專利名稱：：阿奇霉素衍生物及其應(yīng)用的制作方法阿奇霉素衍生物及其應(yīng)用駄艦本發(fā)明公開了一種阿奇霉素衍生物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：紅霉素以其良好的抗菌活性和安全性至今仍然被廣泛應(yīng)用。20世紀(jì)80年代，第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素、阿奇霉素等先后問世。這類抗生素較紅霉素耐酸性增強(qiáng)、抗菌譜擴(kuò)大，藥物動力學(xué)特性得到改善，對革蘭氏陽性菌、某些革蘭氏陰性菌、支原體等具有強(qiáng)抗菌活性，己廣泛用作由這些細(xì)菌引起的感染的治療藥。其中某些已在臨床用作出色的抗生素。例如，阿奇霉素(參見美國專利USP4,474,768和USP4,517,359J.Chem,Research(S)(1988)152，J.Chem.Research(M)(1988)1239)其結(jié)構(gòu)如下但這些抗生素仍然對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌活性差。目前，細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類抗生素和奎奴普丁(鏈陽菌素B)的誘導(dǎo)耐藥作用(iMLSB)和內(nèi)在耐藥作用(cMLSb)正日益盛行，因此，近十年來世界上許多制藥公司和研究機(jī)構(gòu)都先后投入到尋找對耐藥菌有效的化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種具有抗菌活性的新型阿奇霉素衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如式I所示由于現(xiàn)有技術(shù)中的15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有良好的生物利用度及動力學(xué)特性，但對耐藥菌的抗菌活性相對較弱，本發(fā)明通過在15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(即阿奇霉素)的C-3位上引入末端為芳基的長支鏈結(jié)構(gòu)，可以提高15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(阿奇霉素)對某些耐藥菌的抗菌活性。并且本發(fā)明還在11，12位進(jìn)行甲基化或烯丙基化修飾，所得化合物對耐藥金黃色葡萄球菌的抗菌活性優(yōu)于阿奇霉素和紅霉素。本發(fā)明的阿奇霉素衍生物結(jié)構(gòu)通式I中的R4、R5同時(shí)為氫或同時(shí)為甲基，或R4為烯丙基Rs為氫；R為-R1或一-A-R1;A為Cw亞烷基、C2.5亞烯基、C2.5亞炔基、C3-6亞環(huán)烷基、含12個(gè)選自N、0和S雜原子的36元的亞雜環(huán)基或C6.h)亞芳基；這里所述的亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)基或亞芳基是指垸烴、烯烴、炔烴、環(huán)垸烴、雜環(huán)烴或芳烴等之類的化合物從形式上消除兩個(gè)單價(jià)或一個(gè)雙價(jià)所剩下的原子或基團(tuán)，其中兩個(gè)單價(jià)可以集中在一個(gè)原子上也可分別在不同的原子上消除。W為含03個(gè)選自N、0和S雜原子的515元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列03個(gè)取代基任意取代鹵素、C"烷基、C2-6烯基、<:2-6炔基、Cw環(huán)烷基、含13個(gè)選自N、0和S雜原子的36元雜環(huán)基、羥基、巰基、氨基、羧基、硝基、腈基、C6-,o芳基、C,.5垸氧基、C2.5烯氧基、C2.5炔氧基、<:3.6環(huán)氧基、Q.5烷硫基、C2.5烯硫基、Cw炔硫基、C3-6環(huán)硫基、(鹵代),-3(d-5)烷基、消代),-3(C2-5)烯基、(卣代),-3(C2-5)炔基、(卣代),-3(C3-6)環(huán)垸基、羥(Q.5)烷基、羥(Cw)烯基、羥(C2.5)炔基、羥((:3.6)環(huán)垸基、巰(Cw)烷基、巰(C2.5)烯基、巰(C2.5)炔基、巰(C3-6)環(huán)垸基、氨基(d-5)垸基、氨基(C2.5)烯基、氨基(C2.5)炔基、氨基(C3-6)環(huán)垸基、硝基(d-5)烷基、硝基(C2-5)烯基、硝基(C2.s)炔基、硝基(<33.6)環(huán)垸基、腈基(C,.5)垸基、腈基(C2.5)烯基、腈基(C2.5)炔基、腈基((:3.6)環(huán)垸基、苯(C,.5)烷氧基、苯(C2—5)烯氧基、苯(Cw)炔氧基、d-5烷?；?、C,.5垸氧羰基、Cw烷磺?；V烷亞磺?；⒎蓟酋；?、C,.5垸酰氧基、Ci.5烷酰胺基、Cw烯酰胺基、C3-5炔酰胺基、氨甲?；?、N-(Cm院萄氨甲?；?、N,N-二-(CM烷基)氨甲?；?、N-(Q-4烷基)氨磺酰基、N，N-二-(C,-4烷基)氨磺?；?、或一NR2113，其中R2、W獨(dú)立地為氫、C,.5烷基、Cw烯基、<:2.5炔基或(23.6環(huán)烷基，或該芳香環(huán)上相鄰的2個(gè)碳原子與選自C、N、O、S的原子形成56元非芳香單環(huán)；這里所述的芳香環(huán)是指具有芳香性的環(huán)狀基團(tuán)，它具有平面的離域體系，其兀電子數(shù)為411+2(11=0，1，2，3，......):本發(fā)明所述的芳香環(huán)包括①芳香芳環(huán)A)芳香單環(huán)，如苯基、甲苯基、乙苯基、二甲苯基等，B)芳香多環(huán)，如聯(lián)苯基及其衍生物、稠環(huán)基及其衍生物(如萘基、蒽基、菲基等)，Q非苯芳香環(huán)，如環(huán)丙烯正離子基、環(huán)丁二烯基等;②芳香雜環(huán)A)芳香單雜環(huán)，如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基等，B)芳香多雜環(huán)，如喹啉基、異喹啉基、吲哚基等?；蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的一較佳實(shí)施例中，R'為含有02個(gè)選自N、O和S雜原子的512元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列02個(gè)取代基任意取代氟、氯、溴、Cm院基、(:2.4烯基、<:2.4炔基、(:5.6環(huán)烷基、含12個(gè)選自N、O和S雜原子的56元雜環(huán)基、C6—8芳基、Q.3烷氧基、C2.3烯氧基、Cw炔氧基、C5.6環(huán)氧基、d.3垸硫基、C2.3烯硫基、C2.3炔硫基、Q.6環(huán)硫基、(鹵代),-2(C,.3)垸基、(鹵代)W(C2-3)烯基、(鹵代),-2(C2-3)炔基、(鹵代),-2(Cs-6)環(huán)垸基、羥(Cw)垸基、羥(C2-3)烯基、羥(C2—3)炔基、羥(C5-6)環(huán)垸基、巰(d.3)烷基、巰(C2-3)烯基、巰(C2.3)炔基、巰(C5-6)環(huán)烷基、氨基(Q.3)烷基、氨基(C2.3)烯基、氨基(Cw)炔基、氨基(<:5.6)環(huán)烷基、硝基(Cw)烷基、硝基(C2-3)烯基、硝基(C2-3)炔基、硝基((:5.6)環(huán)烷基、腈基(d.3)烷基、腈基(C2.3)烯基、腈基(C2.3)炔基、腈基(Cs.6)環(huán)垸基、苯(CV3)烷氧基、苯(C2.3)烯氧基、苯(C2.3)炔氧基、C,—3烷?；?、d.3烷氧羰基、Cw烷磺?；?、d.3烷亞磺酰基、苯磺?；,V烷酰氧基、Cw垸酰胺基、<33.4烯酰胺基、C3V炔酰胺基、N-(Cw烷基)氨甲?；?、N，N-二-(d.3烷基)氨甲?；?、N-(Cu3垸基)氨磺?；，N-二-(C,.3烷基)氨磺酰基、或一NR2R3，其中R2、W獨(dú)立地為C,.3烷基、C2.3烯基、C2.3炔基或C5-6環(huán)烷基，或芳香環(huán)上相鄰的2個(gè)碳原子與選自C、N、O、S的原子形成56元非芳香單環(huán)，該非芳香單環(huán)中N、O、S雜原子的總數(shù)為02。在本發(fā)明的進(jìn)一步較佳實(shí)施例中，W為含有02個(gè)選自N、O和S雜原子的510元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列02個(gè)取代基任意取代:甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、苯基、d.2烷氧基、C"2垸硫基、鹵代(C,.2)垸基、鹵代乙烯基、鹵代乙炔基、羥甲基、羥乙基、羥乙烯基、羥乙炔基、氨基甲烷基、氨基乙烯基、芐氧基、C,.2烷?；蚨装被?。在本發(fā)明的一更佳實(shí)施例中，所述的芳香環(huán)為芳香單環(huán)、芳香稠環(huán)、聯(lián)苯環(huán)、芳香單雜環(huán)或芳香多雜環(huán)。在本發(fā)明的一進(jìn)一步更佳實(shí)施例中，R'為含有02個(gè)選自N和O雜原子的5元、6元或9元芳香環(huán)。在本發(fā)明的最佳實(shí)施例中，R'為下列芳香環(huán)苯基、呋喃基、吲哚基、咪唑基或苯并噁唑基。在本發(fā)明的一較佳實(shí)施例中，A為C,.3亞烷基、C2.3亞烯基、C^亞炔基、C5—6亞環(huán)垸基、含1個(gè)選自N、0和S雜原子的56元的亞雜環(huán)基或C6.8亞芳基。在本發(fā)明的進(jìn)一步較佳實(shí)施例中，A為亞甲基、亞乙基、亞乙烯基、亞苯基或亞甲苯基。在本發(fā)明的最佳實(shí)施例中，該阿奇霉素衍生物為下列化合物之一3-脫克拉定糖-3-(3-苯基烯丙氧基)-ll,12-二甲氧基阿奇霉素(化合物l)、3-脫克拉定糖-3-[3-虔-1-基)烯丙氧基]-11,12-二甲氧基阿奇霉素(化合物2)、3-脫克拉定糖-3-[3-(喹啉-3-基)烯丙氧基]-ll，12-二甲氧基阿奇霉素(化合物3)、3-脫克拉定糖-3-[3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙氧基]-ll，12-二甲氧基阿奇霉素(化合物4)、3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基-ll,12-二甲氧基阿奇霉素(化合物5)、3-脫克拉定糖-3-(3-苯基烯丙氧基)阿奇霉素(化合物6)、3-脫克拉定糖-3-[3-虔-l-基)烯丙氧蜀阿奇霉素(化合物7)、3-脫克拉定糖-3-[3-峰啉-3-基)烯丙氧基]阿奇霉素(化合物8)、3-脫克拉定糖-3-[3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙氧基]阿奇霉素(化合物9)、3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(化合物10)、3-脫克拉定糖-3-(3-苯基烯丙氧基)-ll-烯丙氧基阿奇霉素(化合物11)、或，3-脫克拉定糖-3-[3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙氧基]-ll-烯丙氧基阿奇霉素(化合物12)。本發(fā)明的最佳實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)如表1所示。表1本發(fā)明的阿奇霉素衍生物最佳化合物的具體結(jié)構(gòu)H3C、H3C、,N式I系列一3-脫克拉定糖-3-0-芳烷基-ll，12-二甲氧基阿奇霉素系列二3-脫克拉定糖-3-0-芳烷基阿奇霉素系列三3-脫克拉定糖-3-0-芳垸基-ll-烯丙氧基阿奇霉素<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列一)的合成方法為①以ll,12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(A)為起始原料，首先在乙酸酐作用下保護(hù)2，-羥基得到2，-0-乙?；?ll，12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素，其中該反應(yīng)以二氯甲烷為反應(yīng)溶媒，反應(yīng)可在室溫進(jìn)行。再酸化水解11,12-環(huán)硼酸酯得化合物(BO，收率為55%。②化合物(B,)與過量碘甲烷反應(yīng)分別在11,12，4"位各引入一個(gè)甲氧基，得到化合物該反應(yīng)以AyV-二甲基甲酰胺(DMF)為反應(yīng)溶媒，氫化鈉為強(qiáng)堿，在低溫下進(jìn)行，收率為49%。③化合物(d)在鹽酸溶液中脫去克拉定糖得化合物(D,)。④所得化合物(D,)與烯丙基溴和叔丁醇鉀反應(yīng)，在3位引入烯丙氧基，可獲得制備目標(biāo)化合物(I)的主要中間體(E,)，收率可達(dá)94%。中間體(E,)與各種鹵代芳環(huán)進(jìn)行Heck反應(yīng)，再在甲醇中回流脫去2，-羥基保護(hù)基得到相應(yīng)的3-脫克拉定糖-3-0-芳垸基-11,12-二甲氧基阿奇霉對I)。本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列一)的合成路線如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列二)的合成方法為①以ll,12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(A)為起始原料，首先在乙酸酐作用下保護(hù)2，-羥基得到2，-0-乙酰基-ll，12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素，其中該反應(yīng)以二氯甲烷為反應(yīng)溶媒，反應(yīng)可在室溫進(jìn)行。再在較強(qiáng)的鹽酸溶液中同時(shí)脫去3-克拉定糖和11,12-環(huán)硼酸酯得化合物(B2)。②化合物(B0與硼砂反應(yīng)在11,12位引入環(huán)硼酸酯結(jié)構(gòu)，得到化合物(C2)。③化合物(C2)與烯丙基溴和叔丁醇鉀反應(yīng)，在3位引入烯丙氧基，再酸化水解11,12-環(huán)硼酸酯，可獲得制備目標(biāo)化合物(I)的主要中間體(D2)。⑤中間體(D2)與各種鹵代芳環(huán)進(jìn)行Heck反應(yīng)，再在甲醇中回流脫去2'-羥基保護(hù)基得到相應(yīng)的3-脫克拉定糖-3-0-芳烷基阿奇霉素(I)。本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列二)的合成路線如下所示本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列三)的合成方法為以系列二的中間體(D2)為原料，先與各種鹵代芳環(huán)進(jìn)行Heck反應(yīng)得2'-0-乙?；?3-脫克拉定糖-3-0-芳垸基阿奇霉素，再與烯丙基溴和叔丁醇鉀反應(yīng)，在11位引入烯丙氧基，最后在甲醇中回流脫去2'-羥基保護(hù)基得到相應(yīng)的3-脫克拉定糖-3-0-芳烷基-ll-烯丙氧基阿奇霉素(I)。本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列三)的合成路線如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>a:Ac20;b:lmol/LHC1;c:CH3I，NaH;d:2mol/LHC1;e:KOBut，CH2=CHCH2Br;f:RI，PPh3,Pd(OAc)2,Et3N;g:MeOH;h:Borax。本發(fā)明的另一目的是提供本發(fā)明的阿奇霉素衍生物在制備預(yù)防或治療細(xì)菌感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。具體實(shí)施方式系列一將11，12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(A)(50.0g，65mmol)加至二氯甲烷(300.0ml)中，緩慢加入乙酸酐(9.13ml，97mmo1)，室溫下攪拌18h。冷卻至05。C后加入lmol/L冰鹽酸(350.0ml)，0~5°C攪拌30min，滴加4mol/L氫氧化鈉溶液至pH=10，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷抽提，合并有機(jī)相，干燥，過濾，抽干，以丙酮重結(jié)晶，得2，-0-乙?；⑵婷顾?B,)，收率55%。0-5。C攪拌下，將2，-(9-乙?；⑵婷顾?B!)(20.0g，0.0253mol)和60X油混氫化鈉(6.07g,0.152mol)加至干燥7V，,二甲基甲酰胺(200.0ml)中，1h內(nèi)逐批加入碘甲烷(9.45ml，0.152mo1)，再保溫?cái)嚢鑜h，倒入0~5°<:飽和氯化鈉水溶液(400.0ml)中，調(diào)pH-4.5，加乙酸乙酯，分出有機(jī)相，飽和氯化鈉水溶液抽提，合并水相，調(diào)pH40，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，干燥，過濾，抽干，以丙酮重結(jié)晶，得2，-0乙?；?4",ll，12-三甲氧基阿奇霉素(d)，收率49%。將2，-0-乙?；?4",ll,12-三甲氧基阿奇霉素(d)(2.0g,2.4mmol)溶解于2mol/L鹽酸(15.0ml)中，室溫?cái)嚢?h，調(diào)pH40.0，乙酸乙酯萃取，干燥，過濾，抽干，以丙酮重結(jié)晶，得2，-0-乙酰基-3-脫克拉定糖-3-羥基-ll，12-二甲氧基阿奇霉素(D!)，收率73%。05i:攪拌下，將2，-0-乙?；?3-脫克拉定糖-3-羥基-ll，12-二甲氧基阿奇霉素(DO(6.298g,9.5mmol)加入體積比為1:1的THF與DMSO的混合液(63ml)中，逐批加入叔丁醇鉀(5.347g，0.048mol)和烯丙基溴(4.12ml,0.048mo1)，05°C反應(yīng)4h，倒入pH-2.5飽和氯化鈉水溶液中，加乙酸乙酯，分出有機(jī)相，pH=2.5飽和氯化鈉水溶液抽提，合并水相，調(diào)pH40.0，乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥，過濾，抽干得中間體2，-(9-乙?；?3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基-ll,12-二甲氧基阿奇霉素(E,)。3-脫克拉定糖-3-0-芳烷基-ll，12-二甲氧基阿奇霉素(I)的合成(通法一)將2，-0-乙酰基-3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基-ll，12-二甲氧基阿奇霉素(E,)(0.71mmol),Pd(OAc)2(0.071mmol)，三苯基磷(0.142mmo1)，三乙胺(1.42mmo1)和鹵代芳環(huán)(1.42mmol)溶解于5mL乙腈中，充N10。C80。C攪拌反應(yīng)1050小時(shí)。加入10ml水，調(diào)pH40，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，石油醚:二乙胺的體積比為20:1做洗脫劑，所得固體用活性碳脫色后于甲醇中回流16h，減壓蒸干溶劑得本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(I)，收率25%42%。系列二-將1U2-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(A)(20.0g，25.8mmol)加至二氯甲烷(120.0ml)中，緩慢加入乙酸酐(3.65ml，38.7mmo1)，室溫下攪拌18h。加入2mol/L鹽酸(150.0ml),室溫下攪拌4h，分出水相，洗滌，調(diào)pH40，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥，過濾，抽干，得2，-0-乙酰基-3-脫克拉定糖-3-羥基阿奇霉素(B2)，收率94%。將2，-(9-乙?；?3-脫克拉定糖-3-羥基阿奇霉素(B2)(10.0g,15.8mmol)和硼砂(12.05g,31.6mmol)加至三氯甲烷(100.0ml)中，加熱回流18h，過濾除去固體，濾液用水洗滌，干燥，過濾，抽干，得2，-0-乙?；?3-脫克拉定糖-3-羥基-11，12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(C2)，收率98%。05r攪拌下，將2，-0乙?；?3-脫克拉定糖-3-羥基-ll,12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(C2)(5.0g，7.59mmol)加入體積比為l:1的THF與DMSO的混合液(50ml)中，逐批加入叔丁醇鉀(5.963g,0.053mol)和烯丙基溴(4.60ml,0.053mo1)，05°C反應(yīng)3.5h，加入(TClmol/L鹽酸(40.0ml)，05。C攪拌30min，加入飽和氯化鈉水溶液(100.0ml)，調(diào)pH二2,5，加乙酸乙酯，分出有機(jī)相，pH二2.5飽和氯化鈉水溶液抽提，合并水相，調(diào)pH-10.0，乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥，過濾，抽干得中間體2，-0-乙?；?3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(D2)。3-脫克拉定糖-3-0-芳垸基阿奇霉素(I)的合成(通法二)將2，-0-乙酰基-3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(D2)(0.74mmo1)，Pd(OAc)2(0.074mmo1)，三苯基磷(0.148mmo1)，三乙胺(1.48mmol)和鹵代芳環(huán)(1.48mmol)溶解于5mL乙腈中，充>12，1(TC80。C攪拌反應(yīng)1050小時(shí)。加入10ml水，調(diào)pH40，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉千燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，石油醚:二乙胺的體積比為20:1做洗脫劑，所得固體用活性碳脫色后于甲醇中回流16h，減壓蒸干溶劑得本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(I)，收率29%49%。系列三3-脫克拉定糖-3-0-芳烷基-ll-烯丙氧基阿奇霉素(I)的合成(通法三)將2，-0-乙酰基-3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(D2)(0.74mmo1)，Pd(OAc)2(0.074mmo1)，三苯基磷(0.148mmo1)，三乙胺(1.48mmol)和卣代芳環(huán)(1.48mmol)溶解于5mL乙腈中，充N10°C80。C攪拌反應(yīng)1050小時(shí)。加入10ml水，調(diào)pH-10，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，石油醚:二乙胺的體積比為20:1做洗脫劑，所得固體用活性碳脫色。即為2，-0-乙?；?3-脫克拉定糖-3-0-芳烷基阿奇霉素。0-5。C攪拌下，將上述固體(0.44mmol)加入體積比為l:l的THF與DMSO的混合液(5.0ml)中，逐批加入叔丁醇鉀(1.75mmol)和烯丙基溴(1.75mmo1)，05'C反應(yīng)2h，倒入pl^2.5飽和氯化鈉水溶液(15ml)中，加乙酸乙酯，分出有機(jī)相，pl^2.5飽和氯化鈉水溶液抽提，合并水相，調(diào)pH40.0，乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，石油醚:二乙胺的體積比為20:1做洗脫劑，所得固體用活性碳脫色后于甲醇中回流16h，減壓蒸干溶劑得本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(I)，收率49%53%。實(shí)施例13-脫克拉定糖-3-(3-苯基烯丙氧基)-ll，12-二甲氧基阿奇霉素(化合物1)將2'-(9-乙?；?3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基-lU2-二甲氧基阿奇霉素(E,)(0.71mmol)，Pd(OAc)2(0.071mmol)，三苯基磷(0,142mmo1)，三乙胺(1.42mmo1)和碘代苯(1.42mmol)按通法一合成并處理，得產(chǎn)物0.198g，收率38.7%。MS(m/z):735.41(M+1)+HNMR(400MHz，CDC13)，5:7.387-7.365(m，2H，)，7.316(m，2H，M<)，7.228(m，1H，^~^H)，6.718(d，1H，-CH7CH=CH-)，6.329(m，1H，-CHCH=CH-)，5.378(d，1H，CI1H)，4.592(d，1H，Cl，H)，4.508-4.297(m，2H，-CH2CH=CH-)，3.701陽3.695(d，1H，C10H)，3.671(s，1H，C5H)，3.572(s，3H，C120CH3)，3.427國3.379(m，1H,C5，H)，3.312(s，3H，C110CH3)，3.245(m，1H，C2，H)，2'888(t，1H，C2H)，2.491(m，1H，C3，H)，2.282(s，3H，-NCH3-)，2.143(s，6H，N(CH3)2)，1.896(s，1H，-OH)，1.782(m，2H，C13CH2CHO，1.493(d，1H,C4，H)，1.242(s，3H，C6CH3)，1.150(s，3H，C12CH3)，0.939-0.931(，3H，C8CH3)，0.916-0.879(t，3H，C13CHCH2)ppm13CNMR(400MHz，CDC13)，S:175.708(C1)，136,91(C3o)，131.196(C29)，128.593(C35，C32)，127.537(C28)，126.357(C31.C33)，126.208(C34)，102.159(C1，)，88.578(C11)，85.575(C5)84.391(C12)79.421(C3)，75.889(-CH2CH=CH-)，73.705(C6)，73.068(C10)，71.065(C2,)，69.008(C5，)，65.203(C13)，61.744(C3，)，44.195(C2)，42.319(C4)，40.189(-N(CH3)2)，38.842(-NCH3-)，36.785(C7),29.558(C4')，26.936(C8)，26.499(C6CH3)，22.312(C13CH2CH<)，21.111(C8CH3)，17.397(C12CH3)，14.812(C2CH3))，10.788(C4CH3)，9.059(C10CH3)ppm實(shí)施例23-脫克拉定糖-3-[3-虔-l-基)烯丙氧基-ll，12-二甲氧基阿奇霉素(化合物2)將2，-0-乙酰基-3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基-ll，12-二甲氧基阿奇霉素(E,)(0.71mmol)，Pd(OAc)2(0.071mmol)，三苯基磷(0.142mmo1)，三乙胺(1.42mmo1)和l-碘代萘(1.42mmol)按通法一合成并處理，得產(chǎn)物0.219g，收率37.1%。MS(m/z):785.61(M+1)'HNMR(400MHz，CDC13)，S:8,141-7.262，7.841，6.274，5.417，4.498，4.290，3.877，3.615,3.334，3.196，2.814，2.788，2.520，2.180，1.951，1.483，1.383，1.25713CNMR(400MHz，CDC13)，5:174.487，148.290，137.367，133.817，129.339，128.611，127.864，126.553，126.098，125.716，125.497，123.987，123.786，123.513，102.104，89.525，83.809，79.458，76.053，75.853，73.468，71.593，70.974，68.990，68.862，65.531，65.021，62.200，52.897，44.159，42.120，40.293，39.971，36.822，28.867，26.809，26.500，21.985，21.057，16.669，16.105，10.753，9.096實(shí)施例33-脫克拉定糖-3-3-(喹啉-3-基)烯丙氧基-ll，12-二甲氧基阿奇霉素(化合物3)將2，-0-乙?；?3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基-ll，12-二甲氧基阿奇霉素(E,)(0.71mmol)，Pd(OAc)2(0.071mmol)，三苯基磷(0.142mmo1)，三乙胺(1.42mmo1)和3-溴喹啉(1.42mmol)按通法一合成并處理，得產(chǎn)物0.153g，收率25.9%。IR:3462.79，2971.92，2937.75，1731.81，1457.87，1375.22，1170,08，1111.37cm"MS(m/z):785.44(M+1)+1HNMR(400MHz，CDC13)，S:9.010畫7.051(m，6H，喹啉環(huán))，6.921(d，1H，-CHCH=CH-)，6.568(m，1H，-CH,CH=CH-)，5.394(d，1H，CllH)，4.600-4.582(d，1H，C11H)，4.571-4.396(m，2H，-CH2CH=CH-)，3.73l(d，1H，C10H)，3,579(s,3H，C120CH3)，3.428(m，1H，C5，H)，3.320(s，3H，C110CH3)3.239(m，1H，C2，H)，2.920(m,1H，C2H)，2.505(m，1H，C3，H)，2.283(s，3H，-NCHr)，2.058(s，3H，-NMe2)，l駕(s，1H,-OH)，1.254(s，3H，C6C3H)，1.153(s，3H，C12Me)，0.949-0.932(d，3H，C8Me)ppm13CNMR(400MHz，CDC13)，5:175,615(d)，149.000147.452，132.506，129.776，129.211，129.175，128.756，127.992，127.700，127.536，126.990，126.644，101.866(C1')，88.578(C11)，84.482(C12)79.385(C3)，75.890(-CH2CH=CH-)，73.614(C6)，72.722(C10)，70.938(C2，)，70.792(C9)69,117(C5')，65.313(C13)，61.390(C3')，44.159(C2)，42.174(C4)，40.099(-N(CH3)2)，36.676(C7)，29.030(C4')，26.846(C8)，26.555(C6CH3)，22.167(C13CH￡Hi)，21.184(C8CH3)，17.052(C12CH3)，14.976(C2CH3)，10.753(C4CH3)，9.114(C10CH3)ppm實(shí)施例43-脫克拉定糖-3-3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙氧基I-ll，12-二甲氧基阿奇霉素(化合物4)將2'-(9-乙?；?3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基-ll,12-二甲氧基阿奇霉素(E,)(0.71mmol)，Pd(OAc)2(0.071mmol)，三苯基磷(0.142mmo1)，三乙胺(1.42mmo1)和4-碘代聯(lián)苯(1.42mmol)按通法一合成并處理，得產(chǎn)物0.256g，收率42.0%。MS(m/z):811.65(M+1)+'HNMR(400MH，CDC13)，5:7.587-7.237(m，9H，-聯(lián)苯環(huán))，6.772(d，1H，-CH-CH=CH-)，6'376(m，1H，-CH2-￡M=CH-)，5.386(d，1H，CllH)，4.524-4.3226(m，2H，-CH2-CH=CH-)，4.621(d，1H，Cl，H)，3.711(d，1H，C10H)，3'692(d，1H，C5H)，3.589(s，3H，C120CH3)，3'484(m，1H，C5，H)，3.368(s，3H，C110CH3)，3.248(t，1H，C2，H)，2.894(m，1H，C2H)，2.502(d，1H,C3，H)，2.288(s，3H,-NCH3-)，2.120(s，3H，-N(CH3)2)，1.904(s，1H，-OH)，1.612(m，2H，C13CHrCH;)1.483(d，1H，C4，H)，1.257(s，3H，C6CH!)，0.951(d，3H，C8CHyH)，0.902(t，3H，C13CH2￡B2)ppm"C畫R(400MHz，CDC13)，S:175.688(C)，140.662，140.353，135.911，130.613，128.774，127.282，126.863，126.790，126.280，101細(xì)((C》88.524(C),84.482(C)，79.367(C)，75.871(-CH2CH=CH-)，.73.669(C6)，73.104(C10)，70.992(C2')，69.026(C5')，65.103(C13)'61.872(C3')，44.159(C2)，42.229(C4)，40.135(-N(CH3)2)，36.767(C7)，29.231(C4')，26,882(C8)，26.536(C6CH3)，22.204(C13CH,CH2)，21.202(C8CH3)，17.179(C12CH3)，14.958(C2CH3)，10.771(C4CH3)，9.114(C10CH3)ppm實(shí)施例53-脫克拉定糖-3-烯丙氧基-ll，12-二甲氧基阿奇霉素(化合物5)將2，-0-乙?；?3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基-ll，12-二甲氧基阿奇霉素(E,)(0.71mmol)溶解于甲醇中回流16h，減壓蒸干溶劑，得產(chǎn)物0.469g，收率99.9%。MS(m/z):659.48(M+1)+'HNMR(400MHz，CDC13)，S:6.329(m，1H，-CHCH=CH)，5.682-5.543(d，2H，-CH2CH=￡M2)，5.376(d，1H，C11H)，4.591(d，1H，Cl，H),4.509-4.296(m，2H，-CH2CH=CH)，3.703隱3.696(d，1H，CIOH)，3.670(s，1H，C5H)，3.571(s，3H，C120CH3)，3.426-3.378(m，1H，C5,H)，3.311(s，3H，C110CH3)，3.246(m，1H，C2,H)，2.887(t，1H,C2H)，2.493(m，1H，C3，H)，2.285(s，3H，-NCH3-)，2.141(s，6H，N(CH3)2)，l'897(s，1H,-OH)，1.785(m，2H，C13CH2CHO，1.494(d，1H，C4，H)，1.241(s，3H，C6CH3)，U50(s，3H，C12CH3)，0.936-0.932(，3H，C8CH3)，0.917-0.878(t，3H，C13CH2￡H2)ppm實(shí)施例63-脫克拉定糖-3-(3-苯基烯丙氧基)阿奇霉素(化合物6)將2'-0乙酰基-3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(D2)(0.74mmo1)，Pd(OAc)2(0.074mmo1)，三苯基磷(0.148mmo1)，三乙胺(1.48mmol)和碘代苯(1.48mmo1)按通法二合成并處理，得產(chǎn)物0.185g，收率35.2%。IR:3327.78，2972.97，2936.56，1729.69，1454.49，1373.07，1257.37，1175.17，1047.07cm-1MS(m/z):707.4(M+1)+'HNMR(400MHz，CDCl3):S:7.356-7.166(m，6H，苯環(huán))，6.702(d，1H，-CHCH=CH-)，6.278(m，1H，-CH"CH-CH隱)，4.639(d，1H，C11H)，4.537(d，1H，C1,H)，4.452-4.322(m，2H，-CHrCH=CH-)，3.674(d，1H，C10H)，3.613(s，1H,C5H)，3.563(s，1H，-OH)，3.403(m，1H，C2，H)，2.914(m，1H，C2H)，2.750(m，1H，C3，H)，2.555(s，1H，-OH)，2.342(s，3H，-NCH3-)，2.081(s，6H，-N(CH3)2)，1.896-1.8451(m，2H，C13CH2CH3)，1.567-1.484(m，1H，C13H)，1.428-1.393(m，1H，C4，H)，1.235(s，3H，C6C叫1.031(s，3H，C12CH^)ppml3CNMR(400MHz，CDC13)，S:177.982(C1)，136.857-126.299(苯環(huán))，101.485(C1')，85.429(C11)'84.664(C5)，77.874(C3)，76.035(《H2-CH=CH-)，74.251(C12)，73.851(C6)，73.195(C10)，70.829(C2，)，70.792(C9)68.881(C5,)，65.222(C13)，62.163(C3，)，44.341(C2)，41.191(C4)，40.063(-N(CH2))，37.641(-NCHr)，36.713(C7)，28.848(C4，)，26.373(C6CH2)，21.457(C8)，21.221(C8CH!)，20.765(C13-CHrCHQ，16.105(C12CH^，5.978(C2CH3)，11扁(C2CH^)，8.896(C4CH2)，7.494(C10CH^ppm實(shí)施例73-脫克拉定糖-3-[3-(萘-l-基)烯丙氧基I阿奇霉素(化合物7)將2，-0-乙酰基-3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(D2)(0.74mmol),Pd(OAc)2(0.074mmo1)，三苯基磷(0.148mmo1)，三乙胺(1.48mmol)和1-碘代萘(1.48mmo1)按通法二合成并處理，得產(chǎn)物0.280g，收率49.7%。MS(m/z):757.4(M+1)+'HNMR(400MHz，CDC3)，S:8.166，7.828，7.774，7.601，-7.382，6.3614.394，4.272，4.128，2.194，1.953，1.734，1.600-1.520，1.392，1.273，1.151，1.077，0.92313CNMR(400MHz，CDC13)，5:178.000，150.110，148.344，134.527，129.357，128.774，128.629，128.465，127.864，127.300，126.590，126.153，125.807,125.516,123.786，123.422，101.631，85.593，84.519，78.110，77.856，75.871，73.942，73.286，70.774，68.881，65.167，62.254，44.432，41.246，40.263，39.935，37.696，36.695，28.721，26.427，21.494，21.166，20.802，16.087，10.990，8.914，7.458實(shí)施例83-脫克拉定糖-3-[3-(喹啉-3-基)烯丙氧基I阿奇霉素(化合物8)將2'-(9-乙酰基-3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(D2)(0.74mmo1)，Pd(OAc)2(0.074mmo1)，三苯基磷(0.148mmo1)，三乙胺(1.48mmol)和3-溴喹啉(1.48mmo1)按通法二合成并處理，得產(chǎn)物0.163g，收率29.0%。MS(m/z):758.43(M+l)十實(shí)施例93-脫克拉定糖-3-3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙氧萄阿奇霉素(化合物9)將2'-0-乙酰基-3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(D2)(0.74mmo1)，Pd(OAc)2(0.074mmo1)，三苯基磷(0.148mmo1)，三乙胺(1.48mmol)禾卩4-碘代聯(lián)苯(1.48mmo1)按通法二合成并處理，得產(chǎn)物0.230g，收率39.5%。IR:3501.52，3350.99，2974.43，1733.20，1454.66，1374.12，1172.16cm"MS(m/z):783.58(M+1)'HNMR(400MHz，CDC3)，3:7.605-7.275(苯環(huán))，6.795(d，1H，-CH-CH=CH-)，6.371(m，1H，-CH，-CH=CH-)4.696(d，1H，C11H)，4.600(d，1H，C1，H)，4.532-4.388(m，2H，-CHrCH=CH-)，3.727(d，1H，C5H)，3.469(m，1H，C5，H)，3.235(t，1H，C2，H)，2.972(m，1H，C2H)，2.633(s，1H，-OH)，2.539(m，1H，C3，H)，2.391(s，3H，-NCH3.)，2.122(s，6H，-N(CH3)2)1.947(m，2H，C13CH2CH3)，1.614誦1.533(m，1H，C13H)，1,494(d，1H，C4，H)，1.287(s，3H，C6CH3)，1.081(s，3H，C12CH3)ppm13CNMR(400MHz，CDC13)，S:177.964(C1)，140.644，140.316,135.911，130.067，128.756，127.282，126.845，126.754，126.408，101.504(C1')，85.465(C11)，84.719(C5)，77.874(C3)，76.017(-CH2CH=CH-)，74.269(C12)，73.869(C6)，73.213(C10)，70.847(C2，)，70,792(C9)，68.899(C5，)，65.276(C13)，62.200(C3)，44.359(C2)，4L228(C4)，40.081(-N(CH2)2)，37.659(-NCHr),36.731(C7)，28.903(C4，)，26.391(C4CH3)，21.475(C8CH3)，21.239(C13CH2CHV)，20.784(C8)，16.141(C12CH3)，15.996(C2CH3)，11.026(C13CH,CH!)，8.914(C4CH3)，7.512(C10CH3)ppm實(shí)施例103-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(化合物10)將2'-0-乙酰基-3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(D2)(0.74mmol)溶解于甲醇中回流16h，減壓蒸干溶劑，得產(chǎn)物0.468g，收率99.9%。MS(m/z):631.45(M+1)實(shí)施例113-脫克拉定糖-3-(3-苯基烯丙氧基)-ll-烯丙氧基阿奇霉素(化合物11)將2'-0-乙?；?3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(D2)(0.74mmo1)，Pd(OAc)2(0.074mmol)，三苯基磷(0.148mmo1)，三乙胺(1.48mmol)和碘代苯(L48mmo1)按通法三合成并處理，再取所得產(chǎn)物(0.44mmo1)，體積比為l:1的THF與DMSO的混合液(5.0ml)，叔丁醇鉀(1.75mmol)和烯丙基溴(1.75mmo1)也按照通法三合成并處理，得產(chǎn)物0.176g，收率53.9%。IR:3536.15，2971.60，1724.33，1457.33，1172.71，1112.72cnf1MS(m/z):747.5(M+1)+'HNMR(400MHz，CDC13)，5:7.393-7.374(d，2H，—P)，7.322(m，2H，^^0，7.232m，1H，^^")，7.041(s，1H，扁OH)，6.751(，d，1H，C30-CHCH=CH-)，6.312(m，1H，C30CHCH=CH-)，5.974(，m，1H，C110CH,CH=CH-)，5.351-5.304(，m，1H，C110CHCH=CH-)，4.915(m，1H，C11H)，4.628(d，1H，C1，H)，4.695-4.648、4.245-4.199(m，2HC11OCH2CH=CH-)，4.628c，4.503-4.323(m，2H，C30CHCH=CH-)，3.652(m,1H，C10H)，3.576(s，1H，C5H)，3.432(m，1H，C5H)，3.212(m，1H，C2，H)，3.107(s，1H，-OH)，2.95l(m，1H，C2H)，2.773(m，1H，C3，H)，2.238(s，3H，-NCH3-)，2.088(s，3H，-N(CH3)2)，1.971-1.902(m，2H，C13CH2CHV)，1.561-1.498(m，1H，C13H)，1.264(s，3H，C6CH3)，1.125(s，3H，C12CH3)，0.944(d，3H，C8CH3)，0.884(t，3H，C13CH2￡i^)ppm13CNMR(400MHz，CDC13)，5:176.289，136.875，134.873，130.540，128.574，127.464，126.299，126.226，115.248，10L249(C1，)，85.210(C11)，84.901(C5)，84.664(C1")，77.728(C3)，74.506(C12)，73.923(C6)，73.304(C10)，71,611(C9)，70.901(C2,)，68.808(C5,)，65.149(C13)，63.037(C3，)，44.341(C2)，4L956(C4)，40.044(-N腿必37.623(-NCH3-)，36.331(C7)，29.103(C4,)，26.609(C8)，26.445(C6CH3)，21.530(C8CH3)，21.221(C13CH2CHJ，17.416(C12CH3)，15.741(C2CH3)，10.716(C13CH7CH2)，8.969(C4CH3)，6.912(C10CH3)ppm實(shí)施例123-脫克拉定糖-3-[3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙氧基]-ll-烯丙氧基阿奇霉素(化合物12)將2，-(9-乙?；?3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素(D2)(0.74mmol)，Pd(OAc)2(0.074mmo1)，三苯基磷(0.148mmo1)，三乙胺(1.48mmol)和4-碘代聯(lián)苯(1.48mmo1)按通法三合成并處理，再取所得產(chǎn)物(0.44mmo1)，體積比為1:1的THF與DMSO的混合液(5.0ml)，叔丁醇鉀(1.75mmol)和烯丙基溴(1.75mmo1)也按照通法三合成并處理，得產(chǎn)物0.177g，收率49.4%。MS(m/z):823.5(M+1)十'HNMR(400MHz,CDC13)，5:7.588-7.200(m，9H，聯(lián)苯環(huán))，7.063(s，lH，-OH)，6.796(，d，1H，C30-CH2CH=￡ii-)，6.359(m，1H，C30CHCH=CH-)，5.991(，m，1H，C110CH2QM=CH-)，5.356(，m，1H，C110CH2CH=QH-)，4.922(m，1H，C11H)，4,644(d，1H，C1，H)，4.703-4.656、4.251-4.205(m，2H，C110CH2CH=CH-)，4.533-4.345(m，2H，C30CHCH=CH-)，3.665(m，1H，C10H)，3.582(s，1H,C5H)，3.449(m，1H，C5H)，3.217(m，1H，C2,H)，3.116(s，1H，-OH)，2.946(m，1H，C2H)，2.777(m，1H，C3'H)，2.241(s，3H，-NCH3-)，2.082(s，3H，-N(CH3)2)，1.944畫1.908(m，2H，C13CH2CHQ，1.566-1,504(m，1H，C13H)，1271(s，3H，C6CH3)，1.131(s，3H，C12CH3)，0.922(d，3H，C8CH3)，0.887(t，3H，C13CH2Q^)ppm13CNMR(400MHz，CDC13)，5:176.325(C1)，140.662，140.280，135.947，134.891，130.085，128.756，127.282，126.845，126.754，126.371，115.266，101.285(C1')，85.247(C11)，84.919(C5)，84.664，77.746(C3)，74.524(C12)，73.942(C6)，73.340(C10)，7L611(C9)，70.920(C2')，68.682(C5,)65.167(C13)，63.055(C3，)，44.377(C2)，41.974(C4)，40.044(-N(CH2)2)，37.64l(-NCHr)，-36.349(C7)，29.030(C4，)，26.627(C8)，26.464(C9)，21.548(C8CH3)，21.257(C13CH2CHQ，17.434(C12CH3)，15.777(C2CH3)，10.735(C13CH碼)，9.005(C4CH3)，6.912(C1OCH3)ppm本發(fā)明的具體實(shí)施例中所涉及到的原料均為市售，柱層析所使用的填料為硅膠H(青島海洋化工有限公司)。效果實(shí)施例1藥物本發(fā)明的化合物112和阿奇霉素先用無水乙醇溶解，再用無菌水稀釋成250pg/ml，然后依次對倍稀釋。菌種10株G+和G—菌分別接種在肉湯培養(yǎng)基中，37"C培養(yǎng)過夜。方法瓊脂平板稀釋法，用多點(diǎn)接種儀定量，接種每點(diǎn)105CFU。37°C培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)18小時(shí)觀察結(jié)果，測量最低抑菌濃度(MIC值)，最低抑菌濃度見表2所示。結(jié)論本發(fā)明的化合物112有一定的抑菌活性，并對某些細(xì)菌的抑制作用與阿奇霉素相當(dāng)。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>權(quán)利要求1、一種式I所示的阿奇霉素衍生物式IR4、R5同時(shí)為氫或同時(shí)為甲基，或R4為烯丙基R5為氫；R為-R1或-A-R1；A為C1-5亞烷基、C2-5亞烯基、C2-5亞炔基、C3-6亞環(huán)烷基、含1～2個(gè)選自N、O和S雜原子的3～6元的亞雜環(huán)基或C6-10亞芳基；R1為含0～3個(gè)選自N、O和S雜原子的5～15元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列0～3個(gè)取代基任意取代鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、含1～3個(gè)選自N、O和S雜原子的3～6元雜環(huán)基、羥基、巰基、氨基、羧基、硝基、腈基、C6-10芳基、C1-5烷氧基、C2-5烯氧基、C2-5炔氧基、C3-6環(huán)氧基、C1-5烷硫基、C2-5烯硫基、C2-5炔硫基、C3-6環(huán)硫基、(鹵代)1-3(C1-5)烷基、(鹵代)1-3(C2-5)烯基、(鹵代)1-3(C2-5)炔基、(鹵代)1-3(C3-6)環(huán)烷基、羥(C1-5)烷基、羥(C2-5)烯基、羥(C2-5)炔基、羥(C3-6)環(huán)烷基、巰(C1-5)烷基、巰(C2-5)烯基、巰(C2-5)炔基、巰(C3-6)環(huán)烷基、氨基(C1-5)烷基、氨基(C2-5)烯基、氨基(C2-5)炔基、氨基(C3-6)環(huán)烷基、硝基(C1-5)烷基、硝基(C2-5)烯基、硝基(C2-5)炔基、硝基(C3-6)環(huán)烷基、腈基(C1-5)烷基、腈基(C2-5)烯基、腈基(C2-5)炔基、腈基(C3-6)環(huán)烷基、苯(C1-5)烷氧基、苯(C2-5)烯氧基、苯(C2-5)炔氧基、C1-5烷?；?、C1-5烷氧羰基、C1-5烷磺?；1-5烷亞磺?；⒎蓟酋；?、C1-5烷酰氧基、C1-5烷酰胺基、C3-5烯酰胺基、C3-5炔酰胺基、氨甲?；-(C1-4烷基)氨甲?；?、N，N-二-(C1-4烷基)氨甲?；?、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨磺?；?、或-NR2R3，其中R2、R3獨(dú)立地為氫、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C3-6環(huán)烷基，或該芳香環(huán)上相鄰的2個(gè)碳原子與選自C、N、O、S的原子形成5～6元非芳香單環(huán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。2、如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R'為含有02個(gè)選自N、O和S雜原子的512元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列02個(gè)取代基任意取代氟、氯、溴、C,-4烷基、C24烯基、C2-4炔基、C5—6環(huán)烷基、含12個(gè)選自N、0和S雜原子的56元雜環(huán)基、<:6.8芳基、Cw烷氧基、C2.3烯氧基、C2-3炔氧基、C5-6環(huán)氧基、C,.3垸硫基、02.3烯硫基、C2_3炔硫基、C5—6環(huán)硫基、(鹵代V2(d-3)烷基、(鹵代),-2(C2-3)烯基、(鹵代),-2(Cw)炔基、(鹵代)L2(C5.6)環(huán)烷基、羥(C,.3)垸基、羥(C2.3)烯基、羥(C2.3)炔基、羥((:5.6)環(huán)烷基、巰(Cw)烷基、巰(C2.3)烯基、巰(C2.3)炔基、巰(C5-6)環(huán)垸基、氨基(Cw)烷基、氨基(C2.3)烯基、氨基(C2.3)炔基、氨基((:5.6)環(huán)烷基、硝基(C,.3)烷基、硝基(C2.3)烯基、硝基(C2.3)炔基、硝基((:5.6:)環(huán)烷基、腈基(Cu3)烷基、腈基(C2-3)烯基、腈基(C2-3)炔基、腈基(C5-6)環(huán)烷基、苯(C,—3)烷氧基、苯(C2-3)烯氧基、苯(C2.3)炔氧基、Q.3烷?；,.3烷氧羰基、Cw烷磺酰基、Q.3烷亞磺?；⒈交酋；w垸酰氧基、Q.3垸酰胺基、Cw烯酰胺基、C3-4炔酰胺基、N-(d.;垸基)氨甲?；，N-二-(C,.3烷基)氨甲酰基、N-(CN3烷基)氨磺酰基、RN-二-(d.3烷基)氨磺?；?、或一NR2R3，其中R2、R3獨(dú)立地為Cw垸基、C2.3烯基、(:2.3炔基或<:5.6環(huán)烷基，或芳香環(huán)上相鄰的2個(gè)碳原子與選自C、N、O、S的原子形成56元非芳香單環(huán)，該非芳香單環(huán)中N、O、S雜原子的總數(shù)為02。3、如權(quán)利要求2所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R'為含有02個(gè)選自N、O和S雜原子的510元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列02個(gè)取代基任意取代甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、苯基、C,.2烷氧基、C,.2烷硫基、鹵代(C,.2)烷基、鹵代乙烯基、鹵代乙炔基、羥甲基、羥乙基、羥乙烯基、羥乙炔基、氨基甲基、氨基乙烯基、芐氧基、C,.2烷?；蚨装被?。4、如權(quán)利要求3所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于所述的芳香環(huán)為芳香單環(huán)、芳香稠環(huán)、聯(lián)苯環(huán)、芳香單雜環(huán)或芳香多雜環(huán)。5、如權(quán)利要求4所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R'為含有02個(gè)選自N和0雜原子的5元、6元或9元芳香環(huán)。6、如權(quán)利要求5所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R"為下列芳香環(huán)苯基、呋喃基、吲哚基、咪唑基或苯并噁唑基。7、如權(quán)利要求16任一項(xiàng)所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于A為CL3亞垸基、C2.3亞烯基、C2.3亞炔基、0:5.6亞環(huán)烷基、含1個(gè)選自N、o和S雜原子的56元的亞雜環(huán)基或C6.8亞芳基。8、如權(quán)利要求7所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于A為亞甲基、亞乙基、亞乙烯基、亞苯基或亞甲苯基。9、如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于該阿奇霉素衍生物為3-脫克拉定糖-3-(3-苯基烯丙氧基)-ll，12-二甲氧基阿奇霉素、3-脫克拉定糖-3-[3-(萘-l-基)烯丙氧基]-ll,12-二甲氧基阿奇霉素、3-脫克拉定糖-3-[3-(喹啉-3-基)烯丙氧基]-ll,12-二甲氧基阿奇霉素、3-脫克拉定糖-3-[3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙氧蜀-ll，12-二甲氧基阿奇霉素、3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基-ll,12-二甲氧基阿奇霉素、3-脫克拉定糖-3-(3-苯基烯丙氧基)阿奇霉素、3-脫克拉定糖-3-[3-虔-l-基)烯丙氧基]阿奇霉素、3-脫克拉定糖-3-[3-(喹啉-3-基)烯丙氧蜀阿奇霉素、3-脫克拉定糖-3-[3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙氧蜀阿奇霉素、3-脫克拉定糖-3-烯丙氧基阿奇霉素、3-脫克拉定糖-3-(3-苯基烯丙氧基)-ll-烯丙氧基阿奇霉素、或，3-脫克拉定糖-3-[3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙氧基]-ll-烯丙氧基阿奇霉素。10、權(quán)利要求1所述的阿奇霉素衍生物在制備預(yù)防或治療細(xì)菌感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種式I所示的阿奇霉素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。式I，R₄、R₅同時(shí)為氫或同時(shí)為甲基，或R₄為烯丙基R₅為氫；R為-R¹或-A-R¹；A為C_1-5亞烷基、C_2-5亞烯基、C_2-5亞炔基、C_3-6亞環(huán)烷基、含1～2個(gè)選自N、O和S雜原子的3～6元的亞雜環(huán)基或C_6-10亞芳基；R¹為含有0～3個(gè)選自N、O和S雜原子的5～15元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可被各種取代基隨意取代。本發(fā)明還公開了本發(fā)明的阿奇霉素衍生物在制備預(yù)防或治療細(xì)菌感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。文檔編號C07H17/08GK101148461SQ20061011621公開日2008年3月26日申請日期2006年9月19日優(yōu)先權(quán)日2006年9月19日發(fā)明者沈舜義,涵葛,黃新顏申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院