專利名稱:喹啉酮類衍生物及其可接受的鹽,其制備方法、作為制備阿立哌唑的應用及阿立哌唑的制 ...的制作方法
技術(shù)領域:
本發(fā)明涉及一種7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮及其可接受的鹽,其制備方法和作為制備7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的應用及一種阿立哌唑的制備方法。
背景技術(shù):
眾所周知,阿立哌唑系一喹啉酮類衍生物,由日本大冢公司于1988年發(fā)明,后與美國百時美-施貴寶公司聯(lián)合開發(fā),于2002年經(jīng)美國FDA批準獲得上市,目前臨床上用于治療精神分裂癥。
關于阿立哌唑的制備,已知有EP367141專利中描述的5種制備方法。該專利的說明書對其中一種制備阿立哌唑的方法進行了闡述,其合成路線是以7-羥基-3,4-二氫-喹啉-2-酮為原料,與1,4-二溴丁烷經(jīng)縮合反應后制得7-溴丁氧基-3,4-二氫-喹啉-2-酮(I),(I)再與1-(2,3-二氯苯基)哌嗪經(jīng)縮合反應后制得阿立哌唑。
用該合成路線制備阿立哌唑時,需涉及中間體(I)的制備。就EP367141專利中所描述的方法制備化合物(I)時,在堿性條件下,用水做溶劑經(jīng)回流反應制得。因1,4-二溴丁烷在此反應體系中要發(fā)生水解反應,而使該反應存在較多副反應;中間體(I)純化較困難,其質(zhì)量難以保證。
該中間體(I)所引入的雜質(zhì)將會影響下一步反應,并且所引入的雜質(zhì)也很難采用常規(guī)的重結(jié)晶等方法將其除去。成品質(zhì)量難以保證,若需獲得“藥物級”純度的阿立哌唑,則需將所獲得的粗品多次精制。盡管用此合成路線獲得阿立哌唑粗品的總收率可達50%,但采用多次精制方法獲得“藥物級”的阿立哌唑后,總收率將大幅度降低,產(chǎn)品工業(yè)化生產(chǎn)的成本增加。EP367141專利的權(quán)利要求中描述的另四種制備阿立哌唑的方法,因涉及到哌嗪環(huán)的制備,更不利于產(chǎn)品的工業(yè)化;因為在進行哌嗪環(huán)的制備時,反應溫度高于220℃,且具有副反應多,后處理困難,收率極低等特點。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮(A)及其可接受的鹽。
本發(fā)明的第二目的在于提供7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮(A)及其可接受的鹽的制備方法。
本發(fā)明的第三目的在于提供一種(A)化合物及其可接受的鹽作為制備7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮(即阿立哌唑)的應用。
本發(fā)明的第四目的在于提供一種阿立哌唑的制備方法。
本發(fā)明公開的一種7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮(A)及其可接受的鹽,可用下述式表示 (A)化合物所能形成的鹽或是無機酸鹽,或是有機酸鹽;其中的無機酸鹽優(yōu)選鹽酸鹽或硫酸鹽,有機酸鹽優(yōu)選或是富馬酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或琥珀酸鹽。
本發(fā)明的第二目的(A)化合物可由通式(B)的一種化合物或其所能形成的鹽和通式(C)的一種化合物經(jīng)常規(guī)的縮合反應后制得;
其中X表示一個鹵原子或是一個能進行類似于鹵原子發(fā)生親核取代反應的基團如磺酰氧基、羥基;R1是氫原子或堿金屬或堿土金屬。
上述通式(B)的化合物所能形成的鹽或是無機酸鹽,或是有機酸鹽。其無機酸鹽或是鹽酸鹽或是硫酸鹽;通式(B)的化合物所能形成的有機酸鹽或是醋酸鹽或是酒石酸鹽。優(yōu)選的無機酸鹽是鹽酸鹽。
上述縮合反應所選用的溶劑是四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、吡啶、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺或乙腈;優(yōu)選溶劑是乙腈、N,N-二甲基甲酰胺。所選用的堿性試劑是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉或醋酸鉀類無機堿,或是三乙胺、三甲胺、吡啶類有機堿;優(yōu)堿性試劑是碳酸鉀或三乙胺。
通式(B)的化合物可以由通式(F)的一種化合物和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(E)經(jīng)常規(guī)縮合反應后制得; 其中X=X1,X代表一個鹵原子或是一個能進行類似于鹵原子發(fā)生親核取代反應的基團如磺酰氧基或羥基。
(A)化合物還可由通式(D)的一種化合物和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(E)經(jīng)常規(guī)的縮合反應后制得 其中X表示一個鹵原子或是一個能進行類似于鹵原子發(fā)生親核取代反應的基團如磺酰氧基或羥基。
上述縮合反應選用的溶劑是四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、吡啶、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺或乙腈;所選用的堿性試劑是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉或醋酸鉀類無機堿,或是三乙胺、三甲胺、吡啶類有機堿。其中優(yōu)選的溶劑是乙腈、N,N-二甲基甲酰胺;優(yōu)選的堿性試劑是碳酸鉀、三乙胺。
上述通式(D)的化合物可以由通式(F)的一種化合物和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(E)經(jīng)常規(guī)縮合反應后制得。
本發(fā)明的第三個目的(A)化合物及其可接受的鹽作為制備7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的應用。
本發(fā)明的第四個目的一種制備7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的方法,其特征在于7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮(A)或其可接受的鹽在溶劑中,有催化劑和供氫劑存在下,經(jīng)還原反應后制備得到。
上述化合物(A)所能形成的鹽或是無機酸鹽,或是有機酸鹽。無機酸鹽或為鹽酸鹽或為硫酸鹽;有機酸鹽或醋酸鹽或酒石酸鹽。優(yōu)選為鹽酸鹽。
上述還原反應所選用的溶劑或是醇類溶劑或是醚類溶劑或是N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、醋酸、水或醇/水混合溶劑以及能與醇任意比混溶的混和溶劑;所述還原反應是指催化氫化反應或是硼氫化反應。
上述醇類溶劑或甲醇、乙醇、(異)丙醇、或(正)丁醇;上述醚類溶劑或乙醚或四氫呋喃。優(yōu)選溶劑為甲醇、乙醇、(異)丙醇或醋酸。
上述催化氫化反應時,在催化劑存在下,有供氫劑時發(fā)生的氫化反應;所述催化劑或是雷尼鎳、鉑、氧化鉑、鈀/碳、硼化鎳;所述供氫劑或是氫氣、環(huán)己烯、1,3-環(huán)己二烯、硼烷或二酰亞胺。優(yōu)選催化劑或雷尼鎳或鈀/碳;優(yōu)選供氫劑是氫氣。
縱觀本發(fā)明,我們可以看出本發(fā)明所稱的7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的制備方法,是用1,4-二溴2-丁烯(F)代替了EP367141專利中描述的1,4-二溴丁烷,在與7-羥基-3,4-二氫-喹啉-2-酮經(jīng)縮合反應后制得7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3,4二氫-2(1H)-喹啉酮(D),(D)和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(E)經(jīng)縮合反應后獲7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A),(A)經(jīng)催化氫化后制得阿立哌唑。本發(fā)明的合成路線見下所述 和EP367141專利說明書中描述的阿立哌唑的制備方法相比,本合成路線雖較專利路線多一步化學反應;但本發(fā)明采用活性高的1,4-二溴2-丁烯代替了1,4-二溴丁烷,在與7-羥基-3,4-二氫-喹啉-2-酮進行縮合反應時,具有反應條件溫和(反應溫度45℃)、副產(chǎn)物少、中間體質(zhì)量容易控制的特點。
尤其是以7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)為原料,經(jīng)還原反應制備阿立哌唑時,不僅具有反應條件溫和(反應可在室溫條件下進行),副產(chǎn)物少,收率高的特點;而且無需經(jīng)多次重結(jié)晶即可獲得“藥物級”阿立哌唑。
經(jīng)大量試驗驗證,用本合成路線制得的阿立哌唑質(zhì)量可控,收率穩(wěn)定(總收率高達35%以上),與EP367141專利描述的制備阿立哌唑的方法相比較,則更有利于產(chǎn)品的工業(yè)化。
圖1、根據(jù)本發(fā)明制備得到的7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3,4二氫-2(1H)-喹啉酮的紅外吸收光譜圖2、根據(jù)本發(fā)明制備得到的7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3,4二氫-2(1H)-喹啉酮的核磁共振氫譜吸收光譜圖3、根據(jù)本發(fā)明制備得到的7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3,4二氫-2(1H)-喹啉酮的核磁共振碳譜吸收光譜圖4、根據(jù)本發(fā)明制備得到的7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫-2-(1H)-喹啉酮的紅外吸收光譜圖5、根據(jù)本發(fā)明制備得到的7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫-2-(1H)-喹啉酮的核磁共振氫譜吸收光譜圖6、根據(jù)本發(fā)明制備得到的7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫-2-(1H)-喹啉酮的核磁共振碳譜吸收光譜圖7、根據(jù)本發(fā)明制備得到的阿立哌唑的紅外吸收光譜圖8、根據(jù)本發(fā)明制備得到的阿立哌唑的核磁共振氫譜吸收光譜圖9、根據(jù)本發(fā)明制備得到的阿立哌唑的核磁共振碳譜吸收光譜具體實施方式
下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明,可以使本領域?qū)I(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明,但不以任何方式限制本發(fā)明。
一、通式(D)的化合物可以由通式(C)的一種化合物和通式(F)的一種化合物在溶劑中進行反應,反應的溫度條件是0℃至120℃,最好是0-40℃,在幾小時至48小時內(nèi)完成該反應。至于該反應所用到的溶劑可以是以下所說的溶劑,醚類溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚;芳烴類溶劑如苯、甲苯、吡啶、二甲苯;醇類溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇;極性非質(zhì)子性溶劑如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺、乙腈。使用一種堿性試劑有助于反應的進行。所說的堿性化合物可以是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀類無機堿,也可以是三乙胺、三甲胺,吡啶類有機堿。如有必要時,可以加入一種堿金屬的碘化物,如碘化鈉、碘化鉀等作為反應促進劑。在上述的反應中通式(F)化合物和通式(C)化合物的投料比是等摩爾比至5倍摩爾量,最佳為等摩爾量至1.2倍摩爾量。
7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)可以由通式(D)的一種化合物和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(E)在溶劑中,有堿存在下進行反應,反應的溫度條件是室溫至150℃,最好是35-80℃,該反應在幾小時至24小時內(nèi)完成。至于該反應所用到的溶劑可以是以下所說的溶劑,醚類溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚;芳烴類溶劑如苯、甲苯、吡啶、二甲苯;烷烴類溶劑如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷;極性非質(zhì)子性溶劑如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺、乙腈。所說的堿性試劑可以是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀類無機堿,也可以是三乙胺、三甲胺、吡啶類有機堿。如有必要時,可以加入一種堿金屬的碘化物,如碘化鈉、碘化鉀等作為反應促進劑。在上述反應中通式(D)的化合物和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(E)的投料比是等摩爾至5倍摩爾量,最佳為等摩爾量至1.2倍摩爾量。
7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)或其可以形成的鹽在有催化劑存在下,在溶劑中進行催化氫化反應后制得,該反應的溫度條件是室溫至120℃,最好是20-55℃,反應在幾小時至24小時內(nèi)完成。該反應可以在加壓條件下進行還原,也可以在常壓下進行還原。該反應時所選用的溶劑可以是醇類溶劑如甲醇、乙醇、(異)丙醇、(正)丁醇類,也可以是醚類溶劑如乙醚、四氫呋喃,還可以是N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、醋酸、水或醇/水混合溶劑以及能與醇任意比混溶的混和溶劑。所說的還原反應是指將具有不飽和鍵的化合物(A)經(jīng)反應后生成具有飽和鍵的阿立哌唑的任意的一種還原方法。常用的還原方法有催化氫化、硼氫化方法。在采用催化氫化時,常在金屬等催化劑存在下,有供氫劑時發(fā)生的氫化反應,具體的催化劑可以是雷尼鎳、鉑、氧化鉑、鈀/碳、硼化鎳,供氫劑具體可以是氫氣、環(huán)己烯、1,3-環(huán)己二烯、硼烷、二酰亞胺等。
二、通式(B)的化合物可以由通式(F)的一種化合物和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(E)在溶劑中,有堿存在下進行,溫度條件是0℃至120℃,最好是0-35℃,在幾小時至48小時內(nèi)完成該反應。至于該反應所用到的溶劑可以是以下所說的溶劑,醚類溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚;芳烴類溶劑如苯、甲苯、吡啶、二甲苯;極性非質(zhì)子性溶劑如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺、乙腈。所說的堿性試劑可以是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀類無機堿,也可以是三乙胺、三甲胺,吡啶類有機堿。如有必要時,可以加入一種堿金屬的碘化物,如碘化鈉、碘化鉀等作為反應促進劑。在上述的反應中1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(E)和通式(F)化合物的投了比是等摩爾比至5倍摩爾量,最佳為等摩爾量至1.2倍摩爾量。
7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)可以由通式(B)的一種化合物和通式(C)的一種化合物在溶劑中,有堿存在下進行反應,反應的溫度條件是室溫至150℃,最好是35-80℃,該反應在幾小時至24小時內(nèi)完成。至于該反應所用到的溶劑可以是以下所說的溶劑,醚類溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚;芳烴類溶劑如苯、甲苯、吡啶、二甲苯;烷烴類溶劑如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷;極性非質(zhì)子性溶劑如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺、乙腈。所說的堿性試劑可以是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀類無機堿,也可以是三乙胺、三甲胺、吡啶類有機堿。如有必要時,可以加入一種堿金屬的碘化物,如碘化鈉、碘化鉀等作為反應促進劑。在該反應中,通式(B)的化合物和通式(C)的化合物的投料比是等摩爾至5倍摩爾量,最佳為等摩爾量至1.2倍摩爾量。
化合物(A)及其可接受的鹽經(jīng)還原反應后制備得到阿立哌唑。
實施例17-(4-溴-2-丁烯氧基)-3,4二氫-2(1H)-喹啉酮(D)的制備在1000ml三口瓶中依次投入5g(30mmol)7-羥基-3,4-二氫-喹啉-2-酮,7.9g(37mmol)1,4-二溴2-丁烯,6.3g(45mmol)氫氧化鉀,80ml乙腈,攪拌下50℃反應3小時,反應完畢后,抽濾,濾洗,減壓回收部分有機溶劑,加二氯甲烷20ml,蒸餾水10ml,分離有機層,水層用10ml二氯甲烷萃取三次,合并有機層,用半飽和食鹽水洗滌致約中性,干燥、抽濾、減壓回收有機溶劑,殘液加乙醇30ml,冷凍、析晶,抽濾,獲粗品,用乙醇熱溶,獲白色結(jié)晶6.2g(分子式C13H14BrNO2),mp110-111℃,收率69.8%。
IR3209(ν-NH),1680(νO=C-N,酰胺I譜帶),1517(νO=C-N,酰胺II譜帶),1269(νO=C-N酰胺III譜帶)。
1H-NMR2.6(2H,t,CH2CO),2.9(2H,t,CH2Ph),4.0(2H,d,CH2Br),4.6(2H,d,CH2O),5.8-6.0(2H,m,CH=CH),6.3(1H,d,benzene-H),6.5(1H,dd,benzene-H),7.1(1H,d,benzene-H)。
13C-NMR171(CON);157.8,138.2,129.7,116.2,108.9,102.3(benzene-C);128.8,128.7(C=C);63.3(C-O),30.9(C-Ph),26.1(C-Br),24.5(C-CO)。
7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)的制備在1000ml三口瓶中依次投入5g(17mmol)7-(4-溴2-丁烯氧基)-3,4-二氫-喹啉-2-酮,4g(17mmol)1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪,3.6g(26mmol)氫氧化鉀,80ml乙腈,加熱回流攪拌下反應10小時,反應完畢后,抽濾、濾洗,減壓回收部分有機溶劑,加二氯甲烷20ml,蒸餾水10ml,分離有機層,水層用10ml二氯甲烷萃取三次,合并有機層,用半飽和食鹽水洗滌至約中性,干燥、抽濾、減壓回收有機溶劑,殘液加乙醇3ml,冷凍、析晶,抽濾,獲粗品,用乙醇熱溶,冷凍、析晶,抽濾,干燥后獲白色結(jié)晶5.5g(分子式C23H25ClN3O2),mp164-165℃,收率71.9%。
IR3028(νNH),1679(νO=C-N,酰胺I譜帶),1518(νO=C-N,酰胺II譜帶),1242(νO=C-N酰胺III譜帶),732(νC-Cl)。
1H-NMR2.61(2H,t,CH2CO),2.64(4H,m,2×CH2),3.07(4H,m,2×CH2),3.17(2H,d,CH2N),4.60(2H,t,CH2O),5.77-5.91(2H,m,CH=CH),6.4(1H,d,benzene-H),6.54(1H,dd,benzene-H),6.94(1H,dd,benzene-H),7.04(1H,d,benzene-H),7.14(2H,t,benzene-H)。
13C-NMR172.2(CON);158.6,151.2,138.1,133.9,127.4,115.6(苯環(huán)季碳);128.5,127.4,124.5,118.5,108.6,102.2(苯環(huán)叔碳);130.6,128.6(支鏈C=C);68.2(C-O),60.2(C-N),53.2,51.2(4×C-N);30.9,24.5(2×CH2)。
7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的制備在1000ml的三口瓶中依次投入6g(m13mol)7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫(1氫)-喹啉-2-酮,50ml乙醇,6.5gRaney Ni,置換氫氣12小時,反應完畢,冷至室溫,抽濾,洗滌,減壓溶劑,冷凍結(jié)晶,經(jīng)柱層析(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)后獲白色結(jié)晶4.5g(分子式C20H27C12N3O2),mp138-139℃(文獻值139.5-140.0℃),收率78.2%。
IRVmax(film)/cm-13410(νNH),1677(νC=O),1520(δNH,νCN),1214(酰胺III帶)。
1H-NMRδ1.70-1.80(4H,m,2×CH2),2.47(2H,t,CH2CO),2.58(2H,t,CH2),2.63(4H,m,2×CH2),3.07(4H,m,2×CH2),3.95(2H,t,CH2CO),6.34(1H,d,Benzene-H),6.52(1H,dd,Benzene-H),6.94(1H,dd,Benzene-H),7.04(1H,d,Benzene-H),7.14(2H,t,Benzene-H)。
13C-NMRδ172.2(CON);158.6,151.2,138.1,133.9,127.4,115.6(苯環(huán)季碳);128.5,127.4,124.5,118.5,108.6,102.2(苯環(huán)叔碳);67.8,58.1,53.2,51.3,31.0,27.2,24.5,23.4(苯環(huán)仲碳);其中53.2,51.3為哌嗪環(huán)上的四個碳。
實施例2-67-羥基-3,4-二氫-喹啉-2-酮-1,4-二溴-2-丁烯(D)的制備將7-羥基-3,4-二氫-喹啉-2-酮(C),1,4-二溴2-丁烯(F)溶解于下列溶劑中,分別采用相應的去酸劑,加熱保溫反應,反應完畢,經(jīng)后處理、重結(jié)晶后得到產(chǎn)品(D)。見表1實例溶劑 去酸劑 溫度(℃) 時間(h) 收率(%)2 四氫呋喃 氫氧化鉀 604 61.53 乙醇 三乙胺 110 1 664 正丁醇 碳酸氫鈉 506 44.35 N,N-二甲基甲酰胺 氫化鈉 453.5 686 二甲基亞砜碳酸鉀 756 54.8實施例7-117-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)的制備將原料7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3,4-二氫-喹啉-2-酮(D)、1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪(E)溶解于下列溶劑中,分別采用相應的去酸劑,加熱保溫反應,反應完畢,經(jīng)后處理、重結(jié)晶后得到產(chǎn)品(A)。見表2實例 溶劑 去酸劑溫度(℃) 時間(h) 收率(%)7二氧六環(huán)氫氧化鉀120 8 72.38甲苯三乙胺 110 12 70.89異丙醇 氫氧化鉀7010 61.610 N,N-二甲基甲酰胺碳酸鉀 120 6 73.511 二甲基亞砜 氫化鈉 706 75.4實施例12-167-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的制備將原料7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫(1H)-喹啉-2-酮(A)溶解于下列溶劑中,分別采用如下的催化劑加氫置換反應,反應完畢,經(jīng)后處理、重結(jié)晶后得到產(chǎn)品。見表3
實例 溶劑催化劑 溫度(℃) 時間(h) 收率(%)12 四氫呋喃Pa/C 60 10 75.513 乙酸乙酯RaneyNi 55 971.114 異丙醇 RaneyNi 25 12 78.315 N,N-二甲基甲酰胺 Pa/C 45 878.616 醋酸Pa/C 25 10 85.6實施例177-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫-2-(1H)-喹啉酮鹽酸鹽的制備將1g(2.24mmol)7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)溶解于10ml甲醇中,攪拌下,緩緩滴加鹽酸乙醇溶液使pH=4,冷凍結(jié)晶,抽濾,干燥,獲白色結(jié)晶0.93g,收率86%,mp141-151℃(分解)。
將上述所獲得的(A)的鹽酸鹽參考實施例1所述的制備阿立哌唑的方法,經(jīng)還原反應(必要時,加大溶劑的量)完畢后,將反應液濃縮、堿化、萃取,干燥、濃縮,冷凍、結(jié)晶,抽濾、干燥后制得阿立哌唑。
實施例187-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫-2-(1H)-喹啉酮馬來酸鹽的制備將1g(2.24mmol)7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)溶解于10ml甲醇中,攪拌下,緩緩滴加馬來酸甲醇溶液使pH=4,冷凍結(jié)晶,抽濾,干燥,獲白色結(jié)晶1.1g,收率87.3%,mp124-131℃(分解)。
將上述所獲得的(A)的馬來酸鹽根據(jù)實施例17所述的制備阿立哌唑的方法制得阿立哌唑。
權(quán)利要求
1.下述(A)化合物 化學名稱為7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮,及其可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述,(A)化合物所能形成的鹽或是無機酸鹽,或是有機酸鹽。
3.如權(quán)利要求2所述,(A)化合物所能形成的無機酸鹽是鹽酸鹽、硫酸鹽;有機酸鹽是富馬酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或琥珀酸鹽。
4.(A)化合物的制備方法,其特征在于由通式(B)的一種化合物及其可接受的鹽和通式(C)的一種化合物經(jīng)常規(guī)縮合反應后制得; 其中X表示一個鹵原子或是一個能進行類似于鹵原子發(fā)生親核取代反應的基團;R1是氫原子或堿金屬或堿土金屬。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法,X或是磺酰氧基或羥基。
6.如權(quán)利要求4.5所述的制備方法,其中通式(B)的化合物可以由1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(E)和通式(F)的一種化合物經(jīng)常規(guī)縮合反應后制得; 其中X=X1。
7.(A)化合物的制備方法,其特征在于由通式(D)的一種化合物和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(E)經(jīng)常規(guī)縮合反應后制得; 其中X定義同權(quán)利要求4或5所述。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法,其中通式(D)的化合物由通式(C)的一種化合物和通式(F)的一種化合物經(jīng)常規(guī)縮合反應后制得;
9.(A)化合物及其可接受的鹽作為制備7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮的應用。
10.一種制備7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮的方法,其特征在于7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮(A)或其可接受的鹽在溶劑中,有催化劑和供氫劑存在下,經(jīng)常規(guī)還原反應后制得。
11.如權(quán)利要求10所述的制備方法,其中所述還原反應所選用的溶劑或是醇類溶劑或是醚類溶劑或是N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、醋酸、水或醇/水混合溶劑以及能與醇任意比混溶的混和溶劑;所述還原反應是指催化氫化反應或是硼氫化反應。
12.如權(quán)利要求11所述的制備方法,其中所述醇類溶劑或是甲醇、乙醇、(異)丙醇或是(正)丁醇;所述醚類溶劑或是乙醚或是四氫呋喃。
13.如權(quán)利要求10所述的制備方法,其中所述催化氫化反應時,在催化劑存在下,有供氫劑時發(fā)生的氫化反應;所述催化劑是雷尼鎳、鉑、氧化鉑、鈀/碳或是硼化鎳;所述供氫劑或是氫氣、環(huán)己烯、1,3-環(huán)己二烯、硼烷或是二酰亞胺。
14.如權(quán)利要求11、12或13所述的制備方法,其中所述的溶劑或是甲醇或是乙醇;催化劑或是雷尼鎳或是鈀/碳;所述供氫劑是氫氣。
全文摘要
本發(fā)明涉及7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮及其可接受的鹽,其制備方法和作為制備阿立哌唑的應用及阿立哌唑的制備方法。本發(fā)明采用活性高的1,4-二溴2-丁烯代替了1,4-二溴丁烷,在與7-羥基-3,4-二氫-喹啉-2-酮進行縮合反應時,具有反應條件溫和(反應溫度45℃)、副產(chǎn)物少、中間體質(zhì)量容易控制的特點。制備阿立哌唑時,不僅具有反應條件溫和(反應可在室溫條件下進行),副產(chǎn)物少,收率高的特點,更有利于產(chǎn)品的工業(yè)化。
文檔編號C07D215/00GK1513841SQ03135329
公開日2004年7月21日 申請日期2003年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月30日
發(fā)明者李裕林, 諸葛明, 鄧杰, 葉文潤 申請人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責任公司