專利名稱：二苯甲基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的二苯甲基衍生物及其鹽。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及具有藥理學(xué)活性如速激肽拮抗作用，特別是P物質(zhì)拮抗作用、神經(jīng)激肽A拮抗作用、神經(jīng)激肽B拮抗作用等的新的二苯甲基衍生物及其鹽，涉及其制備方法，涉及包含所述衍生物的藥用組合物，涉及其作為藥物的用途。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新且有用的二苯甲基衍生物及其鹽，該二苯甲基衍生物及其鹽具有藥理學(xué)活性如速激肽拮抗作用，特別是P物質(zhì)拮抗作用、神經(jīng)激肽A拮抗作用、神經(jīng)激肽B拮抗作用等。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備所述二苯甲基衍生物及其鹽的方法。
本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是提供一種藥用組合物，該組合物包含作為活性成分的所述二苯甲基衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的再進(jìn)一步的目的是提供所述二苯甲基衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為速激肽拮抗劑，特別是P物質(zhì)拮抗劑、神經(jīng)激肽A拮抗劑或神經(jīng)激肽B拮抗劑的用途，這些拮抗劑可用于治療或預(yù)防人類或其它動(dòng)物的速激肽介導(dǎo)的疾病，例如氣喘、支氣管炎、鼻炎、咳嗽、咳痰等呼吸疾??；結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎等眼??；接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹和其它濕疹樣皮炎等皮膚疾病；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等炎癥；疼痛(如偏頭痛、頭痛、牙痛、癌性疼痛、背痛等)；及其它。
背景技術(shù)：
已知一些在例如WO 02/00631和WO 02/055518中描述的二苯甲基衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的化合物可用下述通式(I)表示 其中 為 或 其中，R1和R2獨(dú)立為氫、鹵素或低級(jí)烷基，
R7為氫、低級(jí)烷氧基羰基或任選被低級(jí)烷基取代的吡唑基(低級(jí))烷基，R8為氫或低級(jí)烷?；被琑9為氫；任選被1、2或3個(gè)選自羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、羥基(低級(jí))烷基、乙酰基氨基、一(或二)(低級(jí))烷基氨基和吡啶基的取代基取代的低級(jí)烷酰基；二(低級(jí))烷基氨基甲酰基；雙(羥基(低級(jí))烷基)氨基甲酰基；芐氧基羰基；苯甲酰基；或任選被1或2個(gè)選自羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、氨基甲酰基和氧橋(oxido)的取代基取代的雜環(huán)羰基，R3、R4和R5獨(dú)立為氫；鹵素；低級(jí)烷基；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷氧基；任選被1、2或3個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷氧基；或任選被1、2或3個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷酰基，R6為氫或低級(jí)烷基。
應(yīng)注意，目的化合物(I)可包括一種或多種由不對(duì)稱碳原子和雙鍵引起的立體異構(gòu)體，所有這些異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
還應(yīng)進(jìn)一步注意，由于光、酸、堿或其它因素的影響，可能發(fā)生目的化合物(I)的異構(gòu)化或重排，所述異構(gòu)化或重排所得到的化合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
還應(yīng)注意，化合物(I)的溶劑化形式(如水合物等)和化合物(I)的任何晶體形式也都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明，目的化合物(I)或其鹽可通過(guò)在下述方案中舉例說(shuō)明的方法制備。
方法1
或其在亞氨基上的活性衍生物或其鹽 或其鹽方法2
或其鹽方法3 或其在亞氨基上的活性衍生物或其鹽 或其鹽其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9分別如上定義，W1和W2分別為離去基團(tuán)，Y為 或 或其在亞氨基上的活性衍生物[其中R8和R9分別如上定義]，以及 為 或 [其中R1、R2、R8和R9分別如上定義]。
關(guān)于原料化合物(II)、(III)、(IV)和(V)，其中一些是新的，可通過(guò)后文提到的制備例和實(shí)施例中所述的步驟或其類似方式制備。
原料化合物和目的化合物的合適的鹽是常規(guī)無(wú)毒和藥學(xué)上可接受的鹽，包括酸加成鹽，如有機(jī)酸鹽(乙酸鹽、三氟乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽等)、無(wú)機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等)、或者與氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)形成的鹽、或者金屬鹽如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)和堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽、有機(jī)堿鹽(如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽等)或其它。
下面詳細(xì)解釋在本說(shuō)明書(shū)的上文和下文的描述中，包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的各種定義的適當(dāng)?shù)睦雍团e例說(shuō)明。
除非另有說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是指1-6，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子。
合適的“鹵素”可包括氟、氯、溴和碘。
合適的“低級(jí)烷基”和在術(shù)語(yǔ)“吡唑基(低級(jí))烷基”、“羥基(低級(jí))烷基”等中的“低級(jí)烷基”部分可包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基等，其中優(yōu)選C1-C4烷基，最優(yōu)選甲基、乙基、異丙基或異丁基。
合適的“環(huán)(低級(jí))烷基”和在術(shù)語(yǔ)“環(huán)(低級(jí))烷氧基”中的“環(huán)(低級(jí))烷基”部分可包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，其中優(yōu)選環(huán)(C3-C6)烷基，最優(yōu)選環(huán)丙基或環(huán)丁基。
合適的“低級(jí)烷氧基”和在術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基羰基”中的“低級(jí)烷氧基”部分可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等，其中優(yōu)選C1-C4烷氧基，最優(yōu)選甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁氧基。
合適的“低級(jí)烷?；焙驮谛g(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷?；被敝械摹暗图?jí)烷?；辈糠挚砂柞；⒁阴；?、丙?；?、丁酰基、2-甲基丙?；?、戊?；?、2，2-二甲基丙?；⒓乎；龋渲袃?yōu)選C1-C4烷?；?，最優(yōu)選乙?；虮；?。
合適的在術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)羰基”中的“雜環(huán)”部分可以是包含至少一個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)。
所述雜環(huán)部分的特別優(yōu)選的例子可包括含有1-4個(gè)氮原子的不飽和3-8元雜單環(huán)基，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)、二氫三嗪基(例如4，5-二氫-1，2，4-三嗪基、2，5-二氫-1，2，4-三嗪基等)等；含有1-4個(gè)氮原子的3-8元飽和雜單環(huán)基，如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基(例如哌啶子基等)、哌嗪基等；含有1-5個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，如吲哚基、異氮茚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并噠嗪基(例如四唑并[1，5-b]噠嗪基等)、二氫三唑并噠嗪基等；含有1或2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的3-8元不飽和雜單環(huán)基，如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；含有1或2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的3-8元飽和雜單環(huán)基，如嗎啉基、噁唑烷基(例如1，3-噁唑烷基等)等；含有1或2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；含有1或2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的3-8元不飽和雜單環(huán)基，如1，3-噻唑基、1，2-噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基)等；含有1或2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的3-8元飽和雜單環(huán)基，如噻唑烷基等；含有1個(gè)硫原子的3-8元不飽和雜單環(huán)基，如噻吩基；含有1或2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；含有1或2個(gè)氧原子的3-8元不飽和雜單環(huán)基，如呋喃基、吡喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基等；含有1或2個(gè)氧原子的3-8元飽和雜單環(huán)基，如氧雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)戊烷基、四氫吡喃基(例如四氫-2H-吡喃-4-基等)、二氧雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)己烷基(例如1，4-二氧雜環(huán)己烷-2-基、1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基等)等；和含有1或2個(gè)氧原子的不飽和稠合雜環(huán)基，如異苯并呋喃基、苯并吡喃基(例如2H-苯并吡喃-3-基等)、二氫苯并吡喃基(例如3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基等)等。
合適的“含氮雜環(huán)基”可以是上述“雜環(huán)基”，其中所述基團(tuán)在其環(huán)上含有至少一個(gè)氮原子。
更優(yōu)選包括含有1或2個(gè)雜原子的5-6元雜單環(huán)基，如吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或嗎啉代。
合適的“離去基團(tuán)”可包括低級(jí)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等)、芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等)、酸殘基等。
合適的“酸殘基”可以是鹵素(例如氯、溴、碘等)、磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、苯基磺酰氧基、均三甲苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)等。
目的化合物(I)的優(yōu)選實(shí)施方案如下所示 為 或
其中，R1和R2獨(dú)立為氫、鹵素(更優(yōu)選氟)或低級(jí)烷基(更優(yōu)選C1-C4烷基，最優(yōu)選甲基)，R7為氫、低級(jí)烷氧基羰基或任選被低級(jí)烷基取代的吡唑基(低級(jí))烷基，R8為氫或低級(jí)烷?；被?，R9為氫；任選被1、2或3個(gè)選自羥基、鹵素(更優(yōu)選氟)、低級(jí)烷氧基(更優(yōu)選C1-C4烷氧基，最優(yōu)選甲氧基)、羥基(低級(jí))烷基(更優(yōu)選羥基-(C1-C4)烷基，最優(yōu)選羥基甲基)、乙?；被⒁?或二)(低級(jí))烷基氨基(更優(yōu)選一(或二)(C1-C4)烷基氨基，最優(yōu)選二甲基氨基)和吡啶基的取代基取代的低級(jí)烷酰基(更優(yōu)選C1-C4烷?；?，最優(yōu)選乙?；⒈；蚨□；?；二(低級(jí))烷基氨基甲?；?更優(yōu)選二(C1-C4)烷基氨基甲?；顑?yōu)選二甲基氨基甲?；?、二乙基氨基甲?；蚨惐被柞；?；雙(羥基(低級(jí))烷基)氨基甲?；?更優(yōu)選雙(羥基(C1-C4)烷基)氨基甲?；顑?yōu)選雙(羥基甲基)氨基甲?；?；芐氧基羰基；苯甲?；换蜻量┗驶?、咪唑基羰基、吡唑基羰基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、吡嗪基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、異噁唑基羰基、嗎啉基羰基、呋喃基羰基、氧雜環(huán)丁烷基羰基、氧雜環(huán)戊烷基羰基、四氫吡喃基羰基或二氧雜環(huán)己烷基羰基，它們各自均可被1或2個(gè)選自羥基、低級(jí)烷基(更優(yōu)選C1-C4烷基，最優(yōu)選甲基或乙基)、低級(jí)烷氧基(更優(yōu)選C1-C4烷氧基，最優(yōu)選甲氧基或乙氧基)、氨基甲?；?、氨基和N-氧橋的取代基取代，R3、R4和R5獨(dú)立為氫；鹵素(更優(yōu)選氯)；低級(jí)烷基(更優(yōu)選C1-C4烷基，最優(yōu)選甲基、異丙基或異丁基)；環(huán)(低級(jí))烷基(更優(yōu)選環(huán)(C3-C6)烷基，最優(yōu)選環(huán)丙基)；環(huán)(低級(jí))烷氧基(更優(yōu)選環(huán)(C3-C6)烷氧基，最優(yōu)選環(huán)丁氧基)；任選被1、2或3個(gè)鹵素(更優(yōu)選氟)取代的低級(jí)烷氧基(更優(yōu)選C1-C4烷氧基，最優(yōu)選甲氧基、乙氧基或異丙氧基)；或任選被1、2或3個(gè)鹵素(更優(yōu)選氟)取代的低級(jí)烷?；?更優(yōu)選C1-C4烷?；顑?yōu)選丙?；?，且R6為氫或低級(jí)烷基(更優(yōu)選C1-C4烷基，最優(yōu)選甲基)。
目的化合物(I)的更優(yōu)選實(shí)施方案如下所示 為 其中R1和R2分別為氫，R9為氫；任選被1、2或3個(gè)選自羥基、鹵素(更優(yōu)選氟)、低級(jí)烷氧基(更優(yōu)選C1-C4烷氧基，最優(yōu)選甲氧基)、羥基(低級(jí))烷基(更優(yōu)選羥基-(C1-C4)烷基，最優(yōu)選羥基甲基)、乙?；被?、一(或二)(低級(jí))烷基氨基(更優(yōu)選一(或二)(C1-C4)烷基氨基，最優(yōu)選二甲基氨基)和吡啶基的取代基取代的低級(jí)烷?；?更優(yōu)選C1-C4烷?；?，最優(yōu)選乙?；?、丙?；蚨□；?；二(低級(jí))烷基氨基甲酰基(更優(yōu)選二(C1-C4)烷基氨基甲?；?，最優(yōu)選二甲基氨基甲?；⒍一被柞；蚨惐被柞；?；雙(羥基(低級(jí))烷基)氨基甲酰基(更優(yōu)選雙(羥基(C1-C4)烷基)氨基甲?；?，最優(yōu)選雙(羥基甲基)氨基甲?；?；芐氧基羰基；苯甲?；换蜻量┗驶?、咪唑基羰基、吡唑基羰基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、吡嗪基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、異噁唑基羰基、嗎啉基羰基、呋喃基羰基、氧雜環(huán)丁烷基羰基、氧雜環(huán)戊烷基羰基、四氫吡喃基羰基或二氧雜環(huán)己烷基羰基，它們各自均可被1或2個(gè)選自羥基、低級(jí)烷基(更優(yōu)選C1-C4烷基，最優(yōu)選甲基或乙基)、低級(jí)烷氧基(更優(yōu)選C1-C4烷氧基，最優(yōu)選甲氧基或乙氧基)、氨基甲?；被蚇-氧橋的取代基取代，R3、R4和R5獨(dú)立為氫；鹵素(更優(yōu)選氯)；低級(jí)烷基(更優(yōu)選C1-C4烷基，最優(yōu)選甲基、異丙基或異丁基)；環(huán)(低級(jí))烷基(更優(yōu)選環(huán)(C3-C6)烷基，最優(yōu)選環(huán)丙基)；環(huán)(低級(jí))烷氧基(更優(yōu)選環(huán)(C3-C6)烷氧基，最優(yōu)選環(huán)丁氧基)；任選被1、2或3個(gè)鹵素(更優(yōu)選氟)取代的低級(jí)烷氧基(更優(yōu)選C1-C4烷氧基，最優(yōu)選甲氧基、乙氧基或異丙氧基)；或任選被1、2或3個(gè)鹵素(更優(yōu)選氟)取代的低級(jí)烷?；?更優(yōu)選C1-C4烷酰基，最優(yōu)選丙?；?，并且R6為氫。
下面詳細(xì)說(shuō)明制備本發(fā)明目的化合物(I)的方法1、2和3。
方法1通過(guò)使化合物(II)或其在亞氨基上的活性衍生物或其鹽與化合物(III)或其鹽反應(yīng)，可制得目的化合物(I)或其鹽。
化合物(II)的在亞氨基上的合適的活性衍生物可包括化合物(II)與羰基化合物如醛、酮等反應(yīng)形成的席夫堿型亞氨基或其互變異構(gòu)烯胺型異構(gòu)體；化合物(II)與甲硅烷基化合物如二(三甲代甲硅烷基)乙酰胺、一(三甲代甲硅烷基)乙酰胺、二(三甲代甲硅烷基)脲等反應(yīng)形成的甲硅烷基衍生物；化合物(II)與三氯化磷或光氣等反應(yīng)形成的衍生物。
該反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑如水、醇(例如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或不會(huì)對(duì)反應(yīng)造成不利影響的任何其它有機(jī)溶劑，或者這些溶劑的混合物中進(jìn)行。
該反應(yīng)也可以在還原劑如氫化物(例如碘化氫、硫化氫、氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉)等存在下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵要素，該反應(yīng)通常在冷卻至加熱條件下進(jìn)行。
方法2通過(guò)使化合物(Ia)或其鹽與化合物(IV)或其鹽反應(yīng)，可制得目的化合物(Ib)或其鹽。
該反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑如水、醇(例如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或不會(huì)對(duì)反應(yīng)造成不利影響的任何其它有機(jī)溶劑中進(jìn)行。這些常規(guī)溶劑也可以以與水的的混合物的形式使用。
該反應(yīng)也可以在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿如堿金屬碳酸鹽(如碳酸鉀等)、堿土金屬碳酸氫鹽、三(低級(jí))烷基胺、吡啶、N-(低級(jí))烷基嗎啉、N，N-二(低級(jí))烷基乙基胺(例如N，N-二異丙基乙胺等)、N，N-二(低級(jí))烷基芐基胺等存在下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵要素，該反應(yīng)通常在冷卻至加熱條件下進(jìn)行。
方法3通過(guò)使化合物(V)或其在亞氨基上的活性衍生物或其鹽環(huán)化，可制得目的化合物(Ic)或其鹽。
該反應(yīng)可以以與制備7實(shí)質(zhì)上相同的方式進(jìn)行。
目的化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽具有藥理學(xué)活性，如速激肽拮抗作用，特別是P物質(zhì)拮抗作用、神經(jīng)激肽A拮抗作用或神經(jīng)激肽B拮抗作用，因此可用于治療或預(yù)防速激肽介導(dǎo)的疾病，特別是P物質(zhì)介導(dǎo)的疾病，例如氣喘、支氣管炎(如慢性支氣管炎、急性支氣管炎和彌漫性細(xì)支氣管炎(diffuse panbronchiolitis)等)、鼻炎、咳嗽、咳痰等呼吸疾病；結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎等眼病；接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹和其它濕疹樣皮炎等皮膚疾?。活愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等炎癥；疼痛(如偏頭痛、頭痛、偏頭神經(jīng)痛、牙痛、癌性疼痛、背痛、神經(jīng)痛等)；及其它。
預(yù)期本發(fā)明的目的化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽還可用于治療或預(yù)防青光眼、葡萄膜炎等眼??；潰瘍、潰瘍性結(jié)膜炎、過(guò)敏性腸綜合征、食物變態(tài)反應(yīng)等胃腸疾?。荒I炎等炎癥；高血壓、心絞痛、心力衰竭、血栓形成、雷諾病等循環(huán)疾??；癲癇；痙攣性麻痹；頻尿；膀胱炎；膀胱逼肌反射亢進(jìn)；尿失禁；帕金森氏??；dimentia；艾滋病相關(guān)性癡呆；早老性癡呆；Down氏綜合征；Hungtington舞蹈病；類癌綜合征；與免疫增強(qiáng)或抑制相關(guān)的疾??；由幽門(mén)螺旋菌或另外的螺旋脲酶陽(yáng)性格蘭氏陰性菌引起的疾??；曬斑；血管生成或由血管生成引起的疾?。坏鹊?。
進(jìn)一步預(yù)期本發(fā)明的目的化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽可用于治療或預(yù)防慢性阻塞性肺部疾病，特別是慢性肺氣腫；虹膜炎；增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變；牛皮癬；腸炎，特別是克羅恩氏病；肝炎；凍傷、燒傷、帶狀皰疹或糖尿病性神經(jīng)病的表面疼痛；伴隨著高脂血的牽涉性痛；術(shù)后神經(jīng)瘤，特別是乳房切除術(shù)后的神經(jīng)瘤；陰道前庭炎；血液透析所伴隨的瘙癢；扁平苔癬；咽喉炎；支氣管擴(kuò)張；粉塵??；百日咳；肺結(jié)核；膽囊(cystic)纖維變性；嘔吐(如惡心、干嘔、嘔吐、急性嘔吐、延遲性嘔吐、預(yù)期性嘔吐、術(shù)后惡心和嘔吐(PONV)、藥物如癌癥化療藥物引起的急性和/或延遲性嘔吐等)；精神病，特別是焦慮癥、壓力相關(guān)性疾病、情感性精神病、心理發(fā)育障礙和精神分裂癥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如焦慮、抑郁、精神病和精神分裂癥；脫髓鞘性疾病如腦脊髓多發(fā)性硬化和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化；嗎啡脫癮的減弱；水腫，如熱損傷引起的水腫；小細(xì)胞癌，特別是小細(xì)胞肺癌(SCLC)；過(guò)敏性疾病，如毒葛過(guò)敏；纖維組織形成和膠原疾病，如硬皮病和嗜酸性片吸蟲(chóng)??；反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良如肩/手綜合征；癮病如酒精中毒；壓力相關(guān)性軀體化障礙(somatic disorder)；風(fēng)濕病如肌風(fēng)濕病；與任意獲取抗精神病藥一起的挑畔行為；與任意獲取抗精神病藥一起的躁狂或輕度躁狂；經(jīng)前期綜合征相關(guān)癥狀(PMS)(PMS現(xiàn)在也稱為晚黃體期綜合征(LLS))；身心失調(diào)??；心身障礙；有或沒(méi)有活動(dòng)過(guò)多的注意力缺乏癥(ADD)；等等。
而且，本發(fā)明的目的化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)滲透劑。
對(duì)于治療目的，本發(fā)明的化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽可以以含有一種所述化合物作為活性成分的藥物制劑的形式使用，該藥物制劑中混合有藥學(xué)上可接受的載體，如適于經(jīng)口、腸胃外、外部(包括局部)、內(nèi)部、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、吸入、經(jīng)鼻、關(guān)節(jié)內(nèi)、脊柱內(nèi)、經(jīng)氣管或經(jīng)眼給藥的有機(jī)或無(wú)機(jī)固體或液體賦形劑。藥物制劑可以是固體、半固體或溶液，如膠囊劑、片劑、丸劑、錠劑、散劑、顆粒、栓劑、軟膏、乳膏、洗劑、吸入劑、注射劑、泥敷劑、凝膠、帶劑、滴眼劑、溶液、糖漿劑、氣霧劑、混懸劑、乳劑等。如果需要，這些制劑中可以包括輔助物質(zhì)、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、緩沖劑和其它常用添加劑。
雖然化合物(I)的劑量將隨患者的年齡和癥狀而變化，但平均單劑量為約0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg化合物(I)對(duì)于治療速激肽介導(dǎo)的疾病如氣喘等是有效的。通常，每天給藥量可以在0.1mg/體至約1,000mg/體之間。
為表明目的化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽的應(yīng)用，下面給出本發(fā)明的一些代表性化合物的藥理學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
狗的嘔吐[I]試驗(yàn)方法對(duì)分別關(guān)著的成年雌性狗(8-15kg)靜脈注射含有試驗(yàn)化合物的溶液。5分鐘后，通過(guò)皮下給予阿撲嗎啡(0.1mg/0.5ml/kg)引起嘔吐反應(yīng)(干嘔和嘔吐)，并接著觀察60分鐘。記錄所觀測(cè)到的每個(gè)動(dòng)物的干嘔和嘔吐時(shí)間與次數(shù)。對(duì)每個(gè)動(dòng)物進(jìn)行的各次實(shí)驗(yàn)之間間隔至少10天。
試驗(yàn)結(jié)果下面的試驗(yàn)化合物在劑量為1.0mg/kg時(shí)，顯示出對(duì)狗嘔吐的100％抑制率。
試驗(yàn)化合物實(shí)施例1的目的化合物下面給出制備例和實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說(shuō)明。
制備1在10分鐘內(nèi)，向(2R)-2-二苯甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(214mg)和三乙胺(0.127ml)的二氯甲烷冰冷卻溶液中滴加氯甲酸芐酯(0.104ml)。攪拌10分鐘后，將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌該溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，使用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(4∶1)。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀的(2R)-2-二苯甲基-1，4-哌嗪二羧酸4-芐基1-叔丁基酯(0.246g)。
NMR(CDCl3，δ)1.20-1.40(9H，m)，2.70-3.00(3H，m)，3.60-4.30(4H，m)，4.80-5.20(3H，m)，7.14-7.40(15H，m)MASS(API-ES)509(M+Na)+制備2在10分鐘內(nèi)，向(2R)-2-二苯甲基-1，4-哌嗪二羧酸4-芐基1-叔丁基酯的二氯甲烷(1ml)冰冷卻溶液中，滴加4N氯化氫的乙酸乙酯(10ml)溶液。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用二異丙醚研磨所得沉淀物，過(guò)濾收集，用二異丙醚洗滌，得到固體(3R)-3-二苯甲基-1-哌嗪羧酸芐酯鹽酸鹽(0.2g)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.9-5.20(10H，m)，7.24-7.54(15H，m)，8.00-8.30(1H，m)，9.60-9.90(1H，m)MASS(API-ES)387(M+H)+，409(M+Na)+(游離)制備3在室溫下，向(3R)-3-二苯甲基-1-哌嗪羧酸芐酯鹽酸鹽(0.2g)和1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(260mg)的二氯甲烷(10ml)冰冷卻溶液中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(802mg)。攪拌過(guò)夜，然后用碳酸氫鈉水溶液洗滌該溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，使用甲苯和乙酸乙酯的混合溶劑(4∶1)。收集含有目的化合物的流分，減壓濃縮，得到漿狀(3R)-3-二苯甲基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-哌嗪羧酸芐酯。
MASS(API-ES)481(M+H)+，503(M+Na)+將該漿狀物溶解于甲醇中，將該溶液在室溫、大氣壓下，用10％披鈀碳(50％濕，20mg)氫化10小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，之后將濾液減壓蒸發(fā)，得到漿狀的目的化合物。將該漿狀物在室溫下溶于4N氯化氫的乙酸乙酯(10ml)溶液中。攪拌4小時(shí)后，減壓濃縮該混合物，得到粉末狀的(2R)-2-二苯甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-哌嗪二鹽酸鹽(160mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.90-5.20(13H，m)，7.2 4-7.54(12H，m)，9.50-10.30(2H，m)MASS(API-ES)347(M+H)+(游離)制備4按照類似于制備84的方法，制得下面的化合物。
N-[(4R，7R，8aS)-4-二苯甲基八氫吡咯并[1，2-a]吡啶-7-基]乙酰胺二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.71(3H，s)，2.94-4.4 5(13H，m)，7.21-7.52(10H，m)，8.18(1H，m)，9.72(2H，m)MASS(APCI)350(M+H)+(游離)制備5將3-溴-1，1-二(4-氟苯基)丙酮(1.21g)、(2R)-2-[[(2-甲氧基芐基)氨基]甲基]-1，4-哌嗪二羧酸4-芐基1-叔丁基酯(1.05g)在四氫呋喃(13ml)和N，N-二異丙基乙胺(0.9ml)中的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。向該混合物中加入(2R)-2-[[(2-甲氧基芐基)氨基]甲基]-1，4-哌嗪二羧酸4-芐基1-叔丁基酯(0.42g)和N，N-二異丙基乙胺(0.9ml)，將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用水(200ml)猝滅該混合物，加入鹽水，用乙酸乙酯(×3)萃取。將合并后的萃取液用水(×2)和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，使用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(3∶1)，得到無(wú)色油狀的(2R)-2-[[N-[3，3-二(4-氟苯基)-2-氧代丙基]-N-(2-甲氧基芐基)氨基]甲基]-1，4-哌嗪二羧酸4-芐基1-叔丁基酯(1.12g)。
NMR(CDCl3，δ)1.42(9H，s)，2.69-5.30(16H，m)，3.75(3H，s)，6.75-7.35(17H，m)MASS(ESI)714.6(M+H)+制備6按照類似于制備5的方法，制得下面的化合物。
(2R)-2-[[N-[3，3-二(4-甲基苯基)-2-氧代丙基]-N-(2-甲氧基芐基)氨基]甲基]-1，4-哌嗪二羧酸4-芐基1-叔丁基酯NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，2.28-2.35(6H，m)，2.20-5.30(19H，m)，6.73-7.38(17H，m)MASS(ESI)706.33(M+H)+制備7在0℃下，向(2R)-2-[[N-[3，3-二(4-氟苯基)-2-氧代丙基]-N-(2-甲氧基芐基)氨基]甲基]-1，4-哌嗪二羧酸4-芐基1-叔丁基酯(1.1g)的二氯甲烷(6ml)溶液中，加入4N氯化氫的乙酸乙酯(4.6ml)溶液。在室溫下攪拌2小時(shí)后，減壓濃縮該混合物。在0℃下，向殘余物的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(980mg)，將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅該混合物，用乙酸乙酯(×3)萃取。將合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠(50ml)柱層析純化，使用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(9∶1至7∶3)，得到無(wú)色油狀的(6R，9aR)-6-[二(4-氟苯基)甲基]-8-(2-甲氧基芐基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸芐酯(628mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.85-1.99(3H，m)，2.30-2.50(2H，m)，2.60-3.00(4H，m)，3.12-3.20(1H，m)，3.38(1H，d，J＝13.5Hz)，3.45(1H，d，J＝13.5Hz)，3.70(3H，m)，3.70-3.90(2H，m)，4.21(1H，d，J＝6.6Hz)，5.09(2H，s)，6.77-7.38(17H，m)MASS(ESI)598.8(M+H)+制備8按照類似于制備7的方法，制得下面的化合物。
(6R，9aR)-6-[二(4-甲基苯基)甲基]-8-(2-甲氧基芐基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸芐酯NMR(CDCl3，δ)2.27(6H，d，J＝2.0Hz)，1.80-2.95(9H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.38(1H，d，J＝13.7Hz)，3.43(1H，d，J＝13.7Hz)，3.68(3H，s)，3.68-3.90(2H，m)，4.10(1H，d，J＝6.9Hz)，5.07(2H，s)，6.76-7.38(17H，m)MASS(ESI)591.02(M+H)+制備9在室溫下，向(6R，9aR)-6-[二(4-氟苯基)甲基]-8-(2-甲氧基芐基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸芐酯(608mg)的1，2-二氯乙烷(6ml)溶液中加入氯甲酸1-氯代乙酯(0.165ml)。在80℃攪拌40分鐘后，減壓濃縮該混合物。將殘余物溶于甲醇(6ml)中，在75℃攪拌40分鐘。將該混合物減壓濃縮，得到油狀物。將該油狀物加入到甲醇(0.5ml)和二異丙醚(30ml)的混合物中，將所得混合物攪拌30分鐘。過(guò)濾收集所得粉末，減壓干燥，得到粉末狀(6R，9aR)-6-[二(4-氟苯基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸芐酯二鹽酸鹽(574mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.16-3.84(12H，m)，4.40(1H，d，J＝8.8Hz)，5.07(2H，s)MASS(ESI)478.3(M+H)+(游離)制備10按照類似于制備9的方法，制得下面的化合物。
(6R，9aR)-6-[二(4-甲基苯基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸芐酯二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)2.24(6H，br s)，2.15-3.80(12H，m)，4.24(1H，d，J＝8.5Hz)，5.06(2H，s)，7.07-7.35(13H，m)MASS(ESI)470.16(M+H)+(游離)制備11向(6R，9aR)-6-[二(4-氟苯基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸芐酯二鹽酸鹽(548mg)的四氫呋喃(6ml)溶液中，加入三乙胺(0.465ml)和二碳酸二叔丁酯(250mg)，將該混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。用水猝滅該混合物，用乙酸乙酯(×3)萃取。將合并后的萃取液用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(50ml，乙酸乙酯/己烷(1∶20-4∶6))純化，得到油狀的(4R，9aS)-4-[二(4-氟苯基)甲基]六氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二羧酸8-芐基2-叔丁基酯(354mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.34(9H，br s)，2.40-3.20(7H，m)，3.50-3.90(5H，m)，4.16(1H，d，J＝7.0Hz)，5.10(2H，s)，6.92-7.02(4H，m)，7.18-7.39(9H，m)MASS(ESI)579.3(M+H)+制備12按照類似于制備11的方法，制得下面的化合物。
(4R，9aS)-4-[二(4-甲基苯基)-甲基]六氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二羧酸8-芐基2-叔丁基酯NMR(CDCl3，δ)1.34(9H，br s)，2.28(6H，d，J＝2.9Hz)，1.80-3.10(7H，m)，3.50-4.00(5H，m)，4.10(1H，d，J＝6.9Hz)，5.09(2H，s)，7.02-7.18(8H，m)，7.29-7.41(5H，m)MASS(ESI)570.48(M+H)+制備13將(4R，9aS)-4-[二(4-氟苯基)甲基]六氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二羧酸8-芐基2-叔丁基酯(354mg)和披鈀碳(70mg)在甲醇(4ml)中的混合物在室溫、氫氣氣氛下攪拌2.5小時(shí)。將該混合物過(guò)濾并蒸發(fā)，得到油狀(4R，9aS)-4-[二(4-氟苯基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(280mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.34(9H，br s)，1.90-3.00(10H，m)，3.50-3.80(2H，m)，4.20(1H，d，J＝6.6Hz)，6.92-7.02(4H，m)，7.19-7.26(4H，m)MASS(ESI)444.7(M+H)+制備14按照類似于制備13的方法，制得下面的化合物。
(4R，9aS)-4-[二(4-甲基苯基)甲基]-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯NMR(CDCl3，δ)1.34(9H，br s)，2.28(6H，d，J＝2.9Hz)，1.80-3.10(7H，m)，3.50-4.00(5H，m)，4.10(1H，d，J＝6.9Hz)，5.09(2H，s)，7.02-7.18(8H，m)，7.29-7.41(5H，m)MASS(ESI)570.48(M+H)+制備15在室溫下，向(4R，9aS)-4-[二(4-氟苯基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(279.5mg)、羥基乙酸(120mg)和1-羥基苯并三唑水合物(93.7mg)混合物的二氯甲烷(1ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(242mg)。在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅該混合物，并用乙酸乙酯(×3)萃取。將合并后的萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物溶于甲醇(12ml)和1N氫氧化鈉溶液(4ml)的混合物中，然后攪拌該混合物3.5小時(shí)。用飽和氯化銨水溶液猝滅該混合物，并用乙酸乙酯(×3)萃取。將合并后的萃取液用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備TLC(1mm×2，甲醇/氯仿＝1/9)純化，得到油狀(4R，9aS)-4-[二(4-氟苯基)甲基]-8-乙醇酰八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(204mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.29(9H，br s)，2.00-3.90(12H，m)，4.00-4.30(3H，m)，6.93-7.03(4H，m)，7.18-7.26(4H，m)MASS(ESI)502.19(M+H)+制備16按照類似于制備15的方法，制得下面的化合物。
(4R，9aS)-4-[二(4-甲基苯基)甲基]-8-乙醇酰八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯NMR(CDCl3，δ)1.34(9H，br s)，2.28(6H，d，J＝2.7Hz)，1.90-4.30(15H，m)，7.03-7.18(8H，m)MASS(ESI)4 94.2(M+H)+制備17將(4R，9aS)-4-[二(4-氟苯基)甲基]-8-乙醇酰八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(200mg)溶于氯化氫的乙酸乙酯(4N，2ml)溶液中，并在室溫下攪拌30分鐘。將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅，并用乙酸乙酯(×3)萃取。將合并后的萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，得到油狀的2-[(6R，9aR)-6-[二(4-氟苯基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇(149mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.90-3.20(12H，m)，4.07-4.25(3H，m)，6.90-7.04(4H，m)，7.15-7.26(4H，m)MASS(ESI)402.23(M+H)+制備18按照類似于制備17的方法，制得下面的化合物。
2-[(6R，9aR)-6-[二(4-甲基苯基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇NMR(CDCl3，δ)2.29(6H，d，J＝3.8Hz)，1.80-3.30(12H，m)，4.06-4.22(3H，m)，7.01-7.16(8H，m)MASS(ESI)394.26(M+H)+制備19在-78℃下、5分鐘內(nèi)，向異丙胺(8.62ml)的四氫呋喃(100ml)溶液中滴加丁基鋰(1.45M己烷溶液，38.6ml)。在-78℃攪拌10分鐘后，在-60℃至-70℃、30分鐘內(nèi)，將該混合物加入二(4-甲基苯基)乙酸乙酯(2.0g)和氯碘甲烷(3.26ml)的四氫呋喃(36ml)溶液中。將該混合物在-75℃攪拌2.5小時(shí)，然后用15分鐘滴加乙酸(15ml)的四氫呋喃(30ml)溶液。在-78℃攪拌10分鐘后，將該溶液倒進(jìn)水和乙酸乙酯的混合物中。分離水層，用乙酸乙酯(×2)萃取。將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉(×2)和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到褐色油。將該油通過(guò)柱層析(硅膠，200ml)純化，用乙酸乙酯和己烷(2∶98，500ml)的混合物洗脫，得到油狀的3-氯-1，1-二(4-甲基苯基)丙酮(1.805g)。
NMR(CDCl3，δ)2.31(6H，br s)，4.09-4.25(2H，m)，5.33(1H，s)，7.05-7.36(8H，m)MASS(ESI-)271.3(M-H)-
制備20在氮?dú)鈿夥障隆⒈鋮s條件下，向2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶甲醛(303mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入2M三溴化硼的二氯甲烷(0.96ml)溶液。將其在室溫下攪拌10分鐘后，在相同溫度下，再次向該溶液中加入2M三溴化硼的二氯甲烷(0.80ml)溶液，然后將其攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物倒進(jìn)冰-水中，用碳酸氫鈉水溶液將水層的pH調(diào)節(jié)至4。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將所得殘余物通過(guò)硅膠(10g)柱層析純化，使用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(10∶1)。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，得到淡黃色固體的4-羥基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛(258mg)。
IR(KBr)2960，2837，2756，1684，1647，1591，1560，1508，1335，1234cm-1NMR(CDCl3，δ)4.07(3H，s)，4.10(3H，s)，10.04(1H，s)，13.10(1H，br)MASS(API-ES)207(M+Na)+制備21按照類似于制備20的方法，制得下面的化合物。
2-乙氧基-4-羥基-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛NMR(CDCl3，δ)1.51(3H，t，J＝7.1Hz)，4.09(3H，s)，4.52(2H，q，J＝7.1Hz)，10.04(1H，s)，13.09(1H，br)MASS(API-ES)199(M+H)+制備22在室溫下，向4-羥基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛(90mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入2-碘丙烷(249mg)和氟化銫(223mg)。將該混合溶液在40℃攪拌14小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物倒進(jìn)水中。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取液，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備TLC純化，用己烷和乙酸乙酯的混合物(4∶1)洗脫，得到為無(wú)色粉末的4-異丙氧基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛(30mg)。
IR(KBr)2991，2956，1691，1591，1558，1487，1371，1234，1103cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(6H，d，J＝6.2Hz)，4.03(3H，s)，4.08(3H，s)，5.49(1H，m)，10.20(1H，m)MASS(API-ES)249(M+Na)+制備23按照類似于制備22的方法，制得下面的化合物。
(1)4-乙氧基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛IR(KBr)2993，2881，1687，1593，1558，1377，1232，1151cm-1NMR(CDCl3，δ)1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，4.03(3H，s)，4.08(3H，s)，4.55(2H，q，J＝7.1Hz)，10.22(1H，s)MASS(API-ES)235(M+Na)+(2)2-異丙氧基-4，6-二甲氧基嘧啶NMR(CDCl3，δ)1.39(6H，d，J＝6.3Hz)，3.94(6H，s)，5.27(1H，m)，5.68(1H，s)MASS(API-ES)221(M+Na)+(3)2-乙氧基-4，6-二甲氧基嘧啶IR(KBr)2985，2956，1585，1194，1159，1099cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，3.92(6H，s)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，5.70(1H，s)MASS(API-ES)207(M+Na)+(4)2，4-二乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛NMR(CDCl3，δ)1.40-1.49(6H，m)，4.07(3H，s)，4.41-4.60(4H，m)，10.21(1H，s)MASS(API-ES)227(M+H)+(5)2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛mp53-54℃NMR(CDCl3，δ)1.40(6H，d，J＝6.3Hz)，1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，4.09(3H，s)，4.46(1H，q，J＝7.1Hz)，5.48(1H，sept，J＝6.3Hz)，10.20(1H，s)(6)4-(環(huán)丁氧基)-2，6-二甲氧基嘧啶NMR(CDCl3，δ)1.60-1.92(2H，m)，2.04-2.21(2H，m)，2.37-2.52(2H，m)，3.92(3H，s)，3.95(3H，s)，5.11(1H，五重峰，J＝7.2Hz)，5.64(1H，s)MASS(ESI)211.22(M+H)+(7)4，6-二乙氧基-2-甲氧基嘧啶mp52℃IR(KBr)1599，1568，1439，1367，1331，1176cm-1NMR(CDCl3，δ)1.37(6H，t，J＝7.1Hz)，3.95(3H，s)，4.34(4H，q，J＝7.1Hz)，5.66(1H，s)MASS(ES)221.3(M+Na)+，199.3(M+H)+制備24在保持反應(yīng)溫度低于30℃的條件下，向4，6-二甲氧基-2-嘧啶胺(1.04g)的乙酸(10ml)溶液中分批加入亞硝酸鈉(925mg)，然后將該混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，之后邊攪拌邊向殘余物中加入二氯甲烷和水，用飽和碳酸氫鈉水溶液將水層的pH調(diào)節(jié)至3。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將所得殘余物通過(guò)硅膠(30g)柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(15∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，得到為灰色粉末的4，6-二甲氧基-2(1H)-嘧啶酮(800mg)。
IR(KBr)3386，2850，1666，1628，1574，1460，1342，1227cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.81(6H，s)，5.49(1H，s)，11.64(1H，br)制備25按照類似于制備24的方法，制得下面的化合物。
2，6-二甲氧基-4-嘧啶醇(pyrimidinol)NMR(DMSO-d6，δ)3.77(3H，s)，3.89(3H，s)，5.25(1H，s)，12.03(1H，br)MASS(API-ES)157(M+H)+制備26在氮?dú)鈿夥障拢?-異丙氧基-4，6-二甲氧基嘧啶(370mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)冰冷卻溶液中滴加磷酰氯(458mg)。將該混合溶液在室溫下攪拌2天。用水(5ml)猝滅反應(yīng)混合物，將其用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌萃取液，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將所得殘余物通過(guò)硅膠(10g)柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(2∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，得到為白色粉末的2-異丙氧基-4，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛(350mg)。
IR(KBr)2974，2870，1691，1595，1475，1427，1375，1236，1136cm-1NMR(CDCl3，δ)1.43(6H，d，J＝6.1Hz)，4.07(6H，s)，5.35(1H，m)，10.20(1H，s)MASS(API-ES)249(M+Na)+制備27按照類似于制備26的方法，制得下面的化合物。
(1)2-乙氧基-4，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛
IR(KBr)2995，2960，2885，1685，1577，1568，1365，1223，1132cm-1NMR(CDCl3，δ)1.46(3H，t，J＝7.1Hz)，4.08(6H，s)，4.49(2H，q，J＝7.1Hz)，10.21(1H，s)MASS(API-ES)235(M+Na)+(2)4-(環(huán)丁氧基)-2，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛NMR(CDCl3，δ)1.40-2.00(2H，m)，2.15-2.35(2H，m)，2.40-2.58(2H，m)，4.03(3H，s)，4.07(3H，s)，5.32(1H，五重峰，J＝7.7Hz)，10.22(1H，s)MASS(ESI)239(M+H)+(3)4-(2，2-二氟乙氧基)-2，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛IR(KBr)2964，1685，1599，1560，1377，1236，1165cm-1NMR(CDCl3，δ)4.05(3H，s)，4.11(3H，s)，4.68(2H，dt，J＝4.1，13Hz)，6.15(1H，tt，J＝4.1，55Hz)，10.22(1H，s)MASS(API-ES)249(M+H)+(4)4，6-二乙氧基-5-甲酰基-2-甲氧基嘧啶mp71℃IR(KBr)1695，1581，1481，1375，1340，1230，1149cm-1NMR(CDCl3，δ)1.44(6H，t，J＝7.1Hz)，4.01(3H，s)，4.55(4H，q，J＝7.1Hz)，10.22(1H，s)MASS(ES)249.3(M+Na)+，227.3(M+H)+制備28在氮?dú)鈿夥?、低?50℃的溫度下，10分鐘內(nèi)，向二異丙胺(169mg)的四氫呋喃(15ml)溶液中滴加1.56M丁基鋰的己烷(1.03ml)溶液，將該混合物在0℃攪拌15分鐘。在低于-50℃的溫度下，15分鐘內(nèi)，向該混合物中滴加2，4，6-三乙氧基嘧啶(273mg)的四氫呋喃(2ml)溶液，將其在相同溫度下攪拌90分鐘。向該混合物中快速加入甲酸異丙酯(227mg)，然后將其在低于-25℃的溫度下攪拌1小時(shí)。用1N鹽酸(3.3ml)猝滅反應(yīng)，將其在冰冷卻下攪拌10分鐘。用乙酸乙酯萃取該混合物，用硫酸鈉干燥萃取液，減壓濃縮。將所得殘余物通過(guò)硅膠(8g)柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(2∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，得到為白色粉末的2，4，6-三乙氧基-5-嘧啶甲醛(64mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.31-1.49(9H，m)，4.35-4.59(6H，m)，10.22(1H，s)MASS(APCI)241(M+H)+制備29按照類似于制備28的方法，制得下面的化合物。
2-氯-4，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛IR(KBr)2964，2881，1695，1554，1261，1122cm-1NMR(CDCl3，δ)4.12(6H，s)，10.28(1H，s)MASS(API-ES)225(M+Na)+制備30在氮?dú)鈿夥铡⑹覝叵?，連續(xù)向2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶(500mg)的四氫呋喃(9ml)溶液中加入四(三苯基膦)合鈀(O)(232mg)和0.98M三甲基鋁的己烷(3.51ml)溶液，然后將所有混合物攪拌回流5小時(shí)。用冰冷卻后，用水猝滅。使混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠(10g)柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯(10∶1)的混合溶劑洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，得到為無(wú)色粉末的4，6-二甲氧基-2-甲基嘧啶(320mg)。
IR(KBr)2958，1589，1377，1252，1161cm-1NMR(CDCl3，δ)2.52(3H，s)，3.93(6H，s)，5.85(1H，s)MASS(APCI)155(M+H)+
制備31在室溫下，向4，6-二甲氧基-2-甲基嘧啶(312mg)的乙酸(3ml)溶液中加入N-溴丁二酰亞胺(414mg)。在攪拌條件下，將該反應(yīng)混合物在70℃加熱1小時(shí)后，減壓濃縮。使所得殘余物在二氯甲烷和水之間分配。用碳酸氫鈉水溶液將水層的pH調(diào)節(jié)至7。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將所得殘余物通過(guò)硅膠(15g)柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合溶劑洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，得到為白色固體的5-溴-4，6-二甲氧基-2-甲基嘧啶(370mg)。
IR(KBr)3003，2958，1568，1356，1124cm-1NMR(CDCl3，δ)2.50(3H，s)，4.01(6H，s)制備32按照類似于制備31的方法，制得下面的化合物。
5-溴-4-異丁基-2，6-二甲氧基嘧啶NMR(CDCl3，δ)0.96(6H，d，J＝6.68Hz)，2.17-2.31(1H，m)，2.71(2H，d，J＝7.10Hz)，3.94(3H，s)，4.00(3H，s)MASS(API-ES)277(M+H)+制備33在氮?dú)鈿夥?、低?70℃溫度下，于10分鐘內(nèi)，向5-溴-4，6-二甲氧基-2-甲基嘧啶(232mg)的二乙醚(10ml)溶液中滴加1.56M丁基鋰的己烷(0.72ml)溶液。將該混合物在相同溫度下攪拌60分鐘后，一次性向該混合物中加入甲酸異丙酯(219mg)，將其在相同溫度下攪拌20分鐘。用1N鹽酸猝滅反應(yīng)，將其在冰冷卻下攪拌10分鐘。用乙酸乙酯萃取所得混合物，用硫酸鈉干燥萃取液，減壓濃縮。將所得殘余物通過(guò)硅膠(10g)柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯(6∶1)的混合溶劑洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，得到為白色固體的4，6-二甲氧基-2-甲基-5-嘧啶甲醛(120mg)。
IR(KBr)2962，2866，1687，1566，1556，1126cm-1NMR(CDCl3，δ)2.55(3H，s)，4.07(6H，s)，10.32(1H，s)MASS(API-ES)205(M+Na)+制備34按照類似于制備33的方法，制得下面的化合物。
4-異丁基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛NMR(CDCl3，δ)0.94(6H，d，J＝6.70Hz)，2.08-2.21(1H，m)，2.98(2H，d，J＝7.06)，4.05(3H，s)，4.08(3H，s)，10.35(1H，s)MASS(API-ES)225(M+H)+制備35在0℃，于5分鐘內(nèi)，向氫化鈉(2.61g，在礦物油中)的二甲苯(30ml)懸浮液中滴加環(huán)丁醇(4.56g)的二甲苯(40ml)溶液，將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。向該混合物中加入4-氯-6-甲氧基-2-嘧啶胺(10.1g)的二甲苯(40ml)溶液，將該混合物在150℃攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物倒進(jìn)水(400ml)和乙酸乙酯(400ml)的混合物中。分離水層，用乙酸乙酯(200ml)萃取，然后用二氯甲烷(200ml)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)，得到16g粗制油。將該油通過(guò)柱層析(硅膠1000ml)純化，用乙酸乙酯和己烷(5∶95至20∶80)的混合物洗脫，得到油狀的4-(環(huán)丁氧基)-6-甲氧基-2-嘧啶胺(7.04g)。
NMR(CDCl3，δ)1.50-1.90(2H，m)，2.04-2.28(2H，m)，2.32-2.4 9(2H，m)，3.84(3H，s)，4.97(1H，五重峰，J＝7.3Hz)，5.38(1H，s)MASS(ESI)196.3(M+H)+
制備36在室溫下，向4-(環(huán)丁氧基)-6-甲氧基-2-嘧啶胺(6.758g)的乙酸(68ml)溶液中分批加入亞硝酸鈉(4.78g)，將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將該混合物在40℃蒸發(fā)30分鐘。向殘余物中加入水(300ml)，將該混合物用甲醇和二氯甲烷(1∶10，300ml，250ml×2)的混合物萃取。將合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，得到6.3g固體。將該固體通過(guò)柱層析(硅膠400ml)純化，用甲醇和二氯甲烷(3∶97，2000ml)的混合物洗脫，得到為固體的4-(環(huán)丁氧基)-6-甲氧基-2-嘧啶醇(5.03g)。
NMR(CDCl3，δ)1.55-1.95(2H，m)，2.10-2.50(4H，m)，3.92(3H，s)，4.89(1H，五重峰，J＝7.2Hz)，5.13(1H，s)制備37在-78℃，向2，4，6-三氯嘧啶(184mg)的四氫呋喃(2ml)溶液中加入2M溴化異丁基鎂的乙醚(2ml)溶液，將該混合物在2小時(shí)內(nèi)升溫至室溫，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。用1N鹽酸猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。將合并后的萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯-己烷(1∶30)洗脫，得到2，4-二氯-6-異丁基嘧啶(59mg)。
NMR(CDCl3，δ)0.96(6H，d，J＝6.57Hz)，2.08-2.22(1H，m)，2.61(2H，d，J＝7.10Hz)MASS(API-ES)227(M+Na)+制備38向2，4-二氯-6-異丁基嘧啶(56mg)的甲醇(1ml)溶液中加入28％甲醇鈉的甲醇(148mg)溶液，將該混合物加熱回流0.5小時(shí)。使該混合物在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配。用碳酸氫鈉中和水相，用乙酸乙酯萃取兩次。將合并后的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，得到4-異丁基-2，6-二甲氧基嘧啶(42.7mg)。
NMR(CDCl3，δ)0.95(6H，d，J＝6.68Hz)，2.06-2.19(1H，m)，2.45(2H，d，J＝7.14Hz)，3.94(3H，s)，3.97(3H，s)MASS(API-ES)197(M+Na)+制備39在室溫下，向4-羥基-2，6-二甲氧基嘧啶(374mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入2-溴-1，1-二氟乙烷(1.04g)、氟化銫(1.09g)和碘化鉀(79.5mg)。將該混合后的溶液在40℃攪拌14小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物倒進(jìn)水中。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取液，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。所得殘余物通過(guò)硅膠(10g)柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合溶劑洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，得到為無(wú)色固體的4-(2，2-二氟乙氧基)-2，6-二甲氧基嘧啶(165mg)。
IR(KBr)3006，2958，1591，1367，1196，1065cm-1NMR(CDCl3，δ)3.94(3H，s)，3.97(3H，s)，4.54(2H，dt，J＝4.2，13Hz)，5.80(1H，s)，6.08(1H，tt，J＝4.2，55Hz)MASS(API-ES)221(M+H)+制備40按照類似于制備39的方法，制得下面的化合物。
2-氨基-4，6-二乙氧基嘧啶
mp100-101℃IR(KBr)3292，3346，3222，1653，1567，1425，1387，1346，1171，1039cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(6H，t，J＝7.0Hz)，4.23(4H，q，J＝7.0Hz)，4.79(2H，br s)，5.42(1H，s)MASS(ES)184.3(M+H)+制備41按照類似于制備36的方法，制得下面的化合物。
4，6-二乙氧基-2-羥基嘧啶mp187-190℃IR(KBr)1635，1568，1429，1327，1196cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40(6H，t，J＝7.1Hz)，4.28(4H，q，J＝7.1Hz)，5.21(1H，s)，12.05(1H，br s)制備42在低于-65℃的溫度下，向二異丙胺(1.77g)的四氫呋喃(43ml)溶液中滴加1.56M丁基鋰的己烷(10.2ml)溶液，將該混合物在-78℃攪拌20分鐘。在-78℃，向該溶液中滴加2，4，6-三甲氧基嘧啶(0.9g)的四氫呋喃(10ml)溶液，將所得混合物在相同溫度下攪拌20分鐘。加入乙醛(2.33g)，使反應(yīng)混合物在1小時(shí)內(nèi)升溫至室溫。用水猝滅反應(yīng)，將所得混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將合并后的萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4-1∶2)洗脫，得到1-(2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基)乙醇(840mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.46(3H，d，J＝6.66Hz)，2.95(1H，d，J＝10.98Hz)，3.96(3H，s)，3.98(6H，s)，5.01-5.10(1H，m)MASS(API-ES)237(M+Na)+制備43
在0℃，向1-(2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基)-乙醇(21.4mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入亞硫酰氯(35.7mg)，將該混合物在相同溫度下攪拌0.5小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)，將所得混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將合并后的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，得到5-(1-氯乙基)-2，4，6-三甲氧基吡啶(18mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.86(3H，d，J＝7.04Hz)，3.97(3H，s)，3.99(6H，s)，5.53(1H，q，J＝7.02Hz)制備44將2-異丙基-4，6-嘧啶二醇(1.04g)和磷酰氯(6.04ml)的混合物攪拌回流2小時(shí)。蒸發(fā)除去磷酰氯后，使所得殘余物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，得到油狀的2-異丙基-4，6-二氯嘧啶。在45分鐘內(nèi)，向2-異丙基-4，6-二氯嘧啶的甲醇(10ml)冰冷卻溶液中緩慢滴加28％甲醇鈉的甲醇溶液。攪拌10分鐘后，將該混合物攪拌回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，濾去不溶物質(zhì)。減壓濃縮濾液，得到白色固體。使該固體在1N鹽酸和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(9∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓濃縮，得到漿狀2-異丙基-4，6-二甲氧基嘧啶(0.55g)。
NMR(CDCl3，δ)1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，2.96(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，3.92(6H，s)，5.84(1H，s)MASS(API-ES)183(M+H)+制備45按照類似于制備44的方法，制得下面的化合物。
2-環(huán)丙基-4，6-二甲氧基嘧啶NMR(CDCl3，δ)0.93-1.01(2H，m)，1.09-1.16(2H，m)，2.02-2.10(1H，m)，3.89(6H，s)，5.79(1H，s)MASS(API-ES)181(M+H)+
制備46在-30℃至-40℃的溫度下，于10分鐘內(nèi)，向2-異丙基-4，6-二甲氧基嘧啶(100mg)的四氫呋喃(2ml)干冰-甲醇冷卻的懸浮液中，滴加1.5M丁基鋰的己烷溶液。將其在相同溫度下攪拌30分鐘，然后在-20℃至-10℃間攪拌30分鐘。向該溶液中一次性加入N，N-二甲基甲酰胺(85μl)，然后將其在10℃攪拌10分鐘。向該溶液中加入1N鹽酸(2ml)(pH約5-6)，將其用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。將合并后的萃取液用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(4∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓濃縮，得到2-異丙基-4，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛(54mg)的結(jié)晶。
mp92-93℃NMR(CDCl3，δ)1.28(6H，d，J＝6.9Hz)，3.00(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，4.08(6H，s)，10.32(1H，s)MASS(API-ES)211(M+H)+制備47按照類似于制備46的方法，制得下面的化合物。
2-環(huán)丙基-4，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛NMR(CDCl3，δ)1.07-1.15(2H，m)，1.19-1.27(2H，m)，2.04-2.14(1H，m)，4.04(3H，s)，10.27(1H，s)MASS(API-ES)209(M+H)+制備48在30分鐘內(nèi)，向2-環(huán)丙基-4，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛(0.297g)的二氯甲烷(3ml)冰冷卻溶液中滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。將該混合物再在室溫下攪拌30分鐘，倒進(jìn)冰和水的混合物中(20ml)。用碳酸氫鈉水溶液將該混合物的pH調(diào)節(jié)至6，將其用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥萃取液，減壓蒸發(fā)。將殘余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，向其中加入氟化銫(650mg)和2-碘丙烷(0.42ml)，將其在42℃攪拌10小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒進(jìn)水中，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(10∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓濃縮，得到2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛(100 mg)的結(jié)晶。
mp46-47℃NMR(CDCl3，δ)1.03-1.36(4H，m)，1.38(6H，d，J＝6.2Hz)，2.03-2.11(1H，m)，4.04(3H，s)，5.47(1H，七重峰，J＝6.2Hz)，10.26(1H，s)MASS(API-ES)237(M+H)+制備例49將2-環(huán)丙基-4，6-嘧啶二醇(0.9g)和磷酰氯(5.29ml)的混合物攪拌回流2小時(shí)。蒸發(fā)除去磷酰氯后，使所得殘余物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，得到油狀的2-環(huán)丙基-4，6-二氯嘧啶。在45分鐘內(nèi)，向2-環(huán)丙基-4，6-二氯嘧啶的甲醇(10ml)冰冷卻溶液中緩慢滴加乙醇鈉(1.41g)。攪拌10分鐘后，將該混合物攪拌回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，濾去不溶物質(zhì)。減壓濃縮濾液，得到白色固體。使該固體在1N鹽酸和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(9∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓濃縮，得到含有2-環(huán)丙基-4，6-二乙氧基嘧啶、2-環(huán)丙基-4，6-二甲氧基嘧啶和2-環(huán)丙基-4-乙氧基-6-甲氧基嘧啶三種成分的漿狀物。
NMR(CDCl3，δ)中的5.74、5.77、5.79(1∶1.5∶3)這三種芳族信號(hào)表明它們分別是2-環(huán)丙基-4，6-二乙氧基嘧啶、2-環(huán)丙基-4-乙氧基-6-甲氧基嘧啶和2-環(huán)丙基-4，6-二甲氧基嘧啶。
在-30℃至-40℃的溫度下，于10分鐘內(nèi)，向含有上述三種成分的漿狀物(1.6g)的四氫呋喃(10ml)冷卻懸浮液中，滴加1.5M丁基鋰的己烷(6.5ml)溶液。將其在相同溫度下攪拌30分鐘，然后在-20℃至-10℃間攪拌30分鐘。向該溶液中一次性加入N，N-二甲基甲酰胺(1.19ml)，然后將其在10℃攪拌10分鐘。向該溶液中加入1N鹽酸(10ml)(pH約5-6)，將其用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。將合并后的萃取液用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備TLC純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(4∶1)洗脫。
(1)將第一洗脫液減壓濃縮，得到2-環(huán)丙基-4，6-二乙氧基-5-嘧啶甲醛(0.30g)的結(jié)晶。
mp86-87℃NMR(CDCl3，δ)1.05-1.22(4H，m)，1.41(6H，t，J＝7.0Hz)，2.02-2.10(1H，m)，4.52(2H，q，J＝7.0Hz)，10.28(1H，s)MASS(API-ES)495(2M+Na)+，259(M+Na)+(2)將第二洗脫液減壓濃縮，得到2-環(huán)丙基-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛(0.45g)的結(jié)晶。
mp93-94℃NMR(CDCl3，δ)1.05-1.22(4H，m)，1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，2.02-2.10(1H，m)，4.03(3H，s)，4.52(2H，q，J＝7.0Hz)，10.28(1H，s)MASS(API-ES)223(3)將最后一種洗脫液減壓濃縮，得到2-環(huán)丙基-4，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛。
制備50向(4R，9aS)-4-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(550 mg)的二氯甲烷(10ml)和3-甲氧基丙酸(0.139ml)冰冷卻溶液中，加入三乙胺(200μl)、1-羥基苯并三唑(201mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(285mg)，將其攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物依次用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(20∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓濃縮。將殘余物用4N氯化氫的二噁烷(1ml)溶液處理，用二異丙醚過(guò)濾收集所得沉淀，用二乙醚洗滌，真空干燥，得到粉末狀(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(3-甲氧基丙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽(0.36g)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.20-4.90(20H，m)，7.15-7.41(10H，m)，9.40(2H，br s)MASS(API-ES)416(M+Na)+，394(M+H)+(游離)制備51在10分鐘內(nèi)，向(4R，9aS)-4-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(305mg)的二氯甲烷(10ml)和三乙胺(0.156ml)冰冷卻溶液中滴加甲氧基乙酰氯(89.3mg)，將其攪拌3小時(shí)。依次用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌該混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(20∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓濃縮。將殘余物用4N氯化氫的乙酸乙酯(2.5ml)溶液處理，用二異丙醚過(guò)濾收集所得沉淀，用二乙醚洗滌，真空干燥，得到粉末狀(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(甲氧基乙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽(328mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.20-4.65(15H，m)，3.25(3H，s)，7.21-7.45(10H，m)，9.50-9.80(2H，m)MASS(API-ES)781(2M+Na)+，402(M+Na)+，380(M+H)+(游離)制備52在室溫下，向1，1’-羰基二咪唑(3.07g)的四氫呋喃(20ml)懸浮液中加入嗎啉(1.5g)，然后將該混合物攪拌回流8小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該混合物，然后邊攪拌邊向殘余物中加入二氯甲烷和水。用1N鹽酸將水層的pH調(diào)節(jié)至8。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到白色粉末狀的4-(1H-咪唑-1-基羰基)嗎啉(1.64g)。
NMR(CDCl3，δ)3.61-3.65(4H，m)，3.68-3.79(4H，m)，7.11(1H，d，J＝2.9Hz)，7.21(1H，d，J＝2.9Hz)，7.88(1H，s)。
MASS(API-ES)182(M+H)+制備53在室溫下，向4-(1H-咪唑-1-基羰基)嗎啉(256mg)的乙腈(3ml)溶液中加入甲基碘(784mg)，然后將其在相同溫度下攪拌1小時(shí)，之后在42℃攪拌5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于二氯甲烷(8ml)中。在室溫下，向該溶液中加入(4R，9aS)-4-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(500mg)和三乙胺(124mg)，將其攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒進(jìn)水中，用1N鹽酸將水層調(diào)節(jié)至pH6。用水洗滌有機(jī)層兩次，分離，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將所得殘余物通過(guò)硅膠(15g)柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合溶劑洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，得到為白色泡沫的(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(嗎啉代羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(585mg)。
IR(KBr)2972，2854，1693，1647，1417，1240，1163，1120cm-1NMR(CDCl3，δ)1.32(9H，br)，1.95-4.20(21H，m)，7.10-7.40(10H，m)MASS(API-ES)521(M+H)+制備54在冰冷卻下，將4N氯化氫的二噁烷溶液(2.3ml)滴加到(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(嗎啉代羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(532mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到為無(wú)色泡沫的(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(嗎啉代羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽(492mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.30-4.70(22H，m)，7.10-7.50(10H，m)，9.75(2H，br)MASS(API-ES)421(M+H)+(游離)制備55在冰冷卻下，向異噁唑-5-羧酸(126mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(169mg)、(4R，9aS)-4-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并-[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(455mg)。在相同溫度下，向該溶液中加入碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(428mg)，然后將其在室溫下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒進(jìn)碳酸氫鈉水溶液中，分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將所得殘余物通過(guò)硅膠(14g)柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(1∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，得到無(wú)色漿狀的(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(5-異噁唑基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(105mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.10-1.60(9H，m)，2.00-4.40(13H，m)，7.10-7.40(10H，m)，6.75(1H，s)，8.28(1H，m)MASS(API-ES)525(M+Na)+制備56按照類似于制備54的方法，制得下面的化合物。
(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(5-異噁唑基羰基)-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪MASS(API-ES)403(M+H)+(游離)制備57使3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二鹽酸鹽(200mg)在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，得到為褐色油的3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇(145mg)。
MASS(API-ES)781(2M+Na)+，402(M+Na)+，380(M+H)+制備58按照類似于制備57的方法，制得下面的化合物。
(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(甲氧基乙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽MASS(API-ES)781(2M+Na)+，402(M+Na)+，380(M+H)+制備59在5分鐘內(nèi)，將1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.11g)加入到N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.17g)、(2S)-哌嗪-1，2，4-三羧酸4-芐酯1-叔丁酯(3.64g)、1-羥基苯并三唑(1.49g)和N，N-二異丙基乙胺(2.1ml)的二氯甲烷(40ml)溶液中。在室溫下攪拌18小時(shí)后，將所得混合物用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(3∶1)洗脫，得到為無(wú)色粉末的2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?哌嗪-1，4-二羧酸4-芐基1-叔丁基酯(3.61g)。
NMR(CDCl3，δ)1.45(9H，s)，2.90-3.20(5H，m)，3.60-4.20(6H，m)，4.41(1H，m)，4.90(1H，m)，5.06(1H，d，J＝12.4Hz)，5.16(1H，d，J＝12.4Hz)，7.33(5H，m)MASS(APCI)308(M-Boc+H)+制備60在氮?dú)鈿夥?、低?℃的溫度下，向2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)哌嗪-1，4-二羧酸4-芐基1-叔丁基酯(407mg)的四氫呋喃(5ml)冰冷卻溶液中，小份量加入氫化鋁鋰(38mg)。將該混合物在相同溫度下攪拌2.5小時(shí)后，向該混合物中加入2N氫氧化鈉(0.2ml)。將該混合物攪拌30分鐘后，過(guò)濾除去不溶物，用四氫呋喃洗滌。將濾液和洗滌液合并，減壓蒸發(fā)，得到殘余物。將三乙酰氧基硼氫化鈉(424mg)分批加入上述步驟所得殘余物和2-甲氧基芐基胺(151mg)在二氯甲烷(4ml)中的經(jīng)攪拌的混合物中。在室溫下攪拌4小時(shí)后，在5℃，向該反應(yīng)混合物中按順序加入3-溴-1，1-二苯基-2-丙酮(347mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液和N，N-二異丙基乙胺(0.35ml)。將所有混合物在室溫下攪拌36小時(shí)，然后倒進(jìn)冰-水中，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(4∶1)洗脫，得到為無(wú)色粉末的(2R)-2-[[N-(2-甲氧基芐基)-N-(2-氧代-3，3-二苯基丙基)氨基]甲基]哌嗪-1，4-二羧酸4-芐基1-叔丁基酯(170mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.41-1.57(9H，m)，2.70-3.00(5H，m)，3.25-4.35(11H，m)，4.95-5.15(3H，m)，6.70-7.29(19H，m)制備61在室溫下，將4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(3ml)加入到(2R)-2-[[N-(2-甲氧基芐基)-N-(2-氧代-3，3-二苯基丙基)氨基]甲基]哌嗪-1，4-二羧酸4-芐基1-叔丁基酯(160mg)的乙酸乙酯(3ml)溶液中。攪拌2小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘余物溶于二氯甲烷(4ml)中。將三乙酰氧基硼氫化鈉(150mg)加入到該經(jīng)攪拌的混合物中，將其在室溫下攪拌18小時(shí)。使該混合物在乙酸乙酯和2N氫氧化鈉之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(3∶4)作洗脫劑，得到為無(wú)色粉末的(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-(2-甲氧基芐基)八氫吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸芐酯(108mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.83-2.09(3H，m)，2.4 3(2H，m)，2.60-3.05(4H，m)，3.20-3.56(3H，m)，3.68(3H，s)，3.78(2H，m)，4.18(1H，d，J＝6.9Hz)，5.08(2H，s)，6.70-7.32(19H，m)MASS(APCI)562(M+H)+制備62在室溫、大氣壓下，將(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-(2-甲氧基芐基)八氫吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸芐酯(100mg)和三乙胺(0.049ml)的四氫呋喃(3ml)溶液用10％披鈀碳(50％濕，20mg)氫化2小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑后將濾液減壓蒸發(fā)，得到油狀物，將其通過(guò)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(4∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理所得殘余物，得到為無(wú)色粉末的(6R，9aS)-4-二苯甲基-2-(2-甲氧基芐基)-八氫吡嗪并[1，2-a]吡嗪三鹽酸鹽(58mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.26-4.45(19H，m)，6.91-7.46(14H，m)MASS(APCI)428(M+H)+(游離)制備63按照類似于制備62的方法，制得下面的化合物。
(4R，9aS)-4-二苯甲基-2-(2-甲氧基芐基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪NMR(CDCl3，δ)3.67(3H，s)，1.50-4.30(16H，m)，6.70-6.90(2H，m)，7.10-7.35(12H，m)MASS(APCI)428(M+H)+制備64在冰冷卻下，將乙酰氯(3滴)加入到(6R，9aS)-4-二苯甲基-2-(2-甲氧基芐基)八氫吡嗪并[1，2-a]吡嗪三鹽酸鹽(20mg)和N，N-二異丙基乙基胺(6滴)在二氯甲烷(1ml)中的混合物中。在相同溫度下攪拌2小時(shí)，然后將該混合物倒進(jìn)冰-水中，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，得到粗制油。將該油通過(guò)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(50∶1)作為洗脫劑。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理所得殘余物，得到為無(wú)色粉末的1-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-(2-甲氧基芐基)八氫吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]乙酮二鹽酸鹽(9.8mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.90-4.60(21H，m)，6.95-7.39(14H，m)MASS(APCI)470(M+H)+(游離)制備65按照類似于制備64的方法，制得下面的化合物。
(4R，9aR)-8-乙?；?4-二苯甲基-2-(2-甲氧基芐基)-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪NMR(CDCl3，δ)3.60-3.70(3H，m)，1.70-4.00(16H，m)，4.05-4.30(2H，m)，6.70-6.95(2H，m)，7.09-7.35(12H，m)MASS(APCI)470(M+H)+制備66在室溫下，向(4R，9aR)-8-乙酰基-4-二苯甲基-2-(2-甲氧基芐基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(5.9g)的二氯乙烷(60ml)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(2.3ml)，將該反應(yīng)混合物在攪拌條件下于70℃加熱30分鐘。蒸發(fā)除去溶劑，向所得殘余物中加入甲醇(45ml)，將該溶液回流40分鐘。濃縮后，用二異丙醚處理殘余物。過(guò)濾收集所得沉淀，在40℃減壓干燥5小時(shí)，得到為無(wú)色泡沫的(4R，9aR)-8-乙?；?4-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽(3.1g)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.90-2.00(3H，m)，2.20-4.70(13H，m)，7.10-7.50(10H，m)，9.65(2H，br)MASS(APCI)350(M+H)+(游離)
制備67在氮?dú)鈿夥障?，?2S)-2-乙氧基羰基哌嗪-1，4-二羧酸4-芐基1-叔丁基酯(9.35g)的溶液中分批加入硼氫化鋰(1.82g)，將該反應(yīng)混合物攪拌90分鐘。在冰冷卻下，向該溶液中滴加甲醇(2.32ml)，之后將該混合物在室溫下攪拌17小時(shí)。在冰冷卻下滴加1N鹽酸(80ml)，向其中加入乙酸乙酯(100ml)和氯化鈉(6g)。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，得到無(wú)色油。將該油通過(guò)硅膠(90g)柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(3∶2)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀的(2S)-2-(羥基甲基)哌嗪-1，4-二羧酸4-芐基1-叔丁基酯(8.40g)。
NMR(CDCl3，δ)1.46(9H，s)，2.40-4.30(10H，m)，5.10-5.30(2H，m)，7.30-7.50(5H，m)MASS(API-ES)373(M+Na)+制備68按照類似于制備67的方法，制得下面的化合物。
(2S)-2-(羥基甲基-1，4-哌嗪二羧酸4-芐基1-叔丁基酯NMR(CDCl3，δ)1.46(9H，s)，2.52(1H，br)，2.91-3.00(3H，m)，3.58(2H，m)，3.84-4.17(4H，m)，5.15(2H，s)，7.35-7.45(5H，m)制備69在-65℃、氮?dú)鈿夥障?，向草酰?1.64ml)的二氯甲烷(34ml)溶液中滴加二甲亞砜(2.0ml)的二氯甲烷(15ml)溶液，并在相同溫度下攪拌10分鐘。在-65℃，于5分鐘內(nèi)，向上述溶液中滴加(2S)-2-(羥基甲基)-哌嗪-1，4-二羧酸4-芐基1-叔丁基酯(3.29g)的二氯甲烷(24ml)溶液。將該反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌15分鐘，然后在-45℃攪拌90分鐘。在-40℃，向該溶液中加入三乙胺(7.85ml)，將該混合物在0℃攪拌20分鐘。將該混合物倒進(jìn)飽和氯化銨水溶液(100ml)中。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到無(wú)色漿狀(2R)-2-甲?；哙?1，4-二羧酸4-芐基1-叔丁基酯(3.33g)。
NMR(CDCl3，δ)1.40-1.70(9H，m)，2.85-3.30(3H，m)，3.70-4.80(4H，m)，5.05-5.30(2H，m)，7.30-7.40(5H，m)，9.58(1H，s)MASS(API-ES)371(M+Na)+制備70按照類似于制備69的方法，制得下面的化合物。
(2S)-2-甲?；?1，4-哌嗪二羧酸4-芐基1-叔丁基酯MASS(ESI，負(fù)的)347(M-H)制備71在氮?dú)鈿夥?、冰冷卻下，向(2R)-2-甲酰基哌嗪-1，4-二羧酸4-芐基1-叔丁基酯(2.64g)和3-(2-甲氧基芐基氨基)-1，1-二苯基丙-2-酮(3.66g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入乙酸(0.607ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(4.82g)，然后將其在室溫下攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒進(jìn)碳酸氫鈉水溶液(100ml)中，用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過(guò)硅膠(82g)柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(3∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，得到漿狀(2S)-2-[[N-(2-甲氧基芐基)-N-(2-氧代-3，3-二苯基丙基)氨基]甲基]哌嗪-1，4-二羧酸4-芐基1-叔丁基酯(3.24g)。
NMR(CDCl3，δ)1.40-1.65(9H，m)，2.65-5.40(19H，m)，6.70-7.40(19H，m)MASS(APCI)678(M+H)+制備72按照類似于制備71的方法，制得下面的化合物。
(2R)-2-[[N-(2-甲氧基芐基)-N-(2-氧代-3，3-二苯基丙基)氨基]甲基]-1，4-哌嗪二羧酸4-芐基1-叔丁基酯NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，2.70-5.52(19H，m)，6.73-7.29(19H，m)MASS(ESI)678(M+H)制備73在冰冷卻下，向(2S)-2-[[N-(2-甲氧基芐基)-N-(2-氧代-3，3-二苯基丙基)氨基]甲基]哌嗪-1，4-二羧酸4-N-芐酯1-N-叔丁酯(3.15g)的乙酸乙酯(15ml)溶液中，加入4N氯化氫的乙酸乙酯(29.6ml)溶液。在相同溫度下攪拌3小時(shí)后，將該反應(yīng)化合物減壓蒸發(fā)。在冰冷卻下，向殘余物的二氯甲烷(30ml)溶液中分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.95g)，然后將其在相同溫度下攪拌20小時(shí)。將該混合物倒進(jìn)碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過(guò)硅膠(5.2g)柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(2∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，得到漿狀(4S，9aS)-8-(芐氧基羰基)-4-二苯甲基-2-(2-甲氧基芐基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(2.0g)。
NMR(CDCl3，δ)3.68(3H，s)，1.75-4.25(15H，m)，5.08(2H，s)，6.70-6.90(2H，m)，7.10-7.40(17H，m)MASS(APCI) 562(M+H)+制備74按照類似于制備73的方法，制得下面的化合物。
(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-(2-甲氧基芐基)-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸芐酯
NMR(CDCl3，δ)1.88(2H，m)，2.03(1H，m)，2.49(2H，m)，2.68(2H，m)，2.91(2H，m)，3.28-3.42(3H，m)，3.67(3H，s)，3.67-3.78(2H，m)，4.17(1H，d，J＝5.7Hz)，5.07(2H，s)，6.76-6.85(2H，m)，7.11-7.37(17H，m)MASS(APCI)562(M+H)制備75在室溫下，向(4R，9aR)-8-乙酰基-4-二苯甲基-2-(2-甲氧基芐基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(5.9g)的二氯乙烷(60ml)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(2.3ml)，將該反應(yīng)混合物在攪拌條件下于70℃加熱30分鐘。蒸發(fā)除去溶劑后，向所得殘余物中加入甲醇(45ml)，將該溶液回流40分鐘。濃縮后，用二異丙醚研磨殘余物。過(guò)濾收集所得沉淀，在40℃減壓干燥5小時(shí)，得到為無(wú)色泡沫的(4R，9aR)-8-乙?；?4-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽(3.1g)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.90-2.00(3H，m)，2.20-4.70(13H，m)，7.10-7.50(10H，m)，9.65(2H，br)MASS(APCI)350(M+H)+(游離)制備76按照類似于制備75的方法，制得下面的化合物。
(6R，9aR)-6-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸酯二鹽酸鹽[□]D23.8-60.4411(C＝0.34，MeOH 68mg in 2ml)mp235-236℃IR(KBr)3423，2588，2467，2441，1703，1423，1265，1230，1163，1142，1049cm-1NMR(DMSO-d6-D2O，δ)2.40-3.80(11H，m)，4.22-4.58(2H，m)，5.08(2H，s)，7.14-7.52(15H，m)MASS(ES)442.3(M+H)+(游離)
制備77在室溫下，向(6R，9aR)-6-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸芐酯二鹽酸鹽(10.01g)和三乙胺(4.13g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.46g)，在相同溫度下攪拌1.5小時(shí)。將該混合物倒進(jìn)水(50ml)中，用1N鹽酸將水層的pH調(diào)節(jié)至5。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將所得殘余物通過(guò)硅膠(120g)柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(1∶3)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，得到(4R，9aS)-4-二苯甲基六氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二羧酸8-芐基2-叔丁基酯(10.6g)。
NMR(CDCl3，δ)1.32(9H，br)，1.80-4.20(13H，m)，5.09(2H，s)，7.10-7.45(15H，m)MASS(API-ES)542(M+H)+制備78在室溫、大氣壓下，將(4R，9aS)-4-二苯甲基六氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二羧酸8-芐基2-叔丁基酯(11.0g)的甲醇(110ml)溶液用10％在活性炭上的鈀(50％濕，2.8g)氫化4小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑后，減壓蒸發(fā)濾液，得到油狀的(4R，9aS)-4-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(8.0g)。
MASS(API-ES)408(M+H)+制備79按照類似于制備64的方法，制得下面的化合物。
(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-[(芐氧基)-乙?；鵠八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯NMR(CDCl3，δ)1.33(9H，br s)，1.90-4.30(15H，m)，4.54-4.57(2H，m)，7.17-7.34(15H，m)MASS(ESI)556(M+H)+
制備80在0℃，向(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-[(芐氧基)乙?；鵠八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(499.6mg)的二氯甲烷(2.5ml)溶液中加入三氟乙酸(2.5ml)。然后將該混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，蒸發(fā)至干燥。將殘余物加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)中，用乙酸乙酯(×3)萃取。用硫酸鈉干燥合并后的有機(jī)萃取液，減壓蒸發(fā)，得到油狀的(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-[(芐氧基)乙酰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(467.6mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.93-4.22(15H，m)，4.54(2H，s)，7.11-7.34(15H，m)MASS(APCI)456(M+H)+制備81在室溫下，將(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-[(芐氧基)乙?；鵠八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(450mg)、20％在碳上的氫氧化鈀(120mg)和濃鹽酸(0.146ml)在甲醇(10ml)中的混合物用3個(gè)大氣壓的氫氫化2小時(shí)。然后再向該混合物中加入20％在碳上的氫氧化鈀(120mg)，將該混合物在相同條件下氫化18小時(shí)。過(guò)濾混合物，減壓蒸發(fā)濾液，得到為固體的2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽(372.8mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.30-5.20(15H，m)，7.18-7.45(10H，m)MASS(APCI)366(M+H)+(游離)制備82使2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽(200mg)在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，得到為油的2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇(170mg)。
MASS(APCI)366(M+H)+制備83向(4R，9aS)-4-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸酯(407mg)、三乙胺(0.21ml)和煙酸(123mg)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷卻混合物中加入碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(255mg)，將其在室溫下攪拌14小時(shí)。用碳酸氫鈉水溶液和水按順序洗滌該混合物，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(40∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓濃縮，得到漿狀(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(3-吡啶基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(300mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.31(9H，s)，1.50-4.30(13H，m)，7.10-7.40(11H，m)，7.70-7.75(1H，m)，8.61-8.66(2H，m)MASS(APCI)535(M+Na)，513(M+H)+制備84在冰冷卻下，于30分鐘內(nèi)，向4N氯化氫的1，4-二噁烷(44ml)溶液中加入4-叔丁氧基羰基-2-二苯甲基-1-甲基哌嗪(6.5g)的乙醇(33ml)溶液。將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，減壓蒸發(fā)。將殘余物用二異丙醚研磨，過(guò)濾收集所得固體，得到為粉末的2-二苯甲基哌嗪二鹽酸鹽(6.02g)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.50-3.95(6H，m)，3.56(3H，s)，4.30-5.50(2H，m)，7.21-7.57(11H，m)MASS(APCI)267(M+H)+(游離)制備85按照類似于制備84的方法，制得下面的化合物。
(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(3-吡啶基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三鹽酸鹽MASS(ES)413(M+H)+(游離)制備86在室溫下，向1-乙?；被?1-環(huán)丙烷羧酸(31.7mg)的二氯甲烷(3ml)懸浮液中加入三乙胺(46.4μl)和碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(85mg)。攪拌30分鐘后，在相同溫度下，向該溶液中加入(4R，9aS)-4-二苯甲基-2-[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]芐基]-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(125mg)，將其在室溫下攪拌14小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑后，向所得殘余物中加入N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)和三乙胺(15μl)，在攪拌條件下，將該混合物在90℃加熱3小時(shí)。使該溶液在乙酸乙酯和水之間分配，同時(shí)用飽和碳酸氫鈉水溶液將水層調(diào)節(jié)至pH9。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將所得殘余物通過(guò)硅膠(6g)柱層析純化，用甲苯和乙酸乙酯的混合溶劑(35∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，得到漿狀物。向該漿狀物的二氯甲烷(3ml)溶液中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(50μl)，用二異丙醚研磨。過(guò)濾收集沉淀，在40℃減壓干燥5小時(shí)，得到為無(wú)色粉末的(4R，9aR)-8-(1-乙?；被?1-環(huán)丙烷羰基)-4-二苯甲基-2-[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]芐基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽(47mg)。
IR(KBr)3435，1658，1649，1506，1450，1265，1201，1163cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.70-0.90(2H，m)，1.00-1.20(2H，m)，1.73(3H，s)，3.82(3H，s)，2.10-4.5 0(15H，m)，7.10-7.50(11H，m)，7.70-7.90(2H，m)，8.51(1H，s)MASS(APCI)689(M+H)+(游離)制備87
按照類似于制備86和隨后的制備84的方法，制得標(biāo)題化合物。
(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(2-吡啶基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)2.10-5.20(13H，m)，7.20-7.70(12H，m)，7.90-8.00(1H，m)，8.50-8.55(1H，m)，9.63(3H，brs)MASS(APCI)413(M+H)+(游離)制備88在10分鐘內(nèi)，向(4R，9aS)-4-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(0.5g)在四氫呋喃(10ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物中的冰冷卻混合物中，加入乙酸3-氯-3-氧代丙酯(0.35ml)的四氫呋喃(2ml)溶液。在相同溫度下攪拌30分鐘后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥萃取液，減壓蒸發(fā)。將殘余物溶于甲醇(10ml)中，向其中加入1N氫氧化鈉(1.2ml)，將其攪拌1小時(shí)。除去溶劑后，使殘余物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(40∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓濃縮，得到中間體(4R，9aS)-8-(3-乙酰氧基丙?；?-4-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯。
NMR(CDCl3，δ)1.32(9H，br s)，1.80-4.30(20H，m)，7.19-7.30(10H，m)MASS(API-ES)524(M+Na)+，502(M+H)+用4N氯化氫的二噁烷(5ml)溶液處理上述中間體，用二異丙醚過(guò)濾收集所得沉淀，用二異丙醚洗滌，真空干燥，得到為粉末的3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二鹽酸鹽(0.47g)。
MASS(API-ES)402(M+Na)+，380(M+H)+
制備89在5分鐘內(nèi)，將1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.15g)加入到N-(2-甲氧基芐基)甘氨酸甲酯鹽酸鹽(1.72g)、N-(叔丁氧基羰基)-3，3-二苯基-L-丙氨酸(1.71g)、1-羥基苯并三唑(0.81g)和N，N-二異丙基乙胺(1.22ml)在二氯甲烷(40ml)中的混合物中。在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用乙酸乙酯萃取所得混合物。用鹽水洗滌萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(4∶1)洗脫，得到為無(wú)色粉末的N-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二苯基丙?；鵠-N-(2-甲氧基芐基)甘氨酸甲酯(2.34g)。
NMR(CDCl3，δ)1.29(9H，s)，3.62-3.77(6H，m)，3.89(1H，m)，4.13(1H，m)，4.51(2H，m)，4.86-5.07(1H，m)，5.30-5.68(1H，m)，6.44-7.38(15H，m)MASS(APCI)555(M+Na)+制備90按照類似于制備89的方法，制得下面的化合物。
N-芐基N-[(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二苯基丙酰基]甘氨酸乙酯NMR(CDCl3，δ)1.15-1.47(12H，m)，3.61-4.25(4H，m)，4.48-4.76(2H，m)，4.99-5.17(1H，m)，5.36-5.61(1H，m)，6.61-7.43(15H，m)MASS(APCI)417(M+H)+制備91在室溫下，將4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(10ml)加入到N-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二苯基丙?；鵠-N-(2-甲氧基芐基)甘氨酸甲酯(1.34g)的乙酸乙酯(5ml)溶液中。攪拌2小時(shí)后，減壓濃縮該反應(yīng)混合物。將所得殘余物溶于異丙醇(8ml)中，將該溶液回流攪拌3小時(shí)。用冰冷卻后，將殘余物用二異丙醚(50ml)研磨，過(guò)濾收集所得固體，得到為無(wú)色粉末的(3S)-3-二苯甲基-1-(2-甲氧基芐基)哌嗪-2，5-二酮(785mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)3.01(1H，d，J＝17.4Hz)，3.50(1H，d，J＝17.4Hz)，3.75(3H，s)，4.24(1H，d，J＝15.0Hz)，4.38(1H，d，J＝15.0Hz)，4.53(1H，d，J＝5.4Hz)，4.73(1H，d，J＝5.4Hz)，6.85-7.33(14H，m)，8.39(1H，m)MASS(APCI)423(M+Na)+制備92按照類似于制備91的方法，制得下面的化合物。
(3R)-3-二苯甲基-1-芐基哌嗪-2，5-二酮NMR(DMSO-d6，δ)2.98(1H，d，J＝17.2Hz)，3.47(1H，d，J＝17.2Hz)，4.16(1H，d，J＝14.5Hz)，4.54(1H，d，J＝5.4Hz)，4.57(1H，d，J＝14.5Hz)，4.76(1H，dd，J＝5.4，5.4Hz)，7.07-7.41(15H，m)，8.40(1H，m)MASS(APCI)371(M+H)+制備93在氮?dú)鈿夥障拢瑢浠X鋰(198mg)分小份加入1，4-二芐基3-二苯甲基-2，5-哌嗪二酮(800mg)的四氫呋喃(8ml)冰冷卻溶液中，將該混合物攪拌回流5小時(shí)。用冰冷卻后，在氮?dú)鈿夥障聦?N氫氧化鈉(1ml)加入到該混合物中。濾出所得沉淀，用四氫呋喃洗滌，將濾液和洗滌液合并，減壓蒸發(fā)，得到粗制油。將該油通過(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(9∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到為無(wú)色粉未的1，4-二芐基2-二苯甲基哌嗪二鹽酸鹽(846mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.30-6.50(12H，m)，7.03-7.98(20H，m)MASS(APCI)433(M+H)+(游離)
制備94按照類似于制備93的方法，制得下面的化合物。
(R)-2-二苯甲基-4-芐基哌嗪mp133-135℃IR(KBr)1491，1448，1138cm-1NMR(CDCl3，δ)1.86-2.15(2H，m)2.57-2.95(4H，m)，3.28(1H，d，J＝13.0Hz)，3.46-3.68(1H，m)，3.56(1H，d，J＝13.0Hz)，3.83(1H，d，J＝10.5Hz)，7.05-7.45(15H，m)MASS(ES)365(M+Na)+，343(M+H)+制備95向(R)-2-二苯甲基-4-芐基哌嗪(4.57g)在丙酮(25ml)和四氫呋喃(40ml)的混合物中的溶液中，加入三乙胺(2.42ml)和水(30ml)。在水浴冷卻下，將二碳酸二叔丁酯(3.49g)加入到反應(yīng)混合物中，將其攪拌過(guò)夜。向該混合物中加入氯化鈉和異丙醚，分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。用己烷研磨殘余物，得到為粉末的(R)-2-二苯甲基-4-芐基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.545g)。減壓濃縮濾液，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0至10∶1作為洗脫劑)，得到第二次收成(0.837g)。
mp108.5-109℃IR(KBr)1687，1421，1363，1172，1147cm-1NMR(CDCl3，δ)1.29 and 1.38(9H，s)，1.90-2.15(2H，m)，2.55-4.05(6H，m)，4.70-5.06(2H，m)，7.02-7.52(15H，m)MASS(ES)466(M+Na)+，443(M+H)+制備96向(R)-2-二苯甲基-4-芐基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.30g)在四氫呋喃(53ml)和甲醇(53ml)的混合物中的溶液中，加入10％碳上的氫氧化鈀(0.53g)，并在40℃下用3個(gè)大氣壓的氫將該混合物氫化20小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾該混合物，真空蒸發(fā)濾液，得到(R)-2-二苯甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.49g)。
mp100-105℃NMR(CDCl3，δ)1.28 and 1.43(9H，s)，2.55-4.05(6H，m)，5.70-5.10(2H，m)，7.05-7.50(10H，m)MASS(APCI)343(M+H)+MASS(ES)375(M+Na)+，353(M+H)+，297(M-tBu)+制備97在用干冰-丙酮冷卻至低于-60℃的條件下，將二甲亞砜(0.219ml)的二氯甲烷(1.1ml)溶液滴加到草酰氯(0.133ml)的二氯甲烷(2.7ml)溶液中。5分鐘后，使該混合物達(dá)到-10℃，向該混合物中加入(2S)-1-芐基2-(羥基甲基)哌啶(156.5mg)的二氯甲烷(1.6ml)溶液。然后將所有混合物冷卻至低于-60℃，并在相同溫度下攪拌20分鐘。添加三乙胺(0.64ml)并在室溫下進(jìn)行攪拌，然后將該反應(yīng)混合物倒進(jìn)水中，用1，2-二氯乙烷萃取。用硫酸鎂干燥萃取液，減壓蒸發(fā)，得到漿狀物。在冰冷卻下，將芐基胺(0.33ml)加入到上述步驟中得到的漿狀物的1，2-二氯乙烷(2.5ml)溶液中。將其在相同溫度下攪拌30分鐘，然后向該混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.323g)。使該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并攪拌3小時(shí)。將該混合物倒進(jìn)飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥萃取液，減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(20∶1)作洗脫劑，得到N-芐基[(2S)-1-芐基哌啶-2-基甲基]胺(168.5mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.26-1.49(3H，m)，1.56-1.67(3H，m)，2.03(1H，s)，2.04-2.14(1H，m)，2.42-2.50(1H，m)，2.66-2.86(3H，m)，3.25(1H，d，J＝13.6Hz)，3.73(2H，s)，3.92(1H，d，J＝13.6Hz)，7.19-7.38(20H，m)MASS(APCI)295(M+H)+制備98按照類似于制備97的方法，制得下面的化合物。
(2S，4R)-2-[(芐基氨基)甲基]-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]-1-吡咯烷羧酸芐酯IR(純的)1702，1422，1504cm-1NMR(CDCl3，δ)0.89(9H，s)，0.13(6H，s)，1.90-2.00(2H，m)，2.70-2.85(2H，m)，3.40-3.50(2H，m)，3.70-3.85 (2H，m)，4.11(1H，br s)，4.35-4.45(1H，m)，5.05-5.20(2H，m)，7.16-7.35(10H，m)MASS(APCI)455(M+H)+(游離)制備99在0℃，將3-溴-1，1-二苯基-2-丙酮(12.7g)和N，N-二異丙基乙基胺(15.7ml)按順序加入到(2S)-2-[(2-甲氧基芐基氨基)甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯(15.6g)的四氫呋喃(156ml)溶液中。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將該混合物倒進(jìn)冰-水(100ml)中，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。用鹽水洗滌萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(3∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，得到無(wú)色漿狀(2S)-2-[[N-(2-氧代-3，3-二苯基丙基)-N-(2-甲氧基芐基)氨基]甲基]吡咯烷-1-羧酸芐酯(1.51g)。
NMR(CDCl3，δ)1.30-2.00(3H，m)，2.23-2.70(2H，m)，3.11-3.93(8H，m)，3.74(3H，s)，5.06(2H，m)，5.36(1H，m)，6.82-7.31(19H，m)MASS(APCI)563(M+H)+
制備100按照類似于制備99的方法，制得下面的化合物。
(2S，4R)-2-[[N-芐基-N-(2-氧代-3，3-二苯基丙基)氨基]甲基]-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]-1-吡咯烷羧酸芐酯NMR(CDCl3，δ)0.13(6H，s)，0.82(9H，s)，1.60-4.20(12H，m)，5.00-5.20(3H，m)，7.16-7.35(20H，m)MASS(APCI)685(M+Na)，663(M+H)+，505，455，415，356制備101在室溫、2-3大氣壓下，將(2S，4R)-2-[[N-芐基-N-(2-氧代-3，3-二苯基丙基)氨基]甲基]-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-吡咯烷羧酸酯(4.82g)和乙酸(0.87g)的甲醇(100ml)溶液用10％披鈀碳(50％濕，1.0g)氫化15小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑后，減壓蒸發(fā)濾液，得到漿狀(7R，8aS)-4-二苯甲基-7-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪的二乙酸鹽(4.05g)。
IR(KBr)3400，1648，1504cm-1NMR(CDCl3，δ)-0.20--0.11(6H，m)，0.74-0.81(9H，m)，2.03(6H，s)，1.60-1.80(2H，m)，2.00-4.70(10H，m)，7.16-7.35(10H，m)MASS(APCI)423(M+H)+(游離)制備102將二碳酸二叔丁酯(4.4g)加入到(7R，8aS)-4-二苯甲基-7-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪的二乙酸鹽(7.6g)和三乙胺(4.9ml)在二氯甲烷(200ml)中的冰冷卻混合物中。在相同溫度下攪拌3小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用水和鹽水順序洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(4∶1)洗脫。收集洗脫部分，減壓蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀的(7R，8aS)-4-二苯甲基-7-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(6.9g)。將該化合物(6.88g)溶于1M氟化四丁銨的四氫呋喃(65ml)溶液中。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物倒進(jìn)水中，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將漿狀物通過(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(4∶1)洗脫。收集隨后的洗脫部分，減壓蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀的(4R，7R，8aS)-4-二苯甲基-7-羥基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.3g)。
IR(純的)1695，1504cm-1NMR(CDCl3，δ)1.43(9H，s)，1.31-1.74(3H，m)，2.20-2.75(3H，m)，1.93(1H，dd，J＝4.2 and 9.9Hz)，3.08(1H，dd，J＝6.1 and 9.9Hz)，3.30-3.40(1H，m)，3.60-3.70(1H，m)，3.78(1H，br s)，3.94(1H，d，J＝9.0Hz)，4.15-4.19(1H，m)，7.13-7.45(10H，m)MASS(APCI)409(M+H)+(游離)收集初期的洗脫流分，減壓蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀的(4S，7R，8aS)-4-二苯甲基-7-羥基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.5g)。
NMR(CDCl3，δ)1.32(9H，s)，1.50-2.00(3H，m)，2.40-2.55(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.40-4.05(5H，m)，4.30(1H，d，J＝11.2Hz)，7.15-7.45(10H，m)MASS(APCI)409(M+H)+(游離)制備103在室溫下，將三苯膦(860mg)、乙酸(159mg)和偶氮二羧酸二異丙酯依次加入到(4R，7R，8aS)-4-二苯甲基-7-羥基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(670mg)的四氫呋喃(10ml)溶液中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物倒進(jìn)飽和碳酸氫鈉水溶液中。將其用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合物(2∶1-3∶2)作洗脫劑，得到(4R，7S，8aS)-7-乙酰氧基-4-二苯甲基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯。
NMR(CDCl3，δ)1.30-1.43(11H，m)，2.01-2.04(3H，m)，2.08-2.79(6H，m)，3.12(1H，m)，3.77-4.10(2H，m)，4.89-5.01(1H，m)，6.71-7.42(10H，m)MASS(APCI)451(M+H)+制備104在室溫下，將甲醇鈉的甲醇(5M，27μl)溶液加入到(4R，7S，8aS)-7-乙酰氧基-4-二苯甲基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(628mg)的甲醇(10ml)溶液中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物倒進(jìn)水(10ml)中。將其用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合物(1∶1)作洗脫劑，得到(4R，7S，8aS)-4-二苯甲基-7-羥基六氫吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(521mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.20-1.38(11H，m)，1.80-1.98(2H，m)，2.14-2.33(2H，m)，2.43-2.74(3H，m)，3.10(1H，br)，3.73(1H，br)，4.04-4.09(2H，m)，7.14-7.41(10H，m)MASS(APCI)409(M+H)+制備105將甲磺酰氯(0.18ml)滴加到(4R，7R，8aS)-4-二苯甲基-7-羥基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.78g)和三乙胺(0.53ml)的二氯甲烷冰冷卻溶液中。在相同溫度下攪拌3小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將上述步驟中所得漿狀物和疊氮化鈉(126mg)溶于二甲亞砜(5ml)中。將其在75℃攪拌15小時(shí)。將該混合物倒進(jìn)水中，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將該漿狀物通過(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(30∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，得到(4R，7S，8aS)-4-二苯甲基-2-(叔丁氧基羰基)八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-疊氮化物(0.70mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.30-1.40(2H，m)，1.38(9H，s)，1.98-2.06(1H，m)，2.15-2.27(2H，m)，2.31-2.65(2H，m)，2.78(1H，d，J＝8.6Hz)，3.00-3.20(1H，m)，3.63-3.72(2H，m)，4.04(1H，d，J＝8.7Hz)，7.13-7.43(10H，m)MASS(APCI)434(M+H)+(游離)制備106在室溫下，將10％披鈀碳(50％濕，40mg)和0.1N鹽酸(0.1ml)加入到(4R，7R，8aS)-7-疊氮基-4-二苯甲基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(200mg)的甲醇(2.5ml)溶液中。將該混合物在室溫、大氣壓下氫化4小時(shí)。過(guò)濾鈀，用甲醇洗滌。合并濾液和洗滌液，真空濃縮。使所得殘余物在碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(15∶1)作洗脫劑。收集含有目的化合物的流分，得到(4R，7R，8aS)-7-氨基-4-二苯甲基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(193mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.22-1.65(15H，m)，2.30-2.51(3H，m)，3.00-3.40(2H，m)，3.68-4.10(3H，m)，7.13-7.42(10H，m)MASS(APCI)408(M+H)+制備107按照類似于制備105的方法，制得下面的化合物。
(4R，7R，8aS)-7-疊氮基-4-二苯甲基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯
NMR(CDCl3，δ)1.38(9H，s)，1.64-1.91(3H，m)，2.40-2.60(3H，m)，3.05-3.24(2H，m)，3.82-4.18(4H，m)，7.15-7.41(10H，m)MASS(APCI)433(M+H)+制備108按照類似于制備109的方法，由(4R，7R，8aS)-7-氨基-4-二苯甲基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯制得下面的化合物。
(4R，7R，8aS)-7-(乙?；被?-4-二苯甲基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯NMR(CDCl3，δ)1.37(9H，s)，1.71(5H，m)，2.03(1H，dd，J＝3.3，7.3Hz)，2.46-2.61(2H，m)，2.94-3.07(2H，m)，3.54-3.90(4H，m)，4.21-4.28(1H，m)，5.13-5.17(1H，m)，7.15-7.42(10H，m)MASS(APCI)450(M+H)+制備109將乙酸酐(25.3μl)加入到(4R，7S，8aS)-7-氨基-4-二苯甲基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.1g)和吡啶(0.096ml)的二氯甲烷(1ml)溶液中。在相同溫度下攪拌2小時(shí)后，將該混合物倒進(jìn)碳酸氫鈉水溶液中，并用二氯甲烷萃取。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將漿狀物通過(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(4∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，得到漿狀(4R，7S，8aS)-7-(乙?；被?-4-二苯甲基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(110mg)。
MASS(APCI)450(M+H)+實(shí)施例1在室溫下，向2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇(74mg)和2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶甲醛(40.1mg)在二氯甲烷(3ml)中的混合物中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(85.8mg)，然后將其在相同溫度下攪拌15小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取該混合物。用硫酸鈉干燥萃取液，減壓濃縮。將殘余物通過(guò)制備TLC純化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(12∶1)洗脫，得到88mg產(chǎn)物。用4N氯化氫的乙酸乙酯(0.081ml)溶液處理該產(chǎn)物。減壓蒸發(fā)，得到為無(wú)色粉末的2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽(87mg)。
mp155-158℃(分解)IR(KBr)3435，1658，1601，1576，1379，1232，1146cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.80(6H，s)，3.91(3H，s)，2.20-4.80(18H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)548(M+H)+(游離)實(shí)施例2按照類似于實(shí)施例1的方法，制得下面的化合物。
(1)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-異丙氧基-4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.33(6H，d，J＝6.1Hz)，3.78(6H，s)，2.20-4.45(18H，m)，5.17(1H，m)，7.10-7.45(10H，m)MASS(API-ES)576(M+H)+(游離)(2)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(4，6-二甲氧基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽mp129-132℃IR(KBr)3402，1651，1572，1454，1271，1146cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.46(3H，s)，3.81(6H，s)，2.05-4.35(18H，m)，7.10-7.45(10H，m)MASS(API-ES)532(M+H)+(游離)
(3)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2，4，6-三乙氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.14-1.40(9H，m)，4.15-4.40(6H，m)，2.20-4.50 (18H，m)，7.10-7.45(10H，m)MASS(API-ES)5.90(M+H)+(游離)(4)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(4-異丙氧基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽mp145-148℃(分解)IR(KBr)3400，1657，1599，1572，1381，1149cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.13-1.25(6H，m)，3.89(3H，s)，2.20-4.70(21H，m)，5.16(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)576(M+H)+(游離)(5)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(4-氯-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽mp98-101℃(分解)IR(KBr)3402，1662，1577，1375，1234cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.94(3H，s)，2.20-4.80(21H，m)，7.10-7.60(10H，m)MASS(API-ES)552(M)+(游離)(6)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-乙氧基-4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，3.79(6H，s)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，2.20-4.45(18H，m)，7.10-7.45(10H，m)MASS.(API-ES)562(M+H)+(游離)(7)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-氯-4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇.二鹽酸鹽mp150-155℃(分解)IR(KBr)3402，1662，1595，1537，1383，1234cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.83(6H，s)，2.10-4.90(18H，m)，7.10-7.60(10H，m)MASS(API-ES)552(M)+(游離)(8)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[4-(2，2-二氟乙氧基)-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽mp143-146℃IR(KBr)3435，1658，1608，1576，1383，1232，1080cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.92(3H，s)，2.10-4.60(21H，m)，4.40-4.70(2H，m)，6.05-6.70(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)598(M+H)+(游離)(9)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2，4-二甲氧基-6-甲基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽mp174-177℃IR(KBr)3402，1651，1454，1375cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.42(3H，s)，3.89(3H，s)，2.20-4.60(21H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)532(M+H)+(游離)(10)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(4-異丁基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽
NMR(CDCl3，δ)(游離形式)0.87(3H，d，J＝5.12Hz)，0.90(3H，d，J＝5.16Hz)，1.71-3.35(16H，m)，3.55(1H，br q，J＝3.38Hz)，3.77 and 3.81(總3H，各s)，3.94(3H，s)，4.03-4.17(4H，m)，7.12-7.29(10H，m)MASS(API-ES)574(M+H)+(11)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(4-乙氧基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽mp150-152℃(分解)IR(KBr)3402，1658，1601，1576，1381，1232，1147cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，3.90(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，2.10-4.50(21H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)562(M+H)+(游離)(12)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[4-(環(huán)丁氧基)-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽mp141-145℃IR(KBr)3425，2949，1651，1597，1576，1381，1230，1149cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.88(3H，s)，1.50-4.40(27H，m)，5.01(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)588(M+H)+(游離)(13)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(4，6-二乙氧基-2-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽IR(KBr)3276，1645，1568，1146，1084cm-1NMR(DMSO-d6+D2O，δ)1.22(6H，t，J＝7.0Hz)，1.85-4.55(30H，m)，7.10-7.55(10H，m)MASS(ES)598.3(M+Na)+(游離)，576.4(M+H)+(游離)
(14)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(4-異丙氧基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(5-異噁唑基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.05-1.35(6H，m)，3.79(3H，s)，3.89(3H，s)，2.20-4.60(15H，m)，5.15(1H，m)，6.93(1H，d，J＝1.8Hz)，7.10-7.45(10H，m)，8.76(1H，d，J＝1.8Hz)MASS(API-ES)613(M+H)+(游離)(15)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(甲氧基乙?；?-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.95-1.22(10H，m)，1.99(1H，m)，2.15-4.50(23H，m)，5.14(1H，m)，7.10-7.45(10H，m)MASS(API-ES)600(M+H)+(游離)(16)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-環(huán)丙基-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.01-1.05(4H，m)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，2.01(1H，m)，3.80(3H，s)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，2.10-4.50(20H，m)，7.10-7.4 5(10H，m)MASS(API-ES)586(M+H)+(游離)(17)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(甲氧基乙?；?-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.01(4H，m)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，2.01(1H，m)，3.78(3H，s)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，2.15-4.50(20H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)586(M+H)+(游離)(18)2-[(6R，9aR)-6-[二(4-氟苯基)甲基]-8-[(4-異丙氧基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸NMR(DMSO-d6，δ)1.15-1.24(3H，m)，2.10-4.45(23H，m)，5.10-5.25(1H，m)，7.09-7.40(8H，m)MASS(ESI)612.1(M+H)+(游離)(19)2-[(6R，9aR)-6-[二(4-甲基苯基)甲基]-8-[(4-異丙氧基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.15-1.24(6H，m)，2.23(6H，s)，2.20-4.20(23H，m)，5.10-5.20(1H，m)，7.07-7.24(8H，m)MASS(ESI)604.35(M+H)+(游離)實(shí)施例3在室溫下，向(6R，9aR)-2-乙?；?6-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽(65mg)和N，N-二異丙基乙胺(49.7mg)的二氯甲烷(2ml)混合物中依次加入2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶甲醛(30.5mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(65.2mg)，然后將其在相同溫度下攪拌15小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥萃取液，減壓濃縮。將殘余物通過(guò)制備TLC純化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(12∶1)洗脫，得到64mg產(chǎn)物。用4N氯化氫的乙酸乙酯(0.061ml)溶液處理該產(chǎn)物。減壓蒸發(fā)，得到為無(wú)色粉末的(4R，9aR)-8-乙?；?4-二苯甲基-2-[(2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽(64mg)。
IR(Neat)3203，1635，1597，1577，1458，1381，1234，1147cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.96(3H，s)，3.80(6H，s)，3.91(3H，s)，2.20-4.80(15H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API)531(M)+(游離)
實(shí)施例4按照類似于實(shí)施例3的方法，制得下面的化合物。
(1)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2，4-二乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.21(3H，t，J＝6.8Hz)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.30-4.20(20H，m)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，4.33(2H，q，J＝6.8Hz)，7.19-7.41(10H，m)MASS(API-ES)598(M+Na)+，576(M+H)+(2)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.03-1.30(10H，m)，2.30-4.20(19H，m)，4.33(2H，d，J＝7.0Hz)，5.14(1H，七重峰，J＝6.0Hz)，7.17-7.41(10H，m)MASS(API-ES)590(M+H)+(3)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(甲氧基乙酰基)-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.03-1.20(6H，m)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.30-4.20(23H，m)，4.33(2H，d，J＝7.0Hz)，5.10-5.20(1H，m)，7.19-7.39(10H，m)，10.60-11.30(2H，m)MASS(API-ES)604(M+H)+(4)N-[(4R，7R，8aS)-4-二苯甲基-2-[(4-異丙氧基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基]乙酰胺二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.14-1.23(6H，m)，1.68(3H，s)，3.74(3H，s)，3.89(3H，s)，1.60-4.80(14H，m)，5.15(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.00(1H，br)MASS(API-ES)560(M+H)+(游離)
(5)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(4-異丙氧基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(3-吡啶基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三鹽酸鹽IR(KBr)3433，1647，1595，1576，1232，1147 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.13-1.24(6H，m)，3.80(3H，s)，3.90(3H，s)，2.25-4.70(15H，m)，5.16(1H，m)，7.10-7.45(10H，m)，7.77(1H，m)，8.14(1H，m)，8.80(2H，m)MASS(API-ES)623(M+H)+(游離)(6)(4R，9aR)-4-二苯甲基-8-(2-吡啶基羰基)-2-[(2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三鹽酸鹽IR(KBr)3404，1635，1597，1577，1379，1146cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.78(6H，s)，3.92 (3H，s)，2.10-4.50(15H，m)，7.10-7.45(10H，m)，7.50-7.65(2H，m)，7.95(1H，m)，8.56(1H，m)MASS(API-ES)595(M+H)+(游離)(7)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.14-1.39(6H，m)，1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，2.20-4.00(24H，m)，4.33(2H，q，J＝7.0Hz)，5.10-5.16(1H，m)，7.19-7.43(10H，m)MASS(API-ES)626(M+Na)+，604(M+H)+(8)(4R，9aR)-4-二苯甲基-8-(3-吡啶基羰基)-2-[(2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)3.79(6H，s)，3.91(3H，s)，2.25-4.60(15H，m)，7.10-7.50(10H，m)，7.82(1H，m)，8.20(1H，d，J＝7.6Hz)，8.82(2H，m)MASS(API-ES)595(M+H)+(游離)
(9)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(3-甲氧基丙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.16-1.23(6H，m)，1.31-1.34(3H，m)，2.30-4.60(27H，m)，5.13-5.15(1H，m)，7.19-7.42(10H，m)，11.00-12.00(2H，m)MASS(API-ES)640(M+Na)+，618(M+H)+(游離)(10)(4R，9aR)-4-二苯甲基-8-(嗎啉代羰基)-2-[(2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽mp139-143℃IR(KBr)3437，1645，1603，1576，1464，1379，1234cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.79(6H，s)，3.91(3H，s)，2.15-4.60(23H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)603(M+H)+(游離)(11)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(4-異丙氧基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-嗎啉代羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽mp136-139℃IR(KBr)3437，1645，1697，1576，1460，1425，1379，1232，1149，1109cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.10-1.30(6H，m)，3.7 6(3H，s)，3.89(3H，s)，2.20-4.80(23H，m)，5.17(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)631(M+H)+(游離)(12)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-異丙基-4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽
NMR(CDCl3，δ)1.2 6(6H，d，J＝6.6Hz)，2.95(1H，sept，J＝6.6Hz)，3.82(6H，s)，2.20-4.60(18H，m)，7.10-7.75(10H，m)MASS(API-ES)56 (M+H)+(游離)(13)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-環(huán)丙基-4，6-二乙氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.80-1.30(10H，m)，1.91-2.06(1H，m)，2.20-4.60 (21H，m)，7.19-7.41(10H，m)MASS(API-ES)608(M+Na)+，586(M+H)+(游離)(14)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-環(huán)丙基-4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.02-1.05(4H，m)，1.91-2.15(1H，m)，2.24-4.50(24H，m)，7.20-7.40(10H，m)MASS(API-Es)558(M+H)+(游離)(15)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(3-甲氧基丙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.85-1.30(10H，m)，2.01-2.06(1H，m)，2.20-4.60(25H，m)，5.15-5.20(1H，m)，7.19-7.41(10H，m)MASS(API-ES)636(M+Na)+，614(M+H)+(游離)(16)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸NMR(DMSO-d6，δ)1.03-1.30(10H，m)，2.01-2.06(1H，m)，2.30-5.20(21H，m)，7.20-7.41(10H，m)，10.00-13.00(3H，m)MASS(API-ES)606(M+Na)+，586(M+H)+(游離)
(17)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二鹽酸NMR(DMSO-d6，δ)1.01-1.25(10H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.20-4.60(23H，m)，5.10-5.16(1H，m)，7.19-7.43(10H，m)，10.00-12.00(1H，br s)MASS(API-ES)622(M+Na)+，600(M+H)+(游離)(18)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-環(huán)丙基-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.90-1.30(7H，m)，1.95-2.10(1H，m)，2.20-4.40(32H，m)，7.18-7.41(10H，m)MASS(API-ES)594(M+Na)+，572(M+H)+(游離)(19)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(3-甲氧基丙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.85-1.10(4H，m)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.95-2.05(1H，m)，2.20-4.40(25H，m)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，7.19-7.42(10H，m)MASS(API-ES)622(M+Na)+，600(M+H)+(游離)(20)5-[[(3R)-3-二苯甲基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-哌嗪基]甲基]-2，4，6-三甲氧基嘧啶二鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)2.00-4.20(26H，m)，7.20-7.50(12H，m)MASS(API)529(M+H)+(游離)(21)5-[[(3R)-3-二苯甲基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-哌嗪基]甲基]-4-異丙氧基-2，6-二甲氧基嘧啶二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.05-5.20(30H，m)，6.80-7.50(10H，m)MASS(ESI)557.4(M+H)+(游離)
實(shí)施例5在0℃，向2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇(197mg)、碘化鉀(358mg)和N，N-二異丙基乙胺(348mg)的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，加入5-(1-氯乙基)-2，4，6-三甲氧基嘧啶(376mg)的二氯甲烷(4.5ml)溶液，將該混合物在相同溫度下攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，首先用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脫，然后用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫，得到218mg 2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(1R)-1-(2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基)乙基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇和2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(1S)-(2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基)乙基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇的混合物。將該混合物通過(guò)制備TLC純化，用二乙醚/甲醇(10∶1)洗脫，得到71.4mg(23.6％)較小極性的異構(gòu)體和70.5mg(23.3％)較大極性的異構(gòu)體。
較小極性的異構(gòu)體Mass(API-ES)562(M+H)+較大極性的異構(gòu)體Mass(API-ES)562(M+H)+用4N氯化氫的乙酸乙酯(1ml)溶液處理較小極性的異構(gòu)體和較大極性的異構(gòu)體，減壓蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，得到59.6mg和29.6mg上述胺衍生物的各自對(duì)應(yīng)的鹽酸鹽。
實(shí)施例6在室溫下，向(2R)-2-二苯甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(150mg)和2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶甲醛(84mg)在二氯甲烷(3ml)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(135mg)，然后將其在室溫下攪拌15小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取該混合物。萃取液用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(20∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓濃縮，得到油狀的(2R)-2-二苯甲基-4-[(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
NMR(CDCl3，δ)1.90-5.00(10H，m)，3.92，3.94，3.98(each 3H，s)，7.10-7.45(10H，m)MASS(API-ES)535(M+H)+用4N氯化氫的乙酸乙酯(2.5ml)溶液處理該油狀物，將其減壓蒸發(fā)，得到為泡沫的5-[[(3R)-3-二苯甲基-1-哌嗪基]甲基]-2，4，6-三甲氧基嘧啶二鹽酸鹽(246mg)。
制備110向(4R，9aS)-4-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(600mg)和2-吡嗪羧酸(201mg)的二氯甲烷(10ml)冰冷卻溶液中，加入1-羥基苯并三唑(199mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(423mg)，將其在室溫下攪拌5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒進(jìn)冰-水(15ml)中，依次用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠(20g)柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(35∶1至25∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓濃縮，得到漿狀(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(2-吡嗪基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(860mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.20-1.55(9H，m)，1.90-4.60(13H，m)，7.10-7.40(10H，m)，8.51(1H，d，J＝10.1Hz)，8.62(1H，d，J＝8.1Hz)，8.93(1H，d，J＝8.9Hz)MASS(API-ES)536(M+Na)+制備111按照類似于制備110的方法，制得下面的化合物。
(1)(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-[(4-氧橋-2-吡嗪基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪-2-羧酸叔丁酯
NMR(CDCl3，δ)1.14-1.29(9H，m)，2.00-2.25(1H，m)，2.50-3.19(6H，m)，3.57-3.95(3H，m)，4.10-4.30(3H，m)，7.19-7.30(10H，m)，8.04-8.11(1H，m)，8.33-8.40(2H，m)MASS(ES正)552(M+Na)+(2)(4R，9aS)-8-[2-(乙?；被?-3-羥基丙酰基]-4-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯NMR(CDCl3，δ)1.33(9H，s)，2.10-2.04(4H，m)，2.25-2.55(1H，m)，2.55-3.20(6H，m)，3.25-3.85(6H，m)，4.12-4.24(2H，m)，4.74-4.94(1H，m)，6.65-6.861H，m)，7.18-7.29(10H，m)(MASS(ES正)537(M+H)+((3)(4R，9aS)-8-[2-(乙酰基氨基)-3-羥基丁?；鵠-4-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(NMR(CDCl3，δ)1.09-1.17(3H，m)，1.33(9H，s)，1.90-2.11(4H，m)，2.25-2.60(1H，m)，2.60-3.25(6H，m)，3.40-3.95(3H，m)，3.95-4.17(4H，m)，4.71(1H，d，J＝9.34Hz)，6.26-6.34(1H，m)，7.18-7.29(10H，m)MASS(ES正)551(M+H)+(4)(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-[(6-甲氧基-2-吡嗪基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪-2-羧酸叔丁酯NMR(CDCl3，δ)1.14-1.39(9H，m)，2.04-2.2 6(1H，m)，2.55-3.12(6H，m)，3.58-3.90(3H，m)，3.84和3.97(總3H，各s)，4.10-4.23(2H，m)，4.37-4.42(1H，m)，7.16-7.29(10H，m)，8.23和8.28(總1H，各s)，8.38和8.43(總1H，各s)MASS(ES正)566(M+Na)+
(5)(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(1，4-二噁烷-2-基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯NMR(CDCl3，δ)1.32(9H，s)，1.95-2.10(1H，m)，2.34-3.07(7H，m)，3.49-3.95(9H，m)，3.95-4.22(3H，m)，7.21-7.29(10H，m)MASS(ES正)544(M+Na)+(6)(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-[(2R)-四氫-2-呋喃基羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯NMR(CDCl3，δ)1.05-1.55(9H，m)，1.80-3.20(12H，m)，3.45-4.35(7H，m)，4.40-4.65(1H，m)，7.10-7.40(10H，m)MASS(API-ES，Pos)506.2(M+H)+，528.3(M+Na)+(7)(4R，9aS)-8-[(3-氨基-2-吡嗪基)羰基]-4-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯NMR(CDCl3，δ)1.10-1.55(9H，m)，2.00-2.25(1H，m)，2.45-4.45(12H，m)，5.60-5.85(2H，m)，7.10-7.40(10H，m)，7.70-7.95(1H，m)，7.95-8.10(1H，m)MASS(API-ES，Pos)529.2(M+H)+，551.2(M+Na)+(8)(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-[(2S)-四氫-2-呋喃基羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯NMR(CDCl3，δ)1.10-1.60(9H，m)，1.80-2.15(4H，m)，2.15-3.35(8H，m)，3.35-4.30(7H，m)，4.40-4-60(1H，m)，7.10-7.40(10H，m)MASS(API-ES，Pos)506.4(M+H)+，528.3(M+Na)+(9)(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(四氫-3-呋喃基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯
NMR(CDCl3，δ)1.10-1.60(9H，m)，1.85-3.30(11H，m)，3.45-4.40(9H，m)，7.10-7.40(10H，m)MASS(API-ES，Pos)506.2(M+H)+，528.3(M+Na)+(游離)(10)(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-[(3-甲基-3-氧雜環(huán)丁烷基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯NMR(CDCl3，δ)1.10-1.50(9H，m)，1.50-1.70(3H，m)，2.00(1H，br s)，2.25-3.25(8H，m)，3.40-3.90(2H，m)，4.00-4.40(4H，m)，4.80-5.00(2H，m)，7.10-7.40(10H，m)MASS(API-ES，Pos)506.4(M+H)+，528.3(M+Na)+(11)(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-[(3-乙基-3-氧雜環(huán)丁烷基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯NMR(CDCl3，δ)1.85-1.05(3H，m)，1.05-1.70(9H，m)，1.80-2.15(3H，m)，2.25-2.55(1H，m)，2.55-3.20(7H，m)，3.40-3.90(2H，m)，4.05-4.40(4H，m)，4.80-5.00(2H，m)，7.10-7.40(10H，m)MASS(API-ES，Pos)520.3(M+H)+，542.3(M+Na)+(12)(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(三氟乙?；?-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(13)(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(1，3-二噁烷-5-基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯NMR(CDCl3，δ)1.15-1.60(9H，m)，1.80-2.10(1H，m)，2.25-3.30(8H，m)，3.45-4.35(9H，m)，4.60-4.75(1H，m)，4.95-5.10(1H，m)，7.10-7.40(10H，m)MASS(API-ES，Pos)522.2(M+H)+，544.3(M+Na)+制備112
向(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(2-吡嗪基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(780mg)的二氯甲烷(10ml)冰冷卻溶液中滴加4N氯化氫的乙酸乙酯(3.43ml)溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)后，減壓濃縮該反應(yīng)混合物。使殘余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到為無(wú)色泡沫的(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(2-吡嗪基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(535mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.90-4.50(14H，m)，7.10-7.40(10H，m)，8.45-8.55(1H，m)，8.57-8.65(1H，m)，8.85-8.95(1H，m)MASS(API-ES)414(M+H)+制備113按照類似于制備112的方法，制得下面的化合物。
(1)(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-[(4-氧橋-2-吡嗪基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪NMR(CDCl3，δ)1.90-2.10(1H，m)，2.47-2.70(5H，m)，2.82-3.20(5H，m)，3.65-3.83(1H，m)，4.17-4.26(2H，m)，7.16-7.27(10H，m)，8.04-8.09(1H，m)，8.33-8.39(2H，m)MASS(ES正)430(M+H)+(2)N-[2-(6R，9aR)-6-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-1-(羥基甲基)-2-氧代乙基]乙酰胺NMR(CDCl3，δ)1.93-2.17(5H，m)，2.17-3.32(10H，m)，3.56-3.90(3H，m)，4.00-4.31(2H，m)，4.76-4.93(1H，m)，6.70-6.83(1H，m)，7.15-7.26(10H，m)MASS(ES正)437(M+H)+(3)N-[1-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]羰基]-2-羥基丙基]乙酰胺
NMR(CDCl3，δ)1.09-1.13(3H，m)，1.84-2.03(1H，m)，2.03-2.05(3H，m)，2.08-3.09(11H，m)，3.65-4.24(4H，m)，4.68-4.82(1H，m)，6.31-6.39(1H，m)，7.13-7.37(10H，m)MASS(ES正)451(M+H)+(4)(6R，9aS)-6-二苯甲基-2-[(6-甲氧基-2-吡嗪基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪NMR(CDCl3，δ)2.58-2.72(5H，m)，2.82-3.27(5H，m)，3.61-3.83(2H，m)，3.83 and 3.95(總3H，各s)，4.10-4.36(2H，m)，7.19-7.28(10H，m)，8.23and 8.27(總1H，各s)，8.39 and 8.41(總1H，各s)MASS(ES正)444(M+H)+(5)(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(1，4-二噁烷-2-基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪NMR(CDCl3，δ)1.63(9H，s)，1.80-2.10(1H，m)，2.22-3.25(9H，m)，3.45-3.95(8H，m)，3.95-4.30(3H，m)，7.15-7.27(10H，m)MASS(ES正)422(M+H)+(6)(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-[(2R)-四氫-2-呋喃基羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪NMR(CDCl3，δ)1.80-2.40(6H，m)，2.45-3.15(8H，m)，3.60-4.00(3H，m)，4.05-4.30(2H，m)，4.45-4.65(1H，m)，7.10-7.40(10H，m)MASS(API-ES，Pos)406.3(M+H)+，428.2(M+Na)+(7)3-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪-2-基]羰基]-2-吡嗪胺
NMR(CDCl3，δ)1.90-2.10(1H，m)，2.35-4.05(10H，m)，4.15-4.40(2H，m)，5.70(2H，s)，7.05-7.40(10H，m)，7.70-7.90(1H，m)，7.95-8.10(1H，m)MASS(API-ES，Pos)429.2(M+H)+，451.3(M+Na)+(8)(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-[(2S)-四氫-2-呋喃基羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪NMR(CDCl3，δ)1.60-2.10(3H，m)，2.10-2.50(2H，m)，2.50-3.30(8H，m)，3.50-4.00(4H，m)，4.00-4.30(2H，m)，4.45-4.65(1H，m)，7.10-7.40(10H，m)MASS(API-ES，Pos)406.3(M+H)+，428.2(M+Na)+(9)(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-四氫-3-呋喃基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪NMR(CDCl3，δ)1.80-2.35(4H，m)，2.45-3.25(9H，m)，3.40-4.05(5H，m)，4.10-4.30(2H，m)，7.10-7.40(10H，m)MASS(API-ES，Pos)406.3(M+H)+，428.2(M+Na)+(10)(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-[(3-甲基-3-氧雜環(huán)丁烷基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪NMR(CDCl3，δ)1.40-2.10(4H，m)，2.20-3.20(10H，m)，4.00-4.40(4H，m)，4.80-5.05(2H，m)，7.05-7.45(10H，m)MASS(API-ES，Pos)406.3(M+H)+，428.2(M+Na)+(11)(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-[(3-乙基-3-氧雜環(huán)丁烷基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪
NMR(CDCl3，δ)0.94(3H，t，J＝7.4Hz)，1.80-2.10(3H，m)，2.15-2.40(1H，m)，2.45-3.15(9H，m)，4.05-4.40(4H，m)，4.80-5.00(2H，m)，7.10-7.40(10H，m)MASS(API-ES，Pos)420.2(M+H)+，442.3(M+Na)+(12)(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(三氟乙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪NMR(CDCl3，δ)1.95-2.10(1H，m)，2.35-2.50(1H，m)，2.50-2.75(3H，m)，2.75-3.30(5H，m)，3.55-3.80(1H，m)，4.00-4.30(2H，m)，7.10-7.40(10H，m)MASS(API-ES，Pos)404.2(M+H)+，426.2(M+Na)+(13)(6R，9aR)-6-二苯甲基-N，N-二甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺NMR(CDCl3，δ)1.85-2.06(1H，m)，2.28-3.45(11H，m)，2.78(6H，s)，4.24(1H，d，J＝6.9Hz)，7.08-7.36(10H，m)MASS(ES+)379(M+H)+(14)(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(1，3-二噁烷-5-基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪NMR(CDCl3，δ)1.80-2.00(1H，m)，2.20-2.40(1H，m)，2.45-3.25(9H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.75-4.30(6H，m)，4.60-4.70(1H，m)，4.95-5.05(1H，m)，7.10-7.35(10H，m)MASS(API-ES，Pos)422.2(M+H)+，444.4(M+Na)+制備114向(4R，9aS)-4-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(350mg)和N，N-二甲基甘氨酸(73.5mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(139mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(198mg)，將其攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物依次用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(40∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓濃縮。用4N氯化氫的二噁烷(3ml)溶液處理殘余物，過(guò)濾收集所得沉淀，用二異丙醚洗滌，真空干燥，得到為粉末的2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-2-氧代乙胺三鹽酸鹽(38mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.20-1.45(9H，br s)，1.80-4.20(21H，m)，7.18-7.30(10H，m)MASS(API-ES，Pos)493(M+H)制備115在保持反應(yīng)溫度低于30℃的條件下，向4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-嘧啶胺(2.1g)的乙酸(14ml)溶液中分批加入亞硝酸鈉(sodium nitrile)(1.3g)，然后將該混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)混合物，之后邊攪拌邊向殘余物中加入二氯甲烷和水，用飽和碳酸氫鈉水溶液將水層的pH調(diào)節(jié)至3。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粗制固體。將該固體溶于最少量的乙酸乙酯中，用二異丙醚和乙酸乙酯的混合溶劑(20∶1)研磨，得到為淡黃色粉末的4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-嘧啶醇(1.31g)。
NMR(DMSO-d6，δ)3.86(3H，s)，4.95(2H，q，J＝9.1Hz)，5.74(1H，s)，11.98(1H，br)MASS(API-ES)247(M+Na)+制備116將4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-嘧啶醇(700mg)、乙基碘(1.46g)和氟化銫(1.42g)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物在43℃攪拌4小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物倒進(jìn)水(70ml)中，用乙酸乙酯(70ml)萃取。用硫酸鈉干燥萃取液，減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過(guò)硅膠(15g)柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(4∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，得到為油狀的2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(680mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，3.94(3H，s)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，4.75(2H，q，J＝8.5Hz)，5.83(1H，s)MASS(API-ES)275(M+Na)+制備117按照類似于制備116的方法，制得下面的化合物。
(1)4-異丙氧基-6-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶甲醛(2)2-(2，2-二氟乙氧基)-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛NMR(CDCl3，δ)1.42(6H，d，J＝6.1Hz)，4.08(3H，s)，4.59(2H，dt，J＝4.1，13Hz)，5.35-5.60(1H，m)，6.14(1H，tt，J＝4.1，55Hz)，10.21(1H，s)MASS(API-ES)299(M+Na)+(3)2-(2，2-二氟乙氧基)-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛NMR(CDCl3，δ)1.45(3H，t，J＝7.1Hz)，4.09(3H，s)，4.55(2H，q，J＝7.1Hz)，4.60(2H，dt，J＝4.1，13Hz)，6.14(1H，tt，J＝4.1，55Hz)，10.23(1H，s)MASS(API-ES)285(M+Na)+(4)2-環(huán)丙基-4-乙氧基-6-甲氧基嘧啶NMR(CDCl3，δ)0.92-1.00(2H，m)，1.07-1.14(2H，m)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.00-2.08(1H，m)，3.89(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，5.77(1H，s)(5)2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基嘧啶
NMR(CDCl3，δ)0.90-0.99(2H，m)，1.05-1.13(2H，m)，1.31(6H，d，J＝6.3Hz)，2.00-2.08(1H，m)，3.88(3H，s)，5.23(1H，sept，J＝6.3Hz)，5.74(1H，s)制備118在室溫下，向2-乙氧基-4-羥基-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛(500mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入2-溴-1，1-二氟乙烷(1.83g)、氟化銫(1.15g)和碘化鉀(419mg)。將該混合溶液在43℃攪拌6小時(shí)。在室溫下再向該溶液中加入2-溴-1，1-二氟乙烷(1.0g)，然后將其在61℃攪拌2天。冷卻至室溫后，將該混合物倒進(jìn)水(50ml)中。用乙酸乙酯(50ml)萃取所得混合物。將萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠(20g)柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(1∶1)純化。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，得到粗制固體。將該固體溶于最少量的乙酸乙酯中，用二異丙醚研磨，得到為無(wú)色固體的4-(2，2-二氟乙氧基)-2-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛(55mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.45(3H，t，J＝7.1Hz)，4.09(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，4.67(2H，dt，J＝4.1，13Hz)，6.15(1H，tt，J＝4.1，55Hz)，10.22(1H，s)MASS(API-ES)285(M+Na)+制備119按照類似于制備118的方法，制得下面的化合物。
(1)2-(2，2-二氟乙氧基)-4，6-二甲氧基嘧啶NMR(CDCl3，δ)3.94(6H，s)，4.55(2H，dt，J＝4.3，13Hz)，5.77(1H，s)，6.15(1H，tt，J＝4.3，55Hz)MASS(API-ES)243(M+Na)+(2)2-環(huán)丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基嘧啶
NMR(CDCl3，δ)0.97-1.01(2H，m)，1.07-1.11(2H，m)，2.02-2.07(1H，m)，3.90(3H，s)，4.52(2H，dt，J＝13.5，4.24Hz)，5.87(1H，s)，6.07(1H，tt，J＝55.5，4.24Hz)(3)2-環(huán)丙基-4-(2-氟乙氧基)-6-甲氧基嘧啶IR(純的)1577，1568，1466，1425，1390，1350，1257，1188，1169，1051cm-1NMR(CDCl3，δ)0.90-1.15(4H，m)，1.90-2.14(1H，m)，3.90(3H，s)，4.42-4.86(4H，m)，5.86(1H，s)MASS(ES+)235(M+Na)+，213(M+H)+(4)4-(2-氟乙氧基)-2，6-二甲氧基嘧啶IR(純的)1595，1587，1369，1346，1169，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，4.45-4.90(4H，m)，5.78(1H，s)MASS(ES+)225(M+Na)+，203(M+H)+(5)2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶IR(純的)1604，1577，1342，1163，1115，1055cm-1NMR(CDCl3，δ)3.95(3H，s)，4.46-4.94(6H，m)，5.87(1H，s)MASS(ES+)293(M+Na)+，271(M+H)+制備120向2，2，2-三氟乙醇(292mg)的四氫呋喃(5ml)冰冷卻溶液中分批加入在油(129mg)中的60％氫化鈉。將該混合物在低于5℃的溫度下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌10分鐘。向該冰冷卻溶液中加入2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶(510mg)的四氫呋喃(3ml)溶液，將該混合物在低于5℃的溫度下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌3小時(shí)。將該混合物倒進(jìn)水(15ml)和乙酸乙酯(10ml)的混合物中。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，得到粗制油。將該油通過(guò)柱層析(硅膠20g，乙酸乙酯/己烷(1/6))純化，得到為粉末的4，6-二甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(420mg)。
NMR(CDCl3，δ)3.94(6H，s)，4.77(2H，q，J＝8.4Hz)，5.79(1H，s)MASS(API-ES)261(M+Na)+制備121按照類似于制備120的方法，制得下面的化合物。
(1)2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶NMR(CDCl3，δ)3.95(3H，s)，4.00(3H，s)，4.7 6(2H，q，J＝8.4Hz)，5.85(1H，s)MASS(API-ES)239(M+H)+(2)4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-嘧啶胺NMR(CDCl3，δ)3.86(3H，s)，4.68(2H，q，J＝8.5Hz)，4.89(2H，br)，5.58(1H，s)MASS(API-ES)224 (M+H)+制備122在氮?dú)鈿夥障?，?，6-二甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(410mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)冰冷卻溶液中滴加磷酰氯(660mg)。將該混合溶液在室溫下攪拌2天，然后在46℃攪拌3小時(shí)。再向該溶液中加入磷酰氯(20mg)，將其在52℃攪拌6小時(shí)。用冰-水(20ml)猝滅該反應(yīng)混合物，將其用乙酸乙酯(20ml)萃取，用鹽水洗滌萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將所得殘余物通過(guò)硅膠(11g)柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(4∶1至1∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓濃縮，得到為淡黃色固體的4，6-二甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶甲醛(190mg)。
NMR(CDCl3，δ)4.10(6H，s)，4.83(2H，q，J＝8.2Hz)，10.23(1H，s)MASS(API-ES)289(M+Na)+制備123按照類似于制備122的方法，制得下面的化合物。
(1)2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶甲醛NMR(CDCl3，δ)4.06(3H，s)，4.12 (3H，s)，4.89(2H，q，J＝8.3Hz)，10.23(1H，s)MASS(API-ES)289(M+Na)+(2)2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶甲醛NMR(CDCl3，δ)1.46(3H，t，J＝7.1Hz)，4.12(3H，s)，4.49(2H，q，J＝7.1Hz)，4.88(2H，q，J＝8.3Hz)，10.23(1H，s)MASS(API-ES)303(M+Na)+(3)2-(2，2-二氟乙氧基)-4，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛NMR(CDCl3，δ)4.10(6H，s)，4.62(2H，dt，J＝4.3，13Hz)，6.15(1H，tt，J＝4.3，55Hz)，10.22(1H，s)MASS(API-ES)271(M+Na)+(4)2-環(huán)丙基-4-乙氧基-6-甲氧基嘧啶甲醛NMR(CDCl3，δ)1.07-1.11(2H，m)，1.17-1.21(2H，m)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.07-2.11(1H，m)，4.03(3H，s)，4.51(2H，q，J＝7.1Hz)，10.28(1H，s)(5)2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛NMR(CDCl3，δ)1.04-1.11(2H，m)，1.1 6-1.23(2H，m)，1.38(6H，d，J＝6.3Hz)，2.03-2.11(1H，m)，4.03(3H，s)，5.47(1H，sept，J＝6.3Hz)，10.26(1H，s)
制備124在氮?dú)鈿夥障?，?，6-二甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶甲醛(178mg)的二氯甲烷(3ml)冰冷卻溶液中加入1.0M三溴化硼的二氯甲烷(0.84ml)溶液。將其在室溫下攪拌10分鐘后，在相同溫度下再向該溶液中加入1.0M三溴化硼的二氯甲烷(0.67ml)溶液，然后將其攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物倒進(jìn)冰-水中，用碳酸氫鈉水溶液將水層的pH調(diào)節(jié)至3。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將所得殘余物通過(guò)硅膠(6g)柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(10∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓濃縮，得到為淺紅色固體的4-羥基-6-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶甲醛(150mg)。
NMR(CDCl3，δ)4.13(3H，s)，4.84(2H，q，J＝8.1Hz)，10.05(1H，s)，13.10(1H，br)MASS(API-ES)275(M+Na)+制備125按照類似于制備124的方法，制得下面的化合物。
2-(2，2-二氟乙氧基)-4-羥基-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛NMR(CDCl3，δ)4.12(3H，s)，4.63(2H，dt，J＝4.1，13Hz)，6.13(1H，tt，J＝4.1，55Hz)，10.04(1H，s)，13.15(1H，br)MASS(API-ES)257(M+Na)+制備126將2-環(huán)丙基-6-甲氧基-4-嘧啶醇(420mg)、2，2，2-三氟乙基-對(duì)甲苯磺酸酯(1.76g)和氟化銫(1.15g)在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的混合物在60℃攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物倒進(jìn)水中，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥萃取液，減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過(guò)硅膠(15g)柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(4∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，得到油狀的2-環(huán)丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(435mg)。
NMR(CDCl3，δ)0.98-1.12(4H，m)，2.00-2.10(1H，m)，3.91(3H，s)，4.75(1H，AB q，J＝8.5Hz)，5.92(1H，s)MASS(API-ES，Pos)249(M+H)制備127將2-環(huán)丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(250mg)和N-溴丁二酰亞胺(359mg)在乙酸(0.577ml)中的混合物于60℃攪拌3.5小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物倒進(jìn)水中，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥萃取液，減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(4∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，得到油狀的5-溴-2-環(huán)丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶(250mg)。
NMR(CDCl3，δ)0.98-1.13(4H，m)，2.00-2.11(1H，m)，4.01(3H，s)，4.80(1H，AB q，J＝8.6Hz)MASS(API-ES，Pos)329(M+Na)+制備128按照類似于制備127的方法，制得下面的化合物。
(1)5-溴-2-環(huán)丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基嘧啶NMR(CDCl3，δ)0.97-1.09(4H，m)，1.98-2.11(1H，m)，4.00(3H，s)，4.58(2H，dt，J＝13.1，4.12Hz)，6.11(1H，tt，J＝55.3，4.18Hz)(2)5-溴-2-環(huán)丙基-4-(2-氟乙氧基)-6-甲氧基嘧啶
NMR(CDCl3，δ)0.95-1.11(4H，m)，1.96-2.09(1H，m)，3.99(3H，s)，4.55-4.64(2H，m)，4.68-4.72(1H，m)，4.84-4.88(1H，m)MASS(ES正)291(M+H)+制備129在低于-65℃的溫度下，向由干冰-丙酮冷卻的5-溴-2-環(huán)丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(290mg)的四氫呋喃溶液中逐滴加入1.5M丁基鋰的己烷(0.89ml)溶液。在低于-70℃的溫度下攪拌0.5小時(shí)后，向該混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.686ml)，將其在-70℃攪拌，之后在10分鐘內(nèi)升溫至-5℃。向該混合物中加入稀鹽酸，將其用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥萃取液，減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用甲苯和乙酸乙酯的混合溶劑(50∶1)洗脫。收集含有目的化合物的流分，減壓蒸發(fā)，得到為油狀的2-環(huán)丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶甲醛(50mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.08-1.26(4H，m)，2.06-2.16(1H，m)，4.06(3H，s)，4.87(1H，AB q，J＝8.3Hz)，10.29(1H，s)MASS(API-ES，Pos)299(M+Na)制備130按照類似于制備129的方法，制得下面的化合物。
(1)2-環(huán)丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛NMR(CDCl3，δ)1.07-1.25(4H，m)，2.05-2.15(1H，m)，4.06(3H，s)，4.65(1H，dt，J＝13.1，4.1Hz)，6.14(1H，tt，J＝55.2，4.08Hz)，10.28(1H，s)(2)2-環(huán)丙基-4-(2-氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛
NMR(CDCl3，δ)1.05-1.24(4H，m)，2.03-2.13(1H，m)，4.05(3H，s)，4.64(2H，s)，4.75-4.80(1H，m)，4.85-4.89(1H，m)，10.30(1H，m)MASS(ES正)263(M+Na)+(3)4-(2-氟乙氧基)-2，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛mp127-129℃IR(KBr)1691，1682，1595，1562，1155cm-1NMR(CDCl3，δ)4.04(3H，s)，4.10(3H，s)，4.5 6-4.95(4H，m)，10.25(1H，s)MASS(ES+)231(M+H)+(4)2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶甲醛mp63-65℃IR(KBr)1695，1587，1562，1171，1136cm-1NMR(CDCl3，δ)4.11(3H，s)，4.65-4.98(6H，m)，10.23(1H，s)MASS(ES+)321(M+Na)+，299(M+H)+制備131將1.6M丁基鋰的己烷(3.51ml)溶液加入到冷(-10℃)四氫呋喃(40ml)中。在-70℃，向該溶液中加入2，2，6，6-四甲基哌啶(832mg)。將該混合物升溫至0℃，并在0℃保持30分鐘。然后將其冷卻至-70℃，向其中加入2-乙氧基吡嗪(484mg)，將該混合物在-70℃攪拌30分鐘。使二氧化碳?xì)饬?通過(guò)蒸發(fā)固態(tài)二氧化碳提供)通過(guò)溶液30分鐘。然后用35％含水鹽酸(2ml)、乙醇(2ml)和四氫呋喃(8ml)的混合物在-70℃進(jìn)行水解。然后將該混合物逐漸升溫至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)中和，蒸發(fā)至將近干燥。用二氯甲烷(50ml×3)萃取殘余物。用硫酸鎂干燥合并后的有機(jī)萃取液，蒸發(fā)。使殘余物與甲苯(100ml×2)共沸蒸發(fā)。將殘余物溶于乙酸乙酯和甲醇的混合物(60ml-40ml)中，過(guò)濾除去未溶解的沉淀。將過(guò)濾后的溶液進(jìn)行蒸發(fā)，用二氯甲烷洗滌收集到的沉淀，得到3-甲氧基-2-吡嗪羧酸(160mg)。
NMR(CDCl3，δ)8.27(1H，d，J＝2.57Hz)，8.40(1H，d，J＝2.58Hz)MASS(ES正)153(M-H)+制備132將3-(芐氧基)-1，2-丙二醇(2.56g)和1，2-二(4-甲基苯磺酰氧基)乙烷(5.2g)在2，6-二叔丁基吡啶(10.8g)中的混合物在180℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，使該混合物在乙酸乙酯和水之間分配。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，首先用乙酸乙酯/己烷(1∶20)洗脫，以移出二叔丁基吡啶，然后用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脫，得到2-[(芐氧基)甲基]-1，4-二噁烷(1.47g)。
NMR(CDCl3，δ)3.37-4.06(7H，m)，4.54(2H，s)，7.13-7.35(5H，m)MASS(ES正)231(M+Na)+制備133將2-[(芐氧基)甲基]-1，4-二噁烷(1.54g)的甲醇(15ml)溶液用10％披鈀碳(50％濕，200mg)氫化6小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，真空蒸發(fā)濾液，得到1，4-二噁烷-2-基甲醇(736mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.96(1H，t，J＝5.78Hz)，3.46-3.81(9H，m)制備134向1，4-二噁烷-2-基甲醇(650mg)在乙腈(6ml)和水(6ml)的混合物中的溶液中，依次加入二乙酸碘代苯(3.9g)和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基(172mg)，將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，并用水洗滌所得溶液。用1N氫氧化鈉水溶液萃取有機(jī)相。合并水相，用乙酸乙酯洗滌。用1N含水鹽酸將溶液的pH調(diào)節(jié)至3，將其用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到1，4-二噁烷-2-羧酸(259mg)。
NMR(CDCl3，δ)3.65-3.78(2H，m)，3.70-3.80(2H，m)，3.96-4.03(1H，m)，4.06-4.32(1H，m)，4.31(1H，dd，J＝4.44，1.64Hz)MASS(ES正)131(M-H)+制備135向6-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯(350mg)的溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液，將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮該混合物。使殘余物在乙酸乙酯和1N含水鹽酸之間分配，用鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到6-甲氧基-2-吡嗪羧酸(173mg)。
NMR(CDCl3，δ)3.96(3H，s)，8.53(1H，s)，8.6(1H，s)，13.68(1H，br s)MASS(ES正)153(M-H)+制備136按照類似于制備51的方法，制得下面的化合物。
(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-[(二甲基氨基)-羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯NMR(CDCl3，δ)1.61(9H，s)，1.95-3.86(12H，m)，2.78(6H，s)，4.17(1H，d，J＝7.3Hz)，7.10-7.35(10H，m)MASS(ES+)479(M+H)+實(shí)施例7在0℃，向(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(三氟乙酰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪的二氯甲烷溶液中加入2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶甲醛，在相同溫度下攪拌15分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉，并在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入2ml飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用二氯甲烷(5ml×3)萃取。用硅藻土干燥有機(jī)層，減壓蒸發(fā)，得到粗制油。通過(guò)制備TLC(0.5mm硅膠，二氯甲烷∶甲醇＝10∶04)純化，得到無(wú)色油狀的(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(三氟乙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(117.9mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，1.85-2.05(3H，m)，2.40-2.55(2H，m)，2.60-3.00(3H，m)，3.00-3.25(1H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.35-3.45(2H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.70-3.85(3H，m)，3.90-4.20(2H，m)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，4.50-4.80(2H，m)，7.10-7.40(10H，m)MASS(API-ES，Pos)668.2(M+H)+，690.1(M+Na)+實(shí)施例8按照類似于實(shí)施例7的方法，制得下面的化合物。
(1)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(三氟乙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪NMR(CDCl3，δ)1.85-2.05(3H，m)，2.40-3.80(13H，m)，3.95(3H，s)，4.05-4.15(1H，m)，4.50-4.80(2H，m)，7.10-7.35(10H，m)MASS(API-ES，Pos)654.3(M+H)+，676.2(M+Na)+(2)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(三氟乙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪NMR(CDCl3，δ)0.85-1.00(2H，m)，1.00-1.10(2H，m)，1.15-1.25(6H，m)，1.85-2.10(4H，m)，2.40-4.15(15H，m)，5.20-5.30(1H，m)，7.10-7.30(10H，m)MASS(API-ES，Pos)624.4(M+H)+，646.3(M+Na)+(3)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-環(huán)丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(2R)-四氫-2-呋喃基羰基]八氫-2H-吡嗪并-[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.95-1.20(4H，m)，1.65-4.70(26H，m)，4.75-5.05(2H，m)，7.05-7.55(10H，m)MASS(API-ES，Pos)666.3(M+H)+，688.3(M+Na)+(游離)(4)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(2R)-四氫-2-呋喃基羰基]八氫-2H-吡嗪并-[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.70-1.90(2H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.10-4.75(23H，m)，4.50-4.80(1H，m)，4.80-5.05(2H，m)，7.05-7.50(10H，m)MASS(API-ES，Pos)656.2(M+H)+，678.3(M+Na)+(游離)(5)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(2R)-四氫-2-呋喃基羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.90-1.40(10H，m)，1.70-4.50(25H，m)，4.50-4.80(1H，m)，5.05-5.20(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES，Pos)62 6.3(M+H)+，648.4(M+Na)+(游離)(6)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(2R)-四氫-2-呋喃基羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.90-1.30(7H，m)，1.60-4.70(28H，m)，7.00-7.50(10H，m)MASS(API-ES，Pos)612.3(M+H)+，634.2(M+Na)+(游離)(7)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-環(huán)丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-[(2R)-四氫-2-呋喃基羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.90-1.15(4H，m)，1.65-4.70(28H，m)，6.10-6.55(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES，Pos)648.3(M+H)+，670.3(M+Na)+(游離)(8)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(2R)-四氫-2-呋喃基羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.65-5.05(31H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES，Pos)688.3(M+H)+，710.2(M+Na)+(游離)(9)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(2S)-四氫-2-呋喃基羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.70-4.40(27H，m)，4.50-4.70(1H，m)，4.80-5.10(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES，Pos)656.2(M+H)+，678.2(M+Na)+(游離)(10)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(2S)-四氫-2-呋喃基羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.95-1.40(10H，m)，1.70-4.70(26H，m)，5.10-5.25(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES，Pos)626.3(M+H)+，648.3(M+Na)+(游離)(11)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(2S)-四氫-2-呋喃基羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽
NMR(DMSO-d6，δ)0.90-1.10(4H，m)，1.10-1.30(3H，m)，1.70-4.40(27H，m)，4.50-4.65(1H，m)，7.10-7.45(10H，m)MASS(API-ES，Pos)612.4(M+H)+，634.4(M+Na)+(游離)(12)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(四氫-3-呋喃基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.75-4.50(28H，m)，4.80-5.05(2H，m)，7.10-7.45(10H，m)MASS(API-ES，Pos)65 6.2(M+H)+，678.1(M+Na)+(游離)(13)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(四氫-3-呋喃基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.90-1.40(10H，m)，1.70-4.55(26H，m)，5.05-5.25(1H，m)，7.05-7.50(10H，m)MASS(API-ES，Pos)626.2(M+H)+，648.4(M+Na)+(游離)(14)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(四氫-3-呋喃基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.90-1.10(4H，m)，1.10-1.30(3H，m)，1.70-4.50(28H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES，Pos)612.4(M+H)+，634.5(M+Na)+(游離)(15)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(3-乙基-3-氧雜環(huán)丁烷基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽
NMR(DMSO-d6，δ)0.70-0.90(3H，m)，1.05-1.30(6H，m)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-4.50(24H，m)，4.55-4.85(2H，m)，5.05-5.25(1H，m)，7.10-7.45(10H，m)MASS(API-ES，Pos)644.3(M+H)+，666.2(M+Na)+(游離)(16)(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-N，N-二甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)2.00-4.55(27H，m)，4.80-5.00(2H，m)，7.10-7.40(10H，m)MASS(API-ES，Pos)629.3(M+H)+，651.1(M+Na)+(游離)(17)(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-N，N-二甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.85-1.10(4H，m)，1.10-1.30(6H，m)，1.95-5.00(25H，m)，5.16(1H，quintet，J＝6.2Hz)，7.10-7.55(10H，m)MASS(API-ES，Pos)599.3(M+H)+，621.1(M+Na)+(游離)(18)3-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-環(huán)丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]羰基]-2-吡嗪胺三鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.95-1.25(4H，m)，1.90-4.60(19H，m)，4.70-5.05(2H，m)，7.15-7.50(10H，m)，7.60-7.80(1H，m)，8.00-8.15(1H，m)MASS(API-ES，Pos)689.3(M+H)+，711.2(M+Na)+(游離)(19)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-環(huán)丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(3-甲基-3-氧雜環(huán)丁烷基)羰基]八氫-2H-吡嗪并-[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽
NMR(CDCl3，δ)0.95-1.20(4H，m)，1.40-1.60(3H，m)，1.90-4.45(21H，m)，4.55-5.10(4H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES，Pos)666.3(M+H)+，688.3(M+Na)+(20)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(3-甲基-3-氧雜環(huán)丁烷基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)0.90-1.30(6H，m)，1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.40-1.60(3H，m)，2.10-2.35(1H，m)，2.55-2.75(2H，m)，2.75-3.40(7H，m)，3.65-4.10(6H，m)，4.10-4.30(4H，m)，4.33(2H，q，J＝6.9Hz)，4.60-4.85(2H，m)，5.05-5.30(1H，m)，7.10-7.60(10H，m)MASS(API-ES，Pos)630.4(M+H)+，652.2(M+Na)+(21)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(3-甲基-3-氧雜環(huán)丁烷基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)0.90-1.35(7H，m)，1.40-1.60(3H，m)，1.90-4.40(23H，m)，4.60-4.90(2H，m)，7.10-7.60(10H，m)MASS(API-ES，Pos)612.4(M+H)+，634.3(M+Na)+(22)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-環(huán)丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-[(3-甲基-3-氧雜環(huán)丁烷基)羰基]八氫-2H-吡嗪并-[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽
NMR(CDCl3，δ)0.95-1.20(4H，m)，1.40-1.60(3H，m)，2.00-2.35(2H，m)，2.55-2.75(2H，m)，2.75-3.30(8H，m)，3.50-3.75(1H，m)，3.81(3H，m)，3.90-4.40(5H，m)，4.40-4.90(4H，m)，6.10-6.50(1H，m)，7.10-7.55(10H，m)MASS(API-ES，Pos)648.2(M+H)+，670.3(M+Na)+(23)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(1，4-二噁烷-2-基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)0.92-1.09(4H，m)，1.21(6H，d，J＝6.08Hz)，1.70-2.05(4H，m)，2.37-3.94(19H，m)，3.95-4.22(3H，m)，5.16-5.27(1H，m)，7.16-7.26(10H，m)MASS(ES正)642(M+H)+(24)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(1，4-二□烷-2-基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)1.75-1.96(3H，m)，2.44-2.69(4H，m)，2.89-3.43(5H，m)，3.65-3.77(10H，m)，3.95(3H，s)，4.10-4.19(3H，m)，4.56-4.80(2H，m)，7.12-7.28(10H，m)MASS(ES正)686(M+H)+(25)(4R，9aR)-4-二苯甲基-8-(1，4-二噁烷-2-基羰基)-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽
NMR(CDCl3，δ)1.42(3H，t，J＝7.12Hz)，1.70-2.01(3H，m)，2.26-3.50(9H，m)，3.65-3.85(10H，m)，4.06-4.17(3H，m)，4.36(2H，q，J＝7.16Hz)，4.45-4.80(2H，m)，7.13-7.28(10H，m)MASS(ES正)672(M+H)+(26)(4R，9aR)-4-二苯甲基-8-(1，4-二噁烷-2-基羰基)-2-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)1.25(6H，d，J＝7.10Hz)，1.41(3H，t，J＝7.06Hz)，1.70-2.04(4H，m)，2.37-3.87(18H，m)，4.10-4.22(3H，m)，4.35(2H，q，J＝7.08Hz)，5.22-5.30(1H，m)，7.13-7.28(10H，m)MASS(ES正)646(M+H)+(27)(4R，9aS)-4-二苯甲基-2-[[2-環(huán)丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(6-甲氧基-2-吡嗪基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)0.97-1.06(4H，m)，1.88-2.08(5H，m)，2.45-2.50(2H，m)，2.68-3.44(6H，m)，3.61-3.72(1H，m)，3.67和3.72(總3H，各s)，3.773.91(總3H，各s)，4.04-4.15(1H，m)，4.25-4.71(3H，m)，7.13-7.28(10H，m)，8.20和8.27(總1H，各s)，8.3 6和8.41(總1H，各s)MASS(ES正)704(M+H)+(28)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(6-甲氧基-2-吡嗪基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽
NMR(CDCl3，δ)1.16-1.29(6H，m)，1.37-1.45(3H，m)，1.85-2.11(4H，m)，2.45-2.60(2H，m)，2.70-3.18(3H，m)，3.20-3.70(3H，m)，3.68和3.70(總3H，各s)，3.78和3.92(總3H，各s)，4.10-4.40(4H，m)，5.20-5.30(1H，m)，7.13-7.31(10H，m)，8.21和8.27(總1H，各s)，8.36和8.42(總1H，各s)MASS(ES正)668(M+H)+(29)(4R，9aS)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(6-甲氧基-2-吡嗪基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)1.88-2.04(3H，m)，2.44-2.53(3H，m)，2.71-3.42(7H，m)，3.65-3.77(1H，m)，3.77-3.92(6H，m)，3.92-3.95(4H，m)，4.05-4.17(1H，m)，4.25-4.42(1H，m)，4.57-4.75(2H，m)，7.16-7.29(10H，m)，8.21和8.27(總1H，各s)，8.378.41(總1H，各s)MASS(ES正)694(M+H)+(30)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(6-甲氧基-2-吡嗪基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)0.85-1.29(10H，m)，1.85-2.12(4H，m)，2.50-2.60(2H，m)，2.68-3.20(4H，m)，3.25-4.40(12H，m)，5.15-5.31(1H，m)，7.13-7.26(10H，m)，8.21和8.27(總1H，各s)，8.36和8.43(總1H，各s)MASS(ES正)664(M+H)+(31)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(4-氧橋-2-吡嗪基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)1.18-1.29(6H，m)，1.36-1.45(3H，m)，1.85-2.04(3H，m)，2.45-2.58(2H，m)，2.72-3.46(7H，m)，3.69-3.80(4H，m)，4.10-4.37(4H，m)，5.20-5.30(1H，m)，7.17-7.28(10H，m)，8.02-8.09(1H，m)，8.32-8.39(2H，m)MASS(ES正)654(M+H)+(32)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-環(huán)丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(4-氧橋-2-吡嗪基)羰基]八氫-2H-吡嗪并-[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)0.96-1.07(4H，m)，1.86-2.04(3H，m)，2.44-2.55(2H，m)，2.71-3.43(7H，m)，3.693.73(總3H，各s)，3.73-3.84(1H，m)，4.10(2H，t，J＝7.18Hz)，4.20-4.33(1H，m)，4.49-4.75(2H，m)，7.19-7.28(10H，m)，8.02-8.09(1H，m)，8.31-8.39(2H，m)MASS(ES正)690(M+H)+(33)N-[2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-環(huán)丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基-1-(羥基甲基)-2-氧代乙基]乙酰胺二鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)0.95-1.05(4H，m)，1.72-2.04(6H，m)，2.25-2.52(2H，m)，2.52-2.81(2H，m)，2.81-3.82(13H，m)，4.06-4.55(4H，m)，4.79-4.89(1H，m)，5.63-6.21(1H，m)，6.66-6.76(1H，m)，7.13-7.26(10H，m)MASS(ES正)679(M+H)+(34)N-[1-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-環(huán)丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]羰基]-2-羥基丙基]乙酰胺二鹽酸鹽
NMR(CDCl3，δ)0.95-1.13(7H，m)，1.70-2.08(6H，m)，2.22-3.53(8H，m)，3.62-3.80(4H，m)，3.86-4.51(8H，m)，4.66-4.74(1H，m)，5.63-6.23(1H，m)，6.24-6.34(1H，m)，7.16-7.26(10H，m)MASS(ES正)693(M+H)+(35)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-2-氧代乙胺三鹽酸鹽IR(KBr)3490，1656，1565，1448cm-1NMR(DMS0-d6，δ)1.02-1.50(9H，m)，2.00-4.60(28H，m)，5.10-5.18(1H，m)，7.19-7.41(10H，m)，9.78(1H，br)MASS(API-ES，正)613(M+H)+(36)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并-[1，2-a]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-2-氧代乙胺三鹽酸鹽IR(KBr)3432，1666，1598，1571cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.02-1.24(6H，m)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.01-2.26(1H，m)，2.60-4.60(19H，m)，3.73(3H，s)，3.78(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7.0Hz)，5.10-5.18(1H，m)，7.19-7.41(10H，m)，9.80(1H，br)MASS(API-ES，正)617(M+H)+(37)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[4，6-二甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽
NMR(DMSO-d6，δ)3.82(6H，s)，2.10-4.90(18H，m)，5.06(2H，q，J＝8.9Hz)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)616(M+H)+(游離)(38)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-環(huán)丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.00-1.20(4H，m)，1.95-2.15(1H，m)，4.51(2H，dt，J＝3.2，14Hz)，2.20-4.90(21H，m)，6.36(1H，tt，J＝3.2，55Hz)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)608(M+H)+(游離)(39)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[4-異丙氧基-6-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.10-1.40(6H，m)，4.08(3H，s)，5.04(2H，q，J＝8.9Hz)，5.11-5.30(1H，m)，2.30-5.50(18H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)64 4(M+H)+(游離)(40)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-環(huán)丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.00-1.20(4H，m)，1.95-2.15(1H，m)，2.20-4.80(21H，m)，4.92(2H，q，J＝8.9Hz)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)626(M+H)+(游離)(41)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)3.78(3H，s)，3.94(3H，s)，4.95(2H，q，J＝8.9Hz)，2.20-5.20(18H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)616(M+H)+(游離)(42)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[4-(2-氟乙氧基)-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽IR(KBr)3394，2802-2015，1153，1088，1053cm-1NMR(DMSO-d6-D2O，δ)2.15-4.80(28H，m)，7.16-7.46(10H，m)MASS(ES+)580(M+H)+(游離)(43)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]-甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽IR(KBr)3433，2775-2027，1149，1092cm-1NMR(DMSO-d6-D2O，δ)2.12-4.34(20H，m)，4.54-5.05(6H，m)，7.14-7.48(10H，m)MASS(ES+)648(M+H)+(游離)(44)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-環(huán)丙基-4-(2-氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)0.94-1.06(4H，m)，1.92-2.04(4H，m)，2.41-3.46(11H，m)，3.70(3H，s)，4.06-4.13(4H，m)，4.45-4.72(4H，m)，7.13-7.27(10H，m)MASS(ES正)590(M+H)+(45)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[4-(2，2-二氟乙氧基)-2-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽IR(KBr)3430，1656，1606，1571cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.10-4.60(24H，m)，6.08-6.60(1H，m)，7.22-7.41(10H，m)，10.00-11.50(1H，br)MASS(APCI，Pos)612(M+H)(46)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二鹽酸鹽IR(KBr)3459，1644，1608，1430cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，2.10-4.50(20H，m)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，4.88-5.00(2H，m)，7.22-7.41(10H，m)，10.00-11.50(1H，br)MASS(APCI，Pos)630(M+H)(47)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-環(huán)丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(甲氧基乙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.95-1.10(4H，m)，1.95-2.12(1H，m)，3.24(3H，s)，3.77(3H，s)，4.51(2H，t，J＝15Hz)，2.15-4.70(17H，m)，6.35(1H，tt，J＝3.4，55Hz)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)622(M+H)+(游離)(48)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(甲氧基乙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽
IR(KBr)3433，2788-2002，1147cm-1NMR(DMSO-d6-D2O，δ)2.15-5.05(28H，m)，7.15-7.46(10H，m)MASS(ES+)630(M+H)+(游離)(49)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-(2，2-二氟乙氧基)-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.15-1.30(6H，m)，4.60(2H，dt，J＝3.3，15Hz)，2.20-4.80(23H，m)，5.10-5.25(1H，m)，6.41(1H，tt，J＝3.3，55Hz)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)640(M+H)+(游離)(50)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，2.20-4.60(23H，m)，4.93(2H，q，J＝8.8Hz)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)644(M+H)+(游離)(51)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-環(huán)丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.00-1.20(4H，m)，1.95-2.15(1H，m)，2.20-4.70(23H，m)，4.93(2H，q，J＝8.9Hz)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)640(M+H)+(游離)(52)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-環(huán)丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.00-1.20(4H，m)，1.95-2.15(1H，m)，4.52(2H，dt，J＝3.5，14Hz)，2.20-4.80(23H，m)，6.36(1H，tt，J＝3.5，55Hz)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)622(M+H)+(游離)(53)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-環(huán)丙基-4-(2-氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)0.94-1.06(4H，m)，1.85-2.04(4H，m)，2.31-3.11(7H，m)，3.28-3.47(6H，m)，3.96(3H，s)，3.79-3.84(2H，m)，4.06-4.72(6H，m)，7.13-7.27(10H，m)MASS(ES正)604(M+H)+(54)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二鹽酸鹽IR(KBr)3409，2790-2046，1147，1086cm-1NMR(DMSO-d6-D2O，δ)2.05-5.10(27H，m)，7.06-7.50(10H，m)MASS(ES+)630(M+H)+(游離)(55)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[4-(2，2-二氟乙氧基)-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二鹽酸鹽IR(KBr)3409，2790-2017，1159，1124，1078cm-1NMR(DMSO-d6-D2O，δ)2.05-4.70(28H，m)，6.31(似三重峰，J＝54.5Hz)，7.10-7.50(10H，m)MASS(ES+)612(M+H)+(游離)
(56)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[4-(2-氟乙氧基)-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二鹽酸鹽IR(KBr)3419，2788-2015，1153，1115，1086cm-1NMR(DMSO-d6-D2O，δ)2.16-4.82(30H，m)，7.18-7.46(10H，m)MASS(ES+)594(M+H)+(游離)(57)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]-甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二鹽酸鹽IR(KBr)3419，2802-2015，1149，1091，1047cm-1NMR(DMSO-d6-D2O，δ)2.16-5.02(28H，m)，7.16-7.46(10H，m)MASS(ES+)662(M+H)+(游離)(58)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇FTIR(KBr)3438，1654，1612，1571cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.10-4.60(26H，m)，6.08-6.60(1H，m)，7.22-7.36(10H，m)，10.00-11.50(1H，br)MASS(APCI，Pos)626(M+H)(59)(4R，9aR)-8-乙酰基-4-二苯甲基-2-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.10-1.25(6H，m)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，1.95(3H，s)，4.33(2H，q，J＝7.0Hz)，2.20-4.80(18H，m)，5.05-5.25(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)574(M+H)+(游離)
(60)(4R，9aR)-8-乙?；?4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.95-1.25(10H，m)，1.95(3H，s)，1.90-2.10(1H，m)，2.20-4.80(18H，m)，5.05-5.25(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)570(M+H)+(游離)(61)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-(2，2-二氟乙氧基)-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.10-1.30(6H，m)，4.60(2H，dt，J＝3.3，15Hz)，2.20-4.85(25H，m)，5.05-5.30(1H，m)，6.42(1H，tt，J＝3.3，54Hz)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)654(M+H)+(游離)(62)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[4-異丙氧基-6-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.10-1.30(6H，m)，2.20-4.70(25H，m)，5.03(2H，q，J＝9.0Hz)，5.10-5.30(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)672(M+H)+(游離)(63)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-(2，2-二氟乙氧基)-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙酰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.21(3H，t，J＝6.9Hz)，3.78(3H，s)，4.23(2H，q，J＝6.9Hz)，1.80-4.50(22H，m)，4.57(2H，dt，J＝3.5，15Hz)，6.41(1H，tt，J＝3.5，55Hz)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-Es)640(M+H)+(游離)
(64)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[4-(2，2-二氟乙氧基)-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙?；?-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)3.93(3H，s)，4.54(2H，t，J＝14Hz)，2.10-4.90(25H，m)，6.39(1H，t，J＝55Hz)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)626(M+H)+(游離)(65)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，4.94(2H，q，J＝8.6Hz)，2.20-5.00(25H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)658(M+H)+(游離)(66)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[4-(2，2-二氟乙氧基)-2-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，4.52(2H，t，J＝15Hz)，2.20-5.00(25H，m)，6.38(1H，t，J＝55Hz)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)640(M+H)+(游離)(67)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)3.94(3H，s)，2.20-4.70(25H，m)，4.95(2H，q，J＝8.8Hz)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)644(M+H)+(游離)
(68)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-環(huán)丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.95-1.10(4H，m)，1.95-2.15(1H，m)，4.52(2H，dt，J＝3.6，15Hz)，2.20-4.80(25H，m)，6.35(1H，tt，J＝3.6，55Hz)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES)636(M+H)+(游離)(69)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-環(huán)丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.00-1.20(4H，m)，1.95-2.15(1H，m)，4.93(2H，q，J＝8.8Hz)，2.20-5.20(25H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(APCI)654(M+H)+(游離)(70)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙酰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6-D2O，δ)1.84-5.10(31H，m)，7.10-7.55(10H，m)MASS(ES+)698(M+Na)+，676(M+H)+(游離)(71)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.00-4.40(9H，m)，3.77(3H，s)，2.20-4.80(17H，m)，5.00-5.20(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.60-8.90(3H，m)MASS(API-ES)638(M+H)+(游離)
(72)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.95-1.25(10H，m)，1.90-2.10(1H，m)，3.78(3H，s)，2.20-4.70(15H，m)，5.00-5.25(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.60-8.85(3H，m)MASS(API-ES)634(M+H)+(游離)(73)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[4-(2，2-二氟乙氧基)-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)3.78(3H，s)，3.93(3H，s)，2.20-4.80(17H，m)，6.00-6.70(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.60-8.90(3H，m)MASS(API-ES)646(M+H)+(游離)(74)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-(2，2-二氟乙氧基)-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.05-1.30(6H，m)，3.80(3H，s)，4.60(2H，t，J＝15Hz)，2.20-4.80(15H，m)，5.00-5.30(1H，m)，6.42(1H，t，J＝52Hz)，7.10-7.50(10H，m)，8.60-8.90(3H，m)MASS(API-ES)674(M+H)+(游離)(75)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)3.80(3H，s)，2.20-4.75(18H，m)，4.80-5.00(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.63(1H，d，J＝11.3Hz)，8.75(1H，d，J＝10.1Hz)，8.83(1H，d，J＝8.0Hz)MASS(API-ES)664(M+H)+(游離)
(76)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-(2，2-二氟乙氧基)-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.10-1.25(3H，m)，3.81(3H，s)，4.61(2H，t，J＝15Hz)，2.20-4.80(17H，m)，6.43(1H，t，J＝54Hz)，7.10-7.50(10H，m)，8.60-8.90(3H，m)MASS(API-ES)660(M+H)+(游離)(77)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，3.79(3H，s)，2.20-4.75(17H，m)，4.80-5.05(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.60-8.90(3H，m)MASS(API-ES)678(M+H)+(游離)(78)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.00-1.25(7H，m)，1.90-2.10(1H，m)，3.78(3H，s)，2.20-4.60(17H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.60-8.90(3H，m)MASS(API-ES)620(M+H)+(游離)(79)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2，4-二乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.10-1.40(6H，m)，3.78(3H，s)，2.20-4.70(19H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.60-8.90(3H，m)MASS(API-ES)624(M+H)+(游離)
(80)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[4-(2，2-二氟乙氧基)-2-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.30-1.40(3H，m)，3.77(3H，s)，2.20-4.80(19H，m)，6.00-6.70(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.60-8.90(3H，m)MASS(API-ES)682(M+Na)+(游離)(81)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-環(huán)丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.00-1.20(4H，m)，1.95-2.15(1H，m)，3.79(3H，s)，2.20-4.60(15H，m)，4.80-5.05(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.60-8.90(3H，m)MASS(API-ES)674(M+H)+(游離)(82)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-環(huán)丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.00-1.20(4H，m)，1.95-2.15(1H，m)，3.77(3H，s)，2.20-4.70(17H，m)，5.95-6.70(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.60-8.90(3H，m)MASS(API-ES)656(M+H)+(游離)(83)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-環(huán)丙基-4-(2-氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)0.95-1.07(4H，m)，1.89-2.04(4H，m)，2.40-3.48(9H，m)，3.60-3.80(4H，m)，4.07-4.71(6H，m)，7.16-7.29(10H，m)，8.45-8.63(2H，m)，8.86-8.90(1H，m)MASS(ES正)638(M+H)+
(84)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-氟乙氧基)-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6-D2O，δ)1.82-5.10(26H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.55-8.90(3H，m)MASS(ES+)718(M+Na)+，696(M+H)+(游離)(85)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[4-(2-氟乙氧基)-2，6-二甲氧基(dimethxy)-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6-D2O，δ)1.85-4.85(25H，m)，7.10-7.58(10H，m)，8.55-8.90(3H，m)MASS(ES+)628(M+H)+(游離)(86)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(3-乙基-3-氧雜環(huán)丁烷基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.70-0.90(3H，m)，1.75-4.35(25H，m)，4.55-5.05(4H，m)，7.10-7.45(10H，m)MASS(API-ES，Pos)670.2(M+H)+，692.2(M+Na)+(游離)(87)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-環(huán)丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(3-乙基-3-氧雜環(huán)丁烷基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.70-0.90(3H，m)，0.95-1.20(4H，m)，1.75-4.40(23H，m)，4.55-5.05(4H，m)，7.10-7.45(10H，m)MASS(API-ES，Pos)680.3(M+H)+(游離)
(88)(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-環(huán)丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-N，N-二甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.95-1.15(4H，m)，1.90-4.60(25H，m)，4.80-5.00(2H，m)，7.10-7.45(10H，m)MASS(API-ES，Pos)639.2(M+H)+，661.3(M+Na)+(游離)(89)(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-N，N-二甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，d，J＝6.0Hz)，1.20(3H，d，J＝7.1Hz)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-4.30(24H，m)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，5.16(1H，qq，J＝6.2，6.2Hz)，7.10-7.45(10H，m)MASS(API-ES，Pos)603.3(M+H)+，625.2(M+Na)+(游離)(90)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-環(huán)丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(1，3-二噁烷-5-基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)1.00-1.15(4H，m)，1.90-4.40(2 4H，m)，4.50-4.65(1H，m)，4.80-5.05(3H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES，Pos)682.2(M+H)+，704.3(M+Na)+(游離)實(shí)施例9在0℃，向(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(三氟乙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪在2.3ml甲醇中的溶液中加入1.1ml 10％碳酸鉀水溶液，然后在環(huán)境溫度下攪拌6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，加入5ml鹽水，用二氯甲烷(10ml×3)萃取，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到為淡黃色泡沫的(4R，9aS)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(94.0mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，1.70-2.00(2H，m)，2.25-2.90(8H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.44(2H，s)，3.70(3H，s)，4.11(1H，d，J＝7.4Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，4.45-4.60(1H，m)，4.65-4.80(1H，m)，7.10-7.35(10H，m)MASS(API-ES，Pos)572.3(M+H)+，594.2(M+Na)+實(shí)施例10按照類似于實(shí)施例9的方法，制得下面的化合物。
(1)(4R，9aS)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪NMR(CDCl3，δ)1.8-2.0(3H，m)，2.3-2.9(8H，m)，3.2-3.35(1H，m)，3.27(2H，s)，3.72(3H，s)，3.94(3H，s)，4.05-4.15(1H，m)，4.45-4.80(2H，m)，7.05-7.35(10H，m)MASS(API-ES，Pos)558.3(M+H)+(2)(4R，9aS)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪NMR(CDCl3，δ)0.90-1.00(2H，m)，1.00-1.10(2H，m)，1.15-1.25(6H，m)，1.70-2.05(4H，m)，2.30-2.90(8H，m)，3.20-3.35(1H，m)，3.41(1H，d，J＝13.2Hz)，3.50(1H，d，J＝13.2Hz)，3.64(3H，s)，4.13(1H，d，J＝7.4Hz)，5.15-5.30(1H，m)，7.05-7.35(10H，m)MASS(API-ES，Pos)528.4(M+H)+實(shí)施例11向(4R，9aS)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(46.9mg)的二氯甲烷(0.4ml)溶液中加入吡啶甲酸(11.1mg)、1-羥基苯并三唑(11.1mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(23.6mg)，然后在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入2ml飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用二氯甲烷(5ml×3)萃取。用硅藻土干燥有機(jī)層，減壓蒸發(fā)，得到粗制油。通過(guò)制備TLC(0.5mm硅膠，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)純化，得到淡黃色油。在0℃，向該油在2ml乙酸乙酯中的溶液中加入0.5ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，然后真空蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，得到為白色固體的(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡啶基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三鹽酸鹽(57.3mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.10-1.40(3H，m)，1.80-4.50(20H，m)，4.75-5.05(2H，m)，7.10-7.65(12H，m)，7.85-8.00(1H，m)，8.50-8.65(1H，m)MASS(API-ES，Pos)677.2(M+H)+，699.2(M+Na)+(游離)實(shí)施例12按照類似于實(shí)施例11的方法，制得下面的化合物。
(1)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-吡啶基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.20-1.40(3H，m)，2.10-4.50(20H，m)，4.80-5.05(2H，m)，7.10-7.45(10H，m)，7.50-7.70(1H，m)，7.80-8.00(1H，m)，8.55-8.80(2H，m)MASS(API-ES，Pos)677.3(M+H)+，699.2(M+Na)+(游離)(2)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-異煙酰八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.20-1.40(3H，m)，1.90-4.50(20H，m)，4.70-5.05(2H，m)，7.10(10H，m)，7.62(2H，s)，8.70-8.90(2H，m)MASS(API-ES，Pos)677.3(M+H)+，699.2(M+Na)+(游離)(3)3-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]羰基]吡啶-2-
酚二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.10-1.40(3H，m)，1.90-4.50(20H，m)，4.80-5.05(2H，m)，6.15-6.30(1H，m)，7.10-7.60(12H，m)，11.70-12.10(1H，m)MASS(API-ES，Pos)693.2(M+H)+，715.3(M+Na)+(游離)(4)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]甲基]-8-(吡啶-3-基乙酰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-4.60(22H，m)，4.80-5.05(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)，7.90-8.05(1H，m)，8.36(1H，d，J＝8.2Hz)，8.75(1H，s)，8.81(1H，d，J＝5.5Hz)MASS(API-ES，Pos)691.3(M+H)+，713.3(M+Na)+(游離)(5)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]甲基]-8-(1H-吡咯-2-基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-4.45(20H，m)，4.75-5.00(2H，m)，6.05-6.15(1H，m)，6.48(1H，s)，6.89(1H，s)，7.15-7.55(10H，m)，11.46(1H，s)MASS(API-ES，Pos)665.3(M+H)+，687.2(M+Na)+(游離)(6)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]甲基]-8-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二鹽酸鹽
NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-4.50(23H，m)，4.80-5.05(2H，m)，6.02(1H，s)，6.29(1H，s)，6.91(1H，s)，7.05-7.55(10H，m)MASS(API-ES，Pos)679.3(M+H)+，701.2(M+Na)+(游離)(7)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]甲基]-8-(1H-吡唑-4-基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.90-4.35(18H，m)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.80-5.05(2H，m)，7.10-7.45(10H，m)，7.88(2H，s)MASS(API-ES，Pos)666.2(M+H)+，688.1(M+Na)+(游離)(8)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]甲基]-8-(1H-咪唑-4-基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-4.35(18H，m)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，4.70-5.00(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)，7.99(1H，m)，8.81(1H，br s)MASS(API-ES，Pos)666.3(M+H)+，688.3(M+Na)+(游離)(9)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶基]甲基]-8-[(2R)-四氫-2-呋喃基羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-1.85(2H，m)，1.85-2.05(2H，m)，2.10-4.35(20H，m)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.55-4.70(1H，m)，4.80-5.05(2H，m)，7.10-7.60(10H，m)MASS(API-ES，Pos)670.3(M+H)+，692.2(M+Na)+(游離)(10)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(2S)-四氫-2-呋喃基羰基]八氫-2H-吡嗪并-[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-4.35(24H，m)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.50-4.65(1H，m)，4.80-5.05(2H，m)，7.05-7.55(10H，m)MASS(API-ES，Pos)670.3(M+H)+，692.3(M+Na)+(游離)(11)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(四氫-3-呋喃基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.80-4.50(27H，m)，4.80-5.05(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES，Pos)67 0.3(M+H)+，692.2(M+Na)+(游離)(12)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(2-甲氧基-3-吡啶基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.25-1.45(3H，m)，1.90-4.50(23H，m)，4.75-5.05(2H，m)，7.00-7.50(11H，m)，7.60-7.75(1H，m)，8.20-8.35(1H，m)MASS(API-ES，Pos)707.2(M+H)+，729.2(M+Na)+(游離)(13)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(2-乙氧基-3-吡啶基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.10-1.45(6H，m)，1.90-4.95(22H，m)，4.96(2H，q，J＝8.7Hz)，6.95-7.10(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)，7.60-7.75(1H，m)，8.15-8.30(1H，m)MASS(API-ES，Pos)721.3(M+H)+，743.2(M+Na)+(游離)(14)(4R，9aR)-4-二苯甲基-8-[(2，6-二甲氧基-3-吡啶基)羰基]-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.25-1.45(3H，m)，1.90-4.60(26H，m)，4.75-5.10(2H，m)，6.35-6.55(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)，7.50-7.30(1H，m)MASS(API-ES，Pos)737.2(M+H)+，759.2(M+Na)+(游離)(15)3-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]羰基]-2-吡嗪胺三鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.25-1.45(3H，m)，1.90-4.50(20H，m)，4.75-5.05(2H，m)，7.15-7.50(10H，m)，7.65-7.80(1H，m)，7.95-8.10(1H，m)MASS(API-ES，Pos)693.2(M+H)+，715.3(M+Na)+(游離)(16)3-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]羰基]-2-吡嗪甲酰胺二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.25-1.45(3H，m)，1.90-4.50(20H，m)，4.75-5.10(2H，m)，7.00-7.45(10H，m)，7.50-7.90(1H，m)，8.20-8.45(1H，m)，8.65-8.85(2H，m)MASS(API-ES，Pos)721.3(M+H)+，743.2(M+Na)+(游離)(17)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(5-甲基-2-吡嗪基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.25-1.40(3H，m)，1.90-4.50(23H，m)，4.75-5.05(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.45-8.60(1H，m)，8.65-8.80(1H，m)MASS(API-ES，Pos)692.3(M+H)+，714.3(M+Na)+(游離)
(18)3-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]羰基]-2-吡啶胺三鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-4.35(18H，m)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.75-5.05(2H，m)，6.85-7.00(1H，m)，7.10-7.50(11H，m)，7.60-8.00(2H，m)，8.00-8.15(1H，m)MASS(API-ES，Pos)692.2(M+H)+，714.1(M+Na)+(游離)(19)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-4.35(21H，m)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，4.75-5.05(2H，m)，7.05-7.60(12H，m)MASS(API-ES，Pos)680.3(M+H)+，702.2(M+Na)+(游離)(20)(4R，9aR)-4-二苯甲基-8-苯甲?；?2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.25-1.45(3H，m)，1.90-4.50(20H，m)，4.75-5.10(2H，m)，7.00-7.65(15H，m)MASS(API-ES，Pos)676.3(M+H)+，698.2(M+Na)+(游離)(21)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(5-嘧啶基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，t，J＝6.7Hz)，1.90-4.50(20H，m)，4.75-5.10(2H，m)，7.05-7.55(10H，m)，8.70-9.00(2H，m)，9.28(1H，s)MASS(API-ES，Pos)678.3(M+H)+(游離)
(22)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(4-嘧啶基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.25-1.45(3H，m)，1.90-4.50(20H，m)，4.75-5.05(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)，7.60-7.75(1H，m)，8.90-9.05(1H，m)，9.15-9.30(1H，m)MASS(API-ES，Pos)67 8.3(M+H)+，700.3(M+Na)+(游離)(23)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-嘧啶基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.25-1.45(3H，m)，1.90-4.50(20H，m)，4.80-5.10(2H，m)，7.05-7.50(10H，m)，7.55-7.70(1H，m)，8.70-9.00(2H，m)MASS(API-ES，Pos)678.3(M+H)+，700.3(M+Na)+(游離)(24)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.25-1.80(7H，m)，1.90-4.60(25H，m)，4.75-5.10(2H，m)，7.05-7.60(10H，m)MASS(API-ES，Pos)684.2(M+H)+，706.2(M+Na)+(游離)(25)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(3-甲基-3-氧雜環(huán)丁烷基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40-1.55(3H，m)，2.10-4.30(20H，m)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.60-5.05(4H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES，Pos)670.2(M+H)+，692.2(M+Na)+(游離)
(26)(4R，9aR)-4-二苯甲基-8-(1，3-二噁烷-5-基羰基)-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.05-4.30(23H，m)，4.38(2H，q，J＝6.9Hz)，4.50-4.65(1H，m)，4.80-5.05(3H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES，Pos)686.3(M+H)+，708.0(M+Na)+(游離)(27)2-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]羰基]-1，3-丙二醇二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.90-4.35(25H，m)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.80-5.10(2H，m)，7.05-7.55(10H，m)MASS(API-ES，Pos)674.3(M+H)+，696.2(M+Na)+(游離)(28)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-糠?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.20-4.20(17H，m)，4.30(1H，br s)，4.73(2H，q，J＝7.0Hz)，4.80-5.00(2H，m)，6.55-6.70(1H，m)，6.95-7.05(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)，7.83(1H，s)MASS(APCI，Pos)666.27(M+H)+(游離)(29)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-糠?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽
NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，2.20-4.15(17H，m)，4.31(1H，br s)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.80-5.05(2H，m)，6.63(1H，s)，7.10-7.45(10H，m)，7.75(1H，s)，8.01(1H，s)MASS(APCI，Pos)666.20(M+H)+(游離)(30)2-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]羰基]-2-甲基-1，3-丙二醇二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.03(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，2.10-4.35(24H，m)，4.38(2H，q，J＝6.9Hz)，4.80-5.10(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES，Pos)668.2(M+H)+，710.2(M+Na)+(游離)(31)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(3-乙基-3-氧雜環(huán)丁烷基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.70-0.95(3H，m)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-4.35(22H，m)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.60-4.85(2H，m)，4.85-5.00(2H，m)，7.10-7.45(10H，m)MASS(API-ES，Pos)684.2(M+H)+，706.3(M+Na)+(游離)(32)(4R，9aS)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(3-甲氧基-2-吡嗪基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽
NMR(CDCl3，δ)1.37-1.46(3H，m)，1.80-2.04(3H，m)，2.40-2.63(2H，m)，2.74-3.11(5H，m)，3.20-3.35(1H，m)，3.35 and 3.42(total 3H，each s)，3.71and 3.77(total 3H，each s)，3.93-3.99(total 3H，each s)，4.06-4.14(1H，m)，4.33-4.39(2H，m)，4.57-4.67(2H，m)，7.12-7.28(10H，m)，8.09(1H，s)，8.14(1H，s)MASS(ES正)708(M+H)+(33)(4R，9aS)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(4-氧橋-2-吡嗪基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)1.38-1.46(3H，m)，1.87-2.04(3H，m)，2.44-2.51(2H，m)，2.73-3.42(7H，m)，3.65-3.85(1H，m)，3.73 and 3.76(total 3H，each s)，4.08-4.13(1H，m)，4.30-4.39(3H，m)，4.57-4.68(2H，m)，7.13-7.28(10H，m)，8.02-8.09(1H，m)，8.31-8.39(2H，m)MASS(ES正)694(M+H)+(34)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(5-甲基-4-氧橋-2-吡嗪基)羰基]八氫-2H-吡嗪并-[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)1.39-1.46(3H，m)，1.86-2.04(3H，m)，2.44-2.57(5H，m)，2.77-3.42(7H，m)，3.73-3.90(4H，m)，4.07-4.39(4H，m)，4.57-4.68(2H，m)，7.16-7.28(10H，m)，8.31-8.44(2H，m)MASS(ES正)708(M+H)+(35)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(3-甲基-3-氧雜環(huán)丁烷基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.40-1.55(3H，m)，2.10-4.40(23H，m)，4.60-5.05(4H，m)，7.10-7.40(10H，m)MASS(API-ES，Pos)656.2(M+H)+，678.2(M+Na)+(游離)(36)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(3-甲基-3-氧雜環(huán)丁烷基)-羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.80-1.30(10H，m)，1.40-1.55(3H，m)，1.90-4.10(17H，m)，4.10-4.40(4H，m)，4.60-4.80(2H，m)，5.10-5.20(1H，m)，7.10-7.40(10H，m)MASS(API-ES，Pos)626.3(M+H)+，648.2(M+Na)+(游離)(37)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(3-乙基-3-氧雜環(huán)丁烷基)-羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)0.60-1.35(13H，m)，1.70-4.10(19H，m)，4.10-4.40(4H，m)，4.60-4.85(2H，m)，5.05-5.25(1H，m)，7.10-7.60(10H，m)MASS(API-ES，Pos)610.4(M+H)+(游離)(38)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(1，3-二噁烷-5-基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)2.05-2.30(1H，m)，2.30-4.15(24H，m)，4.15-4.35(1H，m)，4.50-4.65(1H，m)，4.85-5.10(3H，m)，7.15-7.55(10H，m)MASS(API-ES，Pos)672.2(M+H)+，694.3(M+Na)+(游離)(39)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(1，3-二噁烷-5-基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)0.95-1.10(4H，m)，1.10-1.30(6H，m)，1.90-4.40(24H，m)，4.55-4.65(1H，m)，4.90-5.00(1H，m)，5.10-5.20(1H，m)，7.10-7.45(10H，m)MASS(API-ES，Pos)642.3(M+H)+(游離)實(shí)施例13向(4R，9aS)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪在0.5ml二氯甲烷中的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺和嗎啉-4-碳酰氯，在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入2ml飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用二氯甲烷(5ml×3萃取)。用硅藻土干燥有機(jī)層，減壓蒸發(fā)，得到粗制油。通過(guò)制備TLC(0.5mm硅膠，乙酸乙酯)純化，得到淡黃色油。在0℃，向該油在2ml乙酸乙酯中的溶液中加入0.5ml 4N氯化氫/乙酸乙酯，然后真空蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，得到為淡黃色固體的(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(4-嗎啉基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽。
NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-4.35(28H，m)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，7.10-7.55(10H，m)MASS(API-ES，Pos)685.3(M+H)+，707.0(M+Na)+(游離)實(shí)施例14按照類似于實(shí)施例13的方法，制得下面的化合物。
(1)(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-N，N-二甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺二鹽酸鹽
NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-4.35(24H，m)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.80-5.05(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES，Pos)643.3(M+H)+，666.3(M+Na)+(游離)(2)(4R，9aR)-6-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪三鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-4.35(2 9H，m)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.80-5.05(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES，Pos)698.3(M+H)+(游離)(3)(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-N，N-二乙基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.01(6H，t，J＝6.7Hz)，1.34(3H，t，J＝6.9Hz)，1.90-4.60(24H，m)，4.80-5.05(2H，m)，7.05-7.55(10H，m)MASS(API-ES，Pos)671.3(M+H)+，693.2(M+Na)+(游離)(4)(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-N，N-二異丙基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.15(12H，d，J＝6.7Hz)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-4.35(20H，m)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.85-5.05(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)MASS(API-ES，Pos)699.2(M+H)+(游離)(5)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(1-吡咯烷基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.72(4H，s)，1.90-4.80(24H，m)，4.85-5.05(2H，m)，7.15-7.50(10H，m)MASS(API-ES，Pos)669.2(M+H)+，691.3(M+Na)+(游離)(6)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(1-哌啶基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.35-1.65(6H，m)，1.90-4.70(24H，m)，4.93(2H，q，J＝8.8Hz)，7.10-7.45(10H，m)MASS(API-Es，Pos)683.3(M+H)+，705.3(M+Na)+(游離)
權(quán)利要求
1.下式(I)所示化合物及其鹽， 其中 為 或 其中，R1和R2獨(dú)立為氫、鹵素或低級(jí)烷基，R7為氫、低級(jí)烷氧基羰基或任選被低級(jí)烷基取代的吡唑基(低級(jí))烷基，R8為氫或低級(jí)烷?；被琑9為氫；任選被1、2或3個(gè)選自羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、羥基(低級(jí))烷基、乙?；被?、一(或二)(低級(jí))烷基氨基和吡啶基的取代基取代的低級(jí)烷?；?；二(低級(jí))烷基氨基甲酰基；雙(羥基(低級(jí))烷基)氨基甲酰基；芐氧基羰基；苯甲?；换蛉芜x被1或2個(gè)選自羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、氨基甲?；脱鯓虻娜〈〈碾s環(huán)羰基，R3、R4和R5獨(dú)立為氫；鹵素；低級(jí)烷基；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷氧基；任選被1、2或3個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷氧基；或任選被1、2或3個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷?；琑6為氫或低級(jí)烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中 為 或 其中R1和R2獨(dú)立為氫、鹵素或低級(jí)烷基，R7為氫、低級(jí)烷氧基羰基或任選被低級(jí)烷基取代的吡唑基(低級(jí))烷基，R8為氫或低級(jí)烷酰基氨基，R9為氫；任選被1、2或3個(gè)選自羥基、鹵素、低級(jí)烷氧基、羥基(低級(jí))烷基、乙?；被?、一(或二)(低級(jí))烷基氨基和吡啶基的取代基取代的低級(jí)烷?；?；二(低級(jí))烷基氨基甲酰基；雙(羥基(低級(jí))烷基)氨基甲?；?；芐氧基羰基；苯甲?；?；或吡咯基羰基、咪唑基羰基、吡唑基羰基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、吡嗪基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、異噁唑基羰基、嗎啉基羰基、呋喃基羰基、氧雜環(huán)丁烷基羰基、氧雜環(huán)戊烷基羰基、四氫吡喃基羰基或二氧雜環(huán)己烷基羰基，它們各自均可被1或2個(gè)選自羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基甲酰基、氨基和N-氧橋的取代基取代，R3、R4和R5獨(dú)立為氫；鹵素；低級(jí)烷基；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷氧基；任選被1、2或3個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷氧基；或任選被1、2或3個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷酰基，且R6為氫或低級(jí)烷基。
3.權(quán)利要求2的方法，其中 為 其中R1和R2分別為氫，R9為氫；任選被1、2或3個(gè)選自羥基、鹵素、低級(jí)烷氧基、羥基(低級(jí))烷基、乙?；被?、一(或二)(低級(jí))烷基氨基和吡啶基的取代基取代的低級(jí)烷?；?；二(低級(jí))烷基氨基甲?；浑p(羥基(低級(jí))烷基)氨基甲?；?；芐氧基羰基；苯甲?；?；或吡咯基羰基、咪唑基羰基、吡唑基羰基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、吡嗪基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、異噁唑基羰基、嗎啉基羰基、呋喃基羰基、氧雜環(huán)丁烷基羰基、氧雜環(huán)戊烷基羰基、四氫吡喃基羰基或二氧雜環(huán)己烷基羰基，它們各自均可被1或2個(gè)選自羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基甲?；被蚇-氧橋的取代基取代，R3、R4和R5獨(dú)立為氫；鹵素；低級(jí)烷基；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷氧基；任選被1、2或3個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷氧基；或任選被1、2或3個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷?；?，并且R6為氫。
4.權(quán)利要求3的化合物，該化合物選自下列化合物(1)2-(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇，(2)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(甲氧基乙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪，(3)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(3-甲氧基丙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪，(4)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(3-甲氧基丙酰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪，(5)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環(huán)丙基-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(3-甲氧基丙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪，(6)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪，(7)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪，(8)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-環(huán)丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.一種制備權(quán)利要求1的化合物或其鹽的方法，該方法包括(1)使式(II)所示化合物或其在亞氨基上的活性衍生物或其鹽與式(III)所示化合物或其鹽反應(yīng)，得到式(I)所示化合物或其鹽， 其中 如權(quán)利要求1中的定義， 其中R3、R4、R5和R6分別如權(quán)利要求1中的定義，并且W1為離去基團(tuán)， 其中 R3、R4、R5和R6分別如權(quán)利要求1中的定義；或者(2)使式(Ia)所示化合物或其鹽與式(IV)所示化合物或其鹽反應(yīng)，得到式(Ib)所示化合物或其鹽， 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6分別如權(quán)利要求1中的定義，W2-R9(IV)其中R9如權(quán)利要求1中的定義，并且W2為離去基團(tuán)， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9分別如權(quán)利要求1中的定義；或者(3)使式(V)所示化合物或其在亞氨基上的活性衍生物或其鹽環(huán)化，得到式(Ic)所示化合物或其鹽， 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6分別如權(quán)利要求1中的定義，并且Y為 或 其中R8和R9分別如權(quán)利要求1中的定義， 其中 為 或 其中R1、R2、R8和R9分別如權(quán)利要求1中的定義。
6.一種藥物組合物，該組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體相混合的作為活性成分的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.用作藥物的權(quán)利要求1的化合物。
8.一種治療或預(yù)防速激肽介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予人類或動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.用作速激肽拮抗劑的權(quán)利要求1的化合物。
10.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療或預(yù)防速激肽介導(dǎo)疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
式(I)的化合物或其鹽，其中R
文檔編號(hào)C07D403/06GK1620451SQ0282814
公開(kāi)日2005年5月25日 申請(qǐng)日期2002年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者岳一彥, 笠原千義, 重永信次, 永久良輝, 東條隆 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社