專利名稱：喹啉取代的碳酸酯和氨基甲酸酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喹啉取代的碳酸酯和氨基甲酸酯衍生物及其制備方法，其提供了在6-O-取代的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合成中的重要中間體。一方面，本發(fā)明涉及制備喹啉基取代的碳酸酯或氨基甲酸酯化合物的方法和經(jīng)烯醇衍生物制備該類化合物的方法。在另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)喹啉甲醛或它們的衍生物制備碳酸酯或氨基甲酸酯化合物。
背景技術(shù)：
6-O-甲基紅霉素A(甲紅霉素)是在US4331803中公開(kāi)的強(qiáng)力大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。
制備甲紅霉素的方法通常被認(rèn)為是由紅霉素A作為起始物料開(kāi)始的四步方法步驟1任選地將9-氧代基團(tuán)轉(zhuǎn)化為肟；步驟2保護(hù)2’和4”羥基；步驟3甲基化6-羥基；和步驟4在2’、4”和9-位上脫保護(hù)。
自從發(fā)現(xiàn)甲紅霉素，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素化合物，并在1997年7月3日申請(qǐng)的共同擁有的US5866549中公開(kāi)。該化合物通常通過(guò)已知方法制備，然而，在6-位上用甲基之外的取代基的取代過(guò)程不易完成，伴隨著副反應(yīng)、副產(chǎn)物和低產(chǎn)率。
最近的發(fā)展提供了用于烷基化6-羥基基團(tuán)的更有效和更清潔的合成方法。新方法能夠在紅霉素衍生物的6位上帶有除甲基之外的取代基。1999年6月24日申請(qǐng)的共同擁有的US申請(qǐng)系列號(hào)60/149968公開(kāi)了包含使用碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物的鈀催化方法的制備6-O-取代的紅霉素衍生物的方法和制備6-O-取代的紅霉素乙酮醇化物(ketolide)的方法。
碳酸酯和氨基甲酸酯衍生物的制備包括使用各種喹啉取代的中間體。在Chem.Pharm.Bull.，1979，27(1)，270-273中，描述了3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇的合成，然而，沒(méi)有喹啉取代的碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物或制備它們的方法的已知報(bào)導(dǎo)。
發(fā)明概述各種方法描述了制備喹啉取代的中間體的方法，由該中間體得到碳酸酯，優(yōu)選叔丁基碳酸酯或氨基甲酸酯化合物。本文描述和要求保護(hù)的方法采用醇、酯、縮醛、醛和羧酸為合適的中間體化合物。中間體化合物提供了得到喹啉取代的鏈烯醇的合適物質(zhì)或中間體直接氫化得到本發(fā)明的碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物。
在一方面，本發(fā)明涉及制備下式化合物的方法R1-CH＝CHCH2OC(O)-X-R2(I)其中R1分別選自氫和任選被一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)取代的喹啉基(i)烷基，(ii)烷氧基，(iii)芳基，(iv)硝基，和(v)鹵素；R2是C1-C10烷基；X是-O-或-NR3；和R3是氫、C1-C6烷基或芳基，或R2和R3一起形成芳香環(huán)或非芳香環(huán)，該方法包括以下步驟(a)制備選自如下的中間體(i)R1-C≡CCH2OR4，其中R4是氫或羥基保護(hù)基團(tuán)；(ii)R1-CH＝CHC(O)OR5，其中R5是C1-C6低級(jí)烷基；(iii)R1-CH＝CHCH(OR6)(OR7)，其中R6和R7分別是C1-C6低級(jí)烷基；(iv)R1-CH＝CHC(O)OH；(v)R1-CH＝CHCHO；(vi)R1-C≡C-CH2-OC(O)-X-R2；和(b)還原或脫保護(hù)步驟(a)中得到的中間體；和(c)任選使步驟(b)得到的化合物和?；噭┡己稀?br> 中間體(i)至(v)被還原以得到鏈烯醇衍生物。鏈烯醇與?；噭?，例如酰鹵、酸酐、氨基甲酰鹵和芳香和非芳香雜環(huán)的酸衍生物進(jìn)行偶合反應(yīng)以得到式(I)化合物。中間體(vi)可直接氫化以得到化合物(I)。
因此，經(jīng)鏈烯醇制備式(I)化合物的一種方法通常包括(a)制備式R1-CH＝CHCH2OR4化合物，其中R1和R4是如上定義的；(b)任選脫保護(hù)步驟(a)中得到的化合物；和(c)使式R1-CH＝CHCH2OH化合物與?；噭┓磻?yīng)。
制備式(I)化合物的另一種方法包括(a)制備式R1-C≡C-CH2-OC(O)-X-R2化合物，其中R1和R2是如上定義的；和(b)氫化步驟(a)中得到的化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及制備下式化合物的方法 其中R1、R2和X是如上定義的，和R8選自(i)-CH＝CH-R11，其中R11是氫或烷基；和(ii)-C≡CR11。
該方法包括步驟(a)使下式的化合物 或 其中X1是鹵化物，與式R8-M或R8-M-X1的有機(jī)金屬化合物，其中R8和X1是如上定義的和M是金屬，和酰基化試劑反應(yīng)；(b)任選氫化步驟(a)中得到的其中R8是炔基或取代的炔基的化合物，得到其中R8是鏈烯基或取代的鏈烯基的相應(yīng)化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及制備如上定義的式(I)或式(II)化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及選自如下的化合物(a)R1-CH＝CHC(O)OR5；(b)R1-CH＝CHCH(OR6)(OR7)；(c)R1-CH＝CHC(O)OH；(d)R1-CH＝CHCHO；(e)R1-C≡C-CH2-OC(O)-X-R2；和(f)R1-CH＝CHCH2OH；其中R1、R2、R5、R6和R7是如上定義的。
本發(fā)明的方法提供在紅霉素衍生物，例如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和紅霉素酮醇化物乙醇化合物的合成中用作中間體的碳酸酯或氨基甲酸酯化合物。式(I)或式(II)化合物適用于制備帶有6-O-喹啉基取代的丙烯取代基的6-O-取代的紅霉素衍生物。
發(fā)明詳述許多術(shù)語(yǔ)用于本文以指定本發(fā)明的特定要素，如果使用，意指如下含義用于本文的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”或“烷基”是指直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)。其中x和y分別表示1-20整數(shù)的“CX-CY烷基”和“CX-CY”是指含有由x和y指明的碳原子數(shù)目的烷基，例如術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)。舉例性的低級(jí)烷基或烷基包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”是指含有2-6個(gè)碳原子和具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團(tuán)，鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-、3-、4-或5-己烯基等和它們的異構(gòu)形式。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指含有2-6個(gè)碳原子和具有至少一個(gè)碳-碳叁鍵的直鏈或支鏈烴基團(tuán)，炔基的實(shí)例包括乙炔基、炔丙基、次丙基等和它們的異構(gòu)形式。
術(shù)語(yǔ)“極性非質(zhì)子溶劑”是指缺乏容易除去的質(zhì)子的極性有機(jī)溶劑，包括，但不限于，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三銨、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯等或它們的混合物。
術(shù)語(yǔ)“?；噭笔侵冈谟H核位置上能夠取代?；虬被柞；鶊F(tuán)的取代基，包括，但不限于，酰鹵、酸酐、氨基甲酰鹵、芳香和非芳香雜環(huán)的酸衍生物等。舉例性的?；噭┌?，但不限于，二叔丁基焦碳酸酯(dicarbonate)、二異丙基焦碳酸酯、叔丁基氯甲酸酯(非商業(yè)上可獲得的)、2-(叔丁氧基羰基-氧基亞氨基)-2-苯基乙腈、N-叔丁氧基羰基氧基琥珀酰亞胺、1-(叔丁氧基羰基)-咪唑、二環(huán)己基氨基甲酰基氯、二苯基氨基甲?；?、二異丙基氨基甲?；薄徇Ｂ?、羰基二咪唑等。
1999年6月24日申請(qǐng)的共同擁有的US申請(qǐng)系列號(hào)60/140968描述了制備6-O-取代的大環(huán)內(nèi)酯類衍生物的方法，它涉及取代或未取代的烯丙基碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物與大環(huán)內(nèi)酯類核，尤其是乙酮醇化物核的偶合。該方法舉例說(shuō)明了在母體化合物核上引入取代或未取代的烯丙基碳酸酯和氨基甲酸酯取代基的許多合成方法中的一種。
本文描述了許多制備中間體和由其得到的相應(yīng)碳酸酯或氨基甲酸酯化合物的方法。舉例性的方法在方案1-7中說(shuō)明，它們用于舉例說(shuō)明本發(fā)明的方法，而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。由于包括在所要求保護(hù)的發(fā)明之內(nèi)，注意和考慮在方案中描述的化合物的異構(gòu)體形式。對(duì)所公開(kāi)的實(shí)施方案的各種改變和改性對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的，該改變和改性在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并可進(jìn)行而不違背其精神和范圍。
制備鏈烯醇中間體的一種方法包含偶合炔丙基醇和鹵代喹啉，還原由此得到的化合物得到相應(yīng)的鏈烯醇，由如下方案1中舉例說(shuō)明。
方案1 根據(jù)方案1，其中X1是溴、氯或碘的商業(yè)上可獲得的鹵代喹啉(1)與取代或未取代的炔丙基醇在堿和鈀基催化劑存在下反應(yīng)，反應(yīng)在20℃-100℃的溫度下進(jìn)行，溫度優(yōu)選為約25℃-約90℃。
炔丙基醇是未取代的或被羥基保護(hù)基團(tuán)R4取代的。保護(hù)基團(tuán)可以是許多可市購(gòu)的羥基保護(hù)基團(tuán)之一。用于R4的典型羥基保護(hù)基團(tuán)包括，但不限于，四氫吡喃基、芐基、三甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲?；?、乙?；?、新戊?；?、甲磺?；图妆交酋；?。保護(hù)基團(tuán)的完整討論和最有效的溶劑由T.W.Greene和P.G.M.Wuts在有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)，第3版，John Wiley & Son，Inc.，1999中提供。
喹啉基起始物料的至少一個(gè)碳原子被選自溴、氯和碳的鹵素取代，例如溴喹啉、氯喹啉和碘喹啉。鹵代喹啉任選地被脂族或芳香取代基以及含氮基團(tuán)取代，包括，但不限于，烷基、烷氧基、芳基和硝基。
所使用的催化劑是0價(jià)鈀物質(zhì)或它是通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法就地產(chǎn)生的，如鈀三苯基膦。參見(jiàn)如Beller等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1995，34(17)，1848。鈀催化劑可選自乙酸鈀、四(三苯基膦)-鈀和三(聯(lián)亞芐基乙酸酯)二鈀。
在使用促進(jìn)劑，優(yōu)選膦時(shí)，用乙酸鈀或披鈀炭(palladium oncarbon)處理以容易的方法進(jìn)行。合適的膦選自三苯基膦、雙(二苯基膦)甲烷、雙(二苯基膦)乙烷、雙(二苯基膦)丙烷、1，4-雙(二苯基膦)丁烷、雙(二苯基膦)-戊烷、三(鄰甲苯基)膦等。鈀催化劑與膦的比率通常為1∶1-約1∶8。
鹵化物，例如鹵化銅或相轉(zhuǎn)移催化劑，如四丁基鹵化銨或四丁基硫酸氫銨，可與鈀基催化劑一起使用以增強(qiáng)偶合反應(yīng)。優(yōu)選鹵化銅是溴化銅和碘化銅，優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移催化劑是四丁基溴化銨。
用于本發(fā)明的有用堿是有機(jī)或無(wú)機(jī)堿，舉例性的無(wú)機(jī)堿包括，但不限于，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銨等或它們的混合物。有機(jī)堿包括，但不限于，二甲基氨基吡啶、吡啶、二甲胺、二乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙胺、三乙胺、哌啶、吡咯烷、吡咯、三異丙基胺等或它們的混合物。
反應(yīng)可以在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，典型的非質(zhì)子溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三銨、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、甲苯、庚烷、乙腈和乙酸乙酯，優(yōu)選的溶劑是乙腈和N，N-二甲基甲酰胺。
進(jìn)行反應(yīng)的舉例性條件在如下表1中描述。
表1
在上述表1中所述的條件用于舉例說(shuō)明，不是以任何方式限制本由偶合反應(yīng)得到的炔醇(2)可還原得到鏈烯醇(3)，炔醇(2)可通過(guò)催化半氫化還原或用氫化鋁型試劑還原，分別得到如下說(shuō)明的鏈烯醇中間體的順式和反式異構(gòu)體。
方案2
在方案2中，鏈烯醇的順式異構(gòu)體(3-cis)可通過(guò)使用氫氣的催化半氫化或通過(guò)使用供氫源，例如甲酸銨、甲酸、芐基三乙基甲酸銨、肼、環(huán)己二烯等或它們的混合物的催化轉(zhuǎn)移氫化制備。兩種方法均使用金屬催化劑，例如鈀、鉑或鎳。用于半氫化的典型催化劑包括，但不限于，雙二氯三苯基膦合鈀(II)、乙酸鈀、四(三苯基膦)鈀、三(聯(lián)亞芐基丙酮)二鈀、披鈀炭、鈀/碳酸鈣、鈀/硫酸鋇、阮內(nèi)鎳和鉑黑氧化物。
某些添加劑適用于催化半氫化反應(yīng)，通過(guò)以改善的收率得到順式異構(gòu)體。一種合適的添加劑是3，6-二硫雜-1，8-辛二醇，然而，各種其它添加劑可用于氫化反應(yīng)中。
使炔醇與氫化鋁型試劑反應(yīng)得到反式異構(gòu)體(3-trans)。反應(yīng)通常在-20℃-25℃進(jìn)行，適用于反應(yīng)的氫化鋁型試劑是例如，氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁或Red-Al(在甲苯中的雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉)。約1-約2摩爾當(dāng)量的氫化鋁與1摩爾當(dāng)量的3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇起始物料反應(yīng)。
用于氫化鋁型還原的合適反應(yīng)介質(zhì)是無(wú)水四氫呋喃，反應(yīng)還可以在極性非質(zhì)子溶劑，例如二甲氧基乙烷或甲基叔丁基醚和非極性非質(zhì)子溶劑，例如甲苯中進(jìn)行。
當(dāng)鏈烯醇的R4是羥基保護(hù)基團(tuán)時(shí)，在將醇轉(zhuǎn)化為碳酸酯或氨基甲酸酯基團(tuán)之前將化合物脫保護(hù)。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，按照保護(hù)基團(tuán)的性質(zhì)，羥基的脫保護(hù)過(guò)程可在酸性或堿性條件下進(jìn)行。適用于羥基脫保護(hù)的方法概述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts在有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)，第2版，John Wiley & Son，Inc.，1991中描述，其引入本文作為參考文獻(xiàn)。
鏈烯醇(3)向碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物的轉(zhuǎn)化可用各種試劑進(jìn)行。如下所示，得到的產(chǎn)物混合物保持接近比例的順?lè)串悩?gòu)體，這說(shuō)明在區(qū)域中心轉(zhuǎn)化過(guò)程保持定向。
方案3反應(yīng)物產(chǎn)物 根據(jù)方案3，?；噭┡c還原反應(yīng)得到的喹啉取代的鏈烯醇(3-cis或3-trans)反應(yīng)，將該醇轉(zhuǎn)化為所需的式(I)的碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物，其順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體分別相應(yīng)于化合物(4-cis)和(4-trans)，其中X分別是-O-和R2是C1-C10-烷基。反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑中在約-30℃-50℃的溫度下進(jìn)行，加入有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿有助于反應(yīng)。
?；噭⑵渲蠿和R2是如上定義的式-C(O)-X-R2的基團(tuán)放置在羥基的氧原子上，適用于制備碳酸酯衍生物的酰基化試劑通常是酰鹵和酸酐，它包括，但不限于，二叔丁基焦碳酸酯和二異丙基焦碳酸酯。其它舉例性的試劑包括叔丁基氯甲酸酯、2-(叔丁氧基-羰基氧基亞氨基)-2-苯基乙腈、N-叔丁氧基羰基氧基-琥珀酰亞胺和1-(叔丁氧基-羰基)-咪唑等。為制備優(yōu)選的碳酸酯，3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯，優(yōu)選用二叔丁基焦碳酸酯處理3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇中間體。
式(I)的氨基甲酸酯衍生物可通過(guò)使鏈烯醇與適合的氨基甲酰氯或芳香或非芳香氮雜環(huán)的酰氯在堿存在下反應(yīng)制備。用于制備氨基甲酸酯化合物的舉例性酰基化試劑選自氨基甲酰鹵和芳香和非芳香含氮雜環(huán)的酸衍生物，包括，但不限于二環(huán)己基氨基甲?；?、二苯基氨基甲?；?、二異丙基氨基甲?；?、嗎啉酰氯、羰基二咪唑等。
非質(zhì)子溶劑選自上述組中，優(yōu)選的溶劑是甲苯，二氯甲烷也適用于該反應(yīng)。當(dāng)在反應(yīng)混合物中加入相對(duì)于鏈烯醇起始物料約0.01-約0.05摩爾當(dāng)量的相轉(zhuǎn)移試劑時(shí)，鏈烯醇的轉(zhuǎn)化以更容易的方式進(jìn)行。各種相轉(zhuǎn)移試劑適用于該反應(yīng)，包括，但不限于，四正丁基鹵化銨和四正丁基硫酸氫銨，優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移試劑是四正丁基硫酸氫銨。
此外，炔醇(2)與?；噭┡己弦缘玫绞絉1-C≡C-CH2-OC(O)-X-R2的碳酸酯或氨基甲酸酯中間體，其中R1和R2是如上定義的，它可被還原得到式(I)的鏈烯基碳酸酯或氨基甲酸酯化合物。中間體可通過(guò)催化半氫化過(guò)程還原以得到式(I)的衍生物。中間體優(yōu)選使用鉛中毒的5％鈀/碳酸鈣(Lindlar催化劑，Pd/CaCO3/Pb)和氫氣還原，得到順式異構(gòu)體(3-cis)。與一當(dāng)量炔醇起始物料反應(yīng)的Lindlar催化劑的比例為約0.005-約0.2重量/重量當(dāng)量。
制備碳酸酯的另一種方法涉及用炔丙基醇、鹵化銅或更優(yōu)選碘化銅和二氯雙(三苯基膦)鈀(II)在三乙胺存在下在非質(zhì)子溶劑中處理鹵代喹啉。由此得到的炔醇通過(guò)氫化或Red-Al還原方法還原得到鏈烯醇，它可以與酰基化試劑偶合得到所需的衍生物。
制備炔醇的另一種優(yōu)選方法包括使鹵代喹啉與炔丙基醇、四丁基溴化銨和乙酸鈀或披鈀炭反應(yīng)，并結(jié)合膦。反應(yīng)在仲胺，例如哌啶或乙腈或THF和水的混合物存在下完成，炔醇與Red-Al的還原用四氫呋喃溶劑完成，得到的鏈烯醇與?；噭?，例如二叔丁基焦碳酸酯在堿和四丁基硫酸氫銨存在下在二氯甲烷或甲苯中偶合。
鹵代喹啉起始物料優(yōu)選選自3-溴喹啉或3-碘喹啉，最優(yōu)選的鹵代喹啉是3-溴喹啉。
制備鏈烯醇的其它可能的方法包含如下方案中所述的使用丙烯醛縮醇或乙烯基酯試劑。
方案4 如方案4中所述，鹵代喹啉(1)與具有式CH2＝CHCH(OR6)(OR7)的丙烯醛縮醇(7)，其中R6和R7分別是C1-C6烷基，在堿存在下經(jīng)鈀催化反應(yīng)偶合。反應(yīng)在約90℃-約110℃溫度下在極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。
適用于偶合炔丙基醇與鹵代喹啉的鈀催化劑也可以用于使起始物料與丙烯醛縮醇反應(yīng)。適用于偶合的丙烯醛縮醇包括，但不限于丙烯醛縮二甲醇、丙烯醛縮二乙醇、丙烯醛縮二異丙醇、丙烯醛縮二正丁醇、丙烯醛縮二正戊醇、丙烯醛縮乙醇甲醇、丙烯醛縮異丙醇甲醇等。相對(duì)于鹵代喹啉所使用的丙烯醛縮醇的比例通常約1∶1-約4∶1。
膦任選地與乙酸鈀催化劑一起使用，合適的膦選自如上所述與方案1中的炔醇偶合有關(guān)的組。用于偶合丙烯醛縮醇與鹵代喹啉的優(yōu)選膦是三(鄰甲苯基)膦，膦相對(duì)于鈀催化劑的比例通常為約1∶1-約8∶1。
加入相轉(zhuǎn)移試劑，優(yōu)選四丁基硫酸氫銨得到碳酸酯。
無(wú)機(jī)或有機(jī)堿適合用于反應(yīng)，它選自如上所述的組中，反應(yīng)在如上所述的非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。
由此得到的其中R6和R7分別是C1-C6烷基的甲醛縮醇(8)隨后用酸處理以得到丙烯醛(9)。酸選自各種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸，它們選自鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、檸檬酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸、吡啶鎓對(duì)甲苯磺酸等或它們的混合物。
丙烯醛的制備方法允許在還原過(guò)程中使用較溫和的還原劑，例如硼烷配位試劑。丙烯醛與硼烷配位試劑的還原得到鏈烯醇，如上所述，它轉(zhuǎn)化為式(I)的碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物。還原過(guò)程在室溫下在選自如上所述用于炔醇與鹵代喹啉偶合的組中的非質(zhì)子溶劑中完成。舉例性的硼烷配位試劑包括，但不限于硼烷二甲基硫化物、硼烷-四氫呋喃配合物、硼烷-吡啶配合物、硼烷-嗎啉、硼烷-三甲基胺配合物、硼烷叔丁基胺、硼烷-N，N-二異丙基乙胺、硼烷二甲胺、4-(硼烷-二甲基氨基)吡啶、硼烷-4-乙基嗎啉和硼烷-4-甲基嗎啉。約0.25-約1當(dāng)量的硼烷配位試劑與1當(dāng)量3-(3-喹啉基)丙烯醛，最優(yōu)選的硼烷配位試劑是硼烷叔丁基胺。
同樣，硼氫化物還原劑適用于反應(yīng)，典型的硼氫化物還原劑選自硼烷、硼烷-甲基硫化物、硼烷-甲基硫化物與添加劑，例如BF3.OEt2或B(OMe)3、9-硼雙環(huán)壬烷、硼氫化鋰、單獨(dú)的硼氫化鈉或與添加劑，例如AlCl3或TiCl4、硼氫化鋰和硼氫化鉀。
氫化鋁還原劑，例如二異丁基氫化鋰和單獨(dú)的氫化鋁鋰或與AlCl3一起也適用于還原中。
鈀偶合反應(yīng)也可使用式CH2＝CHC(O)OR5的乙烯基酯(10)進(jìn)行，其中R5是C1-C6烷基，以制備3-(喹啉基取代的)-2-丙烯-1-烷基酯(11)，其中R5是C1-C6烷基。用乙烯基酯和乙酸鈀處理鹵代喹啉，不使用膦，得到烷基酯。反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑中在堿存在下并添加相轉(zhuǎn)移試劑，例如四丁基溴化銨或四丁基氯化銨進(jìn)行。
適用于反應(yīng)的舉例性乙烯基酯包括，但不限于，丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯等。
用于轉(zhuǎn)化反應(yīng)的鏈烯醇起始物料用兩種方法中的一種由烷基酯得到。烷基酯與在如上方案1中所述的氫化鋁試劑的直接還原在上述條件下得到醇。在室溫下用相對(duì)于每當(dāng)量烷基酯約1-約10摩爾當(dāng)量堿處理烷基酯(11)得到羧酸(12)，它可在溫和還原條件下，用硼還原劑，例如硼氫化物或硼烷配位還原劑進(jìn)一步還原得到醇。
不同的方法得到仲碳酸酯衍生物，其在本發(fā)明的另一方面中描述，下式的化合物 其中R1分別選自氫和任選被一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)取代的喹啉基(i)烷基，(ii)烷氧基，(iii)芳基，(iv)硝基，和(v)鹵素；R2是C1-C10烷基；X是-O-或-NR3，其中R3是氫、C1-C6烷基或芳基，或R2和R3一起形成芳香或非芳香環(huán)；和R8是-CH＝CH-R11或-C≡CR11，其中R11是氫或烷基；可在大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和乙酮醇化物化合物的6-O-烷基化過(guò)程中用作中間體。紅霉素衍生物的6-O-位的烷基化在類似于如US申請(qǐng)系列號(hào)60/140968中所述的使用伯碳酸酯的合成的方式完成。
仲碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物可通過(guò)至少兩種合成方法中的一種制備。在一種方法中，2-鹵代-喹啉-3-醛起始物料用有機(jī)金屬試劑和酰基化試劑處理得到所需式的化合物。在另一方法中，喹啉甲醛與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，隨后用有機(jī)鋰化合物處理。如下所述，化合物與?；噭┓磻?yīng)得到式(III)化合物。
方案5 2-鹵代-3-喹啉甲醛(13)可以與有機(jī)金屬試劑R8-M或R8-M-X1反應(yīng)，其中R8是如上定義的，M表示金屬，和X1是鹵化物，用?；噭┨幚淼玫奖Ｗo(hù)的仲碳酸酯。鹵代喹啉甲醛優(yōu)選是2-碘代-3-喹啉甲醛。與有機(jī)金屬試劑的反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑中完成。舉例性的有機(jī)金屬試劑是乙烯基溴化鎂、乙烯基氯化鎂等。合適的鋰試劑可與由此得到的產(chǎn)物反應(yīng)，隨后與合適的?；噭┓磻?yīng)得到仲碳酸酯。
合適的有機(jī)鋰試劑是烷基鋰試劑，優(yōu)選的烷基鋰試劑是正丁基鋰。
有機(jī)金屬試劑與喹啉甲醛(14)和酰基化試劑反應(yīng)得到式(III)化合物。優(yōu)選的試劑，喹啉-3-甲醛是商業(yè)上可獲得的化合物。然而，該物質(zhì)的成本是昂貴的($230/5g，Aldrich，Milwaukee，WI，U.S.A.)。用于制備該起始物料的新方法提供更有效和成本有效的合成方法，可用于制備喹啉甲醛物質(zhì)或根據(jù)如下所述的用于制備喹啉取代的碳酸酯的方法。
方案6 用于其中X1是鹵化物的甲醛(carboxaldehyde)(13)合成的起始物料可通過(guò)由Meth-Cohn等在J.C.S.Perkin I，1520-1530(1981)描述的N-乙?；桨返腣ilsmeier-Haack甲?；^(guò)程制備。喹啉-2-鹵代-3-甲醛被分離和干燥得到起始物料，或另外，將醇或原甲酸試劑直接加入反應(yīng)混合物中得到喹啉-2-鹵代-3-甲醛縮醇(16)，其中R9和R10分別是C1-C6烷基。
用于該反應(yīng)的試劑是由式R9-OH表示的醇或式HC(OR10)3表示的原甲酸酯，其中R9是C1-C6烷基和R10是C1-C3烷基。適用于本發(fā)明的醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、戊醇和己醇或它們的混合物。有用的原酯的實(shí)例是原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三異丙基酯等。痕量的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸有助于轉(zhuǎn)化過(guò)程，例如它們通常選自乙酸、甲酸、對(duì)甲苯磺酸、鹽酸、磷酸、硫酸等。
喹啉-2-鹵代-3-甲醛縮醇的鹵素基團(tuán)的除去通過(guò)用金屬催化劑和氫氣在堿存在下處理完成。金屬催化劑包括，但不限于鈀、有機(jī)鈀和鈀基化合物。合適金屬催化劑的實(shí)例是鈀黑氧化物、披鈀炭、乙酸鈀、氯化鈀、三芳基膦鈀配合物、鉑黑氧化物等。用于金屬催化的偶合反應(yīng)的合適試劑和條件的概述在Heck等的J.Org.Chem.，197237，2320中描述。
反應(yīng)在有機(jī)溶劑中在相對(duì)于甲醛縮醇起始物料約1-約6摩爾當(dāng)量的堿存在下進(jìn)行。優(yōu)選使用約4摩爾當(dāng)量堿。所使用的舉例性的溶劑是有機(jī)溶劑，例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、異丙醇等，或它們的混合物。有機(jī)堿，例如胺和無(wú)機(jī)堿適用于反應(yīng)。有用的胺包括，但不限于，仲胺和叔胺，例如二甲胺、二乙胺、三乙胺、二異丙基乙胺、二乙基氨基吡啶和吡啶。無(wú)機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銨等。
通過(guò)用酸水解由甲醛縮醇(17)得到甲醛(14)在有機(jī)或無(wú)機(jī)溶劑中進(jìn)行。酸是有機(jī)和無(wú)機(jī)酸。合適的無(wú)機(jī)酸包括硫酸、鹽酸等，優(yōu)選的溶劑是有機(jī)溶劑，例如甲醇、乙醇、異丙醇等。優(yōu)選的弱酸是甲酸和乙酸。
甲醛提供用于合成伯和仲碳酸酯衍生物的合適起始物料。在甲醛中加成有機(jī)金屬試劑化合物產(chǎn)生中間體配合物，它與酰基化試劑，例如二叔丁基焦碳酸酯和二異丙基焦碳酸酯偶合得到碳酸酯。其它舉例性的?；噭┦侨缟纤龅?。本發(fā)明的氨基甲酸酯衍生物可通過(guò)使用氨基甲?；然蚍枷慊蚍欠枷愕s環(huán)的酰氯制備。
合適的有機(jī)金屬試劑用式R8-M和R8-M-X1表示，其中R8是取代或未取代的C1-C6鏈烯基或C1-C6炔基，如式-CH＝CH-R11或-C≡CR11的取代基，其中R11是氫或烷基，M表示金屬，和X1是鹵化物。所使用的有機(jī)金屬試劑優(yōu)選是有機(jī)鋰或有機(jī)鎂試劑，例如格利雅試劑。優(yōu)選的試劑選自式R8-M和R8-M-X1的試劑，其中M是鋰或鎂，和X是溴、氯和碘。常用的格利雅試劑在Y.H.Lai，Synthesis 1981，104中描述，列為本文參考文獻(xiàn)。舉例性的有機(jī)金屬試劑是叔丁基鋰、二乙基鎂、乙炔基溴化鎂、乙炔基氯化鎂、乙烯基溴化鎂、乙烯基氯化鎂等。
反應(yīng)在選自上述用于制備炔醇的組的非質(zhì)子溶劑中完成，用于反應(yīng)的合適溫度是約-10℃至約-15℃。
其中R8是-C≡CR11的式(II)的炔基-1-取代的喹啉化合物可通過(guò)鈀催化的氫化反應(yīng)，使用氫氣任選地還原為相應(yīng)的鏈烯基取代的碳酸酯。用于還原炔基-1-取代的喹啉碳酸酯的優(yōu)選鈀催化劑是Lindlar催化劑(鉛中毒的5％鈀/碳酸鈣或Pd/CaCO3/Pb)。
反應(yīng)在選自四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和異丙醇的極性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
甲醛(14)也可與乙酸酯(18)，其中R5是C1-C6烷基，用有機(jī)或無(wú)機(jī)堿縮合以得到伯碳酸酯或氨基甲酸酯，這在如下方案7中描述。
方案7 用于反應(yīng)的合適乙酸酯用H3C-C(O)(OR5)，(18)表示，其中R5是C1-C6烷基，選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。相對(duì)于甲醛優(yōu)選使用約0.5摩爾當(dāng)量-約2摩爾當(dāng)量堿。用于反應(yīng)的典型堿包括，但不限于，叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、六甲基二硅氮烷鈉、六甲基二硅氮烷鉀、二異丙基酰胺鋰等。叔丁醇鉀是優(yōu)選的堿。
使用相對(duì)不昂貴的試劑，乙醛與甲醛(14)縮合得到丙烯醛中間體(9).縮合可以在酸存在下用乙酐進(jìn)行。由此得到的產(chǎn)物的還原得到相應(yīng)的鏈烯醇，用于還原丙烯醛中間體的優(yōu)選方法是用硼氫化物試劑，例如硼氫化鈉的還原方法。
用于本發(fā)明的所述方法尤其適用于制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯基衍生物，它是式(I)化合物，具有用于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的6-O-烷基化反應(yīng)的優(yōu)選結(jié)構(gòu)。為得到3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基氨基甲酸酯，例如3-溴喹啉與炔丙基醇偶合，通過(guò)催化半氫化方法還原得到3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇。3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇與能在端羥基的氧原子上放置叔丁基的酰基化試劑，優(yōu)選二叔丁基焦碳酸酯偶合得到3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯。
在另一優(yōu)選方法中，3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇與酰基化試劑偶合得到碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物，它可氫化得到式(I)化合物。用于反應(yīng)的優(yōu)選?；噭┦嵌宥』固妓狨?。
在另一優(yōu)選方法中，將2-氯-3-喹啉甲醛轉(zhuǎn)化為2-碘-3-喹啉，并與乙烯基溴化鎂反應(yīng)，隨后與正丁基鋰和?；瘎?，優(yōu)選二叔丁基焦碳酸酯反應(yīng)。通過(guò)該方法制備的1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯是式(II)化合物。
經(jīng)鏈烯醇中間體制備式(I)化合物的方法可一般描述為包括步驟(a)制備式R1-CH＝CHCH2OR4化合物，其中R1和R4是如上定義的；(b)任選脫保護(hù)步驟(a)中得到的化合物；和(c)使式R1-CH＝CHCH2OH化合物與酰基化試劑反應(yīng)。
制備式(I)化合物的另一種方法包括(a)制備式R1-C≡C-CH2-OC(O)-X-R2化合物，其中R1和R2是如上定義的；和(b)氫化步驟(a)中得到的化合物。
另一種方法能夠通過(guò)直接偶合炔丙基醇衍生物與?；噭┮约皻浠叉I得到所需化合物而制備碳酸酯和氨基甲酸酯衍生物。
另一方面，本發(fā)明涉及下式化合物R1-CH＝CHCH2OC(O)-X-R2或 (I)(II)
其中X是-O-或-NR3-；R1分別選自氫和被一個(gè)或多個(gè)如下的取代基任選取代的喹啉基(i)烷基，(ii)烷氧基，(iii)芳基，(iv)硝基，和(v)鹵素；R2是C1-C10烷基；R3是氫或C1-C6烷基；或R2和R3一起形成芳香或非芳香環(huán)；和R8選自(i)-CH＝CH-R11；和(ii)-C≡CR11，其中R11是氫或烷基。
本發(fā)明還涉及下式的中間體化合物(a)R1-CH＝CHC(O)OR5，其中R1分別選自氫和被一個(gè)或多個(gè)如下的取代基任選取代的喹啉基(i)烷基，(ii)烷氧基，(iii)芳基，(iv)硝基，和(v)鹵素；和R5是C1-C6低級(jí)烷基；(b)R1-CH＝CHCH(OR6)(OR7)；其中R6和R7分別是C1-C6烷基；(c)R1-CH＝CHC(O)OH；(d)R1-CH＝CHCHO；(e)R1-C≡C-CH2-OC(O)-X-R2；其中R2是C1-C10烷基；X是-O-或-NR3；R3是氫、C1-C6烷基或芳基；或R2和R3一起形成芳香或非芳香環(huán)；或(f)R1-C＝CHCH2OH。
中間體通過(guò)前述的方法制備，在獲得所需的式(I)、(II)和(III)的碳酸酯和氨基甲酸酯中提供有用化合物。
通過(guò)參考如下參考實(shí)施例和實(shí)施例將更好理解本發(fā)明的方法。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可進(jìn)行各種改變和改性而不違背本發(fā)明的范圍。參考實(shí)施例和實(shí)施例用于提供舉例說(shuō)明，以更好地理解本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例參考實(shí)施例1
如下參考實(shí)施例說(shuō)明制備喹啉-2-氯-3-甲醛化合物的方法，所述化合物可用作制備喹啉-3-甲醛的起始物料。
參考實(shí)施例1喹啉-2-氯-3-甲醛在配備機(jī)械攪拌器、溫度探針、等壓滴液添加漏斗和干燥氮?dú)夤芫€的1L三頸燒瓶中加入二甲基甲酰胺(54.1g，0.74mol)，將其在冰/鹽/水浴中冷卻到0-5℃，在混合物中緩慢加入磷氯氧化物(317.5g，2.07mol)，同時(shí)監(jiān)測(cè)NMT+10℃的內(nèi)部溫度。添加過(guò)程通常需要30分鐘，得到的漿狀物在0-5℃下混合30分鐘。經(jīng)等壓滴液添加漏斗一次加入N-乙?；桨?40.0g，0.296mol)，移去冷卻浴，反應(yīng)混合物溫?zé)岬?5℃。用薄層色譜法(40∶60乙酸乙酯/庚烷)監(jiān)控反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，將混合物冷卻到室溫，然后轉(zhuǎn)移到滴液漏斗中。將混合物滴加到包含在裝有機(jī)械攪拌器和在冰/鹽/水浴中冷卻的3L三頸燒瓶中的冷卻到0-5℃的1.5升水中。得到的黃色漿狀物在0-5℃下攪拌30分鐘，隨后過(guò)濾。過(guò)濾出固體，用水洗滌以中和，隨后空氣干燥。固體隨后在40℃下在真空烘箱中干燥2天以得到39.0g產(chǎn)物，為淺黃色粉末固體。
實(shí)施例1-8實(shí)施例1-8說(shuō)明制備式(I)的3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯的方法。
實(shí)施例13-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯的制備步驟(1)制備3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(方案1，化合物(2))向預(yù)先用氮?dú)獯祾叩母稍?L三頸燒瓶中加入3-溴喹啉(118.77g，570mmol)、炔丙基醇(71.9g，1.28mol，2.25當(dāng)量)、三乙胺(1500ml)、碘化銅(I)(3.62g，19mmol，0.033當(dāng)量)和二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(6.67g，9.5mmol)。將得到的混合物機(jī)械攪拌，加熱至回流3小時(shí)。冷卻后，機(jī)械攪拌三乙胺溶液，加熱至回流3小時(shí)。在冷卻后，過(guò)濾三乙胺溶液，用三乙胺(300ml)洗滌。隨后減壓濃縮濾液得到固體，將其懸浮在5％含水碳酸氫鈉溶液(600ml)中，用乙酸乙酯(1×600ml)提取。過(guò)濾后殘留的固體以相同方法處理。合并的乙酸乙酯提取物與硅膠(15g)和脫色炭(3g)一起攪拌，隨后通過(guò)C鹽床過(guò)濾。減壓濃縮濾液得到褐色固體，將其在45℃下用真空烘箱干燥過(guò)夜。分離得到92.14g(88.3％收率)3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇。MS(CI)(M+H)+在184；1H NMR(300MHz CDCl3)δ4.56(s，2H)，4.70(s，寬峰，1H)，7.57(m，1H)，7.70(m，1H)，7.77(d，1H)，8.10(d，1H)，8.10(s，1H)，9.05(s，1H).
步驟(2A)制備順3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(方案2，化合物(3-cis))向1L三頸圓底燒瓶中加入3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(31.65g，173mmol)、乙醇(550ml)和鉛中毒的5％鈀/碳酸鈣(Lindlar催化劑，750mg，0.024當(dāng)量)。多相混合物上方的氣氛用氫氣吹掃，隨后氫氣經(jīng)氣泡鼓入反應(yīng)中。反應(yīng)過(guò)程用TLC(1∶1乙酸乙酯/庚烷)監(jiān)控。在反應(yīng)完成(～16小時(shí))后，混合物用氮?dú)獯祾?，通過(guò)C鹽床真空過(guò)濾。產(chǎn)物濾液在減壓下濃縮，得到的殘余物溶解在乙酸乙酯(750ml)中，用2N鹽酸(2×750ml)提取。含水酸性產(chǎn)物溶液隨后用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)到pH9，然后用乙酸異丙基酯(2×700ml)反萃取。有機(jī)物隨后用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和減壓下濃縮得到油狀物。由順式和反式鏈烯醇組成的產(chǎn)物油狀物3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(29.5g，92.2％)經(jīng)快速色譜法(1∶1乙酸乙酯/庚烷)以分離純順式鏈烯醇。分離出順式和反式鏈烯醇，進(jìn)行1H NMR分析。順式鏈烯醇的偶合常數(shù)Jab是11.67Hz，而反式鏈烯醇的偶合常數(shù)Jab為15.93Hz。
步驟(2B)制備反式3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(方案2，化合物(3-trans))向干燥的帶夾套的250mL三頸圓底燒瓶中加入雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉(Rek-Al，在甲苯中的70％wt溶液，11.0g，38.1mmol，1.39當(dāng)量)和無(wú)水THF(20ml)。在該預(yù)冷卻(0-2℃)和機(jī)械攪拌的溶液中經(jīng)等壓滴液漏斗加入3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(5.0g，27.32mmol)的THF(50ml)溶液，溫度不允許上升超過(guò)15℃。在加完后(20分鐘)，使混合物溫?zé)岬绞覝?，攪?小時(shí)。隨后將溶液冷卻到0℃，通過(guò)加入含水10％硫酸(20ml)猝滅，從而內(nèi)部溫度不上升超過(guò)15℃。兩相反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×100ml)洗滌，用含水濃氨水調(diào)節(jié)含水酸性產(chǎn)物溶液的pH到pH9-10，用乙酸乙酯(2×125ml)反萃取。合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾和減壓濃縮得到唯一的3-(3-喹啉基)反-2-丙烯-1-醇固體4.1g，81％。
步驟(3)制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(方案1，化合物(I))向帶有頂部機(jī)械攪拌器的500ml三頸圓底燒瓶中加入作為順式和反式異構(gòu)體混合物(81％順式和19％反式)的3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(13.03g，70.43mmol)、二叔丁基焦碳酸酯(16.91g，77.48mmol，1.11當(dāng)量)、四正丁基硫酸氫銨(742mg，2.17mmol)和二氯甲烷(135ml)。將得到的攪拌混合物冷卻到0-5℃，此時(shí)在45分鐘內(nèi)加入含水25％氫氧化鈉(33.3ml)從而使內(nèi)部溫度不上升超過(guò)20℃。用TLC(3∶2乙酸乙酯/庚烷)顯示反應(yīng)完成后(1-4小時(shí))，反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50ml)稀釋，用水(2×125ml)洗滌。有機(jī)物用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮得到3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯18.35g，91.4％，為油狀物。該物質(zhì)可通過(guò)硅膠柱用庚烷/丙酮/三乙胺(9∶1∶0.1)洗脫進(jìn)一步純化以除去較低Rf雜質(zhì)。隨后減壓濃縮產(chǎn)物洗脫液，通過(guò)乙酸乙酯的共沸蒸餾進(jìn)一步干燥，該過(guò)程得到純化的碳酸酯無(wú)色油狀物，它保持順式和反式異構(gòu)體的最初比率17.50g87.2％。
實(shí)施例2制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯步驟(1)制備3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇叔丁基碳酸酯向帶有氮?dú)馊肟诤晚敳繑嚢杵鞯母稍?L三頸圓底燒瓶中加入3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(15.81g，86.39mmol)、二叔丁基焦碳酸酯(22.48g，103mmol，1.19當(dāng)量)、四正丁基硫酸氫銨(0.86g，2.54mmol，0.029當(dāng)量)和二氯甲烷(300ml)。將得到的懸浮液機(jī)械攪拌，同時(shí)在5分鐘內(nèi)加入25％w/w含水氫氧化鈉溶液(38g)。將得到的兩相混合物攪拌4小時(shí)，隨后經(jīng)HPLC和TLC發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成?；旌衔镉盟?200ml)和二氯甲烷(100ml)稀釋，在攪拌10分鐘后，沉降15分鐘，分層。有機(jī)層用水(1×200ml)和20％含水NaCl(1×200ml)洗滌，有機(jī)物然后與15g硫酸鈉一起攪拌，過(guò)濾和減壓下汽提為油狀物。殘留油狀物溶解在乙酸異丙基酯/己烷(1∶1，100ml)中，通過(guò)小的硅膠墊(8g)。墊用相同的洗脫液(100ml)漂洗，合并的濾液減壓濃縮，在真空烘箱中嚴(yán)格干燥得到3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇叔丁基碳酸酯淺橙黃色油狀物24.50g，100％。
步驟2制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(化合物(I))向250ml的單頸圓底燒瓶中加入3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇叔丁基碳酸酯(1.52g，5.37mmol)、異丙醇(30ml)和鉛中毒的5％鈀/碳酸鈣(Lindlar催化劑，75mg，0.049當(dāng)量)。機(jī)械攪拌(快速)懸浮液，溶液上方的氣氛用氫氣吹掃，隨后氫氣氣泡通過(guò)反應(yīng)攪拌混合物，使反應(yīng)在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)0.45μ濾片過(guò)濾，用10ml異丙醇漂洗。合并的濾液在減壓下濃縮，殘余物(1.55g)溶解在9ml庚烷/丙酮(8∶1)中，通過(guò)硅膠柱(1.5g)用8∶1∶0.01庚烷/丙酮/三乙胺洗脫。合并所需餾分，減壓濃縮得到3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯1.1g，71.9％。
實(shí)施例3制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯步驟(1)制備3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇向1L三頸圓底燒瓶中加入37.2g四正丁基溴化銨、19.62g披鈀炭(5％負(fù)載，含水50％)和3.62g三苯基膦，燒瓶裝上回流冷凝器、溫度計(jì)、等壓添加漏斗和氮?dú)馊肟诮庸堋Ｍㄟ^(guò)向燒瓶施加真空使固體脫氣，以氮?dú)?該過(guò)程重復(fù)3次)放空。加入哌啶(69.0g)、乙腈(132g)和3-溴喹啉(48.0g)，將反應(yīng)混合物加熱到50℃。在15分鐘內(nèi)滴加炔丙基醇(22.8g)，未觀察到明顯放熱。反應(yīng)混合物在50℃下加熱，直至HPLC監(jiān)測(cè)證明反應(yīng)完成(約8小時(shí))。
一旦完成，反應(yīng)混合物通過(guò)1/2″費(fèi)爾特洛爾過(guò)濾劑柱熱過(guò)濾(以除去催化劑)，收集的固體用50ml異丙醇洗滌，將合并的濾液緩慢加入1.5L快速攪拌的蒸餾軟水中。加完后持續(xù)混合10分鐘，通過(guò)過(guò)濾收集固體產(chǎn)物。過(guò)濾的固體用150ml蒸餾軟水洗滌兩次，真空干燥(氮?dú)獯祾撸嫦錅囟鹊陀?0℃)過(guò)夜得到41.85g(99％收率)棕黃色固體。相對(duì)于已知的標(biāo)準(zhǔn)，測(cè)量的效力(potency)是85％。
步驟(2)制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇用氫化方法(實(shí)施例1，步驟(2A))或Red-Al方法(實(shí)施例2，步驟(2B))，還原如上的3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇得到鏈烯醇。
步驟(3)制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯根據(jù)實(shí)施例1，步驟(3)中描述的方法，將如上的鏈烯醇轉(zhuǎn)化為3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯。
實(shí)施例4制備順式3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯步驟(1)制備順式3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇向帶有熱電偶的干燥3000ml三頸夾套燒瓶中加入3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(76g，415.3mmol)(實(shí)施例3，步驟(1))、5％Pd/CaCO3(1.52g)和3，6-二硫雜-1.8-辛二醇(0.76g)。加入3A乙醇(1125ml)，得到的混合物在室溫(19℃)下劇烈攪拌?；旌衔锷戏降臍夥沼脷錃獯祾?，隨后排空。該吹掃和排空過(guò)程重復(fù)兩次，在反應(yīng)混合物上方放氫氣球，還原過(guò)程的進(jìn)程用HPLC分析監(jiān)控。25小時(shí)后，反應(yīng)停止。
混合物通過(guò)硅藻土床過(guò)濾，燒瓶和濾餅用3A乙醇洗滌。減壓濃縮濾液，將混合物溶解在甲基異丁基酮(MIBK，400ml)中，溶液通過(guò)費(fèi)爾特洛爾柱(38g)，用MIBK(125ml)漂洗燒瓶和濾餅直至濾液為無(wú)色。合并的濾液濃縮到200ml的體積，隨后用MIBK(270ml)稀釋，此時(shí)，引發(fā)順式-PQ醇的結(jié)晶。結(jié)晶溶液在攪拌下用庚烷(270ml)緩慢研制，隨后冷卻至0℃過(guò)夜。產(chǎn)物用冷MIBK/庚烷(3∶4，150ml)洗滌。濕濾餅在50℃下真空烘箱干燥6小時(shí)得到順式-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(50.0g，70.0％收率，調(diào)節(jié)了起始物料的效力)。用HPLC測(cè)定純度為98.9％。
步驟(2)順式-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇的保護(hù)將固體順式3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(10.0g，54.1mmol)、二叔丁基焦碳酸酯(17.6g，80.6mmol，1.5當(dāng)量)、甲苯(43g)和四正丁基硫酸氫銨(0.68g，2.0mmol)混合，在三頸圓底燒瓶中攪拌(機(jī)械)。向該攪拌混合物中在10分鐘內(nèi)緩慢加入含水氫氧化鈉溶液(28g水和7.0g氫氧化鈉)。兩相混合物的溫度由18℃溫?zé)岬?1℃1.5小時(shí)，隨后在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)溶液隨后用甲苯(33ml)和水(19ml)稀釋，分層(含水pH12)，有機(jī)物依次用水(1×28ml)和5％含水氯化鈉(1×28ml)洗滌。水層的pH分別是10和9。有機(jī)物隨后用含水氯化鈉溶液(7g氯化鈉，水28g)洗滌，隨后在減壓和50℃的浴溫下濃縮。得到的油狀物用庚烷(2×100g)處理(Chase)，殘余物溶解在55ml庚烷中以引發(fā)結(jié)晶。在-5℃下收集產(chǎn)物，用冷庚烷(10ml)洗滌，在室溫下真空干燥得到白色至灰白色固體(13.6g，88.3％)。HPLC測(cè)定純度為98.7％。
實(shí)施例5制備順式-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯向30加侖的反應(yīng)器中加入3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(5000g，27.3mol)(實(shí)施例3，步驟(1))、5％Pd/CaCO3-Pb(100g)和3，6-二硫雜-1，8-辛二醇(50g)。在加入無(wú)水乙醇(75L，60kg)前，放空反應(yīng)器并用氮?dú)獯祾呷巍５玫降幕旌衔镌?psi氫氣壓力和18℃的夾套溫度下攪拌23小時(shí)。在反應(yīng)完成后，釋放壓力，放空反應(yīng)器，用氮?dú)獯祾呷?，隨后過(guò)濾?；旌衔锿ㄟ^(guò)C鹽床過(guò)濾，在反應(yīng)器中噴射20kg(25L)乙醇，再次通過(guò)過(guò)濾器過(guò)濾。在配衡的多線轉(zhuǎn)鼓中收集合并的產(chǎn)物濾液，進(jìn)行進(jìn)一步加工。
向50加侖反應(yīng)器中加入四丁基硫酸氫銨(0.34kg，1.0mol)和乙醇?xì)浠芤?27.3gmol)。在真空和NMT 60℃的夾套溫度下蒸餾出乙醇，殘余物溶解在甲苯(25)中，在NMT65℃的夾套溫度再次減壓濃縮。殘余物再次溶解在甲苯(18kg)中，用GC分析乙醇的存在。向反應(yīng)器中加入二叔丁基焦碳酸酯(8.9kg，40.8mol)和甲苯(18kg)，內(nèi)部溫度上升到NMT30℃。向保持在內(nèi)部溫度NMT40℃的反應(yīng)混合物中緩慢加入含水氫氧化鈉溶液(3.4kgNaOH和14kg水)，在反應(yīng)中，兩相懸浮液完全溶解得到透明琥珀色溶液。使反應(yīng)進(jìn)行直至用HPLC測(cè)定完成。
溶液用甲苯(16.4kg)和水(9.4kg)稀釋，分離有機(jī)層，用水(2×14kg)和25％含水氯化鈉溶液(17.5kg)洗滌。有機(jī)溶液隨后通過(guò)C鹽床過(guò)濾，在真空和夾套溫度為NMT65℃下蒸餾甲苯產(chǎn)物濾液。再次加入甲苯(14kg)以溶解殘余物，隨后將溶液排入清潔和配衡的聚丙烯小口玻璃瓶中，隨后用甲苯漂洗，兩步的總收率是92％。
實(shí)施例6制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯向100ml圓底燒瓶中加入四氫吡喃基保護(hù)的3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(1.92g，7.19mmol)、Lindlar催化劑(77mg)和無(wú)水乙醇(22ml)。得到的混合物在氫氣氣氛(氣球，0.3psi)下攪拌46小時(shí)。反應(yīng)用HPLC和TLC跟蹤，在部分轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物(12％產(chǎn)物，88％起始物料)后終止。過(guò)濾混合物以除去催化劑，減壓濃縮濾液得到油狀物1.95g。四氫吡喃醇保護(hù)的3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法脫保護(hù)，根據(jù)實(shí)施例1步驟(1)中所述的方法處理得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例7制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯步驟(1)3-溴喹啉與丙烯醛縮二乙醇的Heck偶合(方案4，化合物(9))將3-溴喹啉(2g，9.6mmol)、丙烯醛縮二乙醇(1.5g，11.5mmol)、三(鄰甲苯基)膦(0.23g，0.76mmol)和乙酸鈀(43mg，0.2mmol)在三乙胺(6ml)中的混合物在氮?dú)庀略?00℃加熱4小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完成，粗產(chǎn)物相當(dāng)于方案4的化合物(8)。在冷卻到室溫后，混合物用15ml稀鹽酸猝滅，產(chǎn)物用10ml二氯甲烷提取，有機(jī)層用15ml水洗滌，過(guò)濾除去不溶物質(zhì)，真空濃縮得到淺棕色油狀物(1.35g)。柱色譜法(硅膠，20∶80乙酸乙酯/己烷)得到3-(3’-喹啉基)丙烯醛(0.75g，42.6％)(化合物(9)，方案4)，為淺黃色結(jié)晶。MS(M+H+)＝184；H1NMR(ppm)6.93(1H，dd)，7.6(1H，dd)，7.62(1H，dd)，7.8(1H，m)，7.9(1H，dd)，8.15(1H，d)，8.32(1H，d)，9.12(1H，d)，9.8(1H，d).
步驟(2)用硼烷叔丁基胺還原3-(3’-喹啉基)丙烯醛(方案4，化合物(6))在室溫下將硼烷叔丁基胺(0.06g，0.7mmol)加入3-(3’-喹啉基)丙烯醛(0.32g，1.7mmol)在四氫呋喃(10ml)中的攪拌溶液中，混合物在室溫下攪拌90分鐘，用10ml水猝滅，用2×20ml乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，用10ml水洗滌，濃縮得到3-(3’-喹啉基)烯丙基醇(0.3g)。
步驟(3)制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯根據(jù)實(shí)施例1的步驟(3)處理3-(3’-喹啉基)烯丙基醇得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例8制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯步驟(1)制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯酸酯(方案4，化合物(11))在帶有頂部攪拌器和含有3L二甲基甲酰胺(無(wú)水)的5L圓底燒瓶中混合3-溴喹啉(300g，1.44mmol)、丙烯酸乙酯(168g，1.68mmol)、乙酸鈀(II)(32.3g，144mmol)、四丁基溴化銨(478g，1.44mol)和碳酸氫鈉(483.9g，5.76mol)。反應(yīng)混合物用加熱罩加熱到90℃，在30分鐘后，用HPLC未檢測(cè)到3-溴喹啉。將反應(yīng)溶液用冰浴冷卻到室溫，加入2.65L乙酸乙酯。有機(jī)層用1500ml水洗滌，水層用4×1L的1∶1甲苯/乙酸乙酯提?。缓喜⒌挠袡C(jī)層隨后用6×1L鹽水洗滌，蒸發(fā)得到217.4g(65％的所需產(chǎn)物)。
步驟(2)制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(方案4，化合物(6))將3-(3-喹啉基)-2-丙烯酸酯(141g，0.621mol)溶解于在帶有頂部攪拌的5L圓底燒瓶中的2.0L無(wú)水二氯甲烷中，用異丙醇/干冰浴冷卻到-57℃。以緩慢物流加入二異丁基氫化鋁(1.55L，在二氯甲烷中1.0M)，保持反應(yīng)混合物的溫度低于-40℃。30分鐘后，原料酯被消耗。在用干冰/丙酮冷卻過(guò)程中，滴加434ml甲醇，使混合物溫?zé)岬绞覝?。隨后在溶液中分批加入2L10％酒石酸鉀鈉，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。分層，有機(jī)層用2L含水氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到固體，它由乙酸乙酯中重結(jié)晶得到71g(62％)桃色固體的收率。
步驟(3)制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(方案4，化合物(I))將烯丙醇(115.4g，623mmol)、二叔丁基焦碳酸酯(163.2g，748mmol)和四丁基硫酸氫銨(6.35g，18.7mmol)在721ml二氯甲烷中混合，冷卻到0-5℃，加入在293ml水中的氫氧化鈉(92.7g，2.32mol)。在氮?dú)庀聰嚢璺磻?yīng)溶液，使其溫?zé)岬绞覝剡^(guò)夜。將混合物在水和二氯甲烷(各自310ml)之間分配，水層用另外200ml二氯甲烷提取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)得到285.8g粗物質(zhì)，它用硅膠色譜法20/80乙酸乙酯/己烷純化得到136.7g(81％)3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯。
實(shí)施例9制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯向帶有機(jī)械攪拌器、J-Kem溫度探針、轉(zhuǎn)移套管和干燥氮?dú)夤芫€的1L三頸圓底燒瓶中加入3-(3-喹啉基)-2-丙烯酸酯(18.78g，88.07mmol，1.0當(dāng)量)和370ml(19.7ml/g)干二氯甲烷。將內(nèi)容物混合以溶解，隨后冷卻到-50℃±5℃。在2小時(shí)內(nèi)緩慢加入DIBAL在甲苯中的溶液(99.82g 25wt％溶液；25.0g活性DIBAL，175.78mmol，2.00當(dāng)量)，在添加過(guò)程中溫度保持在NMT-45℃，在T＝2小時(shí)時(shí)取HPLC試樣，顯示反應(yīng)完成。
通過(guò)緩慢加入19ml甲醇猝滅反應(yīng)，保持NMT-30℃的溫度。隨后加入200ml 15％酒石酸鉀鈉溶液，在添加過(guò)程中，再次保持在NMT-30℃的溫度。反應(yīng)混合物隨后溫?zé)岬?℃，在室溫下攪拌1小時(shí)。移去冷卻浴，使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，攪拌過(guò)夜。第二天早晨，除去水相并遺棄，有機(jī)相用2×95ml水洗滌。
將合并的有機(jī)相冷卻到0-5℃，隨后加入25.0gBOC(叔丁氧基羰基)酐，隨后是1.2g四丁基硫酸氫銨和55ml25％含水氫氧化鈉。移去冷卻浴，使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，攪拌過(guò)夜。在T＝16.5小時(shí)的HPLC顯示2.2％的殘留起始物料。另加入3.8gBOC酐，在T＝19.5小時(shí)時(shí)重新取樣顯示0.8％的殘留起始物料，反應(yīng)被認(rèn)為是完成了。過(guò)濾反應(yīng)混合物，分離出水相并丟棄。有機(jī)相用2×95ml水洗滌，通過(guò)18.7g快速級(jí)硅膠墊過(guò)濾，硅膠墊用1×100ml新鮮二氯甲烷洗滌，粗碳酸酯用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。在用75ml庚烷處理得到的稠棕色油狀物后，殘余物由95ml庚烷中結(jié)晶。得到的漿狀物冷卻到0-5℃，保溫NLT1小時(shí)，通過(guò)加入25ml庚烷稀釋，隨后過(guò)濾。濕餅用25ml新鮮冷庚烷洗滌，在真空干燥器(dessicator)中干燥過(guò)夜。
干燥后的物質(zhì)重11.09g(68.0％收率)，HPLC純度為98.3％。
實(shí)施例10制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯向帶有機(jī)械攪拌器、J-Kem溫度探針、轉(zhuǎn)移套管和干燥氮?dú)夤芫€的1L三頸圓底燒瓶中加入3-(3-喹啉基)-2-丙烯酸酯(18.78g，88.07mmol，1.0當(dāng)量)和280ml(15ml/g)干THF。將內(nèi)容物混合以溶解，隨后冷卻到-50℃±5℃。在2小時(shí)內(nèi)緩慢加入DIBAL在甲苯中的溶液(102.02g的25wt％溶液；25.5g活性DIBAL，179.33mmol，2.03當(dāng)量)，在添加過(guò)程中溫度保持在NMT-45℃，一旦加入完畢，即將反應(yīng)混合物溫?zé)岬?30±5℃。在T＝3小時(shí)時(shí)取HPLC試樣，顯示反應(yīng)完成。
通過(guò)緩慢加入50ml冷自來(lái)水猝滅反應(yīng)，保持NMT-30℃的溫度。反應(yīng)混合物隨后溫?zé)岬?℃，在溫度下攪拌NLT2小時(shí)。移去冷卻浴，使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，攪拌過(guò)夜。
第二天早晨，過(guò)濾反應(yīng)混合物以除去沉淀的鋁鹽，鹽用另加的2×100ml新鮮THF洗滌。將合并的有機(jī)相冷卻到0-5℃，隨后加入20.0gBOC酐，隨后是1.1g四丁基硫酸氫銨和55ml 25％含水氫氧化鈉。在T＝4.74小時(shí)的HPLC顯示8.8％的殘留起始物料。另加入6.0gBOC酐和10ml 25％含水氫氧化鈉。反應(yīng)混合物隨后在室溫下攪拌過(guò)夜。
第二天早晨，HPLC分析顯示仍存在起始物料。需要另加的BOC酐(16.0g)和氫氧化鈉溶液(20ml)以促進(jìn)反應(yīng)完成(T＝29.5小時(shí))。
過(guò)濾粗反應(yīng)混合物以除去固體，殘余的有機(jī)相用2×50ml水和1×50ml鹽水洗滌。水相隨后用50ml甲苯反萃取。濃縮合并的有機(jī)相成稠油狀物。在用75ml庚烷處理得到的深棕色油狀物后，殘余物由75ml庚烷中結(jié)晶。得到的漿狀物冷卻到0-5℃，保溫NLT1小時(shí)，通過(guò)加入25ml庚烷稀釋，隨后過(guò)濾。濕餅用25ml新鮮冷庚烷洗滌，在真空干燥器中干燥過(guò)夜。
干燥后的物質(zhì)重16.74g(66.6％收率)，HPLC純度為98.9％。
實(shí)施例11制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯步驟(1)制備3-(3’-喹啉基)-2-丙烯酸(方案4，化合物(12))將甲基3-(3’-喹啉基)-2-丙烯酸酯(25g，117mmol)(方案4，化合物(11)；參見(jiàn)實(shí)施例8，步驟(1)的制備方法)和甲醇(125ml)加入帶有頂部攪拌器的三頸圓底燒瓶中。將氫氧化鈉(23.5g，588mmol)溶解在水(50ml)中，并加入懸浮液中得到均勻溶液。反應(yīng)溶液攪拌1-3小時(shí)，隨后加入附加的水(250ml)。隨后分批加入濃鹽酸，直至溶液略酸性(55-60ml，12N)，這導(dǎo)致白色固體的沉淀。通過(guò)過(guò)濾分離固體，用水和甲醇洗滌，白色的結(jié)晶產(chǎn)物隨后在真空烘箱中在室溫下干燥，分離的收率為20g，86％至22.2g，95％。
步驟(2)制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(方案4，化合物(6))將3-(3’-喹啉基)-2-丙烯酸(2.5g，12.5mmol)和四氫呋喃(50ml)加入帶有溫度探針和磁攪拌器的圓底燒瓶中，將懸浮液冷卻到0℃，迅速加入4-甲基嗎啉(1.93g，1.9mmol)，隨后在30分鐘內(nèi)緩慢加入異丁基氯甲酸酯(1.93g，14mmol)，保持內(nèi)部溫度低于5℃。混合物隨后在0℃下再攪拌1小時(shí)，隨后過(guò)濾到冷卻到0℃的水(7.5ml)中。將淺黃色溶液保持在0℃，在45分鐘內(nèi)分批加入硼氫化鈉(1g，26.5mmol)以保持溫度低于5℃。加完后，反應(yīng)溶液在0℃再攪拌1.5小時(shí)。
在0℃下緩慢加入3N鹽酸(40ml)以猝滅反應(yīng)，得到的桔紅色溶液用乙酸乙酯(50ml)提取以除去某些雜質(zhì)。含有產(chǎn)物的酸性水層用飽和碳酸氫鈉溶液中和，用乙酸乙酯提取(4×50ml)。合并的有機(jī)提取物用硫酸鎂干燥，通過(guò)硅膠柱過(guò)濾以除去部分紅色。得到的淺黃色液體經(jīng)濃縮得到粗醇，為桔紅色油狀物(1.87g，10.1mmol，81％收率，HPLC純度90％)。
步驟(3)制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇根據(jù)實(shí)施例1的步驟(3)處理得到所需的叔丁基碳酸酯。
實(shí)施例12-16實(shí)施例12-16涉及制備1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯的方法。
實(shí)施例12經(jīng)2-碘-3-喹啉甲醛制備1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(方案5，化合物(II))步驟(1)制備2-碘代-3-喹啉甲醛(方案5，化合物(13))向帶有氮?dú)馊肟诤晚敳繑嚢杵鳌⒒亓骼淠鞯母稍锶i圓底燒瓶中加入2-氯-3-喹啉甲醛(20g，104mmol)和乙腈(200ml)，隨后加入碘化鈉(39g，260mmol)和濃鹽酸(催化量，4ml)，將溶液加熱至回流6小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至約一半體積，傾入水(250ml)和飽和碳酸鈉(100ml)中，碘代衍生物結(jié)晶，將其過(guò)濾，在40℃下真空干燥48小時(shí)。收率＝21g(71％)步驟(2)制備1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯在-5℃下向2-碘代-3-喹啉甲醛(3g，10.6mmol)在THF(25ml)中的溶液中加入乙烯基溴化鎂(1M溶液，10.8ml，10.8mmol)。在該溫度下攪拌直至起始物料消失，這需要約1小時(shí)。加入N-丁基鋰(8.5ml，2.5M溶液，21.2mmol)，將溶液再攪拌25分鐘，隨后用叔丁醇猝滅(1.63g，22mmol，僅C-2陰離子被猝滅)。隨后加入二叔丁基焦碳酸酯(2.54g，11.6mmol)溶液，溶液在-5℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)溶液隨后用MTBE(60ml)和10％氯化銨溶液(25ml)處理。有機(jī)層再次用飽和氯化鈉溶液洗滌，將其濃縮成橙色油狀物，由在0℃下靜置過(guò)夜結(jié)晶，它用于烷基化實(shí)驗(yàn)。收率＝2.8g(92.7％)。
實(shí)施例13
經(jīng)與乙炔基氯化鎂縮合制備1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(方案5，化合物(II))步驟(1)喹啉-3-甲醛與乙炔基氯化鎂縮合(方案5，化合物(II)，其中R8是-C≡CR14和R11是氫)向在-150℃下的喹啉-3-甲醛(5g，31.8mmol)在四氫呋喃(15ml)中的攪拌漿狀物中在-10至-15℃加入乙炔基氯化鎂(66.8ml，33.4mmol，在THF中0.5M)。在加完后將形成的透明溶液在-15℃下攪拌30分鐘，HPLC顯示反應(yīng)完全。在-10至-15℃下用套管將溶液轉(zhuǎn)移到二叔丁基焦碳酸酯(7.84g，41.3mmol)在四氫呋喃(10ml)中的攪拌溶液中，將混合物在1小時(shí)內(nèi)溫?zé)岬?0℃，HPLC顯示格利雅加合物完全消失。將反應(yīng)混合物冷卻到-50℃，用50ml甲基叔丁基醚稀釋，用低于10℃的在水(45g)中的檸檬酸(8g)溶液猝滅。在混合30分鐘后，有機(jī)層用60ml飽和碳酸氫鈉和2×30ml水洗滌。有機(jī)溶液通過(guò)過(guò)濾助劑床過(guò)濾，濾液真空下濃縮成油狀物。油狀物用2×50ml乙酸乙酯共沸干燥得到粗油狀物(10.4g)。柱色譜法(硅膠，30∶70乙酸乙酯/己烷)得到所需產(chǎn)物的純餾分(8.65g)，為非常粘稠的淺黃色油狀物。收率為96.1％。
MS(m/z)284(M+H).H1NMR(ppm，CDCl3)9.08(d，1H)，8.35(d，IH)，8.12(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.75(m，1H)，7.58(m，1H)，7.47(d，1H)，2.82(d，1H)，1.50(s，9H).
步驟(2)制備1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(方案5，化合物(II)，其中R8是-CH＝CHR11和R11是氫)將1-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇叔丁基碳酸酯(1.5g，5.3mmol)在異丙醇(30ml)中的溶液脫氣，氮?dú)獯祾邇纱?，加入鉛中毒的5％鈀/碳酸鈣(Lindlar催化劑，0.11g，0.05mmol)?；旌衔锉慌趴諆纱?，將氫氣球放置在燒瓶上方，在室溫下劇烈攪拌過(guò)夜。HPLC顯示反應(yīng)完成，過(guò)濾出催化劑。濾液真空濃縮得到油狀物(1.57g)，油狀物用柱色譜法(硅膠，30∶70乙酸乙酯/己烷)純化得到純產(chǎn)物(1.41g)。收率為93.3％。MS(m/z)286(M+H)+.H1NMR(ppm，CDCl3)8.94(d，1H)，8.15(d，1H)，8.11(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.70(m，1H)，7.52(m，1H)，6.27(s，1H)，6.05-6.18(m，2H)，5.30-5.45(m，2H)，1.50(s，9H).
實(shí)施例14經(jīng)與乙炔基溴化鎂縮合制備1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(方案5，化合物(II))向在-15℃下的喹啉-3-甲醛(5g，31.8mmol)在四氫呋喃(15ml)中的攪拌溶液中在-10至-15℃加入乙炔基溴化鎂(66.8ml，在THF中0.5M)，50分鐘后HPLC顯示反應(yīng)完全。在-10至-15℃下將溶液轉(zhuǎn)移到二叔丁基焦碳酸酯(7.84g，35.9mmol)在四氫呋喃(10ml)中的攪拌溶液中，轉(zhuǎn)移后，將混合物溫?zé)岬绞覝?，HPLC檢測(cè)反應(yīng)在3小時(shí)后完成。將反應(yīng)混合物冷卻回到-50℃，用50ml甲基叔丁基醚稀釋，用低于10℃的在水(45ml)中的檸檬酸(8g)溶液猝滅。有機(jī)層用60ml飽和碳酸氫鈉和200ml水洗滌。過(guò)濾后，濃縮有機(jī)層至干，用2×50ml乙酸乙酯共沸干燥得到棕色油狀物(9.5g)。柱色譜法(硅膠，30∶70乙酸乙酯/己烷)得到純產(chǎn)物(8.45g)。收率為93.4％。
由該反應(yīng)得到的產(chǎn)物與由乙炔基氯化鎂得到的產(chǎn)物相同，產(chǎn)物可通過(guò)實(shí)施例13，步驟(2)描述的方法還原得到1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯。
實(shí)施例15經(jīng)與乙烯基氯化鎂縮合制備1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(方案5，化合物(II))向在-10℃下的喹啉-3-甲醛(3g，19.1mmol)在四氫呋喃(15ml)中的攪拌溶液中在-5至-10℃加入在THF中的乙烯基氯化鎂溶液(11.3ml，15wt％，d＝0.975g/ml)，加完后HPLC顯示反應(yīng)完成。在-10至-15℃下用套管將此棕色溶液轉(zhuǎn)移到二叔丁基焦碳酸酯(4.4g，22.9mmol)在THF(10ml)中的攪拌溶液中，轉(zhuǎn)移后，將反應(yīng)物溫?zé)岬?-5℃1小時(shí)。將反應(yīng)混合物重新冷卻到-10℃，用60ml甲基叔丁基醚稀釋，用低于5℃的在水(27ml)中的檸檬酸(4.8g，22.9mmol)溶液猝滅。在混合5小時(shí)后，分離有機(jī)層，用30ml 7％碳酸氫鈉和2×30ml水洗滌，過(guò)濾和真空濃縮濾液得到淺棕色油狀物(5.5g)。粗產(chǎn)物的柱色譜法(硅膠，20∶80乙酸乙酯/己烷)得到純碳酸酯(4.3g)。收率為79.0％。
該物質(zhì)的光譜數(shù)據(jù)與通過(guò)乙炔基碳酸酯還原得到的物質(zhì)相同。
實(shí)施例16經(jīng)與乙烯基溴化鎂縮合制備1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(方案5，化合物(II))將喹啉-3-甲醛(2g，12.7mmol)在THF(10ml)中的溶液冷卻到-20℃，在-15至-20℃加入1M乙烯基溴化鎂溶液(12.7ml，12.7mmol)，加完后，反應(yīng)完成。在-30℃下將棕色溶液轉(zhuǎn)移到二叔丁基焦碳酸酯(3.6g，16.5mmol)在THF(10ml)中的溶液中，將溶液逐漸溫?zé)岬绞覝?，攪?小時(shí)。將混合物重新冷卻到-50℃，用-5-5℃的在18g水中的檸檬酸(3.2g)溶液猝滅。攪拌1小時(shí)后，有機(jī)層用20ml 7％碳酸氫鈉和2×20ml水洗滌，濃縮有機(jī)層至干，用硅膠柱色譜分離得到純產(chǎn)物(2.1g)。收率為57.9％。
實(shí)施例17-20實(shí)施例17-20說(shuō)明制備喹啉-3-甲醛的方法，所述化合物可以在合成通式(I)、(II)或(III)的碳酸酯或氨基甲酸酯化合物中用作中間體。制備的喹啉-3-甲醛根據(jù)詳細(xì)描述的方案5和7中所述的合成方法和本文的實(shí)施例處理，以提供所需的碳酸酯或氨基甲酸酯化合物。
實(shí)施例17制備喹啉-3-甲醛步驟1制備2-氯-喹啉-3-甲醛縮二甲醇(方案6，化合物(16))向帶有機(jī)械攪拌器、溫度控制器、加熱罩、回流冷凝器和干燥氮?dú)夤芫€的250ml三頸圓底燒瓶中加入喹啉-2-氯-3-甲醛(11.7g，61.06mmol)和120ml甲醇。將反應(yīng)溶液回流加熱1小時(shí)，用薄層色譜法(40∶60乙酸乙酯/庚烷)監(jiān)控反應(yīng)，顯示在1小時(shí)后完成向縮醛的轉(zhuǎn)化。產(chǎn)物溶液直接用于步驟2的脫鹵過(guò)程。
步驟2制備喹啉-3-甲醛縮二甲醇(方案6，化合物(17))將2-氯-喹啉-3-甲醛縮二甲醇的溶液加入含有0.7g10％披鈀炭(50％濕)和碳酸鉀(12.5g，90.44mmol)的第二容器中。將反應(yīng)容器排空，隨后充入1大氣壓的氫氣(3次)。在反應(yīng)完成后，過(guò)濾除去催化劑，用甲醇洗滌。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，油狀殘余物溶解在120ml乙酸異丙基酯中，用60ml水洗滌3次。隨后通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮有機(jī)相得到油狀物，以得到油狀產(chǎn)物(12.4g，100％)。MSM/Z 204(M+H+)；1H NMR(CDCl3，δ)3.40(s，6H)，5.65(寬s，1H)，7.55(m，1H)，7.73(m，1H)，7.86(dd，1H)，8.13(d，1H)，8.25(d，1H)，8.99(d，1H).
步驟3制備喹啉-3-甲醛(化合物(15))向帶有機(jī)械攪拌器、溫度控制器、加熱罩、回流冷凝器和干燥氮?dú)夤芫€的250ml三頸圓底燒瓶中加入4.5g粗乙縮醛、30ml異丙醇和22ml88％甲酸。將混合物回流加熱，用薄層色譜法(40∶60乙酸乙酯/庚烷)監(jiān)控反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮混合物，殘余物在50ml乙酸乙酯和5％碳酸氫鈉之間分配。在棄掉水相后，有機(jī)相用1×50ml水洗滌，有機(jī)相隨后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮為油狀物。將粗產(chǎn)物溶解在熱庚烷中，通過(guò)C鹽過(guò)濾以除去少量油質(zhì)殘余物，隨后通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮成淺黃色固體(86％)。MSM/Z 158(M+H+)；1H NMR(CDCl3，δ)7.68(m，1H)，7.90(m，1H)，8.0(dd，1H)，8.20(dd，1H)，8.64(d，1H)，9.48(d，1H)，10.26(s，1H).
實(shí)施例18制備喹啉-3-甲醛步驟(1)喹啉-2-氯-3-甲醛縮二甲醇(方案6，化合物(16))在室溫下向喹啉-2-氯-3-甲醛(5g，26mmol)在甲醇(150ml)中的攪拌溶液中鼓泡氯化氫氣體(1.7g，46.6mmol)。溶液在室溫下攪拌25分鐘，HPLC顯示反應(yīng)完成。向反應(yīng)燒瓶中分批加入碳酸氫鈉(4.7g，56mmol)，再攪拌10分鐘。過(guò)濾出國(guó)體沉淀，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮得到油狀物。將油狀物重新溶解在乙酸乙酯(75ml)中，用水(30ml)洗滌，濃縮成油狀產(chǎn)物(6.2g，100％)。MSM/Z 238(M+H+)；1H NMR(CDCl3，δ)3.45(s，6H)，5.72(d，1H)，7.58(m，1H)，7.75(m，1H)，7.85(dd，1H)，8.25(dd，1H)，8.42(s，1H)；13C NMR(δ)54，100.4，126.8，127.3，128.1，128.2，129.2，130.0，137.2，147.4，149.3.
步驟(2)制備喹啉-3-甲醛上述的喹啉-2-氯-3-甲醛縮二甲醇根據(jù)實(shí)施例17的步驟(2)和(3)處理得到喹啉-3-甲醛。
實(shí)施例19制備喹啉-3-甲醛步驟(1)制備喹啉-3-甲醛縮二甲醇(方案6，化合物(16))將喹啉-2-氯-3-甲醛縮醇(0.8g，3.4mmol)、三乙胺(0.69g，6.8mmol)和10％披鈀炭(0.05g，含水50％)在甲醇(15ml)中混合物用氮?dú)獯祾吆团趴?。在反?yīng)燒瓶上方放置氫氣球，混合物在室溫下劇烈攪拌15小時(shí)。HPLC顯示未遺留起始物料。將得到的混合物脫氣，用氮?dú)獯祾邇纱巍＿^(guò)濾出催化劑，用甲醇淋洗。合并濾液和淋洗液，濃縮成油狀物。將油狀物溶解在乙酸乙酯(25ml)中，用水(20ml)洗滌。濃縮乙酸乙酯層成油狀物，通過(guò)用柱色譜法(30∶70乙酸乙酯/庚烷)純化得到純喹啉-3-甲醛縮二甲醇(0.55g，80.4％)。
步驟(2)制備喹啉-3-甲醛上述的喹啉-3-甲醛縮二甲醇根據(jù)實(shí)施例8的步驟(3)處理得到喹啉-3-甲醛。
實(shí)施例20制備喹啉-3-甲醛步驟(1)制備喹啉-3-甲醛縮二甲醇(方案6，化合物(16))將喹啉-2-氯-3-甲醛(1.0g，5.2mmol)溶解在甲醇(20ml)中，回流1.5小時(shí)。向該溶液中加入10％披鈀炭(100mg)和甲酸銨(1.65g，26mmol)，回流2小時(shí)形成喹啉-3-甲醛縮二甲醇(＞99％)。
步驟(2)制備喹啉-3-甲醛上述的喹啉-3-甲醛縮二甲醇根據(jù)實(shí)施例8的步驟(3)處理得到喹啉-3-甲醛。
實(shí)施例21-22實(shí)施例21-22說(shuō)明由喹啉-3-甲醛制備式(I)衍生物的方法。
實(shí)施例21經(jīng)喹啉-3-甲醛與乙酸乙酯縮合制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(方案7，化合物(II))步驟(1)喹啉-3-甲醛與乙酸乙酯的縮合向帶有磁攪拌和干燥氮?dú)夤芫€的50ml圓底燒瓶中加入1.1g(7.0mmol＝1.0當(dāng)量)喹啉-3-甲醛和11.0ml乙酸乙酯。將其混合以溶解，得到的溶液在冰/水浴中冷卻到0-5℃。
向該溶液中一次性加入1.03g(8.4mmol＝1.2當(dāng)量)叔丁醇鉀，在0-5℃下連續(xù)攪拌混合物，t＝2小時(shí)的TLC顯示反應(yīng)完成。加入乙酸(506mg＝8.4mmol＝1.2當(dāng)量)以中和堿，混合物隨后用5％碳酸氫鈉溶液洗滌直至水相保持堿性?；旌衔锔鶕?jù)需要用乙酸乙酯稀釋以有助于洗滌，有機(jī)相隨后通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮得到1.1g粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物可由10％乙酸乙酯/庚烷中重結(jié)晶。
步驟(2)制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯根據(jù)實(shí)施例7步驟(1)-(3)處理3-(3-喹啉基)-2-丙烯酸乙酯得到3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯。
實(shí)施例22經(jīng)喹啉-3-甲醛縮合制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯步驟(1)制備3-(3-喹啉基)丙烯醛(方案7，化合物(9))向帶有機(jī)械攪拌器、滴液漏斗和溫度浴的500ml圓底燒瓶中加入30.9g(0.2mol)喹啉-3-甲醛和乙醛(50ml)，將混合物冷卻到-10℃，保持溫度低于10℃，滴加氫氧化鈉(500mg)在甲醇(8ml)中的溶液，混合物在0℃攪拌30分鐘。加入乙酐(50ml)，混合物加熱到70℃(除去在反應(yīng)中形成的乙酸甲酯)。1小時(shí)后，將混合物冷卻到30℃，加入100ml 3N HCl(在100ml水中的50ml濃鹽酸)，將混合物加熱到80℃45分鐘，用10％碳酸鈉溶液中和。(含有產(chǎn)物的有機(jī)層用TLC檢測(cè)，系統(tǒng)乙酸異丙基酯，在短UV下可見(jiàn))。在反應(yīng)結(jié)束后，將混合物冷卻到<30℃，用200ml水稀釋，用2×150ml乙酸異丙基酯洗滌。隨后向水層中加入乙酸異丙基酯(500ml)，通過(guò)用碳酸鈉中和使pH＞8。分離出有機(jī)層，濃縮至較少體積直至產(chǎn)物開(kāi)始結(jié)晶。將混合物攪拌30分鐘，過(guò)濾和干燥得到18.5產(chǎn)物，為淺黃色固體。通過(guò)濃縮母液收集第二產(chǎn)物(5.4g)，過(guò)濾固體產(chǎn)物，隨后用MTBE(25ml)洗滌，總收率23.9g(66％)。產(chǎn)物的NMR與所提出的結(jié)構(gòu)相同。
步驟(2)制備3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(方案7，化合物(3))將3-(3-喹啉基)丙烯醛(10g，54.6mmol)在甲醇(50ml)中的混合物冷卻到0℃，向混合物小批量地加入硼氫化鈉(1.03g，27mmol)，同時(shí)保持溫度低于10℃。在加完后，混合物在23℃下攪拌90分鐘，直至用TLC(乙酸異丙基酯，在UV下可見(jiàn))檢測(cè)反應(yīng)完成。向混合物加入飽和氯化銨溶液(20ml)，將混合物攪拌1小時(shí)?；旌衔镫S后在真空下在45℃下濃縮以除去甲醇，產(chǎn)物用乙酸異丙基酯(150ml)提取，真空蒸發(fā)溶劑至干。產(chǎn)物用MTBE(40ml)研制，過(guò)濾，用MTBE(10ml)洗滌和干燥得到3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(6.6g，65.4％)，為淺黃色固體。產(chǎn)物的NMR與所提出的結(jié)構(gòu)相同。
實(shí)施例23-27實(shí)施例23-27涉及制備通式(I)的氨基甲酸酯衍生物的方法。3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇衍生物可用于得到通式的丙烯基氨基甲酸酯衍生物。
實(shí)施例23制備3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇二環(huán)己基氨基甲酸酯(方案1，化合物(I))向帶有氮?dú)馊肟诤晚敳繑嚢杵鞯母稍锶i圓底燒瓶中加入在THF(10ml)中的3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(1g，5.4mmol)，將溶液冷卻到0℃。隨后加入叔丁醇鉀(0.67g，5.9mmol)和接著加入二環(huán)己基氨基甲酰基氯(1.32g，5.4mmol)。混合物在0℃攪拌2小時(shí)，隨后經(jīng)6小時(shí)溫?zé)岬绞覝?，此時(shí)經(jīng)檢測(cè)反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物用MTBE(50ml)和10％NH4Cl(25ml)處理，濃縮有機(jī)層成油狀物。與標(biāo)準(zhǔn)物相比純度為94％，直接使用。收率＝2g(95％)。
實(shí)施例24制備3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇二苯基氨基甲酸酯(方案1，化合物(I))向帶有氮?dú)馊肟诤晚敳繑嚢杵鞯母稍锶i圓底燒瓶中加入在THF(50ml)中的3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(5g，27mmol)，將溶液冷卻到0℃。隨后加入叔丁醇鉀(3.6g，32mmol)和接著加入二苯基氨基甲?；?6.9g，29.7mmol)?；旌衔镌?℃攪拌2小時(shí)，隨后經(jīng)6小時(shí)溫?zé)岬绞覝?，此時(shí)經(jīng)檢測(cè)反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物用MTBE(100ml)和10％NH4Cl(50ml)處理，濃縮至1/4體積。加入庚烷(75ml)，結(jié)晶出產(chǎn)物。收率＝8.3g(80％)。
實(shí)施例25
制備3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇二異丙基氨基甲酸酯(方案1，化合物(I))向帶有氮?dú)馊肟诤晚敳繑嚢杵鞯母稍锶i圓底燒瓶中加入在THF(20ml)中的3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(2g，10.8mmol)(方案1，化合物(3))，將溶液冷卻到0℃。隨后加入叔丁醇鉀(1.34g，11.9mmol)和接著加入二異丙基氨基甲?；?1.65g，11.9mmol)?；旌衔镌?℃攪拌2小時(shí)，隨后經(jīng)6小時(shí)溫?zé)岬绞覝?，此時(shí)經(jīng)檢測(cè)反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物用MTBE(50ml)和10％NH4Cl(25ml)處理，濃縮成橙色油狀物。收率＝3.3g(100％)。
實(shí)施例26制備3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇嗎啉氨基甲酸酯(方案1，化合物(I))向帶有氮?dú)馊肟诤晚敳繑嚢杵鞯母稍锶i圓底燒瓶中加入在THF(20ml)中的3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(2g，10.8mmol)(方案1，化合物(3))，將溶液冷卻到0℃。隨后加入叔丁醇鉀(1.34g，11.9mmol)和接著加入嗎啉酰氯(1.95g，13mmol)。混合物在0℃攪拌2小時(shí)，隨后經(jīng)6小時(shí)溫?zé)岬绞覝?，此時(shí)經(jīng)檢測(cè)反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物用MTBE(50ml)和10％NH4Cl(25ml)處理，濃縮成橙色油狀物，用柱色譜法純化，使用庚烷和乙酸乙酯作洗脫劑，總共得到1.4g純餾分(100％)，收率＝1.4g(44％)。
實(shí)施例27制備3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇咪唑氨基甲酸酯(方案1，化合物(I))向帶有氮?dú)馊肟诤晚敳繑嚢杵鞯母稍锶i圓底燒瓶中加入在二氯甲烷(50ml)中的3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(5g，27mmol)(方案1，化合物(3))和羰基聯(lián)咪唑(4.82g，29.7mmol)，混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。反應(yīng)混合物用10％NH4Cl(25ml)猝滅進(jìn)行處理，濃縮至1/4體積。加入庚烷(50ml)，結(jié)晶出產(chǎn)物。收率＝7.2g(95.5％)。
實(shí)施例28實(shí)施例28說(shuō)明制備通式(I)的烯丙基碳酸酯化合物的方法。
實(shí)施例28制備烯丙基叔丁基碳酸酯向帶有機(jī)械攪拌、氮?dú)馊肟谶m配器和等壓添加漏斗的3L三頸圓底燒瓶中加入烯丙醇(149.5g，2.57mol)、二叔丁基焦碳酸酯(510g，2.34mol)和二氯甲烷(1200ml)，冷卻到0℃。在0℃下向快速攪拌的溶液中滴加30％氫氧化鈉(含水)(1000ml，7.5mol，3.2當(dāng)量)溶液，滴加速率使得內(nèi)部溫度不上升超過(guò)20℃(約1小時(shí))。在加工之前將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌2小時(shí)。
粗反應(yīng)混合物在1L水和500ml二氯甲烷之間分配，分離出有機(jī)層，用1L水和1L飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空降低至干得到約300g黃色油狀物。粗產(chǎn)物通過(guò)分餾，在70mmHg下b.p.96℃純化，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物，250.3g(68％)。產(chǎn)物在70mmHg下的沸點(diǎn)為96℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d5.95(m，1H)，5.3(明顯四重的四重峰，2H)，4.55(明顯雙重的三重峰，2H)，1.49(s，9H).13C NMR(CDCl3，75MHz)d 153.1，131.9，118.3，81.9，67.4，27.6.MS(NH3，Cl)176(M+NH4)+.C8H14O3分析計(jì)算值C，60.73；H，8.92.實(shí)驗(yàn)值C，60.95；H，8.96.
權(quán)利要求
1.選自如下的化合物(a)R′-CH＝CHC(O)O-C2-烷基，其中R1為喹啉基；(b)R1-CH＝CHCH(O-C1-烷基)2；(c)R1-C≡CCH2OC(O)-O-R2；其中R2是C4烷基；和(d)R1-C＝CHCH2OH。
2.下式的化合物R1-CH＝CHCH2OC(O)-X-R2或(I) 其中，R1為喹啉基；R2是C4烷基；和R8是-CH＝CH2或-C≡CH。
全文摘要
本發(fā)明涉及喹啉取代的碳酸酯和氨基甲酸酯化合物，所述化合物是合成6－O－取代的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中的重要中間體。其制備是使用金屬催化的偶合反應(yīng)以得到式(I)或(II)的碳酸酯或氨基甲酸酯，或可還原得到它們的物質(zhì)。
文檔編號(hào)C07C68/06GK1663952SQ20041010370
公開(kāi)日2005年9月7日 申請(qǐng)日期2000年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月24日
發(fā)明者M·S·阿倫, R·H·普雷姆錢德蘭, S·－J·常, S·康頓, J·A·德馬泰, S·A·金, L·科拉茨科夫斯基, S·曼納, P·J·尼科爾斯, H·H·帕特爾, S·R·帕特爾, D·J·普拉塔, E·J·斯托納, J·－H·J·蒂恩, S·J·維滕博格 申請(qǐng)人:艾博特公司