專利名稱:取代的1-哌啶-3-基-4-哌啶-4-基-哌嗪衍生物及其作為神經(jīng)激肽拮抗劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及具有神經(jīng)激肽拮抗活性,特別是NK1拮抗活性、結(jié)合的NK1/NK3拮抗活性和結(jié)合的NK1/NK2/NK3拮抗活性的取代的1-哌啶-3-基-4-哌啶-4-基-哌嗪衍生物及其制備,本發(fā)明還涉及包含該類化合物的組合物及其作為藥物的用途,特別是用于治療精神分裂癥、嘔吐、焦慮及抑郁、腸應(yīng)激綜合癥(IBS)、生理節(jié)律紊亂、內(nèi)臟痛、神經(jīng)性炎癥、哮喘、排尿障礙(如尿失禁)以及痛覺。
背景技術(shù):
速激肽屬于廣泛分布于哺乳動物中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的短肽家族(Bertrand和Geppetti,Trends Pharmacol.Sci.17255-259(1996);Lundberg,Can.J.Physiol.Pharmacol.73908-914(1995);Maggi,Gen.Pharmacol.26911-944(1995);Regoli等,Pharmacol.Rev.46(1994))。它們具有共同的C-端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2。認為從外周感覺神經(jīng)終端釋放的速激肽與神經(jīng)性炎癥有關(guān)。在脊髓/中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,速激肽可在疼痛傳送/感覺及某些自主性反射和行為中起作用。三種主要的速激肽分別為稱為NK1、NK2及NK3的三種不同的受體亞型有選擇親合力的P物質(zhì)(SP)、Neurokinin A(NKA)及Neurokinin B(NKB)。然而,克隆受體的功能研究表明在這三種速激肽與其相應(yīng)的受體之間存在強烈的功能交互作用(Maggi和Schwartz,Trends Pharmacol.Sci.18351-355(1997))。
在NK1受體結(jié)構(gòu)方面的物種差異造成與物種有關(guān)的NK1拮抗劑效力差別(Maggi,Gen.Pharmacol.26911-944(1995);Regoli等,Pharmacol.Rev.46(4)551-599(1994))。人的NK1受體與豚鼠和沙鼠的NK1受體極為相似,但是明顯不同于嚙齒動物的NK1受體。神經(jīng)激肽拮抗劑的發(fā)展至今有一系列肽化合物,可以預(yù)知其因在代謝上極不穩(wěn)定而不能用作藥用活性物質(zhì)(Longmore J.等DN&P 8(1)5-23(1995))。
速激肽與精神分裂癥、抑郁、(與應(yīng)激有關(guān)的)焦慮狀態(tài)、嘔吐、炎癥反應(yīng)、平滑肌收縮及痛感有關(guān)。正開發(fā)速激肽拮抗劑用于以下適應(yīng)癥例如嘔吐、焦慮和抑郁、腸應(yīng)激綜合癥(IBS)、生理節(jié)律紊亂、內(nèi)臟痛、神經(jīng)性炎癥、哮喘、排尿障礙及痛覺。特別是,NK1拮抗劑對嘔吐和抑郁具有良好的治療效應(yīng),而NK2拮抗劑對哮喘的治療具有良好的治療效力,NK3拮抗劑似乎在疼痛/炎癥(Giardina,G.等Exp.Opin.Ther.Patents,10(6)939-960(2000))及精神分裂癥的治療上起作用。
精神分裂癥NK3拮抗劑SR142801(Sanofi)最近表明在精神分裂病人體內(nèi)有抗精神病活性而不會產(chǎn)生不良癥狀(Arvantis,L.ACNP Meeting,December2001)。NK1受體的激活導(dǎo)致焦慮,壓力事件引起P物質(zhì)(SP)血漿水平的升高,據(jù)報道NK1拮抗劑在多種動物模型中顯示抗焦慮作用。Merck的NK1拮抗劑MK-869在重性抑郁癥中顯示出抗抑郁作用,但是由于高安慰劑反應(yīng)率使得數(shù)據(jù)不具結(jié)論性。此外,Glaxo-Welcome(S)-GR205,171的NK1拮抗劑顯示在額皮質(zhì)而不是在紋狀體中增加多巴胺的釋放(Lejeune等Soc.Neurosci.,November 2001)。因此假設(shè)NK3拮抗劑結(jié)合NK1拮抗劑將有利于抗精神分裂癥的陽性癥狀和陰性癥狀。
焦慮和抑郁抑郁是現(xiàn)代社會中高發(fā)并且仍呈增加趨勢的最普遍的情感障礙之一,特別是在年輕人中。目前估計重性抑郁癥(MDD,DSM-IV)的發(fā)病率女性為10-25%,而男性為5-12%,其中約25%的病人的MDD是周期性發(fā)作的,未完全內(nèi)部痊愈以及伴有重疊的心情沮喪。抑郁癥與其他精神障礙有高共發(fā)病率,并且特別是在與濫用藥物和酒精密切相關(guān)的年輕人群中。由于抑郁癥主要影響18-44歲之間的人群,即最具生產(chǎn)力的人群,這顯然對個人、家庭和整個社會造成沉重負擔(dān)。
在所有治療的可能性中,用抗抑郁藥治療無疑是最有效的。在最近40年中,大量的抗抑郁藥被開發(fā)并投放市場。然而,目前的抗抑郁藥沒有一種達到理想藥物的所有標準(良好的治療和預(yù)防效果、迅速起效、完全滿意的短期和長期安全性、簡單和有利的藥物動力學(xué))或沒有以一種或另一種方式限制其在所有抑郁病人群和亞群中應(yīng)用的副作用。
由于目前或不久的將來尚無法對抑郁癥病因進行治療,并且沒有抗抑郁藥對多于60-70%的病人有效,因此有充分理由開發(fā)能克服現(xiàn)有藥物缺點的新型抗抑郁藥。
數(shù)個發(fā)現(xiàn)表明SP與應(yīng)激相關(guān)的焦慮狀態(tài)有關(guān)。中樞注射SP誘發(fā)與經(jīng)典的“戰(zhàn)斗或逃避”反應(yīng)類似的心血管反應(yīng),其生理學(xué)特征為骨骼肌中的血管擴張及腸膜和腎血流減少。這種心血管反應(yīng)伴隨著在嚙齒動物身上經(jīng)有害刺激或應(yīng)激后觀察到的行為反應(yīng)(Culman和Unger,Can.J.Physiol.Pharmacol.73885-891(1995))。小鼠中樞給予NK1激動劑和NK1拮抗劑分別出現(xiàn)焦慮和焦慮緩解現(xiàn)象(Teixeira等,Eur.J.Pharmacol.3117-14(1996))。NK1拮抗劑抑制SP誘導(dǎo)的(或電擊誘導(dǎo)的;Ballard等,Trends Pharmacol.Sci.17255-259(2001))重擊(thumping)的能力可相當于這種抗抑郁/抗焦慮活性,因為對沙鼠來說,重擊起到給同類發(fā)信號或警告的作用。
NK1受體廣泛分布于大腦的邊緣系統(tǒng)和恐懼處理通道,包括杏仁核、海馬、隔膜、視丘腦下部及水管周圍的灰質(zhì)。此外,在回應(yīng)創(chuàng)傷或有害刺激時中樞釋放出P物質(zhì),與P物質(zhì)相關(guān)的神經(jīng)傳遞可導(dǎo)致或與焦慮、恐懼以及伴隨著情感障礙(如抑郁和焦慮)的情緒失調(diào)有關(guān)。為了支持這一觀點,回應(yīng)應(yīng)激刺激后可觀察到分離的腦部中的P物質(zhì)含量的改變(Brodin等,Neuropeptides 26253-260(1994))。
中樞注射P物質(zhì)模擬劑(激動劑)誘發(fā)多種防御性行為和心血管變化,包括條件地點厭惡(Eniott,Exp.Brain.Res.73354-356(1988))、增強聽覺驚嚇反應(yīng)(potentiated acoustic startle response)(Krase等,Behav.Brain.Res.6381-88(1994))、憂傷發(fā)聲(distress vocalisation)、逃避行為(Kramer等,Science 2811640-1645(1998))及在高架十字迷宮的焦慮(Aguiar和Brandao,Physiol.Behav.601183-1186(1996))。這些化合物不改變運動源性能以及在旋轉(zhuǎn)器械上的協(xié)調(diào)性或在活動籠內(nèi)的移動。響應(yīng)給予已知的抗焦慮藥和抗抑郁藥,出現(xiàn)P物質(zhì)生物合成下調(diào)的現(xiàn)象(Brodin等,Neuropeptides 26253-260(1994);Shirayama等,Brain.Res.73970-78(1996))。類似地,中樞給予NK1激動劑誘導(dǎo)豚鼠產(chǎn)生的發(fā)聲反應(yīng)可被抗抑郁藥(如丙咪嗪和氟西汀)以及NK1拮抗劑L-733,060抑制。這些研究提供了證據(jù)表明以類似于抗抑郁藥和抗焦慮藥的方式阻斷中樞NK1受體可抑制心理壓力(Rupniak和Kramer,Trends Pharmacol.Sci.201-12(1999)),但無現(xiàn)有藥物的副作用。
嘔吐惡心及嘔吐是癌癥化學(xué)療法最痛苦的副作用之一。這降低了生活質(zhì)量并且可造成病人延遲或拒絕有效的治療藥物(Kris等,J.Clin.Oncol.,31379-1384(1985))。嘔吐的發(fā)生、強度及方式由不同的因素決定,如化學(xué)療法的藥劑、劑量和給藥途徑。通常,早期或急性嘔吐發(fā)生在用化學(xué)療法給藥后的最初4小時內(nèi),在4-10小時之間達到高峰,而在12-24小時下降。用最“高催吐性”化學(xué)療法藥物(4級和5級,根據(jù)Hesketh等,J.Clin.Oncol.15103(1997))觀察到延遲嘔吐(化學(xué)療法24小時后開始且持續(xù)3-5天)。在人類中,這種“高催吐性”抗癌治療,包括順鉑,在>98%的癌癥病人中誘發(fā)急性嘔吐并且在60-90%的癌癥病人中誘發(fā)延遲嘔吐。
化學(xué)療法的動物模型如順鉑對白鼬誘導(dǎo)的嘔吐(Rudd和Naylor,Neuropharmacology 331607-1608(1994);Naylor和Rudd,Cancer.Surv.21117-135(1996))成功地預(yù)測了5-HT3受體拮抗劑的臨床有效性。雖然這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致一種成功的療法,治療癌癥病人化學(xué)療法和放射導(dǎo)致的不適,5-HT3拮抗劑如昂丹司瓊和格拉司瓊(與或不與地塞米松聯(lián)用)可有效控制急性嘔吐(最初24小時),但是僅能低效地減輕延遲嘔吐的發(fā)展(>24小時)(De Mulder等,Annuals of Internal Medicine 113834-840(1990);Roila,Oncology 50163-167(1993))。盡管有這些目前最有效的預(yù)防急性和延遲嘔吐的處理方法,仍然有50%的病人遭受延遲嘔吐和/或惡心的痛苦(Antiemetic Subcommittee,Annals Oncol.9811-819(1998))。
與5-HT3拮抗劑相反,NK1拮抗劑如CP-99,994(Piedimonte等,L.Pharmacol.Exp.Ther.266270-273(1993))及阿瑞吡坦(也稱為MK-869或L-754,030;Kramer等,Science 2811640-1645(1998);Rupniak和Kramer,Trends Pharmacol.Sci.201-12(1999))已顯示可在動物中同時抑制順鉑誘發(fā)的急性嘔吐和延遲嘔吐(Rudd等,Br.J.Pharmacol.119931-936(1996);Tattersall等,Neuropharmacology 39652-663(2000))。NK1拮抗劑還證明在無伴隨性治療的情況下降低人的“延遲”嘔吐(Cocquyt等,Eur.J.Cancer 37835-842(2001);Navari等,N.Engl.L.Med.340190-195(1999))。此外,當與地塞米松及5-HT3拮抗劑聯(lián)合用藥時,NK1拮抗劑(如MK-869和CJ-11,974,也稱為依洛匹坦)顯示出在預(yù)防急性嘔吐中產(chǎn)生額外的作用(Campos等,J. Clin Oncol.191759-1767(2001);Hesketh等,Clin.Oncol.17338-343(1999))。
中樞神經(jīng)激肽NK1受體在嘔吐的調(diào)節(jié)中起主要作用。NK1拮抗劑對多種嘔吐刺激具有活性(Watson等,Br.J.Pharmacol.11584-94(1995);Tattersall等,Neuropharmacol.351121-1129(1996);Megens等,J.Pharmacol.Exp.Ther.302696-709(2002))。這些化合物被認為是通過阻斷孤束核中的中樞NK1受體而起作用的。除NK1拮抗作用之外,CNS滲透是這些化合物止吐活性的先決條件。洛哌丁胺誘發(fā)的白鼬嘔吐可用做NK1拮抗劑止吐活性篩選的快速且可靠的模型。在建立的白鼬模型上,已證明了其在治療急性和延遲順鉑誘發(fā)的嘔吐中的醫(yī)療價值的進一步評估(Rudd等,Br.J.Pharmacol.119931-936(1994))。此模型研究了順鉑誘發(fā)的“急性”和“延遲”嘔吐,已驗證了其對5-HT3受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素(Sam等,Eur.J.Pharmacol.417231-237(2001))及其他藥理學(xué)上的挑戰(zhàn)的敏感性。除非同時成功地治療“急性”和“延遲”嘔吐,否則任何未來的抗嘔吐劑不太可能被臨床接受。
腸應(yīng)激綜合癥(IBS)腸應(yīng)激綜合癥(IBS)病人生活質(zhì)量差,且當他們尋求更好的“解決辦法”時廣泛地應(yīng)用保健資源(包括不必要的重復(fù)檢查或者甚至手術(shù))。雖然這些病人患有“良性”障礙(換句話說,他們將不會死亡或產(chǎn)生嚴重的并發(fā)癥),然而他們大量地使用保健資源并且無法工作,造成重大的經(jīng)濟負擔(dān)。
已發(fā)表了相當數(shù)量的NK1受體在內(nèi)臟疼痛作用方面的臨床前論文。在動物模型中使用N-K1受體敲除小鼠和使用NK1拮抗劑,不同組動物證明了NK1受體在痛覺過敏和內(nèi)臟疼痛方面所起的重要作用。NK1受體和P物質(zhì)的分布有利于在內(nèi)臟疼痛而不是在軀體疼痛方面的主要作用。的確超過80%的內(nèi)臟初級傳入含有P物質(zhì),與其相比僅有25%的皮膚傳入含有P物質(zhì)。NK1受體也與胃腸蠕動有關(guān)(Tonini等,Gastroenterol.120938-945(2001);Okano等,J.Pharmacol.Exp.Ther.298559-564(2001))。由于這種在胃腸蠕動和疼痛方面的雙重作用,認為NK1拮抗劑可改善IBS病人的癥狀。
現(xiàn)有技術(shù)背景含有1-哌啶-4-基-哌嗪基部分的化合物由Janssen Pharmaceutica N.V.于1997年5月9日作為P物質(zhì)拮抗劑在WO 97/16440-A1中公開,Glaxo Group Ltd.于2002年4月25日在WO 02/32867中,公開了其作為神經(jīng)激肽拮抗劑的具體優(yōu)點(更具體地說公開了4-哌嗪-1-基-哌啶-1-碳酰胺衍生物),Janssen Pharmaceutica N.V.于2001年5月3日在WO01/30348-A1中,公開了用作P物質(zhì)拮抗劑對生物鐘系統(tǒng)的影響,及Hoffmann-La Roche AG于2002年8月15日在WO 02/062784-A1中,公開了作為神經(jīng)激肽-1拮抗劑的用途。
本發(fā)明化合物與現(xiàn)有技術(shù)的化合物的不同之處在于哌嗪基部分的取代基為取代的哌啶基部分及其作為具有治療價值的有效的、口服的及中樞活性神經(jīng)激肽拮抗劑的改進的能力,尤其是在治療精神分裂癥、嘔吐、焦慮和抑郁、腸應(yīng)激綜合癥(IBS)、生理節(jié)律紊亂、內(nèi)臟痛、神經(jīng)性炎癥、哮喘、排尿障礙(如尿失禁)及痛覺方面。
發(fā)明描述本發(fā)明涉及通式(I)的新型取代的1-哌啶-3-基-4-哌啶-4-基-哌嗪衍生物 及其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥,其中n為整數(shù),等于0、1或2;m為整數(shù),等于1或2,條件是如果m為2,則n為1;p為整數(shù),等于1或2;q為整數(shù),等于0或1;Q為O或NR3;X為共價鍵或式-O-、-S-或-NR3的二價基團;R3各自獨立為氫或烷基;R1各自獨立選自Ar1、Ar1-烷基和二(Ar1)-烷基;R2為Ar2、Ar2-烷基、二(Ar2)-烷基、Het1或Het1-烷基;Y為共價鍵或式-C(=O)-、-SO2-、>C=CH-R或>C=N-R的二價基團,其中R為CN或硝基;Alk各自獨立代表共價鍵;具有1-6個碳原子的二價直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基;或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和或不飽和烴基;各基團任選在一個或多個碳原子上被一個或多個苯基、鹵素、氰基、羥基、甲酰基和氨基取代;L選自氫、烷基、烷氧基、Ar3-氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、單-和二(烷基)氨基、單-和二(Ar3)氨基、Ar3、Ar3羰基、Het2及Het2羰基;Ar1為苯基,任選被1、2或3個取代基取代,所述取代基各自獨立地選自鹵素、烷基、氰基、氨基羰基和烷氧基;Ar2為萘基或苯基,各自任選被1、2或3個取代基取代,所述取代基各自獨立地選自鹵素、硝基、氨基、單-和二(烷基)氨基、氰基、烷基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和單-和二(烷基)氨基羰基;Ar3為萘基或苯基,任選被1、2或3個取代基取代,所述取代基各自獨立地選自烷氧基、烷基、鹵素、羥基、Ar1羰基氧基羰基、吡啶基、嗎啉基、吡咯烷基、咪唑并[1,2-α]吡啶基、嗎啉基羰基、吡咯烷基羰基、氨基和氰基;Het1為單環(huán)雜環(huán)基團,選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基;或雙環(huán)雜環(huán)基團,選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和4a,8a-二氫-2H-苯并吡喃基;各雜環(huán)基團可任選在任何原子上被一個或多個選自鹵素、氧代基和烷基的基團取代;Het2為單環(huán)雜環(huán)基團,選自四氫呋喃基、吡咯烷基、間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、咪唑烷基、四氫呋喃基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基(pyrrazolinyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基和三嗪基;或雙環(huán)雜環(huán)基團,選自苯并哌啶基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、異吲哚基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-α]吡啶基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[2,1,3]噁二唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基(dioxyl)和八氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基;各個基團可任選被一個或多個選自Ar1、Ar1烷基、Ar1烷氧基烷基、鹵素、羥基、烷基、烷基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、噻吩基、氧代基和噁唑基的基團取代;且烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基,任選在一個或多個碳原子上被一個或多個選自苯基、鹵素、氰基、氧代基、羥基、甲?;桶被幕鶊F取代。
更具體地說,本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥,其中n為1;m為1;p為1;q為0;Q為O;X為共價鍵;R1各自為Ar1或Ar1-烷基;R2為Ar2;Y為共價鍵或式-C(=O)-、-SO2-、>C=CH-R或>C=N-R的二價基團,其中R為CN或硝基;Alk各自獨立地代表共價鍵;具有1-6個碳原子的二價直鏈或支鏈飽和烴基;或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基;各個基團在一個或多個碳原子上任選被一個或多個羥基取代;L選自氫、烷基、烷氧基、烷基羰基氧基、單-和二(烷基)氨基、單-和二(Ar3)氨基、Ar3、Het2及Ret2羰基;
Ar1為苯基;Ar2為苯基,任選被1、2或3個烷基取代;Ar3為苯基,任選被1、2或3個取代基取代,所述取代基各自獨立地選自烷氧基、烷基、鹵素、羥基、Ar1羰基氧基羰基和氰基;Het2為雜環(huán)基團,選自四氫呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、苯并[2,1,3]噁二唑基和咪唑并[2,1-b]噻唑基;各個基團可任選被一個或多個Ar1烷氧基烷基、鹵素、烷基、烷基羰基、吡啶基或噁唑基取代;并且烷基為具有1-6個碳原子的直鏈烴基,任選被一個或多個選自鹵素和羥基的基團取代。
更具體地說,本發(fā)明涉及通式的(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥,其中R1為Ar1甲基且連接在2位,或R1為Ar1且連接在3位,如在任一下式的式(I)的化合物中示例,其中m和n等于1且Ar為未取代的苯基。
更具體地說,本發(fā)明涉及通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥,其中R2-X-C(=Q)-部分為3,5-二-(三氟甲基)苯基羰基。
更具體地說,本發(fā)明涉及通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥,其中p為1。
更具體地說,本發(fā)明涉及通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥,其中Y為-C(=O)-。
更具體地說,本發(fā)明涉及通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥,其中Alk為共價鍵。
更具體地說,本發(fā)明涉及通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥,其中L為Het2。
更具體地說,本發(fā)明涉及通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥,其中所述化合物為選自本申請中表1-2任一個所提到的化合物編號為25、48、79、39、15、41、64、88、50、59和3的化合物。
在本申請中,烷基定義為具有1-6個碳原子的一價直鏈或支鏈飽和烴基,例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、己基;烷基還定義為具有3-6個碳原子的一價環(huán)狀飽和烴基,例如環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。烷基的定義還包含任選在一個或多個碳原子上被一個或多個苯基、鹵素、氰基、氧基、羥基、甲?;桶被〈耐榛?,例如羥烷基(特別是羥甲基和羥乙基)和多鹵代烷基(特別是二氟甲基和三氟甲基)。
在本申請中,鹵素一般是指氟、氯、溴和碘。
在本申請中,“本發(fā)明化合物”是指通式(I)的化合物,其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽,其立體化學(xué)異構(gòu)形式,其N-氧化物形式及其前藥。
在本申請中,尤其是式(I)中的Alka-Y-Alkb部分中,當所述部分的兩個或多個連續(xù)單元表示共價鍵時,是指單一共價鍵。例如,當Alka和Y均表示共價鍵且Alkb為CH2時,則Alka-Y-Alkb部分指-CH2。類似地,如果Alka、Y和Alkb各自表示共價鍵且L表示H,則Alka-Y-Alkb部分表示-H。
規(guī)定藥學(xué)上可接受的鹽為包含式(I)化合物能形成的治療活性的無毒酸加成鹽形式。所述鹽可通過用適當酸處理式(I)化合物的堿形式來獲得,例如無機酸,例如氫鹵酸(特別是氫氯酸、氫溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸;有機酸,例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸及雙羥萘酸。
含有酸性質(zhì)子的式(I)化合物也可通過用適當?shù)挠袡C和無機堿處理轉(zhuǎn)化成其治療活性的無毒金屬或胺加成鹽形式。適當?shù)膲A鹽形式包括例如銨鹽、堿金屬及堿土金屬鹽,特別是鋰、鈉、鉀、鎂及鈣鹽,與有機堿的鹽,例如芐星、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺(hybramine)鹽及與氨基酸(例如精氨酸和賴氨酸)的鹽。
反過來,所述鹽形式可通過用適當?shù)膲A或酸處理轉(zhuǎn)化成游離形式。
用于本申請的術(shù)語加成鹽還包含式(I)化合物及其鹽能形成的溶劑化物。該溶劑化物例如為水合物及醇化物。
式(I)化合物的N-氧化物形式指包含式(I)的那些化合物,其中一個或多個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物,特別是那些其中一個或多個叔氮(例如哌嗪基或哌啶基)為N-氧化的N-氧化物。這類N-氧化物可輕易地由不具任何發(fā)明技能的熟練技術(shù)人員無需任何創(chuàng)造性技能獲得,并且其明顯為式(I)化合物的替代物,因為這些化合物是代謝物,其經(jīng)服用后在人體內(nèi)經(jīng)氧化而形成。正如通常所知,氧化通常是藥物代謝所涉及的第一步(Textbook of Organic Medicinal and PharmaceuticalChemistry,1977,70-75頁)。也正如通常所知,化合物的代謝形式也可代替該化合物本身給人服用,而具有相同作用。
本發(fā)明的化合物含有至少2個可氧化的氮(叔氮部分)。因此極可能在人體代謝中形成N-氧化物。
按照本領(lǐng)域已知的將三價氮轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的方法,可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)通??赏ㄟ^式(I)的原料與適當?shù)挠袡C或無機過氧化物反應(yīng)來進行。適合的無機過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物(例如過氧化鈉、過氧化鉀);適合的有機過氧化物可包括過氧酸(如過氧苯甲酸)或鹵素取代的過氧苯甲酸(例如3-氯過氧苯甲酸)、過氧鏈烷酸(例如過氧醋酸)、烷基過氧化氫(例如叔-丁基過氧化氫)。合適的溶劑例如有水、低級烷醇(例如乙醇等)、烴類(例如甲苯)、酮類(例如2-丁酮)、鹵化烴類(例如二氯甲烷)及這些溶劑的混合物。
上文中用到的術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)形式”定義所有式(I)的化合物可能擁有的可能的異構(gòu)形式。除非另外提及或指明,否則化合物的化學(xué)命名表示所有可能的立體異構(gòu)形式的混合物,所述混合物含有所有基本分子結(jié)構(gòu)的非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體。更具體地說,立體中心可有R-或S-構(gòu)型;在二價環(huán)狀(部分地)飽和基團上的取代基可具有順-或反-式構(gòu)型。包含雙鍵的化合物可在所述雙鍵上具有E或Z-立體化學(xué)。顯然式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
根據(jù)CAS命名慣例,當分子中存在兩個已知絕對構(gòu)型的立體中心時,R或S符號指定(基于Cahn-Ingold-Prelog順序規(guī)則)最低編號的手性中心,也就是參照中心。R*和S*各自表示具有不確定絕對構(gòu)型的光學(xué)純立體中心。如果使用“α”和“β”在環(huán)系統(tǒng)中的具有最低環(huán)編號的不對稱碳原子上的最高優(yōu)先取代基的位置永遠在由環(huán)系統(tǒng)決定的平面的“α”位。在環(huán)系統(tǒng)中(式(I)的化合物中的氫原子)的其他不對稱碳原子上的最高優(yōu)先取代基的位置相對于參照原子上最高優(yōu)先取代基的位置,如果在與環(huán)系統(tǒng)所決定的平面同一側(cè)則命名為“α”,如果在與環(huán)系統(tǒng)所決定的平面另一側(cè)則命名為“β”。
式(I)化合物及某些中間體化合物在其結(jié)構(gòu)中至少含有兩個立體中心,在表1和2中以星號表示。
本發(fā)明還包含本發(fā)明的藥理活性化合物的衍生化合物(通常稱為“前藥”),其在體內(nèi)分解而生成本發(fā)明化合物。前藥通常(但不總是)比其要分解成的化合物在目標受體上的效力要低。當所期望的化合物的化學(xué)或物理性質(zhì)使其服用困難或無效時,前藥特別有用。例如,所期望的化合物可能溶解性很差,可能很難穿過黏膜上皮,或可能具有不期望的短血漿半衰期。對前藥的進一步討論可見Stella,V.J.等,“Prodrugs”,Drug Delivery Systems,1985,112-176頁以及Drugs,1985,29,455-473頁。
本發(fā)明藥理活性化合物的前藥形式通常為含酯化或酰胺化酸基的式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式及其N-氧化物形式。該類酯化的酸基包括式-COORx的基團,其中Rx為C1-6烷基、苯基、芐基或下列基團之一 酰胺化的基團包括式-CONRyRz的基團,其中Ry為H、C1-6烷基、苯基或芐基和Rz為-OH、H、C1-6烷基、苯基或芐基。具有氨基的本發(fā)明化合物可與酮或醛(如甲醛)衍生形成Mannich堿。該堿在水溶液中將按一級動力學(xué)水解。
按照下述方法制備的式(I)的化合物可以對映異構(gòu)體的外消旋混合物形式合成,該外消旋混合物可按照本領(lǐng)域已知的拆分方法將其彼此分開。式(I)的外消旋化合物可通過與合適的手性酸反應(yīng),轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非對映異構(gòu)鹽形式。隨后通過例如選擇性或分步結(jié)晶分離所述非對映異構(gòu)鹽形式,并用堿釋放出對映異構(gòu)體。分離式(I)化合物的對映異構(gòu)形式的另一種方法涉及用手性固定相的液相色譜法。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可衍生自適當原料的相應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)形式,條件是該反應(yīng)是立體專一的。如果需要特定的立體異構(gòu)體,優(yōu)選所述化合物通過立體專一制備方法合成。最好這些方法使用對映純的原料。
藥理P物質(zhì)及其他神經(jīng)激肽與多種生物作用有關(guān),如疼痛傳送(痛覺)、神經(jīng)性炎癥、平滑肌收縮、血漿蛋白質(zhì)溢出、血管擴張、分泌、肥大細胞脫粒以及免疫系統(tǒng)的活化作用。許多疾病被認為是由于神經(jīng)激肽受體的活化而引起的,特別是NK1受體,通過在特定的細胞(如在胃腸道的神經(jīng)元叢、無髓鞘主要感覺輸入神經(jīng)、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)及非神經(jīng)元細胞型中的細胞)中過度釋放P物質(zhì)及其他神經(jīng)激肽(DN&P8(1)5-23(1995)以及Longmore J.等,“Neurokinin.Receptors”Pharmacological Reviews 46(4)551-599(1994))。
本發(fā)明化合物為神經(jīng)激肽介導(dǎo)作用的有效抑制劑,特別是通過NK1、NK2及NK3受體介導(dǎo)的那些作用,因此可描述為神經(jīng)激肽拮抗劑,尤其是作為P物質(zhì)拮抗劑,且可通過體外對P物質(zhì)誘發(fā)的豬的冠狀動脈舒張的拮抗作用證明這點。本發(fā)明化合物對人類、豚鼠及沙鼠神經(jīng)激肽受體的結(jié)合親和力也可在體外用3H-P物質(zhì)作為放射性配體的受體結(jié)合測試測定。本發(fā)明化合物也在體內(nèi)顯示出P物質(zhì)拮抗活性,例如可通過拮抗P物質(zhì)誘發(fā)的豚鼠血漿外滲,或通過拮抗藥物誘發(fā)的沙鼠嘔吐來證明(Watson等,Br.J.Pharmacol.11584-94(1995))。
由于其通過阻斷神經(jīng)激肽受體且特別是通過阻斷NK1、NK2及NK3受體的拮抗神經(jīng)激肽作用的能力,本發(fā)明化合物用作藥物,特別是用于預(yù)防和治療速激肽介導(dǎo)疾病。
更具體地說,已發(fā)現(xiàn)某些化合物顯示NK1拮抗活性、結(jié)合的NK1/NK3拮抗活性及結(jié)合的NK1/NK2/NK3拮抗活性,這點可參見實驗部分的表8。
因此本發(fā)明涉及用作藥物的通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療(治療或預(yù)防或既預(yù)防又治療)速激肽介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明化合物可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,具體是精神分裂癥、抑郁、焦慮癥、與應(yīng)激相關(guān)的疾病、睡眠障礙、認知障礙、個性障礙、飲食障礙、神經(jīng)變性疾病、上癮障礙、情緒障礙、性功能障礙、疼痛及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)病情;炎癥;變應(yīng)性疾??;嘔吐;胃腸疾病、特別是腸應(yīng)激綜合癥(IBS);皮膚疾病;血管痙攣疾?。焕w維化及膠原疾??;與免疫增強或抑制相關(guān)的疾病和風(fēng)濕性疾病及體重控制。
具體地講,本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防由多種原因造成的精神分裂癥,包括狂躁型、抑郁型、混合型的精神分裂癥;妄想型、錯亂型、緊張型、混合型及殘留型精神分裂癥;精神分裂癥樣的疾??;妄想型精神病;短暫的精神病疾?。桓袘?yīng)性精神??;物質(zhì)誘發(fā)的精神病及無特別確定的精神病。
具體地講,本發(fā)明化合物可用于包括(但不限于)重性抑郁癥的治療或預(yù)防,包括兩極性抑郁;單極性抑郁;有或無精神病特征、緊張性特征、憂郁性特征、非典型特征或產(chǎn)后發(fā)作的一次性或周期性重性抑郁癥,以及在周期性發(fā)作情況下,有或無季節(jié)性模式。其他包括在術(shù)語“重性抑郁障礙”范圍內(nèi)的情緒障礙包括早期或晚期發(fā)作的及有或無非典型特征的心情惡劣障礙、兩極性I障礙、兩極性II障礙、循環(huán)性精神障礙、周期性短暫抑郁障礙、混合型情感障礙、神經(jīng)性抑郁、創(chuàng)傷后應(yīng)力障礙及社交恐懼癥;早期或晚期發(fā)作的且有抑郁情緒的阿爾茨海默型癡呆;有抑郁情緒的血管障礙癡呆;物質(zhì)誘發(fā)的情緒障礙,如由酒精、安非他明、可卡因、迷幻劑、吸入劑、鴉片、苯環(huán)己哌啶、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥、抗焦慮劑及其他物質(zhì)引起的情緒障礙;抑郁型精神分裂癥;及具有抑郁情緒的適應(yīng)性障礙。重性抑郁癥也可由全身健康情況引起,包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、墮胎或流產(chǎn)等。
具體地講,本發(fā)明化合物可用于焦慮癥的治療或預(yù)防,包括但不限于恐慌發(fā)作;廣場恐怖;無廣場恐怖的恐慌癥;無恐慌癥歷史的廣場恐怖;特定的恐懼癥;社交恐懼癥;強迫性神經(jīng)失調(diào);創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙;急性應(yīng)激障礙;一般性焦慮癥;由于全身健康情況的焦慮癥;物質(zhì)誘發(fā)的焦慮癥;及無特別確定的焦慮癥。
具體地講,本發(fā)明化合物用于與抑郁和/或焦慮有關(guān)的應(yīng)激相關(guān)障礙的治療或預(yù)防,包括但不限于急性應(yīng)激反應(yīng);適應(yīng)性障礙,如短暫抑郁反應(yīng)、延長抑郁反應(yīng)、混合型焦慮和抑郁反應(yīng)、顯著干擾其他情緒的適應(yīng)性障礙、帶有顯著干擾行為的適應(yīng)性障礙、帶有混合干擾情緒和行為的適應(yīng)性障礙、具有其他特定顯著癥狀的適應(yīng)性障礙;及對嚴重應(yīng)激的其他反應(yīng)。
具體地講,本發(fā)明化合物可用于睡眠障礙的治療或預(yù)防,包括但不限于作為主要睡眠障礙的dysomnia和/或深眠狀態(tài);失眠;睡眠呼吸暫停;嗜眠發(fā)作;生理節(jié)奏失調(diào);與其他精神失調(diào)相關(guān)的睡眠障礙;由于一般醫(yī)學(xué)疾病引起的睡眠障礙;及物質(zhì)誘發(fā)的睡眠障礙。
具體地講,本發(fā)明化合物可用于認知障礙的治療或預(yù)防,包括但不限于癡呆癥;健忘癥及無特別確定的認知障礙,尤其是由退化障礙、損傷、創(chuàng)傷、感染、血管疾病、毒物、缺氧、維生素缺乏或內(nèi)分泌失調(diào)引起的癡呆癥;早期或晚期發(fā)作的且有抑郁情緒的阿爾茨海默型癡呆;AIDS-相關(guān)的癡呆癥或由酒精或硫胺缺乏、單純性皰疹腦炎及其他邊緣腦炎造成的兩側(cè)顳葉傷害、缺氧/低血糖/嚴重驚厥及手術(shù)后的神經(jīng)元損失、退化障礙、血管疾病或室III周圍的病理的其他原因造成的健忘癥。此外,本發(fā)明化合物也可用于無認知和/或記憶缺陷的健康人的記憶和/或認知的提高。
具體地講,本發(fā)明化合物可用于個性障礙的治療或預(yù)防,包括但不限于妄想狂個性障礙;精神分裂個性障礙;精神分裂型個性障礙;反社會個性障礙;邊緣型個性障礙;癔癥樣個性障礙;自戀型個性障礙;回避性個性障礙;依賴性個性障礙;強迫觀念與強迫行為性個性障礙及無特別確定的個性障礙。
具體地講,本發(fā)明化合物也可用于飲食障礙的治療或預(yù)防,包括但不限于神經(jīng)性厭食;非典型神經(jīng)性厭食;神經(jīng)性貪食;非典型神經(jīng)性貪食;與其他心理干擾相關(guān)的過度飲食;與其他心理干擾相關(guān)的嘔吐及不確定的飲食障礙。
具體地講,本發(fā)明化合物也可用于神經(jīng)變性疾病的治療或預(yù)防,包括但不限于阿爾茨海默疾?。宦晕璧覆?;克羅伊茨費爾特-雅各布??;皮克??;脫髓鞘障礙,如多發(fā)性硬化及ALS;其他神經(jīng)病和神經(jīng)痛;多發(fā)性硬化;肌萎縮性側(cè)索硬化;中風(fēng)及頭創(chuàng)傷。
具體地講,本發(fā)明化合物也可用于上癮障礙的治療或預(yù)防,包括但不限于有或無生理依賴的物質(zhì)依賴或濫用,特別是當物質(zhì)是酒精、安非他明、安非他明樣物質(zhì)、咖啡因、可卡因、迷幻劑、吸入劑、尼古丁、鴉片(如大麻、海洛因及嗎啡)、苯環(huán)己哌啶、苯環(huán)己哌啶樣化合物、鎮(zhèn)靜劑-催眠藥、苯并二氮雜和/或其他物質(zhì),具體是用于治療戒除上述物質(zhì)和酒精以及戒除妄想。
具體地講,本發(fā)明化合物也可用于情緒障礙的治療或預(yù)防,特別是由酒精、安非他明、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、尼古丁、鴉片、苯環(huán)己哌啶、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥、抗焦慮藥及其他物質(zhì)引起的情緒障礙。
具體地講,本發(fā)明化合物也可用于性功能障礙的治療或預(yù)防,包括但不限于性欲失調(diào);性勃起障礙;性高潮障礙;性交疼痛障礙;由于一般醫(yī)學(xué)疾病引起的性功能障礙;物質(zhì)引起的性功能障礙及不確定的性功能障礙。
具體地講,本發(fā)明化合物也可用于疼痛的治療或預(yù)防,包括但不限于創(chuàng)傷疼痛如手術(shù)后疼痛;創(chuàng)傷撕裂疼痛如臂狀叢;慢性疼痛例如發(fā)生在骨-類風(fēng)濕性或銀屑病性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)痛;神經(jīng)性疼痛如帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、節(jié)段性或肋間神經(jīng)痛、纖維肌痛、灼痛、末梢神經(jīng)病變、糖尿病性神經(jīng)病變、化學(xué)療法誘發(fā)的神經(jīng)病變、AIDS相關(guān)的神經(jīng)病變、枕神經(jīng)痛、膝狀神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、交感反射性營養(yǎng)不良及幻肢痛;各種形式的頭痛如偏頭痛、急性或慢性緊張頭痛、顳下頜痛、上頜竇痛及叢集性頭痛;牙痛;癌癥痛;內(nèi)臟痛;胃腸痛;神經(jīng)受壓性痛;運動傷害痛;經(jīng)痛;月經(jīng)痛;腦膜炎;蛛網(wǎng)膜炎;肌肉骨骼痛;下背痛如脊狹窄、脫盤、坐骨神經(jīng)痛、咽痛、關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎;痛風(fēng);灼傷;疤痕痛;癢;及丘腦痛例如中風(fēng)后的丘腦痛。
具體地講,本發(fā)明化合物也可用于下列其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的病癥的治療或預(yù)防運動不能、運動不能-僵硬綜合癥、運動障礙及藥物誘發(fā)的帕金森氏癥、圖雷特氏綜合癥及其癥狀、震顫、舞蹈病、肌陣攣、抽搐及肌張力障礙、注意力缺乏/活動過度障礙(ADHD)、帕金森氏癥、藥物誘發(fā)的帕金森氏癥、腦炎后的帕金森氏癥、持續(xù)核上性癱瘓、多重系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)基底變性、帕金森氏癥-ALS癡呆綜合癥及基底神經(jīng)節(jié)鈣化、在癡呆和弱智中的行為紊亂及行為障礙,包括多動及激動、錐體外移動障礙、唐氏綜合癥及靜坐不能。
具體地講,本發(fā)明化合物也可用于炎癥的治療或預(yù)防,包括但不限于哮喘、流行性感冒、慢性支氣管炎及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的炎癥;胃腸道炎癥例如但不限于克羅恩氏癥、潰瘍性結(jié)腸炎、腸炎及非甾體抗炎藥誘發(fā)的傷害;皮膚炎癥例如皰疹及濕疹;膀胱炎癥例如膀胱炎及欲望性尿失禁;及眼和牙齒發(fā)炎。
具體地講,本發(fā)明化合物也可用于過敏性障礙的治療或預(yù)防,包括但不限于皮膚過敏性障礙例如但不限于風(fēng)疹;及氣道過敏性障礙例如但不限于鼻炎。
具體地講,本發(fā)明化合物也可用于嘔吐的治療或預(yù)防,即反胃、干嘔及嘔吐,包括但不限于急性嘔吐、延遲性嘔吐及預(yù)期性嘔吐;藥物誘發(fā)的嘔吐,例如癌癥化學(xué)療法藥劑(如烷基化劑如環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀及苯丁酸氮芥)、細胞毒性抗生素(例如更生霉素、阿霉素、絲裂霉素-C及爭光霉素)、抗代謝劑(例如阿糖胞苷、甲氨蝶呤及5-氟尿嘧啶)、長春花生物堿(例如鬼臼乙叉苷、長春堿和長春新堿)及其他藥物(如順鉑、達卡巴嗪、甲芐肼及羥基尿)及其組合物;放射嘔吐;放射治療,例如癌癥的治療;毒藥;毒素(例如由代謝失調(diào)或感染例如胃炎造成的毒素,或在細菌性或病毒性胃腸感染期間釋放的毒素);懷孕;前庭障礙(例如暈動病、眩暈、頭暈及美尼爾氏癥);手術(shù)后暈;胃腸阻塞;降低的胃腸蠕動;內(nèi)臟痛(例如心肌梗塞或腹膜炎);偏頭痛;增加的顱內(nèi)壓;降低的顱內(nèi)壓(例如高山反應(yīng));鴉片類止痛藥(例如嗎啡);胃-食管回流癥;酸性消化不良;食物或飲料過度放縱;胃酸;反胃;胃灼熱/反胃;胃灼熱(例如發(fā)作性胃灼熱、夜間性胃灼熱及食物誘發(fā)的胃灼熱);及消化不良。
具體地講,本發(fā)明化合物也可用于胃腸障礙的治療或預(yù)防,包括但不限于腸應(yīng)激綜合癥(IBS),皮膚障礙例如牛皮癬、瘙癢及曬傷;血管痙攣疾病例如咽痛、血管性頭痛及雷諾氏癥、腦缺血例如蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣;纖維化及膠原病例如硬皮病及嗜曙紅細胞片性吸蟲??;與免疫增強或抑制相關(guān)的疾病例如全身性狼瘡及風(fēng)濕性疾病例如纖維組織炎;咳嗽;及體重控制,包括肥胖。
更特別地說,本發(fā)明化合物可用于制造治療精神分裂癥、嘔吐、焦慮、抑郁、腸應(yīng)激綜合癥(IBS)、生理節(jié)律紊亂、疼痛、神經(jīng)性炎癥、哮喘、排尿障礙(如尿失禁)及痛覺的藥物。
本發(fā)明還涉及治療和/或預(yù)防速激肽介導(dǎo)的疾病的方法,特別是治療和/或預(yù)防精神分裂癥、嘔吐、焦慮、抑郁、腸應(yīng)激綜合癥(IBS)、生理節(jié)律紊亂、疼痛、神經(jīng)性炎癥、哮喘、排尿障礙(如尿失禁)及痛覺,所述方法包括給有此用藥需要的人服用有效量的本發(fā)明化合物,具體是式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥。
本發(fā)明還涉及一種藥用組合物,其包含藥學(xué)上可接受的載體及作為活性成分的治療有效量的本發(fā)明化合物,具體是式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥。
本發(fā)明的化合物,具體是式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥或任何子群或其組合物可配制成各種藥用形式給藥。作為適當?shù)慕M合物,可提到所有通常用于全身性用藥的組合物。為了制備本發(fā)明藥用組合物,將作為活性成分的有效量的任選以加成鹽形式的特定化合物與藥學(xué)上可接受的載體均勻混合,根據(jù)所期望給藥的制劑形式,該載體可有多種不同的形式。這些藥用組合物最好以合適的單劑量形式存在,特別是供口服、直腸、經(jīng)皮、胃腸外注射或吸入給藥。例如,制備口服劑量形式組合物時,可使用任一常用的藥用介質(zhì),例如在口服液體制劑(如混懸液、糖漿、酏劑、乳液及溶液)的情況下,可使用水、乙二醇、油、乙醇等;或在粉劑、丸劑、膠囊及片劑的情況下,可使用固體載體如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因其易于服用,片劑和膠囊為最有利的口服劑量單位形式,在此情形下明顯使用固體藥用載體。對胃腸外給藥的組合物,雖然可包括其他例如助溶的成分,載體通常包含無菌水(至少占大部分)。例如可制備注射溶液,其中載體包含鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽與葡萄糖溶液的混合物。也可制備注射混懸液,在此種情況下可使用適當?shù)囊后w載體、懸浮劑等。也包括固體形式制劑,其在使用前轉(zhuǎn)化成液體形式制劑。在合適經(jīng)皮給藥組合物中,載體任選包含促滲劑和/或合適的潤濕劑,任選與少量合適的任何性質(zhì)的添加劑結(jié)合,該添加劑在皮膚上不產(chǎn)生明顯有害作用。所述添加劑可便于皮膚給藥和/或可有助于制備所期望的組合物。這些組合物可以各種方式給藥,例如透皮貼劑、點劑(spot-on)、藥膏。
為了易于給藥及劑量的均勻,最好將上述藥用組合物配制成單位劑量形式。本文中使用的單位劑量形式指合適作為單一劑量的物理分離單位,各單位含有預(yù)先定量的活性成分,經(jīng)計算其量與所需藥用載體混合能產(chǎn)生所需的治療作用。單位劑量形式的實例有片劑(包括劃痕片或包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉劑小袋、糯米紙囊劑、栓劑、注射溶液或混懸液等,及其分開的多種組合(segregated multiple)。
因為本發(fā)明化合物為有效的口服給藥NK1、NK1/NK3及NK1/NK2/NK3拮抗劑,包含所述化合物的藥用組合物供口服給藥尤其有利。
合成本發(fā)明化合物通??捎梢幌盗械牟襟E制備,各步驟為技術(shù)人員所知曉。
式(I)的最終化合物可通過用式(III)的中間體化合物還原性N-烷基化式(II)中間體化合物方便地制備。所述還原性N-烷基化反應(yīng)可在反應(yīng)-惰性溶劑如二氯甲烷、乙醇或甲苯或其混合物中,且在適當?shù)倪€原劑(如硼氫化物例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化物(triacetoxy borohydride))的存在下進行。如在J.Org.Chem,1990,55,2552-2554中描述,在硼氫化物用作還原劑的情況下,可方便地使用鈦酸四異丙酯作為絡(luò)合物形成劑。使用所述絡(luò)合物形成劑也可導(dǎo)致改善順/反比例并有利于反式異構(gòu)體。也可方便地使用氫作為還原劑并與合適的催化劑(例如披鈀碳或披鉑碳)聯(lián)用。在氫用作還原劑的情況下,最好向反應(yīng)混合物中加入脫水劑(例如叔丁氧基鋁)。為了防止反應(yīng)物和反應(yīng)產(chǎn)物中的某些官能團不期望的進一步氫化,最好還可向反應(yīng)混合物中加入適當?shù)拇呋瘎┒疚?例如噻吩或喹啉-硫)。攪拌以及任選升高溫度和/或壓力可提高反應(yīng)的速率。
在此及下列制備中,反應(yīng)產(chǎn)物可從反應(yīng)介質(zhì)中分離,并且如果需要,按照本領(lǐng)域通常已知的方法(例如萃取、結(jié)晶、研磨及層析)進一步純化。
尤其有利的是按照前面提及的反應(yīng)流程制備其中Alk-Y-Alk-L-部分為芐基的式(I)的最終化合物,因此得到其中Alk-Y-Alk-L-部分為芐基的式(I)的化合物。所述最終化合物具有藥理活性,并且用例如氫作為還原劑并與合適的催化劑(如鈀披碳或鉑披碳聯(lián)用)結(jié)合還原氫化,轉(zhuǎn)化成其中的Alk-Y-Alk-L-部分為氫的本發(fā)明最終化合物。然后可通過本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化方法(例如?;屯榛?,將所得的本發(fā)明最終化合物轉(zhuǎn)化成式(I)的其他化合物。
具體是,式(Ia)的最終化合物可通過式(I’)的最終化合物與式(V)中間體化合物反應(yīng)來制備,其中W1為適當?shù)碾x去基團(例如鹵素如氯或溴,或磺酰氧基離去基團如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基)。該反應(yīng)可在反應(yīng)-惰性溶劑(例如氯化烴如二氯甲烷,或酮如甲基異丁基酮)中,并在合適的堿(例如碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺)的存在下進行。攪拌可提高該反應(yīng)的速率。該反應(yīng)可方便地在室溫和回流溫度范圍之間進行。
或者,式(Ia)的最終化合物也可通過式(I’)的最終化合物與式(VI)的羧酸反應(yīng)來制備。該反應(yīng)可在反應(yīng)-惰性溶劑(例如氯化烴,如二氯甲烷)中,在合適的堿(例如碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺)以及活化劑(例如DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)、CDI(羰基二咪唑)及EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺·HCl))的存在下進行。攪拌可提高該反應(yīng)的速率。該反應(yīng)可方便地在室溫和回流溫度范圍之間進行。
具體地講,式(Ib)的最終化合物可通過式(I’)的最終化合物與式(VII)的化合物反應(yīng)來制備,其中W2為適當?shù)碾x去基團(例如鹵素如氯或溴,或磺酰氧基離去基團如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基)。該反應(yīng)可在反應(yīng)-惰性溶劑(例如氯化烴如二氯甲烷,或醇如乙醇,或酮如甲基異丁基酮)中,并在合適的堿(例如碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺)的存在下進行。攪拌可提高該反應(yīng)的速率。該反應(yīng)可方便地在室溫和回流溫度范圍之間進行。
式(Ic)和式(Id)的最終化合物可通過式(I’)的最終化合物與式(VIII)或(IX)的化合物的還原胺化或烷基化反應(yīng)來制備,其中式(VIII)中的W3為適當?shù)碾x去基團(例如鹵素如氯或溴,或磺酰氧基離去基團如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基),并且式(Id)中的-CH2-Alk為Alk。該反應(yīng)可在反應(yīng)-惰性溶劑(例如氯化烴如二氯甲烷,或醇如乙醇,或酮如甲基異丁基酮)中,并在合適的堿(例如碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺)的存在下進行。攪拌可提高該反應(yīng)的速率。該反應(yīng)可方便地在室溫和回流溫度范圍之間進行。
原料及某些中間體為已知化合物并有市售或可按照本領(lǐng)域通常已知的方便的反應(yīng)方法制備。例如,式(II)的中間體化合物可通過用式(XII)的中間體化合物(其中W4為芐基)還原性N-烷基化式(XI)的中間體化合物來制備,隨后將所得化合物還原,得到式(II)的中間體化合物。所述還原性N-烷基化可在反應(yīng)-惰性溶劑(例如二氯甲烷、乙醇、甲苯或其混合物)中,并且在適當?shù)倪€原劑(例如硼氫化物如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化物)的存在下進行。在用硼氫化物作還原劑的情況下,如在J.Org.Chem,1990,55,2552-2554中描述,可方便地使用鈦酸四異丙酯作為絡(luò)合物形成劑。使用所述絡(luò)合物形成劑也可導(dǎo)致改善順/反比例并有利于反式異構(gòu)體。也可方便地使用氫作為還原劑并與合適的催化劑(例如鈀披碳或鉑披碳)結(jié)合。在氫用作還原劑的情況下,最好向反應(yīng)混合物中加入脫水劑(例如叔丁氧基鋁)。為了防止反應(yīng)物和反應(yīng)產(chǎn)物中的某些官能團不期望的進一步氫化,最好還可向反應(yīng)混合物中加入適當?shù)拇呋瘎┒疚?例如噻吩或喹啉-硫)。攪拌以及任選升高溫度和/或壓力可提高反應(yīng)的速率。
在Janssen Pharmaceutica N.V于1997年5月9日公開的WO97/16440-A1以及WO 97/16440-A1中提及的其他文獻(例如EP-0,532,456-A)中描述了中間體化合物(XI)和(XII)及其他中間體的制備,所述文獻在本文中公開供參考。
下列實施例用于說明但不限制本發(fā)明的范圍。
實驗部分在下文中“RT”指室溫,“THF”指四氫呋喃,“DIPE”指二異丙醚,“DCM”指二氯甲烷,“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺,“MIK”指甲基異丁基酮,“EDCT”指1-乙基-3-(3’二甲基氨基丙基)碳二亞胺,及“HOBT”指1-羥基-1H-苯并三唑。
A.中間體化合物的制備實施例A1a.中間體化合物1的制備 將Et3N(0.55mol)加入到攪拌著的7-苯基甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸烷(0.5mol)與甲苯(1500ml)的混合物中。在1小時內(nèi)加入3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰氯(0.5mol)(放熱反應(yīng))。于室溫攪拌該混合物2小時,然后使其放置過周末,并用水(500ml,2×250ml)洗滌3次。分離有機層、干燥、過濾并蒸去溶劑。得到245克(100%)。將此一部分用石油醚結(jié)晶。將沉淀過濾并干燥。得到1.06克中間體化合物1。
b1.中間體化合物2的制備 將化學(xué)純的鹽酸(300ml)加入到中間體化合物1(0.5mol)與乙醇(300ml)和H2O(300ml)的混合物中。于60℃攪拌反應(yīng)混合物20小時。將沉淀過濾、研磨、在H2O中攪拌、過濾、用石油醚洗滌并干燥。得到192克中間體化合物2((+-)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?;鵠-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮)(89.4%)(R和S對映異構(gòu)體的混合物)。
b2.中間體化合物9和中間體化合物10的制備 通過用Chiralpak(CHIRALPAK AS 1000 20mm(DAICEL);洗脫劑己烷/2-丙醇70/30)手性柱層析將中間體化合物2分離成其光學(xué)異構(gòu)體。收集兩種產(chǎn)物洗脫部分并蒸去各自的溶劑。洗脫部分1得到32.6克中間體化合物9(R),洗脫部分2得到30.4克中間體化合物10(S)。
c.中間體化合物3的制備 在40℃下將中間體化合物2(0.046mol)、1-(苯基甲基)哌嗪(0.051mol)及鈦酸四異丙酯(0.056mol)的混合物攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入乙醇分析純(p.a.)(350ml)。加入NaBH4(0.138mol)。在室溫下攪拌所得反應(yīng)混合物1小時,然后在50℃下再攪拌1小時。再加入NaBH4(5.2克),并在50℃下攪拌該反應(yīng)混合物2小時。再加入NaBH4,在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌過夜,隨后在50℃下攪拌2小時。加入水(10ml)。攪拌該混合物15分鐘。加入CH2Cl2(200ml)并攪拌該混合物15分鐘。分離有機層、干燥(MgSO4)、加入白色硅藻土,將混合物經(jīng)白色硅藻土過濾,并將濾液蒸發(fā)。通過硅膠柱層析將該部分分離成順式和反式。收集所需的反式組分并蒸去溶劑,得到14.8克殘留物((I),1.06%(順式))及4.9克殘留物((II),6%(順式))。通過35巴下Prochrom LC110在固定相Chiralcel OD(1900Gr)(洗脫劑己烷/乙醇90/10)層析,將那些反式組分(±20克總計)的拆分和純化。收集所需組分并蒸去溶劑。得到9.5克中間體化合物3(2R-反)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?;鵠-2-(苯基甲基)-4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]哌啶。
d.中間體化合物4的制備 在40℃下用Pd/C(10%,5克)作催化劑將中間體化合物3(0.288mol)的甲醇(700ml)溶液氫化。消耗H2(1當量)后,濾去催化劑并將濾液蒸發(fā)。得到141.2克中間體化合物4(+)-(2R-反)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?;鵠-2-(苯基甲基)-4-(1-哌嗪基)哌啶。
實施例A2a.中間體化合物5的制備
在5℃、N2氣流下將NaH(0.086mol)分批加入3-噻吩基乙醇(0.078mol)的THF溶液中。在5℃下攪拌該混合物1小時。加入Bu4NI(0.001mol)及溴甲苯(0.080mol)。于室溫攪拌該混合物3小時,加入H2O中并用AcOEt萃取。分離有機層,干燥(MgSO4)并蒸去溶劑。濃縮物1(18克)用硅膠柱層析純化(梯度洗脫液環(huán)己烷/AcOEt 100/0-80/20)。收集各純洗脫部分并蒸去溶劑。得到9.9克中間體化合物5(58%)。
b.中間體化合物6的制備 在-50℃、N2氣流下分批向中間體化合物16(0.023mol)的THF(50ml)溶液中加入BuLi(1.6M,0.025mol)。溫度緩慢升至0℃。于0℃攪拌該混合物1小時并冷卻至-40℃。于-40℃加入SO2Cl2(0.046mol)的戊烷(50ml)溶液。于-40℃攪拌該混合物1小時。將濃縮物水解,用AcOEt萃取,用飽和NaCl溶液洗滌,用MgSO4干燥并濃縮,得到9克濃縮物。將該濃縮物用硅膠柱層析純化(梯度洗脫液環(huán)己烷/AcOEt100/0-80/20)。得到1.2克中間體化合物6(16%)。
實施例A3a.中間體化合物7的制備 在5℃、N2氣流下將NaH(60%在油中)(0.086mol,3.4克)分批加入到2-(2-噻吩基)乙醇(0.078mol,10克)的THF(150ml)溶液中。于5℃攪拌該混合物1小時。向該溶液中先后加入四丁基碘化銨(0.001mol,0.3克)、溴甲苯(0.080mol,9.5ml)。于室溫攪拌該混合物3小時,傾入水中,用乙酸乙酯萃取,用MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物(18克)用硅膠柱層析純化(梯度洗脫液CH2Cl2/環(huán)己烷0/100-20/80)并濃縮產(chǎn)物洗脫部分。得到11.4克中間體化合物7(66%)。
b.中間體化合物8的制備 在-40℃、N2氣流下,緩慢向中間體化合物7(0.014mol,3克)的THF(30ml)溶液中加入n-BuLi(1.6M)(0.015mol,9.45ml)。使該反應(yīng)緩慢升溫至0℃,隨后冷卻至-70℃。加入干冰(約2克)。使該溫度緩慢升至室溫。加入NaOH(1mol/L,30ml),該混合物用乙醚洗滌。水層用HCl(1N)酸化并用CH2Cl2萃取。有機層用MgSO4干燥并濃縮。得到2.6克中間體化合物8(71%)。
B.最終化合物的制備實施例B1a)最終化合物1的制備 在50℃、在噻吩溶液(1ml)的存在下用Pd/C(10%,1克)作催化劑將中間體化合物4(0.005mol)、1-苯基甲基-3-哌啶酮(0.005mol)及醋酸鉀在甲醇(150ml)中的混合物氫化。H2(1當量)消耗后,濾去催化劑并將濾液濃縮。殘留物用快速硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/(MeOH/NH3)95/5)。收集產(chǎn)物洗脫部分并蒸去溶劑。得到2.5克最終化合物1(74%)。
b)最終化合物2的制備 在50℃下、用Pd/C(10%,5克)為催化劑將最終化合物1(0.09mol,根據(jù)B1.a制備)的甲醇(500ml)溶液氫化。H2(1當量)消耗后,濾去催化劑并將濾液濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/(MeOH/NH3)85/15)。收集產(chǎn)物洗脫部分并蒸去溶劑。得到41.3克最終化合物2(78.7%)。
c)最終化合物105和71的制備 向最終化合物2(0.007mol,根據(jù)B1.b制備)的CH2Cl2分析純(100ml)溶液中加入二碳酸二(1,1-二甲基乙酯)(0.008mol),并于室溫攪拌該反應(yīng)混合物6小時。蒸去溶劑并將干殘留物經(jīng)硅膠過濾(洗脫液CH2Cl2/MeOH 95/5)。收集產(chǎn)物洗脫部分并蒸去溶劑。所得殘留物在AD柱上手性分離(洗脫液己烷/EtOH 95/5)。收集兩種產(chǎn)物的洗脫部分并蒸去溶劑。將各殘留物在玻璃濾器上純化(梯度洗脫液CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10),然后收集所需產(chǎn)物并蒸去其溶劑。洗脫部分1得到1.2克最終化合物105([2R-[2α,4β(R*)]])。洗脫部分2得到0.75克最終化合物71([2R-[2α,4β(S*)]])。
d)最終化合物108的制備 向最終化合物105(根據(jù)B1.c制備)(0.00175mol)的2-丙醇(50ml)溶液中加入HCl/2-丙醇(5ml)。攪拌該反應(yīng)混合物并回流90分鐘。蒸去溶劑并將殘留物懸浮于DIPE中。將所得沉淀過濾并加到H2O中。用NaOH溶液堿化該混合物并用CH2Cl2萃取。有機層用水洗滌,干燥(MgSO4),過濾并蒸去溶劑。最后,干燥所需產(chǎn)物。得到0.550克最終化合物108(54%)(2R-[2α,4β(R*)])。
實施例B2最終化合物26的制備 將最終化合物2(0.007mol,根據(jù)B1.b制備)溶解于MIK(50ml)中。加入氯吡嗪(0.11克)和Na2CO3(0.5克)。攪拌該混合物并回流44小時,然后用水洗滌,干燥并蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH 90/10)。收集產(chǎn)物洗脫部分并蒸去其溶劑。得到54mg最終化合物26。
實施例B3最終化合物49的制備 將最終化合物2(0.0007mol,根據(jù)B1.b制備)溶解于CH2Cl2(20ml)中。加入苯甲磺酰氯(0.0008mol)。攪拌該反應(yīng)混合物。然后加入Na2CO3(0.5克)并攪拌該混合物3小時。用硅膠柱層析純化該反應(yīng)混合物(洗脫液CH2Cl2/MeOH 95/5)。收集所需洗脫部分并蒸去其溶劑。干燥殘留物。得到0.237克最終化合物49。
實施例B4最終化合物41的制備 向最終化合物2(0.0007mol,根據(jù)B1.b制備)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入環(huán)戊烷碳酰氯(0.0008mol)并攪拌該混合物,然后加入Na2CO3(0.005mol)并于室溫攪拌該反應(yīng)混合物過夜。用硅膠柱層析純化該混合物(梯度洗脫液CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10)。收集產(chǎn)物洗脫部分,蒸去溶劑并干燥殘留物。得到0.296克最終化合物41。
實施例B5最終化合物17的制備 向3-呋喃甲酸(0.0025mol)的CH2Cl2(50ml)溶液中加入1,1’-羰基雙-1H-咪唑(0.0025mol)并于室溫攪拌該混合物2小時。加入最終化合物2(根據(jù)B1.b制備,0.002mol),并于室溫攪拌該反應(yīng)混合物18小時。用稀NaOH溶液和水洗滌該混合物,干燥并蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱層析純化(梯度洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2-90/10)。收集產(chǎn)物洗脫部分,蒸去溶劑并干燥殘留物。得到0.915克最終化合物17。
實施例B6最終化合物24和21的制備 化合物24 化合物21于室溫攪拌α-氧代-2-呋喃乙酸(0.001mol)及1,1’-羰基雙-1H-咪唑(0.0011mol)的CH2Cl2溶液(50ml)的混合物4小時,然后加入最終化合物2(根據(jù)B1.b制備,0.001mol),并攪拌該反應(yīng)混合物過夜。用稀NaOH溶液和水洗滌該混合物30分鐘,干燥并蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱層析純化(梯度洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2-90/10)。收集兩種產(chǎn)物洗脫部分,蒸去其溶劑并干燥各殘留物。洗脫部分1得到0.120克化合物24,洗脫部分2得到0.147克化合物21。
實施例B7最終化合物54的制備 將Et3N(0.0051mol)加入到1,2-吡咯烷二甲酸(2S)-1-(1,1’-二甲基乙酯)((2S)-1-(1,1-dimethylethyl)-1,2-pyrrolidinedicarboxylic acidester)(0.0028mol)、N’-(乙基亞胺?;?-N,N-二甲基-1,3-丙二胺(N’-(ethylcarbonimidoyl)-N,N-dimethyl-1,3-propanediamine)(0.0038mol)及最終化合物2(根據(jù)B1.b制備,0.0025mol)的CH2Cl2分析純(50ml)溶液的混合物中。于室溫攪拌該反應(yīng)混合物1.5小時并放置過夜。該溶液用NaOH(0.3N)洗滌,分離有機層,干燥(MgSO4),過濾并蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱層析純化(梯度洗脫液CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10)。收集產(chǎn)物洗脫部分,蒸去溶劑并于50℃干燥(真空)殘留物2天。得到1.01克最終化合物54(52%)。
實施例B8最終化合物67的制備 將EDCI(0.001mol)分批加入到最終化合物2(0.001mol,根據(jù)B1.b制備)、4-羥基苯甲酸(0.001mol)、HOBT(0.001mol)及Et3N(0.001mol)的CH2Cl2(5ml)溶液中。于室溫攪拌該反應(yīng)混合物8小時,然后用H2O洗滌。分離有機層,干燥(MgSO4),過濾并蒸去溶劑。殘留物(0.5克)用硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1)。收集各純洗脫部分并蒸去溶劑。殘留物用乙醚結(jié)晶。將沉淀過濾并干燥。得到0.14克最終化合物67(23%)。
實施例B9最終化合物66的制備 于室溫將2-異氰酸基丙烷(0.0007mol)加入到最終化合物2(0.0006mol,根據(jù)B1.b制備)的THF(5ml)混合物中。于室溫攪拌該反應(yīng)混合物2小時。加入H2O。用CH2Cl2萃取該混合物。分離有機層,干燥(MgSO4),過濾并蒸去溶劑。殘留物(0.4克)用硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1)。收集各純洗脫部分并蒸去溶劑。得到0.2克最終化合物66(43%)。
于室溫攪拌最終化合物2(0.001mol,根據(jù)B1.b制備)、2-噻吩基硼酸(0.001mol)及1,4-二氧六環(huán)-2,5-二醇(0.001mol)的乙醇(5ml)混合物18小時。將溶劑蒸發(fā)至干。殘留物溶于CH2Cl2。有機層用10%的K2CO3洗滌,干燥(MgSO4),過濾并蒸去溶劑。殘留物(0.6克)用硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5)。收集各純洗脫部分并蒸去溶劑。得到0.13克最終化合物77(21%)。
b.最終化合物124的制備 于室溫將醋酸酐(0.003ml,0.301mmol)加入到最終化合物89(0.185克,0.251mmol,根據(jù)B10.a制備)及二甲基氨基吡啶(0.05克,0.376mmol)的CH2Cl2(2ml)混合物中。于室溫攪拌該混合物1小時,傾入10%的K2CO3中,用CH2Cl2萃取,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3)。收集純洗脫部分并蒸去溶劑。得到0.147克最終化合物124(75%)。
實施例B11最終化合物91的制備 將N-氰基二硫代亞胺酸二甲酯(1克,6.8mmol)及異丙胺(0.6ml,6.8mmol)的10ml乙腈混合物回流加熱5小時。將溶液冷卻至-10℃后,連續(xù)加入最終化合物2(3.87克,6.8mmol,根據(jù)B1.b制備)及3N NaOH溶液(2.3ml,6.8mmol)。攪拌該混合物5分鐘并滴加硝酸銀(1.16克,6.8mmol)的乙腈(5ml)溶液。于0℃攪拌該反應(yīng)混合物2小時,然后在室溫攪拌2小時。將反應(yīng)混合物過濾并用乙腈洗滌殘留物。蒸去溶劑并用硅膠柱層析純化殘留物(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.5)。收集純洗脫部分并蒸去溶劑。得到0.96克最終化合物91(21%)。
實施例B12最終化合物103的制備 將1,1-雙(甲硫基)-2-硝基乙烯(0.30克,1.8mmol)及異丙胺(0.16ml,1.8mmol)的乙腈(5ml)混合物回流加熱過夜。將溶液冷卻至-10℃后,連續(xù)加入最終化合物2(根據(jù)B1.b制備,0.529克,0.9mmol)及3N氫氧化鈉溶液(0.9ml,0.9mmol)。攪拌該混合物5分鐘并滴加硝酸銀(0.16克,0.9mmol)的乙腈(5ml)溶液。于0℃攪拌該反應(yīng)混合物2小時,然后在室溫攪拌過夜。將溶液過濾并用乙腈洗滌殘留物。蒸去溶劑并用硅膠柱層析純化殘留物(Kromasil 10μm,洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH96/4/0.1)。收集純洗脫部分并蒸去溶劑。得到0.217克最終化合物103(34%)。
實施例B13a.最終化合物83的制備 于室溫將中間體化合物6(0.002mol,0.55g,根據(jù)A2.b制備)分批加入到最終化合物2(0.002mol,1.0克,根據(jù)B1.b制備)的二氯甲烷溶液中。于室溫攪拌該混合物18小時,用10%的K2CO3洗滌,用MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物(1.6克)用硅膠柱層析純化(Kromasil 10μm,洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.2)。收集純洗脫部分并蒸去溶劑。得到1.19克最終化合物83(77%)。
b.最終化合物96的制備 在N2氣流下、于-70℃緩慢向最終化合物83(0.001mol,0.9克,根據(jù)B13.a制備)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三溴化硼(1M的CH2Cl2溶液,0.009mol,5.2ml)。使反應(yīng)溫度緩慢升至-50℃并于-50℃攪拌該混合物1小時。用10%的K2CO3水解該混合物,用二氯甲烷萃取,用MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物(0.65克)用硅膠柱層析純化(Kromasil 10μm,梯度洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1-92/8/0.5)。收集純洗脫部分并蒸去溶劑。得到0.11克最終化合物96(14%)。
實施例B14a.最終化合物93的制備 于室溫將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.002mol,0.32g)分批加入到最終化合物2(0.002mol,1.0克,根據(jù)B1.b制備)、中間體化合物8(0.002mol,0.54g,根據(jù)A3.b制備)、1-羥基苯并三唑(0.002mol,0.28g)及三乙胺(0.003mol,0.36ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中。于室溫攪拌該混合物18小時,用10%的K2CO3洗滌,用MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化(Kromasil 10μm,洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)。收集純洗脫部分并蒸去溶劑。得到1.07克最終化合物93(65%)。
b.最終化合物98的制備 采用與實施例B13.b中相同的操作步驟,不同之處在于用最終化合物93(根據(jù)B14.b制備)代替最終化合物83(根據(jù)B13.a制備)。
實施例B15最終化合物3的制備 于室溫向最終化合物2(0.00257mol,根據(jù)B1.b制備)、Et3N分析純(0.0035mol)及N,N-二甲基-4-吡啶胺(0.01克)的CH2Cl2分析純(10ml)溶液中加入3,5-二甲基苯甲酰氯(0.00309mol)并攪拌該混合物過夜。該反應(yīng)混合物在H2O和CH2Cl2之間分配。所分離的有機層用H2O洗滌,干燥并濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集產(chǎn)物洗脫部分并蒸去溶劑。該洗脫部分(淺黃色油)再用硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH 98/2)。收集產(chǎn)物洗脫部分并蒸去溶劑。得到1.75克。該洗脫部分用NaOH溶液和H2O洗滌,然后干燥并蒸去溶劑。得到1.3克最終化合物3。
實施例B16最終化合物78的制備 于-70℃向最終化合物72(0.001mol,根據(jù)B3制備)的CH2Cl2(10ml)溶液中緩慢加入BBr3(0.005mol)。將該混合物緩慢冷卻至室溫,然后攪拌18小時。加入H2O。該混合物用NH4OH堿化并用CH2Cl2萃取。分離有機層,干燥(MgSO4),過濾并蒸去溶劑。殘留物(0.8克)用硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)。收集各純洗脫部分并蒸去溶劑。得到0.497克最終化合物78(63%)。
下表1及2中所例舉的化合物采用與前述實施例之一類似的方法制備。
表1
cb共價鍵表2 cb共價鍵C.分析數(shù)據(jù)記錄多種化合物的熔點、LCMS數(shù)據(jù)或旋光度。
1.熔點如果可能,熔點(或范圍)用Leica VMHB Koffler bank獲得。熔點未經(jīng)校正。
表3所選擇化合物的熔點
2.LCMS條件方法AHPLC梯度由具有設(shè)置于40℃的柱加熱器的Waters Alliance HT2790系統(tǒng)(Waters,Milford,MA)提供。柱液流分流至Waters 996光電二極管陣列(PDA)檢測器及具有配備正和負離子化模式的電噴霧離子源的Waters-Micromass ZQ質(zhì)譜儀。反向HPLC在Xterra MS C18柱(3.5mm,4.6x 100mm)上進行,流速1.6ml/min。使用三種流動相(流動相A95%25mM醋酸銨+5%乙腈;流動相B乙腈;流動相C甲醇),使用以下的梯度洗脫條件在6.5分鐘內(nèi)由100%A變化為50%B和50%C,再在1分鐘內(nèi)變化為100%B,再用100%B洗脫1分鐘,用100%A再平衡1.5分鐘。使用的注射體積為10μL。
通過用0.1秒的停留時間在1秒內(nèi)從100-1000掃描獲得質(zhì)譜。毛細管針電壓為3KV且源溫度保持在140℃。氮氣作為霧化氣體。正離子化模式的錐體電壓為10V而負離子模式的錐體電壓為20V。數(shù)據(jù)采集由Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)進行。
表4所選擇的化合物的LCMS母體峰及保留時間
方法BHPLC梯度由具有設(shè)置于40℃的柱加熱器的Waters Alliance HT2790系統(tǒng)(Waters,Milford,MA)提供。柱液流分流至Waters 996光電二極管陣列(PDA)檢測器及具有配備正和負離子化模式的電噴霧離子源的Waters-Micromass ZQ質(zhì)譜儀。反向HPLC在Xterra MS C18柱(5mm,3.9×150mm)上進行,流速1ml/min。使用兩種流動相(流動相A85%6.5mM醋酸銨+15%乙腈;流動相B20%6.5mM醋酸銨+80%乙腈),使用以下的梯度洗脫條件用100%A洗脫3分鐘,在5分鐘內(nèi)變化為100%B,用100%B洗脫6分鐘,再在3分鐘內(nèi)變化為100%A,隨后用100%A再平衡3分鐘。質(zhì)譜以與方法A相同的方法獲得。
表5所選擇的化合物的LCMS母體峰及保留時間
方法CHPLC梯度由具有設(shè)置于40℃的柱加熱器的Waters Alliance HT2790系統(tǒng)(Waters,Milford,MA)提供。柱液流分流至Waters 996光電二極管陣列(PDA)檢測器及具有配備正和負離子化模式的電噴霧離子源的Waters-Micromass ZQ質(zhì)譜儀。反向HPLC在Krosasil C18柱(5mm,4.6×150mm)上進行,流速1ml/min。使用兩種流動相(流動相A30%6.5mM醋酸銨+40%乙腈+30%甲酸(2ml/l);流動相B100%乙腈),使用以下的梯度洗脫條件用100%A洗脫1分鐘,在4分鐘內(nèi)變化為100%B,用100%B洗脫5分鐘,在3分鐘內(nèi)變化為100%A,隨后用100%A再平衡2分鐘。質(zhì)譜以與方法A相同的方法獲得。
表6所選擇的化合物的LCMS母體峰及保留時間
3.旋光度在20℃下甲醇中單位光程=1dm、體積=5ml、濃度=0.5mg/ml下用旋光計(Perin Elmer)記錄旋光度。
表7所選擇化合物的旋光度數(shù)
D.藥理學(xué)實施例實施例C.1h-NK1、h-NK2及h-NK3受體結(jié)合實驗使用放射性配體結(jié)合技術(shù),研究本發(fā)明化合物與各種神經(jīng)遞質(zhì)受體、離子通道及轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合部位的相互作用。將表達目標受體或轉(zhuǎn)運蛋白的來自組織勻漿或來自細胞的膜與放射性標記物質(zhì)([3H]-或[125I]配體)一起孵育以標記特定受體。通過用已知與放射性配體競爭結(jié)合受體部位的未標記藥物(空白)選擇性抑制標記受體,將放射性配體結(jié)合的特異性受體與非特異性的標記膜相區(qū)分開。孵育后,收獲標記膜并用過量的冷緩沖液沖洗、快速抽濾以除去未結(jié)合的放射性。膜結(jié)合的放射性用閃爍計數(shù)器計數(shù),結(jié)果以每分鐘計數(shù)表示(cpm)。
將化合物溶解于DMSO并對10-10-10-5M之間的10個濃度進行測試。
評價本發(fā)明化合物從CHO細胞中表達的克隆人h-NK1受體中置換[3H]-P物質(zhì),從Sf9細胞中表達的克隆人h-NK2受體中置換[3H]-SR-48968以及從CHO細胞中表達的克隆人h-NK3受體中置換[3H]-SR-142801的能力。
所有本發(fā)明化合物的h-NK1的受體結(jié)合值(pIC50)范圍介于10和6之間。
實施例C.2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(ST)該試驗評價體外功能性NK1拮抗活性。為了測量細胞內(nèi)Ca++濃度,讓細胞在Costar 96孔(黑壁/透明底)培養(yǎng)板上生長2天直到匯合。將該細胞與2μM Fluo3一起加到含有O.1%BSA及2.5mM 4-(二丙基氨磺?;?苯甲酸的DMEM中于37℃培養(yǎng)1小時。將其用含有2.5mM4-(二丙基氨磺?;?苯甲酸及0.1%BSA(Ca++-緩沖液)的Krebs緩沖液(140mM NaCl、1mM MgCl2.6H2O、5mM KCl、10mM葡萄糖、5mMHEPES、1.25mM CaCl2,pH7.4)洗滌3次。將細胞與不同濃度的拮抗劑一起于室溫預(yù)孵育20分鐘,并且用熒光成像讀板儀(FLIPR,得自Molecular Devices,Crawley,England)測量加入激動劑后的Ca++信號。瞬時的Ca++峰視為相關(guān)信號且按下述方法分析相應(yīng)孔的平均值。
使用CraphPad Program通過計算機曲線擬合分析S狀劑量反應(yīng)曲線?;衔锏腅C50值為顯示50%最大作用的有效劑量。對平均曲線而言,最高效力激動劑的反應(yīng)歸一化為100%。對拮抗劑反應(yīng)而言,IC50值用非線性回歸計算。
選擇的代表性化合物的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)測試的pIC50數(shù)據(jù)列于表8。最后一列表示但不限制該化合物的最合適作用。當然,由于某些神經(jīng)激肽受體而言沒有測試數(shù)據(jù),明顯地這些化合物可能適用于其他用途。
表8所選擇的化合物的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)藥理學(xué)數(shù)據(jù)(n.d.=未測試)
E.組合物實施例在這些實施例中使用的“活性成分”(A.I.)均涉及式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥。
實施例E.1口服滴劑于60-80℃將500克的A.I.溶解于0.5升2-羥基丙酸及1.5升聚乙二醇。冷卻至30-40℃后,加入35升聚乙二醇并充分攪拌該混合物。然后加入1750克糖精鈉的2.5升純水溶液,隨后在攪拌下加入2.5升可可調(diào)味劑并用聚乙二醇定容至50升,得到含有10mg/ml A.I.的口服滴劑溶液。將所得溶液裝入合適的容器。
實施例E.2口服溶液將9克4-羥基苯甲酸甲酯及1克4-羥基苯甲酸丙酯溶解于4升沸騰的純水中。在3升此溶液中先溶解10克2,3-二羥基丁二酸,然后溶解20克A.I.。將后者溶液與前者溶液的剩余部分混合,并在其中加入12升1,2,3-丙三醇及3升70%的山梨醇溶液。將40克糖精鈉溶解于0.5升水中并加入2毫升木莓及2ml醋栗香精。將后者溶液與前者混合,加水定容至20升,得到每茶匙(5ml)含5mg活性成分的口服溶液。將所得溶液裝入合適的容器。
實施例E.3薄膜包衣片片芯的制備將100克A.I.、570克乳糖及200克淀粉的混合物充分混合,并隨后用5克十二烷基硫酸鈉及10克聚乙烯吡咯烷酮的約200ml水溶液潤濕。將濕粉末混合物過篩,干燥并再次過篩。然后加入100克微晶纖維素及15克氫化植物油。將整個混合均勻并壓制成片劑,得到10,000片,每片含10mg活性成分。
包衣向10克甲基纖維素的75ml變性乙醇溶液中加入5克乙基纖維素的150ml二氯甲烷溶液。然后加入75ml二氯甲烷及2.5ml 1,2,3-丙三醇。將10克聚乙二醇熔化并溶解于75ml二氯甲烷中。將后者溶液加入到前者中并且加入2.5克硬脂酸鎂、5克聚乙烯吡咯烷酮及30ml濃縮色素懸浮液并將整個混合均勻。用此所得混合物在包衣設(shè)備中將片芯包衣。
實施例E.4注射溶液將1.8克4-羥基苯甲酸甲酯及0.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶解于約0.5升沸騰的注射用水中。冷卻至約50℃后,攪拌下加入4克乳酸、0.05克丙二醇及4克A.I.。將溶液冷卻至室溫并補充注射用水至1升,得到含4mg/ml A.I.的溶液。將該溶液過濾除菌并裝入無菌容器。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)的化合物 及其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥,其中n為整數(shù),等于0、1或2;m為整數(shù),等于1或2,條件是如果m為2,則n為1;p為整數(shù),等于1或2;q為整數(shù),等于0或1;Q為O或NR3;X為共價鍵或式-O-、-S-或-NR3的二價基團;R3各自獨立為氫或烷基;R1各自獨立選自Ar1、Ar1-烷基和二(Ar1)-烷基;R2為Ar2、Ar2-烷基、二(Ar2)-烷基、Het1或Het1-烷基;Y為共價鍵或式-C(=O)-、-SO2-、>C=CH-R或>C=N-R的二價基團,其中R為CN或硝基;Alk各自獨立代表共價鍵;具有1-6個碳原子的二價直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基;或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和或不飽和烴基;各基團任選在一個或多個碳原子上被一個或多個苯基、鹵素、氰基、羥基、甲酰基和氨基取代;L選自氫、烷基、烷氧基、Ar3-氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、單-和二(烷基)氨基、單-和二(Ar3)氨基、Ar3、Ar3羰基、Het2及Het2羰基;Ar1為苯基,任選被1、2或3個取代基取代,所述取代基各自獨立地選自鹵素、烷基、氰基、氨基羰基和烷氧基;Ar2為萘基或苯基,各自任選被1、2或3個取代基取代,所述取代基各自獨立地選自鹵素、硝基、氨基、單-和二(烷基)氨基、氰基、烷基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和單-和二(烷基)氫基羰基;Ar3為萘基或苯基,任選被1、2或3個取代基取代,所述取代基各自獨立地選自烷氧基、烷基、鹵素、羥基、Ar1羰基氧基羰基、吡啶基、嗎啉基、吡咯烷基、咪唑并[1,2-α]吡啶基、嗎啉基羰基、吡咯烷基羰基、氨基和氰基;Het1為單環(huán)雜環(huán)基團,選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基;或雙環(huán)雜環(huán)基團,選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和4a,8a-二氫-2H-苯并吡喃基;各雜環(huán)基團可任選在任何原子上被一個或多個選自鹵素、氧代基和烷基的基團取代;Het2為單環(huán)雜環(huán)基團,選自四氫呋喃基、吡咯烷基、間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、咪唑烷基、四氫呋喃基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基和三嗪基;或雙環(huán)雜環(huán)基團,選自苯并哌啶基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、異吲哚基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-α]吡啶基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[2,1,3]噁二唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基和八氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基;各個基團可任選被一個或多個選自Ar1、Ar1烷基、Ar1烷氧基烷基、鹵素、羥基、烷基、烷基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、噻吩基、氧代基和噁唑基的基團取代;且烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基,任選在一個或多個碳原子上被一個或多個選自苯基、鹵素、氰基、氧代基、羥基、甲?;桶被幕鶊F取代。
2.權(quán)利要求1的化合物,其特征在于n為1;m為1;p為1;q為0;Q為O;X為共價鍵;R1各自為Ar1或Ar1-烷基;R2為Ar2;Y為共價鍵或式-C(=O)-、-SO2-、>C=CH-R或>C=N-R的二價基團,其中R為CN或硝基;Alk各自獨立地代表共價鍵;具有1-6個碳原子的二價直鏈或支鏈飽和烴基;或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基;各個基團在一個或多個碳原子上任選被一個或多個羥基取代;L選自氫、烷基、烷氧基、烷基羰基氧基、單-和二(烷基)氨基、單-和二(Ar3)氨基、Ar3、Het2及Het2羰基;Ar1為苯基;Ar2為苯基,任選被1、2或3個烷基取代;Ar3為苯基,任選被1、2或3個取代基取代,所述取代基各自獨立地選自烷氧基、烷基、鹵素、羥基、Ar1羰基氧基羰基和氰基;Het2為雜環(huán)基團,選自四氫呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、苯并[2,1,3]噁二唑基和咪唑并[2,1-b]噻唑基;各個基團可任選被一個或多個Ar1烷氧基烷基、鹵素、烷基、烷基羰基、吡啶基或噁唑基取代;并且烷基為具有1-6個碳原子的直鏈烴基,任選被一個或多個選自鹵素和羥基的基團取代。
3.權(quán)利要求1-2中任一項的化合物,其特征在于R1為Ar1甲基且連接于2位,或R1為Ar1且連接于3位。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物,其特征在于R2-X-C(=Q)-部分為3,5-二(三氟甲基)苯基羰基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物,其特征在于p為1。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物,其特征在于Y為-C(=O)-。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物,其特征在于Alk為共價鍵。
8.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物,其特征在于L為Het2。
9.一種化合物,所述化合物選自表1-2任一個中提及的化合物編號為25、48、79、39、15、41、64、88、50、59和3的化合物。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物,所述化合物用作藥物使用。
11.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物在制備用于治療速激肽介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求11的化合物在制備用于治療精神分裂癥、嘔吐、焦慮、抑郁、腸應(yīng)激綜合癥(IBS)、生理節(jié)律紊亂、疼痛、神經(jīng)性炎癥、哮喘、排尿障礙如尿失禁及痛覺的藥物中的用途。
13.一種藥用組合物,所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體以及作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1-9中任一項的化合物。
14.一種制備權(quán)利要求13的藥用組合物的方法,其特征在于將藥學(xué)上可接受的載體與治療有效量的權(quán)利要求1-9中任一項的化合物混合均勻。
15.一種制備式(I”)的化合物的方法,其中使式(II)的中間體化合物與式(III)的中間體化合物反應(yīng),其中各基團R2、X、Q、R1、m、n、p及q如權(quán)利要求1中所定義,
16.一種制備式(I’)的化合物的方法,其中將式(I”)的最終化合物還原氫化,其中各基團R2、X、Q、R1、m、n、p及q如權(quán)利要求1中所定義,
17.一種制備式(I’)的化合物的方法,所述方法依次包括下列步驟1)采用權(quán)利要求15的方法,得到式(I”)的化合物;2)采用權(quán)利要求16的方法,得到式(I’)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有神經(jīng)激肽拮抗活性的取代的1-哌啶-3-基-4-哌啶-4-基-哌嗪衍生物,特別是NK
文檔編號C07D211/58GK1728999SQ200380107008
公開日2006年2月1日 申請日期2003年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月23日
發(fā)明者F·E·詹森斯, F·M·索門, B·C·A·G·德貝克, J·E·利奈茨 申請人:詹森藥業(yè)有限公司