòu)使其具有獨特的藥代動力學(xué)特點，口服后迅速吸收，生物利用度為37%，單劑日服后，達峰時間2. 5 2. 6小時，血藥峰濃度(Cmax)為0. 4 0. 45mg/L。雖然阿奇霉素與紅霉素比較，其耐酸性有較大改善，但通過大量試驗研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素在較低PH值條件下，穩(wěn)定性仍有一定變化。結(jié)合正常人體胃液PH值范圍為0.9 1. 5，雖然存在個體差異，并受食物等因素影響，但胃液始終是酸性較強，而在此條件下，阿奇霉素并不穩(wěn)定，本公司在大量試驗的基礎(chǔ)上，成功研制出阿奇霉素腸溶膠囊制劑，其為普通胃溶膠囊內(nèi)填充腸溶微丸，腸溶微丸在經(jīng)過胃時，不會被酸性較強的胃液破壞，可在到達小腸時腸溶衣膜溶解，藥物被吸收。與現(xiàn)有上市腸溶片相比，制成腸溶微丸，可以提高藥物與腸道的接觸面積，使藥物吸收完全，使血藥濃度迅速達到療效濃度，并維持平穩(wěn)、長時間的有效治療濃度。同時局部的藥物濃度低，也可減少藥物對胃腸道的刺激性，降低不良反應(yīng)。與現(xiàn)有公開阿奇霉素腸溶膠囊(公開號CN101390848A)制備工藝相比，本發(fā)明對素丸制備工藝進行變更優(yōu)化且添加了載藥素隔離層包衣，經(jīng)過長期穩(wěn)定性考察發(fā)現(xiàn)，包隔離層微丸較未包隔離層微丸穩(wěn)定性更好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種阿奇霉素腸溶膠囊及制備方法。本發(fā)明的阿奇霉素腸溶膠囊，含有以下組分
原輔料名稱用量(g)
阿奇霉素60-250
乳糖9J6
微晶纖維素35-160
羧甲基淀粉鈉35-160
聚維酮K3018-70
聚乙二醇60005-10
藥用滑石粉20-80
聚丙烯酸乳膠液87-350
丙二醇2-10本發(fā)明的阿奇霉素腸溶膠囊是將阿奇霉素制備成腸溶微丸，然后裝入膠囊制成的。本發(fā)明的阿奇霉素腸溶微丸，其制備過程中先制備成素丸，再制備成隔離層包衣微丸，最后制備成腸溶衣層包衣微丸。其中，本發(fā)明的阿奇霉素素丸，處方如下
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原輔料名稱用量(g)
阿奇霉素60-250
乳糖9-
微晶纖維素35-160
羧甲基淀粉鈉35-160
聚維酮K3010-45
聚乙二醇60005-10
用適量醇水溶液作為粘合劑制備。 其中，本發(fā)明的阿奇霉素隔離層包衣微丸，處方如下
原輔料名稱用量(g)
阿奇霉素含藥素丸135-500
聚維酮K305-30
藥用滑石粉12-45
用適量95%乙醇作為粘合劑制備。 其中，本發(fā)明的阿奇霉素腸溶衣層包衣微丸，處方如下
原輔料名稱用量(g)
阿奇霉素隔離層包衣微丸150-590
聚丙烯酸樹脂乳膠液87-350
藥用滑石粉8-30
丙二醇2-10用適量純化水作為粘合劑制備。本發(fā)明還提供了阿奇霉素腸溶膠囊制備方法，步驟如下1)原輔料粉碎、過篩阿奇霉素于粉碎機上粉碎，過80目篩；微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉于振蕩篩過80目篩。按處方稱量原、輔料。2)濕法混合制粒將稱量好的阿奇霉素、微晶纖維素按順序先后投入濕法制粒機內(nèi)，低速混合300 秒，后加入處方用量的純化水，在90秒內(nèi)加完，繼續(xù)攪拌30秒，同時開動低速切刀，使成濕粒，出料。
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3)擠出、滾圓、干燥、過篩將濕粒投入旋轉(zhuǎn)顆粒機內(nèi)，選擇孔徑為0. 8-1. Omm的篩網(wǎng)，擠出長度、粗度較均勻的條狀物。條狀物于離心造丸機中造丸(滾圓時如發(fā)現(xiàn)濕粒斷面滾圓效果不好，可加入適量純水潤濕)。將阿奇霉素濕丸流化干燥，參數(shù)設(shè)定為風(fēng)機頻率30 45Hz，進風(fēng)溫度 60°C，物料溫度40°C，干燥至水分彡3.0%。干燥后的含藥微丸過16目和M目篩，收集16 到對目之間的微丸，稱重。4)隔離層包衣(隔離層增重率12 15% )處方量的95%藥用乙醇投入配液罐，調(diào)節(jié)攪拌槳轉(zhuǎn)速，使成漩渦并避免卷入過多氣體為宜，稱取處方量的聚維酮K30，緩慢均勻撒入上述溶液中，溶液澄清后加入處方量的藥用滑石粉，繼續(xù)攪拌15分鐘，將混懸液過80目篩，制成隔離層包衣液。設(shè)定流化床參數(shù)為風(fēng)機頻率30 40Hz，物料溫度25 30°C，霧化氣壓0. 18-0. 22Mpa，噴液頻率40 90r/ min,將阿奇霉素含藥微丸投入流化床內(nèi)進行包衣。包衣液噴完后，設(shè)定物料溫度40°C，繼續(xù)干燥15-30min，干燥至水分低于3.0%，稱重。干燥后的阿奇霉素隔離層微丸過16目和M 目篩，收集16目到M目之間的微丸，稱重。5)腸溶衣層包衣(腸衣層增重率30 40% )將處方量的藥用滑石粉加入純水中，同時中速攪拌15分鐘，至呈均勻無結(jié)塊的混懸狀態(tài)；將混懸液緩緩加入聚丙烯酸樹酯乳膠液中，同時中速攪拌10分鐘，至呈均勻混懸狀態(tài)；將丙二醇加入至上述混懸溶液中，中速攪拌10分鐘，至呈均勻混懸狀態(tài)；將混懸液過 80目篩，制得腸溶衣層包衣液。設(shè)定流化床參數(shù)風(fēng)機頻率35 45Hz，物料溫度35°C，霧化氣壓0. 18-0. 22Mpa,噴液頻率35 80Hz，將阿奇霉素隔離層微丸投入流化床內(nèi)包衣，至包衣液噴完。設(shè)定物料溫度40°C繼續(xù)干燥20 30min，干燥至水分低于3. 0%，稱重。QA取樣檢測。將干燥后的阿奇霉素腸溶包衣層微丸過14和20目篩，收集14到20目之間的微丸，稱重。6)膠囊填充根據(jù)微丸檢測結(jié)果計算裝量，填充于0號膠囊。7)包裝、入庫鋁塑包裝、外包裝、成品入庫。其中包衣所用輔料投料量需根據(jù)上一工序生產(chǎn)的中間產(chǎn)品數(shù)量按處方比例折算。本發(fā)明的阿奇霉素腸溶膠囊其處方是經(jīng)過篩選獲得的，篩選過程如下用阿奇霉素與輔料一起混合制軟材，擠出滾圓制丸，為了解決阿奇霉素的溶出度問題，以素丸在緩沖液中的溶出度作為考察指標(biāo)，對影響溶出的主要因素填充劑與塑形劑的比例進行篩選。塑形劑的量影響丸子的成型性，在粘合劑及崩解劑用量及其他工藝條件確定的情況下，對填充劑與塑形劑的比例不同對丸子的成型性及溶出度作比較進行篩選。1、乳糖纖維素比例篩選填充劑優(yōu)選乳糖，塑形劑優(yōu)選微晶纖維素，試驗結(jié)果見表1。根據(jù)表1的試驗結(jié)果， 乳糖與微晶纖維素的比例為1 4時，丸子成型性及溶出較好。表1乳糖與微晶纖維素的篩選結(jié)果
乳糖微晶纖維素擠出滾圓情況PH6.8緩沖液45nin溶出度
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權(quán)利要求
1. 一種阿奇霉素腸溶膠囊，含有以下組分原輔料名稱用量(g)阿奇霉素60-250乳糖9-36微晶纖維素35-160羧甲基淀粉鈉35-160聚維酮K3018-70聚乙二醇60005-10藥用滑石粉20-80聚丙烯酸乳膠液87-350丙二醇2-10
2.根據(jù)權(quán)利要求1的阿奇霉素腸溶膠囊，是將阿奇霉素制備成腸溶微丸，然后裝入膠囊制成的。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的阿奇霉素腸溶膠囊，其中所述阿奇霉素腸溶微丸，其制備過程中先制備成素丸，再制備成隔離層包衣微丸，最后制備成腸溶衣層包衣微丸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的阿奇霉素腸溶膠囊，其所述素丸處方如下 原輔料名稱用量(g)阿奇霉素60-250乳糖9-36微晶纖維素35-160羧甲基淀粉鈉35-160聚維酮K3010-45聚乙二醇60005-10用適量純水溶液作為粘合劑制備。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的阿奇霉素腸溶膠囊，其中所述素丸隔離層包衣處方如下 原輔料名稱用量(g)阿奇霉素含藥素丸135-500聚維酮K305-30藥用滑石粉12-45用適量95%乙醇作為粘合劑制備。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的阿奇霉素腸溶膠囊，其中所述微丸腸溶層包衣處方如下阿奇霉素隔離層包衣微丸150-590聚丙烯酸樹脂乳膠液87-350藥用滑石粉8-30丙二醇2-10 用適量純化水作為粘合劑制備。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的阿奇霉素腸溶膠囊的制備方法，其特征在于，步驟如下1)原輔料粉碎、過篩阿奇霉素于粉碎機上粉碎，過80目篩；微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉于振蕩篩過80 目篩；按處方稱量原、輔料；2)濕法混合制粒將稱量好的阿奇霉素、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉按順序先后投入濕法制粒機內(nèi)，低速混合300秒，后加入處方用量的純化水，在90秒內(nèi)加完，繼續(xù)攪拌30秒，同時開動低速切刀，使成濕粒，出料；3)擠出、滾圓、干燥、過篩將濕粒投入旋轉(zhuǎn)顆粒機內(nèi)，選擇孔徑為0. 8-1. Omm的篩網(wǎng)，擠出長度、粗度較均勻的條狀物；條狀物于離心造丸機中造丸；將阿奇霉素濕丸流化干燥，參數(shù)設(shè)定為風(fēng)機頻率30 45Hz，進風(fēng)溫度60°C，物料溫度40°C，干燥至水分< 3. 0%；干燥后的含藥微丸過16目和M 目篩，收集16到對目之間的微丸，稱重；4)隔離層包衣處方量的95 %藥用乙醇投入配液罐，調(diào)節(jié)攪拌槳轉(zhuǎn)速，使成漩渦并避免卷入過多氣體為宜，稱取處方量的聚維酮K30，緩慢均勻撒入上述溶液中，溶液澄清后加入處方量的藥用滑石粉，繼續(xù)攪拌15分鐘，將混懸液過80目篩，制成隔離層包衣液；設(shè)定流化床參數(shù)為風(fēng)機頻率30 40Hz，物料溫度25 30°C，霧化氣壓0. 18-0. 22Mpa，噴液頻率40 75r/min， 將阿奇霉素含藥微丸投入流化床內(nèi)進行包衣；包衣液噴完后，設(shè)定物料溫度40°C，繼續(xù)干燥15-30min，干燥至水分低于3. 0%，稱重；干燥后的阿奇霉素隔離層微丸過16目和M目蹄，收集16目到M目之間的微丸，稱重；5)腸溶衣層包衣將處方量的藥用滑石粉加入純水中，同時中速攪拌15分鐘，至呈均勻無結(jié)塊的混懸狀態(tài)；將混懸液緩緩加入聚丙烯酸樹酯乳膠液中，同時中速攪拌10分鐘，至呈均勻混懸狀態(tài)； 將丙二醇加入至上述混懸溶液中，中速攪拌10分鐘，至呈均勻混懸狀態(tài)；將混懸液過80目篩，制得腸溶衣層包衣液；設(shè)定流化床參數(shù)風(fēng)機頻率35 45Hz，物料溫度35°C，霧化氣壓 0. 18-0. 22Mpa，噴液頻率35 80Hz，將阿奇霉素隔離層微丸投入流化床內(nèi)包衣，至包衣液噴完；設(shè)定物料溫度40°C繼續(xù)干燥20 30min，干燥至水分低于3.0%，稱重；QA取樣檢測； 將干燥后的阿奇霉素腸溶包衣層微丸過14和20目篩，收集14到20目之間的微丸，稱重；6)膠囊填充根據(jù)微丸檢測結(jié)果計算裝量，填充于膠囊。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于，其中包衣時所用輔料投料量，需根據(jù)上一工序生產(chǎn)的中間產(chǎn)品數(shù)量按處方比例折算。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的阿奇霉素腸溶膠囊， 其中所述素丸處方如下原輔料名稱用量(g)阿奇霉素60-250乳糖9-36微晶纖維素35-160羧甲基淀粉鈉35-160聚維酮K3010-45聚乙二醇60005-10 用適量醇水溶液作為粘合劑制備； 其中所述隔離層包衣微丸處方如下原輔料名稱用量(g)阿奇霉素含藥素丸135-500聚維酮K305-30藥用滑石粉12-45 用適量95%乙醇作為粘合劑制備； 其中所述腸溶衣層包衣微丸處方如下原輔料名稱用量(g)阿奇霉素隔離層包衣微丸150-590聚丙烯酸樹脂乳膠液87-350藥用滑石粉8-30丙二醇2-10 用適量純化水作為粘合劑制備。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的阿奇霉素腸溶膠囊， 其中所述素丸處方如下原輔料名稱用量(g)阿奇霉素125. 0乳糖18.0微晶纖維素78. 0羧甲基淀粉鈉9.0聚維酮K3021.0聚乙二醇60002.8295%藥用乙醇60.0純化水85.0 其中所述隔離層包衣微丸處方如下原輔料名稱用量(g)阿奇霉素含藥素丸255. 17聚維酮K3010. 0藥用滑石粉23. 095%乙醇300. 00 其中所述腸溶衣層包衣微丸處方如下原輔料名稱用量(g)阿奇霉素隔離層包衣微丸四3. 4聚丙烯酸樹脂乳膠液174. 0藥用滑石粉16. 0丙二醇5.0純化水174.0制備方法如下 1)原輔料粉碎、過篩阿奇霉素于粉碎機上粉碎，過80目篩；微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉于振蕩篩過80 目篩；按處方稱量原、輔料；2)濕法混合制粒將稱量好的阿奇霉素、微晶纖維素按順序先后投入濕法制粒機內(nèi)，低速混合300秒，后加入處方用量的純化水，在90秒內(nèi)加完，繼續(xù)攪拌30秒，同時開動低速切刀，使成濕粒，出料；3)擠出、滾圓、干燥、過篩將濕粒投入旋轉(zhuǎn)顆粒機內(nèi)，選擇孔徑為0. 8-1. Omm的篩網(wǎng)，擠出長度、粗度較均勻的條狀物；條狀物于離心造丸機中造丸；將阿奇霉素濕丸流化干燥，參數(shù)設(shè)定為風(fēng)機頻率30 45Hz，進風(fēng)溫度60°C，物料溫度40°C，干燥至水分< 3. 0%；干燥后的含藥微丸過16目和M5目篩，收集16到對目之間的微丸，稱重；4)隔離層包衣處方量的95%藥用乙醇投入配液罐，調(diào)節(jié)攪拌槳轉(zhuǎn)速，使成漩渦并避免卷入過多氣體為宜，稱取處方量的聚維酮K30，緩慢均勻撒入上述溶液中，溶液澄清后加入處方量的藥用滑石粉，繼續(xù)攪拌15分鐘，將混懸液過80目篩，制成隔離層包衣液；設(shè)定流化床參數(shù)為風(fēng)機頻率30 40Hz，物料溫度25 30°C，霧化氣壓0. 18-0. 22Mpa，噴液頻率40 90r/min， 將阿奇霉素含藥微丸投入流化床內(nèi)進行包衣；包衣液噴完后，設(shè)定物料溫度40°C，繼續(xù)干燥15-30min，干燥至水分低于3. 0%，稱重；干燥后的阿奇霉素隔離層微丸過16目和M目蹄，收集16目到M目之間的微丸，稱重；5)腸溶衣層包衣將處方量的藥用滑石粉加入純水中，同時中速攪拌15分鐘，至呈均勻無結(jié)塊的混懸狀態(tài)；將混懸液緩緩加入聚丙烯酸樹酯乳膠液中，同時中速攪拌10分鐘，至呈均勻混懸狀態(tài)； 將丙二醇加入至上述混懸溶液中，中速攪拌10分鐘，至呈均勻混懸狀態(tài)；將混懸液過80目篩，制得腸溶衣層包衣液；設(shè)定流化床參數(shù)風(fēng)機頻率35 45Hz，物料溫度35°C，霧化氣壓 0. 18-0. 22Mpa，噴液頻率35 80Hz，將阿奇霉素隔離層微丸投入流化床內(nèi)包衣，至包衣液噴完；設(shè)定物料溫度40°C繼續(xù)干燥20 30min，干燥至水分低于3. 0%，稱重；QA取樣檢測； 將干燥后的阿奇霉素腸溶包衣層微丸過14和20目篩，收集14到20目之間的微丸，稱重；6)膠囊填充根據(jù)微丸檢測結(jié)果計算裝量，填充于膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿奇霉素腸溶膠囊，其含有以下組分
文檔編號A61P31/04GK102423306SQ20111041553
公開日2012年4月25日 申請日期2011年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月12日
發(fā)明者周佳, 張志剛, 王博, 莫澤藝, 陳新民 申請人:珠海潤都制藥股份有限公司