專利名稱：阿奇霉素衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了一種阿奇霉素衍生物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
紅霉素以其良好的抗菌活性和安全性至今仍然被廣泛應(yīng)用。20世紀80年代，第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素、阿奇霉素等先后問世。這類抗生素較紅霉素耐酸性增強、抗菌譜擴大，藥物動力學(xué)特性得到改善，對革蘭氏陽性菌、某些革蘭氏陰性菌、支原體等具有強抗菌活性，已廣泛用作由這些細菌引起的感染的治療藥。其中某些已在臨床用作出色的抗生素。例如，阿奇霉素(參見美國專利USP 4,474,768和USP4,517,359 J.Chem.Research(S)(1988)152，J.Chem.Research(M)(1988)1239)其結(jié)構(gòu)如下 但這些抗生素仍然對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌活性差。目前，細菌對大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類抗生素和奎奴普丁(鏈陽菌素B)的誘導(dǎo)耐藥作用(iMLSB)和內(nèi)在耐藥作用(cMLSB)正日益盛行，因此，近十年來世界上許多制藥公司和研究機構(gòu)都先后投入到尋找對耐藥菌有效的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有抗菌活性的新型阿奇霉素衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如式I所示 式I由于現(xiàn)有技術(shù)中的15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有良好的生物利用度及動力學(xué)特性，但對耐藥菌的抗菌活性相對較弱，本發(fā)明通過在15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(即阿奇霉素)的C-4”位上引入肼基甲酸酯結(jié)構(gòu)，可以提高15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(阿奇霉素)對革蘭陽性菌的抗菌活性。并且本發(fā)明還在肼基甲酸酯結(jié)構(gòu)上直接或間接連接有芳香環(huán)，其可以進一步提高本發(fā)明的阿奇霉素衍生物對革蘭陽性菌的抗菌活性；該芳香環(huán)上可被任意的推電子基團或吸電子基團隨意取代，也可以不被取代。
本發(fā)明的阿奇霉素衍生物結(jié)構(gòu)通式I中的R為-R1或-A-R1；A為C1-5亞烷基、C2-5亞烯基、C2-5亞炔基、C3-6亞環(huán)烷基、含1～2個選自N、O和S雜原子的3～6元的亞雜環(huán)基或C6-10亞芳基；這里所述的亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)基或亞芳基是指烷烴、烯烴、炔烴、環(huán)烷烴、雜環(huán)烴或芳烴等之類的化合物從形式上消除兩個單價或一個雙價所剩下的原子或基團，其中兩個單價可以集中在一個原子上也可分別在不同的原子上消除。
R1為含0～3個選自N、O和S雜原子的5～15元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列0～3個取代基任意取代鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、含1～3個選自N、O和S雜原子的3～6元雜環(huán)基、羥基、巰基、氨基、羧基、硝基、腈基、C6-10芳基、C1-5烷氧基、C2-5烯氧基、C2-5炔氧基、C3-6環(huán)氧基、C1-5烷硫基、C2-5烯硫基、C2-5炔硫基、C3-6環(huán)硫基、(鹵代)1-3(C1-5)烷基、(鹵代)1-3(C2-5)烯基、(鹵代)1-3(C2-5)炔基、(鹵代)1-3(C3-6)環(huán)烷基、羥(C1-5)烷基、羥(C2-5)烯基、羥(C2-5)炔基、羥(C3-6)環(huán)烷基、巰(C1-5)烷基、巰(C2-5)烯基、巰(C2-5)炔基、巰(C3-6)環(huán)烷基、氨基(C1-5)烷基、氨基(C2-5)烯基、氨基(C2-5)炔基、氨基(C3-6)環(huán)烷基、硝基(C1-5)烷基、硝基(C2-5)烯基、硝基(C2-5)炔基、硝基(C3-6)環(huán)烷基、腈基(C1-5)烷基、腈基(C2-5)烯基、腈基(C2-5)炔基、腈基(C3-6)環(huán)烷基、苯(C1-5)烷氧基、苯(C2-5)烯氧基、苯(C2-5)炔氧基、C1-5烷?；1-5烷氧羰基、C1-5烷磺酰基、C1-5烷亞磺?；?、芳磺?；?、C1-5烷酰氧基、C1-5烷酰胺基、C3-5烯酰胺基、C3-5炔酰胺基、氨甲?；-(C1-4烷基)氨甲?；?、N，N-二-(C1-4烷基)氨甲?；-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-二(C1-4烷基)氨磺?；?、或-NR2R3，其中R2、R3獨立地為氫、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C3-6環(huán)烷基，或該芳香環(huán)上相鄰的2個碳原子與選自C、N、O、S的原子形成5～6元非芳香單環(huán)；這里所述的芳香環(huán)是指具有芳香性的環(huán)狀基團，它具有平面的離域體系，其π電子數(shù)為4n+2(n＝0，1，2，3，......)；本發(fā)明所述的芳香環(huán)包括①芳香芳環(huán)A)芳香單環(huán)，如苯基、甲苯基、乙苯基、二甲苯基等，B)芳香多環(huán)，如聯(lián)苯基及其衍生物、稠環(huán)基及其衍生物(如萘基、蒽基、菲基等)，C)非苯芳香環(huán)，如環(huán)丙烯正離子基、環(huán)丁二烯基等；②芳香雜環(huán)A)芳香單雜環(huán)，如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基等，B)芳香多雜環(huán)，如喹啉基、異喹啉基、吲哚基等。
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的一較佳實施例中，R1為含有0～2個選自N、O和S雜原子的5～12元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列0～2個取代基任意取代氟、氯、溴、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C5-6環(huán)烷基、含1～2個選自N、O和S雜原子的5～6元雜環(huán)基、C6-8芳基、C1-3烷氧基、C2-3烯氧基、C2-3炔氧基、C5-6環(huán)氧基、C1-3烷硫基、C2-3烯硫基、C2-3炔硫基、C5-6環(huán)硫基、(鹵代)1-2(C1-3)烷基、(鹵代)1-2(C2-3)烯基、(鹵代)1-2(C2-3)炔基、(鹵代)1-2(C5-6)環(huán)烷基、羥(C1-3)烷基、羥(C2-3)烯基、羥(C2-3)炔基、羥(C5-6)環(huán)烷基、巰(C1-3)烷基、巰(C2-3)烯基、巰(C2-3)炔基、巰(C5-6)環(huán)烷基、氨基(C1-3)烷基、氨基(C2-3)烯基、氨基(C2-3)炔基、氨基(C5-6)環(huán)烷基、硝基(C1-3)烷基、硝基(C2-3)烯基、硝基(C2-3)炔基、硝基(C5-6)環(huán)烷基、腈基(C1-3)烷基、腈基(C2-3)烯基、腈基(C2-3)炔基、腈基(C5-6)環(huán)烷基、苯(C1-3)烷氧基、苯(C2-3)烯氧基、苯(C2-3)炔氧基、C1-3烷?；?、C1-3烷氧羰基、C1-3烷磺酰基、C1-3烷亞磺酰基、苯磺酰基、C1-3烷酰氧基、C1-3烷酰胺基、C3-4烯酰胺基、C3-4炔酰胺基、N-(C1-3烷基)氨甲?；?、N，N-二-(C1-3烷基)氨甲?；?、N-(C1-3烷基)氨磺?；，N-二-(C1-3烷基)氨磺?；⒒?NR2R3，其中R2、R3獨立地為C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基或C5-6環(huán)烷基，或芳香環(huán)上相鄰的2個碳原子與選自C、N、O、S的原子形成5～6元非芳香單環(huán)，該非芳香單環(huán)中N、O、S雜原子的總數(shù)為0～2。
在本發(fā)明的進一步較佳實施例中，R1為含有0～2個選自N、O和S雜原子的5～10元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列0～2個取代基任意取代甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、苯基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代乙烯基、鹵代乙炔基、羥甲基、羥乙基、羥乙烯基、羥乙炔基、氨基甲烷基、氨基乙烯基、芐氧基、C1-2烷?；蚨装被?。
在本發(fā)明的一更佳實施例中，所述的芳香環(huán)為芳香單環(huán)、芳香稠環(huán)、聯(lián)苯環(huán)、芳香單雜環(huán)或芳香多雜環(huán)。
在本發(fā)明的一進一步更佳實施例中，R1為含有0～2個選自N和O雜原子的5元、6元或9元芳香環(huán)。
在本發(fā)明的最佳實施例中，R1為下列芳香環(huán)苯基、呋喃基、吲哚基、咪唑基或苯并噁唑基。
在本發(fā)明的一較佳實施例中，A為C1-3亞烷基、C2-3亞烯基、C2-3亞炔基、C5-6亞環(huán)烷基、含1個選自N、O和S雜原子的5～6元的亞雜環(huán)基或C6-8亞芳基。
在本發(fā)明的進一步較佳實施例中，A為亞甲基、亞乙基、亞乙烯基、亞苯基或亞甲苯基。
在本發(fā)明的最佳實施例中，該阿奇霉素衍生物為下列化合物之一4”-(2-苯亞甲基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物1)、4”-[2-(2-苯基乙烯基亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物2)、4”-[2-(4-甲氧基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物3)、4”-[2-(4-羥基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物4)、4”-[2-(4-硝基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物5)、4”-{2-[(呋喃-2-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物6)、4”-[2-(4-二甲氨基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物7)、4”-[2-(2-羥基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物8)、4”-[2-(4-甲基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物9)、4”-{2-[(2-丁基-5-氯-2H-咪唑-4-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物10)、4”-[2-(4-氯苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物11)、4”-[2-(2-氯苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物12)、4”-[2-(4-羥基-3-甲基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物13)、4”-{2-[(4-苯并噁唑-2-基)苯亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物14)、4”-{2-[(1H-吲哚-3-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物15)、4”-{2-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物16)、4”-{2-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物17)、4”-{2-[(5-芐氧基-1H-吲哚-3-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物18)、4”-{2-[(4-芐氧基-1H-吲哚-3-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物19)、4”-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物20)、
4”-{2-[(5-羥甲基-呋喃-2-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物21)、或，4”-[2-(3，4-二甲氧基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物22)。
本發(fā)明的最佳實施例化合物的結(jié)構(gòu)如表1所示。
表1 本發(fā)明的阿奇霉素衍生物最佳化合物的具體結(jié)構(gòu) 式I
注Bz是指芐基。
本發(fā)明的阿奇霉素衍生物的合成方法為①以11，12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(A)為起始原料，首先在乙酸酐作用下保護2’-羥基得到2’-O-乙?；?11，12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(B)，其中該反應(yīng)以二氯甲烷為反應(yīng)溶媒，反應(yīng)可在室溫進行，收率達78％左右。②化合物(B)在羰基二咪唑(CDI)作用下在4”-羥基引入咪唑甲?；玫交衔?C)，該反應(yīng)以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)為反應(yīng)溶媒，氫化鈉為強堿，在氮氣保護下進行，收率可達92％。③酸化水解11，12-環(huán)硼酸酯得化合物(D)。④化合物(D)與85％水合肼反應(yīng)，采用極性非質(zhì)子溶劑DMF為反應(yīng)溶媒，反應(yīng)在0℃下進行反應(yīng)得化合物(E)。⑤所得化合物(E)在甲醇中回流19小時，脫去2’-羥基保護基，可獲得制備目標(biāo)化合物(I)的主要中間體(F)。⑥中間體(F)在乙酸催化下與各種芳醛發(fā)生親核加成，得到相應(yīng)的4”-取代醛亞肼基甲酸酯阿奇霉素(I)。
本發(fā)明的阿奇霉素衍生物的合成路線如下所示
aAc2O；bCDI，NaH；cHCl；d85％a.q.NH2NH2；eCH3OH；FRCHO，AcOH。
本發(fā)明的另一目的是提供本發(fā)明的阿奇霉素衍生物在制備預(yù)防或治療細菌感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。
具體實施例方式
將11，12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(A)(100.0g，0.13mol)加至二氯甲烷(300.0ml)中，緩慢加入乙酸酐(18.3ml，0.19mol)，室溫下攪拌15h后加入水(120.0ml)，攪拌30min，滴加3N氫氧化鈉溶液至pH＝7.0～7.5，攪拌30min，分出有機相，水洗，合并水相，調(diào)pH＝9.3～9.7，用二氯甲烷抽提，干燥，過濾，抽干，以丙酮重結(jié)晶，得2’-O-乙?；?11，12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(B)，收率78％。
將2’-O-乙酰基-11，12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(B)(30.0g，0.0368mol)溶解于干燥N，N-二甲基甲酰胺中(150.0ml)，充N2，冷至-8.0℃，逐批加入氫化鈉(5.15g，0.129mol)，溫度低于-5.0℃，攪拌17min，滴加羰基二咪唑/N，N二甲基甲酰胺溶液(17.88g，0.1103mol/150.0ml)，溫度低于-4.0℃，30min滴畢。0.0℃攪拌1.5h，調(diào)pH＝7～8，倒入水(400.0ml)中，二氯甲烷萃取，萃取液冷至0.0℃，加1N冰鹽酸(180.0ml)，攪拌50min，調(diào)pH＝8，分出有機相，洗滌，干燥，過濾，抽干得2’-O-乙?；?4”-咪唑甲酸酯阿奇霉素(D)，收率92％。
將2’-O-乙酰基-4”-咪唑甲酸酯阿奇霉素(D)(20.0g，0.0226mol)溶解于干燥N，N-二甲基甲酰胺中(70.0ml)，0.0℃滴加85％水合肼(6.46ml，0.115mol)，攪拌2.5h，倒入水(60.0ml)中，加乙酸乙酯，調(diào)pH＝4.0～4.5，迅速分出水相。水相調(diào)pH＝9.7，乙酸乙酯抽提，洗滌，干燥，過濾，抽干得粗品(18.2g)。以乙腈(91.0ml)結(jié)晶，得2’-O-乙?；?4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E)，收率50％。
將2’-O-乙酰基-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E)(6.027g，7.11mmol)溶于甲醇(20.0ml)中，回流19h，抽干得中間體4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)。
4”-取代醛亞肼基甲酸酯阿奇霉素(I)的合成(通法)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.62mmol)溶解于5mL甲醇中，加入取代芳醛(1.24mmol)和乙酸(1.86mmol)，20℃～80℃攪拌反應(yīng)1～8小時，分離純化得本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(I)，收率15％～98％。
實施例1 4”-(2-苯亞甲基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物1)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，苯甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，然后蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，先后用乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的體積比為3∶5∶0.5和5∶5∶1做洗脫劑，得產(chǎn)物0.476g，收率85.8％。
MS(ESI+)895[M+H]+。1HNMR(400M，CDCl3)δ 8.3(1H，s)，7.9(1H，s)，7.7(2H，m)，7.4(3H，m)，5.2(1H，d，11-CH-)，4.7(1H，d)，4.5(1H，d)，4.3(1H，m)，3.35(3H，s，3”-OCH3)，2.25(6H，s，3’-N(CH3)2)。
實施例2 4”-[2-(2-苯基乙烯基亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物2)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，肉桂醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的體積比為3∶4∶0.5做洗脫劑，得產(chǎn)物0.098g，收率17.2％。
MS(ESI+)921[M+H]+。1HNMR(400M，CDCl3)δ 8.9(1H，s)，7.8(1H，s)，7.3(5H，m)，6.9(1H，s)，6.8(1H，s)，5.2(1H，d，11-CH-)，4.7(1H，d)，4.5(1H，d)，4.3(1H，m)，3.35(3H，s，3”-OCH3)，2.35(6H，s，3’-N(CH3)2)。
13CNMR(400M，CDCl3)δ 178.5，148.0，138.7，135.8，128.8，128.8，128.7，126.8，125.0，102.6，95.0，83.9，79.9，78.5，77.4，77.3，77.0，76.7，74.2，73.5，73.1，71.0，67.9，65.2，63.2，62.3，60.3，49.4，45.1，42.3，41.7，40.3，36.3，35.1，29.6.，23.5，21.9，21.5，21.1，17.8，16.2，14.8，14.1，11.9，9，27.3。
實施例3 4”-[2-(4-甲氧基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物3)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，對甲氧基苯甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的體積比為3∶5∶0.5做洗脫劑，得到偏黃泡狀物，加乙酸乙酯溶解，并加水?dāng)嚢?，冰水浴冷卻，用1.0N鹽酸調(diào)溶液pH＝3，分出水相。在冰水浴繼續(xù)冷卻的條件下，用3.0N氫氧化鈉溶液調(diào)pH＝9，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，得產(chǎn)物0.442g，收率77.1％。
MS(ESI+)925[M+H]+。IR3462，2973，1741，1723，1608，1512，1460，1382，1252，1170，834cm-1。
1HNMR(400M，CDCl3)δ 8.0(1H，s)，7.9(1H，s)，7.6(2H，d)，7.3(2H，d)，5.2(1H，d，11-CH-)，3.8(3H，s)，3.35(3H，s，3”-OCH3)，2.25(6H，s，3’-N(CH3)2)。
13CNMR(400M，CDCl δ 178.6，161.3，128.9，126.2，114.2，102.8，95.2，83.4，80.1，78.6，77.3，77.0，76.7，74.3，73.6，71.0，68.1，65.5，62.3，60.3，55.3，49.6，45.1，42.5，41.6，4.3，36.4，35.3，29.0，27.4，26.8，22.0，21.2，17.9，16.2，15.0，11.2。
實施例4 4”-[2-(4-羥基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物4)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，對羥基苯甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，并加水?dāng)嚢?，冰水浴冷卻，用1.0N鹽酸調(diào)溶液pH＝3，分出水相。在冰水浴繼續(xù)冷卻的條件下，用3.0N氫氧化鈉溶液調(diào)pH＝9，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，得產(chǎn)物0.425g，收率75.3％。
MS(ESI+)911[M+H]+。1HNMR(400M，CDCl3)δ 8.1(1H，s)，7.8(1H，s)，7.6(2H，d)，6.9(2H，d)，5.1(1H，d，11-CH-)，4.7(1H，d)，4.5(1H，d)，4.3(1H，m)，3.36(3H，s，3”-OCH3)，2.35(6H，s，3’-N(CH3)2)。
實施例5 4”-[2-(4-硝基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物5)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，對硝基苯甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的體積比為3∶4∶0.5做洗脫劑，得產(chǎn)物0.194g，收率33.3％。
MS(ESI+)940[M+H]+。1HNMR(400M，CDCl3)δ 8.8(1H，s)，8.2(2H，d)，7.9(2H，d)，8.0(1H，s)，5.2(1H，d，11-CH-)，4.7(1H，d)，4.5(1H，d)，4.3(1H，m)，3.36(3H，s，3”-OCH3)，2.35(6H，s，3’-N(CH3)2)。
實施例6 4”-{2-[(呋喃-2-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物6)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，糠醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的體積比為5∶4∶0.3做洗脫劑，得產(chǎn)物0.175g，收率31.9％。
MS(m/z)885[M+1]+。
1HNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)8.100(1H，s，4”-OCO-NH-)，7.984(1H，d，4”-N＝CH-)，7.640(1H，d，呋喃5-H)，6.684(1H，d，呋喃3-H)，6.411(1H，m，呋喃4-H)，5.168(1H，d，11-CH-)，3.340(3H，s，3-OCH3)，2.311(6H，s，3’-N(CH3)2)，2.320(3H，s，9α-NCH3)。
實施例7 4”-[2-(4-二甲氨基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物7)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，對二甲氨基苯甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的體積比為6∶5∶0.5做洗脫劑，得產(chǎn)物0.358g，收率61.6％。
MS(ESI+)938[M+H]+。1HNMR(400M，CDCl3)δ 8.8(1H，s)，8.2(2H，d)，7.9(2H，d)，8.0(1H，s)，5.2(1H，d，11-CH-)，4.7(1H，d)，4.5(1H，d)，4.3(1H，m)，3.36(3H，s，3”-OCH3)，2.35(6H，s，3’-N(CH3)2)。
實施例8 4”-[2-(2-羥基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物8)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，鄰羥基苯甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，并加水?dāng)嚢瑁±鋮s，用1.0N鹽酸調(diào)溶液pH＝3，分出水相。在冰水浴繼續(xù)冷卻的條件下，用3.0N氫氧化鈉溶液調(diào)pH＝9，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，得產(chǎn)物0.388g，收率68.7％。
MS(ESI+)911[M+H]+。1HNMR(400M，CDCl3)δ 10.5(1H，s)，7.19(1H，s)，7.22(1H，m)，6.95(2H，m)，5.2(1H，d 11-CH-)，4.7(1H，d)，4.5(1H，d)，4.3(1H，m)，3.36(3H，s，3”-OCH3)，2.35(6H，s，3’-N(CH3)2)。
實施例9 4”-[2-(4-甲基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物9)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，對甲基苯甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的體積比為3∶5∶0.5做洗脫劑，得產(chǎn)物0.184g，收率93.8％。
MS(ESI+)909[M+H]+。1HNMR(400M，CDCl3)δ 8.3(1H，s)，7.9(1H，s)，7.6(2H，d)，7.2(2H，d)，5.1(1H，d，11-CH-)，4.7(1H，d)，4.5(1H，d)，4.3(1H，m)，3.36(3H，s，3”-OCH3)，2.4(3H，s)，2.35(6H，s，3’-N(CH3)2)。
實施例10 4”-{2-[(2-丁基-5-氯-2H-咪唑-4-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物10)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，2-正丁基-5-氯-4-甲酰基咪唑(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，先后用乙酸乙酯∶石油醚的體積比為3∶5和乙酸乙酯∶二乙胺的體積比為10∶1做洗脫劑，得產(chǎn)物0.494g，收率81.8％。
MS(ESI+)975[M+H]+。1HNMR(400M，CDCl3)δ 9.2(1H，s)，7.8(1H，s)，5.2(1H，d11-CH-)，4.7(1H，d)，4.5(1H，d)，4.4(1H，s)，4.3(1H，m)，3.9(3H，s)，3.36(3H，s，3”-OCH3)，3.2(1H，s)，2.4(4H，m)，2.35(6H，s，3’-N(CH3)2)，2.0(2H，m)。
實施例11 4”-[2-(4-氯苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物11)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，對氯苯甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，并加水?dāng)嚢瑁±鋮s，用1.0N鹽酸調(diào)溶液pH＝3，分出水相。在冰水浴繼續(xù)冷卻的條件下，用3.0N氫氧化鈉溶液調(diào)pH＝9，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，得產(chǎn)物0.490g，收率為85.1％。
MS(ESI+)929[M+H]+。1HNMR(400M，CDCl3)δ8.4(1H，s)，7.9(1H，s)，7.8(2H，d)，7.4(2H，d)，5.2(1H，d，11-CH-)，4.7(1H，d)，4.5(1H，d)，4.3(1H，m)，3.36(3H，s，3”-OCH3)，2.35(6H，s，3’-N(CH3)2)。
實施例12 4”-[2-(2-氯苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物12)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，鄰氯苯甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的體積比為3∶5∶0.4做洗脫劑，得產(chǎn)物0.553g，收率96.0％。
MS(ESI+)929[M+H]+。1HN(400M，CDCl3)δ 8.6(1H，s)，8.4(1H，s)，8.1(1H，d)，7.3(1H，d)，7.2(2H，m，)，5.2(1H，d11-CH-)，4.7(1H，d)，4.5(1H，d)，4.3(1H，m)，3.36(3H，s，3”-OCH3)，2.35(6H，s，3’-N(CH3)2)。
實施例13 4”-[2-(4-羥基-3-甲基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物13)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，香蘭素(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，并加水?dāng)嚢?，冰水浴冷卻，用1.0N鹽酸調(diào)溶液pH＝3，分出水相。在冰水浴繼續(xù)冷卻的條件下，用3.0N氫氧化鈉溶液調(diào)pH＝9，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，得產(chǎn)物0.348g，收率59.7％。
MS(ESI+)941[M+H]+。1HNMR(400M，CDCl3)δ8.2(1H，s)，7.8(1H，s)，7.4(1H，s)，7.0(1H，d)，6.9(1H，d)，5.2(1H，d11-CH-)，4.7(1H，d)，4.5(1H，d)，4.3(1H，m)，3.9(3H，s)，3.36(3H，s，3”-OCH3)，3.2(1H，s)，2.35(6H，s，3’-N(CH3)2)。
實施例14 4”-{2-[(4-苯并噁唑-2-基)苯亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物14)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，4-(苯并噁唑-2-基)-苯甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的體積比為1∶2∶0.2做洗脫劑，得產(chǎn)物0.544g，收率86.7％。
MS(m/z)1012.25[M+1]+。1HNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)8.633(1H，s，4”-OCO-NH-)，8.044(1H，s，4”-N＝CH-)，8.273(2H，d，苯H)，7.845(2H，d，苯環(huán)H)，7.788-7.337(4H，m，苯并噁唑H)，5.180(1H，d，11-CH-)，4.732-4.697(1H，m，1”-CH-)，4.313-4.297(1H，m，5”-CH-)，3.361(3H，s，3 ”-OCH3)，2.342(6H，s，2’-N(CH3)2)，2.325(3H，s，9α-NCH3)。
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)178.583(1-C)，162.399(苯并噁唑C)，153.223(4”-OCO-)，150.875，144.085，142.191，136.602(4”-N＝CH-)，128.465，127.882(苯環(huán)C)，127.664(苯環(huán)C)，125.370，124.71 5，120.164，110.588，103.015(1’-C)，95.205(11-C)，83.881(5-C)，80.459(”-C)，78.729(1”-C)，77.637(3-C)，74.379，74.215，73.705，73.213，71.174，70.155，68.171，65.495，63.183，62.345，49.565，45.123，42.575，41.646，40.299(3’-N(CH3)2)，36.331，35.384，29.649，29.140，27.428，26.828，21.894，21.712，21.239，17.889，16.232，14.904，11.172，9.296，7.403。
實施例15 4”-{2-[(1H-吲哚-3-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物15)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，吲哚-3-甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶劑，加二氯甲烷溶解，加10mL水，調(diào)pH＝2～4.5，攪拌，分出水相，二氯甲烷洗滌，水相調(diào)pH＝9.7，二氯甲烷抽提，干燥，過濾，減壓蒸干溶劑得產(chǎn)物0.380g，收率65.67％。
MS(m/z)934.52[M+1]+。
IR(cm-1)3019，2400，1721(-CO-)，1622，1538，1456，1424，1377，1107，1093，1046，1014，958，929。
1HNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)8.773(1H，s，4”-OCONH-)，8.330(1H，s，4”-N＝CH-)，8.160(1H，s，吲哚H)，8.059(1H，s，吲哚1-H)，7.465-7.199(4H，m，吲哚H)，5.224(1H，d，11-CH-)，4.709(1H，m，1”-CH-)，3.392(3H，s，3”-OCH3)，2.322(9H，s，2’-N(CH3)2，9α-NCH3)。
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)178.746(1-C)，153.77(4”-OCO-)，136.912(4”-N＝CH-)，127.791，124.842，123.295，122.166，121.256，112.281，111.334(吲哚C)，102.651(1’-C)，102.53(吲哚3-C)，95.041(11-C)，83.20(5-C)，80.022(4”-C)，78.274，77.546，74.342，74.051，73.796，73.213，71.211，70.119，68.098，65.313，63.437，62.400，49.529，45.178，42.429，41.919，40.190，36.258，35.256，29.121，27.465，26.791，21.894，21.658，21.257，21.184，18.017，16.251，14.703，11.153，9.169，7.312。
實施例16 4”-{2-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物16)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，2-甲基-吲哚-3-甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，丙酮∶石油醚∶二乙胺的體積比為1∶2.5∶0.5做洗脫劑，得深黃色固體，乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，過濾抽干得產(chǎn)物0.470g，收率80.0％。
MS(m/z)948.55[M+1]+。
1HNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)8.415(1H，s，4”-OCONH-)，8.248(2H，d，4”-N＝CH-，吲哚7-H)，7.953(1H，s，吲哚1-H)，7.263-7.130(3H，m，吲哚H)，5.185(1H，d，11-CH-)，3.383(3H，s，3”-OCH3)，2.514(3H，s，吲哚2-CH3)，2.310(6H，s，3’-N(CH3)2)。
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)178.702(1-C)，153.98(4”-OCO-)，137.828(4”-N＝CH-)，135.492(吲哚2-C)，126.094-102.646(吲哚C)，102.42(1’-C)，95.096(11-C)，83.20，79.995，78.285，77.573，74.409，74.101，73.761，73.241，71.223，70.172，68.101，65.435，63.460，62.409，49.549，45.163，42.508，41.860，40.246，36.317，35.351，29.138，27.439，26.844，21.928，21.715，21.301，21.237，18.073，16.257，14.759，12.158(吲哚2-CH3)，11.202，9.216，7.390。
實施例17 4”-{2-[(5-甲氧基-1H-吲哚3-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物17)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，5-甲氧基-吲哚-3-甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，先后用100％乙酸乙酯和乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的體積比為5∶3∶1做洗脫劑，得淡黃色固體，二氯甲烷溶解，水洗，干燥，過濾抽干得產(chǎn)物0.491g，收率82.1％。
MS(m/z)964.54[M+1]+。
1HNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)8.615(1H，s，4”-OCO-NH-)，8.162(1H，s，4”-N＝CH-)7.942(1H，s，吲哚1-H)，7.418(1H，d，吲哚2-H)，7.942-6.886(3H，m，吲哚H)，5.169(1H，d，11-CH-)，4.705(1H，d，1”-CH-)，3.890(3H，s，吲哚5-OCH3)，3.359(3H，s，3”-OCH3)，2.320(6H，s，3’-N(CH3)2)，2.299(3H，d，9α-NCH3)。
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)178.586(1-C)，155.595(吲哚5-C)，153.545(4”-OCONH)，141.991(4”-N＝CH-)，131.754-103.942(吲哚基C)，102.773(1’-C)，95.361(11-C)，83.563，79.952，78.763，77.680，74.473，73.740，73.294，71.255，70.172，68.154，65.489，63.471，62.250，55.920(吲哚5-OCH3)，49.591，45.099，42.667，41.446，40.342，36.476，35.552，29.690，29.244，27.386，26.876，21.938，21.747，21.269，18.009，16.278，15.067，11.213，9.482，7.528。
化合物18 4”-{2-[(5-芐氧基-1H-吲哚-3-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物18)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，5-芐氧基-吲哚-3-甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，先后用100％乙酸乙酯和乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的體積比為5∶3∶1做洗脫劑，得淡黃色固體，乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，過濾抽干得產(chǎn)物0.557g，收率86.4％。
MS(m/z)1040.50[M+1]+。
1HNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)9.191(1H，s，4”-OCO-NH-)，8.093(1H，s，4”-N＝CH-)，7.858(1H，s，吲哚1-H)，7.464-7.310(5H，m，苯環(huán)H)，7.280-6.898(4H，m，吲哚H)，5.180(1H，d，11-CH-)，5.086(2H，s，芐基-CH2-)，3.324(3H，s，3-OCH3)，2.296(6H，s，3’-N(CH3)2)，2.273(3H，s，9α-NCH3)。
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)178.783(1-C)，154.543(吲哚5-C)，153.587(4”-OCONH)，142.328(4”-N＝CH-)，137.595(苯環(huán)C)，132.024(吲哚C)，128.365-127.95(苯環(huán)C)，127.673-105.327(吲哚C)，102.823(1’-C)，94.986，83.490，79.749，78.302，77.573，74.297，73.878，73.760，73.259，71.202，70.819(芐基-CH2)，70.128，68.116，65.394，63.401，62.473，49.502，45.251，42.429，42.056，40.254，36.185，35.238，29.622，29.185，27.492，26.791，21.894，21.721，21.275，21.230，17.907，16.251，14.649，11.144，9.151，7.212。
實施例19 4”-{2-[(4-芐氧基-1H-吲哚-3-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物19)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，4-芐氧基-吲哚-3-甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成。反應(yīng)結(jié)束后調(diào)pH＝8，水洗，干燥，過濾，抽干得泡狀物。干柱法層析，先后用100％乙酸乙酯和乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的體積比為5∶3∶1做洗脫劑，得產(chǎn)物0.583g，收率90.3％。
MS(m/z)1040.50[M+1]+。
1HNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)9.950(1H，s，4”-OCO-NH-)，8.489(1H，s，4”-N＝CH-)，7.904(2H，s，吲哚1-H)，7.466-7.288(5H，m，苯環(huán)H)，7.130-6.622(3H，m，吲哚H)，5.224-5.083(3H，m，11-CH-，芐基-CH2-)，4.718(1H，d，1”-CH-)，3.324(3H，s，3-OCH3)，2.317(6H，s，3’-N(CH3)2)，2.307(3H，s，9α-NCH3)。
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)178.774(1-C)，153.842(吲哚4-C)，153.342(4”-OCONH)，143.347(4”-N＝CH-)，137.358-127.982(苯環(huán)C)，137.895，127.573-105.81(吲哚C)，102.687(1’-C)，102.150(吲哚3-C)，94.877(11-C)，83.199，80.031，78.156，77.528，74.287，73.732，73.323，71.147，70.26，70.109，68.034，65.449，63.228，62.482，49.465，45.224，42.384，42.120，40.345，36.149，35.238，27.492，26.773，21.885，21.694，21.284，21.166，17.835，16.242，14.567，11.135，9.096，7.176。
實施例20 4”-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物20)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，5-甲基糠醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶劑，加二氯甲烷溶解，水洗，干燥，過濾，抽干得泡狀物，以無水乙醚(2.0ml)結(jié)晶，得產(chǎn)物0.136g，收率24.4％。
MS(m/z)899.43[M+1]+。
1HNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)8.100(1H，s，4”-OCO-NH-)，7.984(1H，d，4”-N＝CH-)，6.604(1H，d，呋喃3-H)，6.061(1H，m，呋喃4-H)，5.168(1H，d，11-CH-)，3.340(3H，s，3-OCH3)，2.344(3H，s，呋喃5-CH3)，2.311(6H，s，3’-N(CH3)2)，2.320(3H，s，9α-NCH3)。
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)178.646(1-C)，155.126(呋喃5-C)，153.178(4”-OCONH-)，147.635(呋喃2-C)，136.348(4”-N＝CH-)，114.611(呋喃3-C)，108.194(呋喃4-C)，102.878(1’-C)，95.105(11-C)，83.654，80.168，78.520，77.601，74.360，74.105，73.705，73.213，71.147，70.164，68.134，65.513，63.183，62.382，49.520，45.160，42.520，41.801，40.317，36.303，35.338，29.094，27.447，26.837，21.912，21.685，21.266，21.175，17.825，16.223，14.803，13.729(呋喃5-CH3)，11.172，9.232，7.367。
實施例21 4”-{2-[(5-羥甲基-呋喃2-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物21)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，5-羥甲基糠醛/甲醇溶液(1.240mmol/2.5ml)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的體積比為4∶3∶0.7做洗脫劑，得固體。乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，過濾抽干得產(chǎn)物0.436g，收率76.7％。
MS(m/z)915.82[M+1]+。
1HNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)8.61(1H，s，-OH)，7.52(1H，s，4”-OCO-NH-)，7.204(1H，d，4”-N＝CH-)，6.541(1H，t，呋喃H)，6.255(1H，d，呋喃H)，5.103(1H，d，11-CH-)，4.497(2H，s，呋喃5-CH2OH)，3.323(3H，s，3-OCH3)，2.347(6H，m，3’-N(CH3)2)，2.244(3H，m，9α-NCH3)。
實施例22 4”-[2-(3，4-二甲氧基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物22)將4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(F)(0.620mmol)，3，4-二甲氧基苯甲醛(1.240mmol)和乙酸(1.860mmol)按通法合成，蒸去溶劑得泡狀物，干柱法層析，先后用100％乙酸乙酯和乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的體積比為7∶2∶1做洗脫劑，得固體，乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，過濾抽干，脫色，過濾抽干得固體，干柱法層析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的體積比為5∶8∶1做洗脫劑，水洗，脫色，過濾抽干，得產(chǎn)物0.419g，收率70.7％。
MS(m/z)955.71[M+1]+。
1HNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)8.290(1H，s，4”-OCO-NH-)，7.860(1H，s，4”-N＝CH-)，7.415(1H，s，苯環(huán)2-H)，7.062(1H，d，苯環(huán)H)，6.845(1H，d，苯環(huán)H)，5.193(1H，d，11-CH-)，3.925-3.900(6H，s，苯環(huán)3，4-二-OCH3)，3.350(3H，s，3-OCH3)，2.320(9H，s，3’-N(CH3)2，9α-NCH3)。
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)178.665(1-C)，153.342(4”-OCONH)，151.221-149.546(苯環(huán)C-OCH3)，145.596(4”-N＝CH-)，126.726(苯環(huán)1-C)，122.066-108.531(苯環(huán)C)，102.942(1’-C)，95.005(11-C)，83.699，80.058，78.429，77.564，74.287，73.923，73.687，73.223，71.120，70.128，68.107，65.458，63.173，62.427，56.028-55.910(苯環(huán)3，4-二-OCH3)，49.493，45.178，42.456，41.901，40.281，36.212，35.229，29.103，27.456，26.791，21.885，21.721，21.239，21.211，17.835，16.205，14.703，11.144，9.151，7.258。
本發(fā)明的具體實施例中所涉及到的原料均為市售，柱層析所使用的填料為200-300目硅膠(中國醫(yī)藥集團上?；瘜W(xué)試劑公司)。
效果實施例1藥物本發(fā)明的化合物1～22和阿奇霉素先用無水乙醇溶解，再用無菌水稀釋成250μg/ml，然后依次對倍稀釋。
菌種10株G+和G-菌分別接種在肉湯培養(yǎng)基中，37℃培養(yǎng)過夜。
方法瓊脂平板稀釋法，用多點接種儀定量，接種每點105CFU。37℃培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)18小時觀察結(jié)果，測量最低抑菌濃度(MIC值)，最低抑菌濃度見表2所示。
結(jié)論本發(fā)明的化合物1～22具有良好的抑菌活性，其對某些細菌的抑制作用甚至大于阿奇霉素。
表2本發(fā)明的阿奇霉素衍生物與現(xiàn)有技術(shù)中阿奇霉素的MIC值(μg/ml) Azi阿奇霉素
權(quán)利要求
1.一種式I所示的阿奇霉素衍生物 式IR為-R1或-A-R1；A為C1-5亞烷基、C2-5亞烯基、C2-5亞炔基、C3-6亞環(huán)烷基、含1～2個選自N、O和S雜原子的3～6元的亞雜環(huán)基或C6-10亞芳基；R1為含0～3個選自N、O和S雜原子的5～15元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列0～3個取代基任意取代鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、含1～3個選自N、O和S雜原子的3～6元雜環(huán)基、羥基、巰基、氨基、羧基、硝基、腈基、C6-10芳基、C1-5烷氧基、C2-5烯氧基、C2-5炔氧基、C3-6環(huán)氧基、C1-5烷硫基、C2-5烯硫基、C2-5炔硫基、C3-6環(huán)硫基、(鹵代)1-3(C1-5)烷基、(鹵代)1-3(C2-5)烯基、(鹵代)1-3(C2-5)炔基、(鹵代)1-3(C3-6)環(huán)烷基、羥(C1-5)烷基、羥(C2-5)烯基、羥(C2-5)炔基、羥(C3-6)環(huán)烷基、巰(C1-5)烷基、巰(C2-5)烯基、巰(C2-5)炔基、巰(C3-6)環(huán)烷基、氨基(C1-5)烷基、氨基(C2-5)烯基、氨基(C2-5)炔基、氨基(C3-6)環(huán)烷基、硝基(C1-5)烷基、硝基(C2-5)烯基、硝基(C2-5)炔基、硝基(C3-6)環(huán)烷基、腈基(C1-5)烷基、腈基(C2-5)烯基、腈基(C2-5)炔基、腈基(C3-6)環(huán)烷基、苯(C1-5)烷氧基、苯(C2-5)烯氧基、苯(C2-5)炔氧基、C1-5烷酰基、C1-5烷氧羰基、C1-5烷磺酰基、C1-5烷亞磺?；?、芳磺?；?、C1-5烷酰氧基、C1-5烷酰胺基、C3-5烯酰胺基、C3-5炔酰胺基、氨甲?；?、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨甲?；?、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨磺酰基、或-NR2R3，其中R2、R3獨立地為氫、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C3-6環(huán)烷基，或該芳香環(huán)上相鄰的2個碳原子與選自C、N、O、S的原子形成5～6元非芳香單環(huán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R1為含有0～2個選自N、O和S雜原子的5～12元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列0～2個取代基任意取代氟、氯、溴、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C5-6環(huán)烷基、含1～2個選自N、O和S雜原子的5～6元雜環(huán)基、C6-8芳基、C1-3烷氧基、C2-3烯氧基、C2-3炔氧基、C5-6環(huán)氧基、C1-3烷硫基、C2-3烯硫基、C2-3炔硫基、C5-6環(huán)硫基、(鹵代)1-2(C1-3)烷基、(鹵代)1-2(C2-3)烯基、(鹵代)1-2(C2-3)炔基、(鹵代)1-2(C5-6)環(huán)烷基、羥(C1-3)烷基、羥(C2-3)烯基、羥(C2-3)炔基、羥(C5-6)環(huán)烷基、巰(C1-3)烷基、巰(C2-3)烯基、巰(C2-3)炔基、巰(C5-6)環(huán)烷基、氨基(C1-3)烷基、氨基(C2-3)烯基、氨基(C2-3)炔基、氨基(C5-6)環(huán)烷基、硝基(C1-3)烷基、硝基(C2-3)烯基、硝基(C2-3)炔基、硝基(C5-6)環(huán)烷基、腈基(C1-3)烷基、腈基(C2-3)烯基、腈基(C2-3)炔基、腈基(C5-6)環(huán)烷基、苯(C1-3)烷氧基、苯(C2-3)烯氧基、苯(C2-3)炔氧基、C1-3烷?；1-3烷氧羰基、C1-3烷磺酰基、C1-3烷亞磺?；?、苯磺?；?、C1-3烷酰氧基、C1-3烷酰胺基、C3-4烯酰胺基、C3-4炔酰胺基、N-(C1-3烷基)氨甲?；?、N，N-二-(C1-3烷基)氨甲?；?、N-(C1-3烷基)氨磺?；?、N，N-二-(C1-3烷基)氨磺?；?、或-NR2R3，其中R2、R3獨立地為C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基或C5-6環(huán)烷基，或芳香環(huán)上相鄰的2個碳原子與選自C、N、O、S的原子形成5～6元非芳香單環(huán)，該非芳香單環(huán)中N、O、S雜原子的總數(shù)為0～2。
3.如權(quán)利要求2所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R1為含有0～2個選自N、O和S雜原子的5～10元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列0～2個取代基任意取代甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、苯基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代乙烯基、鹵代乙炔基、羥甲基、羥乙基、羥乙烯基、羥乙炔基、氨基甲基、氨基乙烯基、芐氧基、C1-2烷?；蚨装被?br> 4.如權(quán)利要求3所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于所述的芳香環(huán)為芳香單環(huán)、芳香稠環(huán)、聯(lián)苯環(huán)、芳香單雜環(huán)或芳香多雜環(huán)。
5.如權(quán)利要求4所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R1為含有0～2個選自N和O雜原子的5元、6元或9元芳香環(huán)。
6.如權(quán)利要求5所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R1為下列芳香環(huán)苯基、呋喃基、吲哚基、咪唑基或苯并噁唑基。
7.如權(quán)利要求1～6任一項所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于A為C1-3亞烷基、C2-3亞烯基、C2-3亞炔基、C5-6亞環(huán)烷基、含1個選自N、O和S雜原子的5～6元的亞雜環(huán)基或C6-8亞芳基。
8.如權(quán)利要求7所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于A為亞甲基、亞乙基、亞乙烯基、亞苯基或亞甲苯基。
9.如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于該阿奇霉素衍生物為4”-(2-苯亞甲基)肼基甲酸酯阿奇霉素、4”-[2-(2-苯基乙烯基亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、4”-[2-(4-甲氧基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、4”-[2-(4-羥基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、4”-[2-(4-硝基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、4”-{2-[(呋喃-2-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素、4”-[2-(4-二甲氨基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、4”-[2-(2-羥基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、4”-[2-(4-甲基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、4”-{2-[(2-丁基-5-氯-2H-咪唑-4-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素、4”-[2-(4-氯苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、4”-[2-(2-氯苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、4”-[2-(4-羥基-3-甲基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、4”-{2-[(4-苯并噁唑-2-基)苯亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素、4”-{2-[(1H-吲哚-3-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素、4”-{2-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素、4”-{2-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素、4”-{2-[(5-芐氧基-1H-吲哚-3-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素、4”-{2-[(4-芐氧基-1H-吲哚-3-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素、4”-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素、4”-{2-[(5-羥甲基-呋喃-2-基)亞甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素、或，4”-[2-(3，4-二甲氧基苯亞甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素。
10.權(quán)利要求1所述的阿奇霉素衍生物在制備預(yù)防或治療細菌感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式I所示的阿奇霉素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽式IR為－R
文檔編號A61K31/7052GK101074250SQ200610026600
公開日2007年11月21日 申請日期2006年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月17日
發(fā)明者沈舜義, 王章躍, 朱傳嫻, 葛涵 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院