專(zhuān)利名稱(chēng)：一種制備藥物純奧氮平的多晶型Ⅰ的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種在奧氮平從二氯甲烷中結(jié)晶的過(guò)程中制備藥物純奧氮平多晶型I的方法、實(shí)質(zhì)上不含“雜質(zhì)S”的奧氮平型I，以及一種從奧氮平的型I中去除雜質(zhì)S的方法。
奧氮平(2-甲基-4-[4-甲基-1-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜)是一種作用于神經(jīng)中樞系統(tǒng)的已知藥物。本說(shuō)明書(shū)中的“多晶型I”表示如在WO96/30375中所定義的“型I”。這種多晶型的X-射線衍射圖顯示出特征性晶面間距d(A)9.94，8.55，8.24，6.88，6.37，6.24，5.58，5.30，4.98，4.83，4.72，4.62，4.53，4.46，4.29，4.23，4.08，3.82，3.74，3.69，3.58，3.50，3.33，3.28，3.21，3.11，3.05，2.94，2.81，2.75，2.65，2.63，2.59。
專(zhuān)利申請(qǐng)EP0733367公開(kāi)了當(dāng)與二氯甲烷接觸時(shí)，奧氮平多晶型II被轉(zhuǎn)化成另一種多晶型。
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)No.WO02/18390公開(kāi)了一種通過(guò)粗的奧氮平、奧氮平水合物或其多晶型II從二氯甲烷中結(jié)晶制備奧氮平多晶型I的方法。如其中所描述和要求保護(hù)的，該方法包括在回流溫度下將奧氮平或其水合物或型II溶解在二氯甲烷中，用碳處理所得的熱溶液，然后趁熱過(guò)濾溶液，通過(guò)冷卻溶液使型I結(jié)晶，以及過(guò)濾出型I。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，延長(zhǎng)奧氮平從二氯甲烷中結(jié)晶過(guò)程的持續(xù)時(shí)間，以得到足夠純的終晶型I，導(dǎo)致另外的污染性化合物的形成，特別是在回流溫度下加熱期間。有時(shí)也被稱(chēng)為“雜質(zhì)S”的所說(shuō)的化合物氯化(1-(氯甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-4-基)哌嗪-1-鎓)是哌嗪環(huán)的堿性氮原子與二氯甲烷季銨化反應(yīng)的產(chǎn)物。還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)從二氯甲烷中重復(fù)的結(jié)晶不能有效地去除這種雜質(zhì)。從二氯甲烷中重復(fù)的結(jié)晶只會(huì)導(dǎo)致該雜質(zhì)進(jìn)展性累積至由藥用物質(zhì)的純度要求看來(lái)不可接受的水平。按照國(guó)際協(xié)調(diào)聯(lián)合會(huì)(ICH)的要求，雜質(zhì)水平必須不超過(guò)0,15％。另外，污染性分子的毒理學(xué)特性也是被要求的。因此雜質(zhì)S的大規(guī)模去除構(gòu)成了一個(gè)嚴(yán)重的技術(shù)難題。
如在WO02/18390中所公開(kāi)的，奧氮平從二氯甲烷中結(jié)晶的方法，包括在進(jìn)行結(jié)晶之前，用碳處理奧氮平在二氯甲烷中的熱溶液。
然而，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，用碳處理奧氮平的熱溶液，既不能提供上述不希望的雜質(zhì)的除去，甚至也不能降低其水平。
令人驚奇的是，我們發(fā)現(xiàn)，如果在結(jié)晶之前，通過(guò)將所說(shuō)的溶液與硅膠接觸，使奧氮平的溶液經(jīng)歷用硅膠的處理，則可有效地去除雜質(zhì)S。
因此，本發(fā)明提供一種用于制備藥物純奧氮平的多晶型I的方法，該方法包括奧氮平從二氯甲烷中的結(jié)晶，其中在結(jié)晶之前，在保證它們與溶液良好接觸的條件下，用硅膠處理奧氮平在二氯甲烷中的溶液。
優(yōu)選地，在上述方法的第一和優(yōu)選的變體中，使奧氮平的熱溶液與硅膠接觸，尤其在回流溫度下。
這可通過(guò)向熱的奧氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅膠，并且在回流溫度下加熱以溶解固體，然后將硅膠添加到熱的奧氮平在二氯甲烷中的溶液中，并在回流溫度下加熱同時(shí)劇烈攪拌而進(jìn)行。加熱常常持續(xù)數(shù)分鐘。完成上述處理后，趁熱過(guò)濾出硅膠，使溶液冷卻以使奧氮平能夠結(jié)晶，然后過(guò)濾出結(jié)晶的奧氮平。
有利地，上述變體包括a)將奧氮平與二氯甲烷混合；b)在回流溫度下加熱奧氮平與二氯甲烷以形成溶液；c)向熱的奧氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅膠并在回流溫度下攪拌；d)趁熱從所說(shuō)的溶液中濾出硅膠；和e)冷卻濾液并收集結(jié)晶的奧氮平型I。
按照該第一個(gè)變體的第二個(gè)實(shí)施方案，在室溫下將硅膠添加到奧氮平在二氯甲烷中的溶液中，然后在回流溫度下，優(yōu)選劇烈攪拌，加熱所述溶液。加熱常常持續(xù)數(shù)分鐘。由于冷的溶解需要更大量的二氯甲烷，所以結(jié)晶將需要二氯甲烷的部分蒸發(fā)，該蒸發(fā)在減壓下進(jìn)行以限制雜質(zhì)S的再次形成。
有利地，上述變體過(guò)程包括a)在室溫下將奧氮平溶解在二氯甲烷中；b)在室溫下向奧氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅膠；c)在回流溫度下加熱并攪拌奧氮平在二氯甲烷中的溶液和硅膠；d)趁熱濾出硅膠；和e)在減壓下減少濾液的體積、冷卻濾液并濾出結(jié)晶的奧氮平型I。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的方法，當(dāng)在回流下進(jìn)行本發(fā)明時(shí)，可以減少雜質(zhì)S的含量10倍以上。
按照上述方法的第三個(gè)變體，可不加熱溶液進(jìn)行奧氮平溶液與硅膠的接觸，利用裝填有硅膠的色譜柱，并且例如在急驟色譜法條件下，在室溫下使奧氮平的溶液通過(guò)色譜柱。這種情況下也需要更大量的二氯甲烷以在室溫下溶解奧氮平，因此如上所述，在結(jié)晶前將需要濃縮奧氮平的溶液。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，可以使用純的奧氮平作為起始的奧氮平。然而，如果是粗(技術(shù))的奧氮平，，結(jié)果也是好的，所述粗(技術(shù))的奧氮平例如在以下反應(yīng)中制備的奧氮平在鹽酸的存在下，在含水-醇的溶液中，2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈與二氯化錫反應(yīng)，接著進(jìn)行因此形成的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜與N-甲基哌嗪的反應(yīng)，如在波蘭專(zhuān)利申請(qǐng)No.P-350717中所公開(kāi)的。
一般來(lái)說(shuō)，相對(duì)于待純化的奧氮平，使用的硅膠的量以重量計(jì)為1至10％。
在本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供了藥物純的奧氮平的多晶型I，它包括以重量計(jì)低于0.15％的雜質(zhì)S氯化(1-(氯甲基)-1-甲基-4-[2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-4-基)哌嗪-1-鎓)，有利地以重量計(jì)約0.05％的雜質(zhì)S。
在本發(fā)明的第三個(gè)方面，提供了一種從奧氮平的多晶型I中去除雜質(zhì)S的方法，該方法包括用硅膠處理奧氮平型I在二氯甲烷中的溶液，然后結(jié)晶。
在上述第三個(gè)發(fā)明方面的第一個(gè)實(shí)施方案中，所說(shuō)的處理是用熱溶液進(jìn)行的，特別是在回流溫度下。
在所說(shuō)的第一個(gè)實(shí)施方案的一個(gè)變體中，將硅膠添加到熱的奧氮平型I溶液中，并在回流溫度下加熱。
有利地，上述變體包括a)將奧氮平型I與二氯甲烷混合；b)在回流溫度下加熱奧氮平型I與二氯甲烷以形成熱的溶液；c)向熱的奧氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅膠然后在回流溫度下攪拌；d)趁熱從所說(shuō)的溶液中濾出硅膠；和e)冷卻濾液并收集結(jié)晶的奧氮平型I。
在所說(shuō)的第一個(gè)實(shí)施方案的第二個(gè)變體中，將硅膠添加到室溫的奧氮平型I在二氯甲烷中的溶液中，然后在回流下加熱溶液。
有利地上述第二個(gè)變體包括a)在室溫下將奧氮平型I溶解在二氯甲烷中；b)在室溫下向奧氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅膠；c)在回流溫度下加熱并攪拌奧氮平在二氯甲烷中的溶液和硅膠；d)趁熱從所說(shuō)的溶液中濾出硅膠；和e)冷卻濾液并收集結(jié)晶的奧氮平型I。
在上述去除方法的第二個(gè)實(shí)施方案中，所說(shuō)的用硅膠處理奧氮平的溶液是在室溫下進(jìn)行的。
所說(shuō)的在室溫下的處理可有利地通過(guò)使奧氮平在二氯甲烷中的溶液通過(guò)裝填有硅膠的色譜柱，以得到濾液而進(jìn)行。
所說(shuō)的在室溫下的處理也可以通過(guò)在室溫下將硅膠添加到奧氮平在二氯甲烷中的溶液中，然后在室溫下攪拌混合物，接著在室溫下濾出硅膠，得到濾液。
當(dāng)在室溫下進(jìn)行所述處理時(shí)，在將它冷卻并結(jié)晶得到奧氮平型I之前，在減壓下濃縮濾液可能是有利的。
一般來(lái)說(shuō)，相對(duì)于待純化的奧氮平，使用的硅膠的量以重量計(jì)為1至10％。
在下面的非限制性實(shí)施例中，將進(jìn)一步描述本發(fā)明。
實(shí)施例1由粗的奧氮平制備多晶型I。
將400克粗的奧氮平(99％HPLC)加熱溶解在3000毫升二氯甲烷中。溶解后，添加20克硅膠(230-400目)。加熱攪拌混合物5分鐘并過(guò)濾。待冷卻至大約0℃后，濾出分離的結(jié)晶奧氮平。純度99.92％(HPLC)。
實(shí)施例2從二氯甲烷中結(jié)晶后奧氮平的純化將300克前面從二氯甲烷中結(jié)晶的奧氮平(型I)，它含有0.6％的1-(氯甲基)-1-甲基-4-[2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-4-基]哌嗪-1-鎓氯化物，加熱的同時(shí)溶解在2100毫升二氯甲烷中。添加30克硅膠(230-400目)。煮沸攪拌混合物5分鐘并趁熱過(guò)濾。將濾液冷卻至大約0℃，濾出結(jié)晶的奧氮平并干燥。雜質(zhì)S含量0.05％(HPLC).
權(quán)利要求
1.一種制備藥物純奧氮平多晶型I的方法，該方法包括奧氮平從其在二氯甲烷中的溶液中結(jié)晶，其中在進(jìn)行結(jié)晶之前用硅膠處理所說(shuō)的奧氮平在二氯甲烷中的溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于它包括用硅膠熱處理，尤其在回流溫度下。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于將硅膠添加到熱的奧氮平在二氯甲烷中的溶液中并在回流溫度下加熱。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于它包括a)將奧氮平與二氯甲烷混合；b)在回流溫度下加熱奧氮平與二氯甲烷以形成熱的溶液；c)向熱的奧氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅膠并在回流溫度下攪拌；d)趁熱從所說(shuō)的溶液中濾出硅膠以形成濾液；和e)冷卻濾液并收集結(jié)晶的奧氮平型I。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于在室溫下向奧氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅膠然后在回流下加熱所述溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于它包括a)在室溫下將奧氮平溶解在二氯甲烷中；b)在室溫下向奧氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅膠；c)在回流溫度下加熱并攪拌奧氮平在二氯甲烷中的溶液和硅膠；d)趁熱濾出硅膠；和e)在減壓下減少濾液的體積，冷卻濾液并濾出結(jié)晶的奧氮平型I。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在室溫下進(jìn)行所說(shuō)的用硅膠處理奧氮平溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于它包括使奧氮平在二氯甲烷中的溶液通過(guò)裝填有硅膠的柱，得到濾液。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于它包括在室溫下向奧氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅膠并在室溫下攪拌由此得到的混合物，接著在室溫下濾出硅膠，得到濾液。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其特征在于在減壓下濃縮所述濾液，冷卻并濾出結(jié)晶的奧氮平型I。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)的方法，其特征在于相對(duì)于待純化的奧氮平，硅膠的量以重量計(jì)為1至10％。
12.藥物純的奧氮平多晶型I，它包含以重量計(jì)低于0.15％的雜質(zhì)S(1-(氯甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜草-4-基)哌嗪-1-鎓氯化物)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物純奧氮平多晶型I，它包含以重量計(jì)大約0.05％的雜質(zhì)S。
14.一種從奧氮平多晶型I中去除雜質(zhì)S的方法，該方法包括用硅膠處理奧氮平型I在二氯甲烷中的溶液然后結(jié)晶。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其特征在于它包括用硅膠熱處理，尤其在回流溫度下。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其特征在于向奧氮平型I的熱溶液中添加硅膠并在回流溫度下加熱。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其特征在于它包括a)將奧氮平型I與二氯甲烷混合；b)在回流溫度下加熱奧氮平型I與二氯甲烷以形成熱的溶液；c)向熱的奧氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅膠然后在回流溫度下攪拌；d)趁熱從所說(shuō)的溶液中濾出硅膠；和e)冷卻濾液并收集結(jié)晶的奧氮平型I。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其特征在于在室溫下向奧氮平型I在二氯甲烷中的溶液中添加硅膠然后在回流下加熱所述溶液。
19.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其特征在于它包括a)在室溫下將奧氮平型I溶解在二氯甲烷中；b)在室溫下向奧氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅膠；c)在回流溫度下加熱并攪拌奧氮平在二氯甲烷中的溶液和硅膠；d)趁熱從所說(shuō)的溶液濾出硅膠；和e)冷卻濾液并收集結(jié)晶的奧氮平型I。
20.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其特征在于在室溫下進(jìn)行所說(shuō)的用硅膠處理奧氮平的溶液。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其特征在于它包括使奧氮平在二氯甲烷中的溶液通過(guò)裝填有硅膠的柱，得到濾液。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其特征在于它包括在室溫下向奧氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅膠并在室溫下攪拌由此得到的混合物，接著在室溫下濾出硅膠，得到濾液。
23.根據(jù)權(quán)利要求21或22的方法，其特征在于在減壓下濃縮濾液，冷卻并濾出結(jié)晶的奧氮平型I。
24.根據(jù)權(quán)利要求14-23任一項(xiàng)的方法，其特征在于相對(duì)于待純化的奧氮平，硅膠的量以重量計(jì)為1至10％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備藥物純奧氮平多晶型I的方法，該方法包括奧氮平從在二氯甲烷中的溶液中結(jié)晶，其中在結(jié)晶前，用硅膠處理所說(shuō)的奧氮平在二氯甲烷中的溶液，優(yōu)選在回流溫度下。還公開(kāi)了實(shí)質(zhì)上不含雜質(zhì)S的奧氮平型I，以及一種從奧氮平多晶型I中去除雜質(zhì)S的方法。
文檔編號(hào)C07D495/04GK1729195SQ200380106963
公開(kāi)日2006年2月1日 申請(qǐng)日期2003年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月20日
發(fā)明者Z·馬吉卡, T·斯托因斯基 申請(qǐng)人:阿達(dá)梅德公司