專利名稱：用作Xa因子抑制劑的吡咯烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新種類的化合物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物和它們在藥物中的用途，尤其在改善需要Xa因子抑制劑的臨床疾病中的用途。
背景技術(shù)：
Xa因子是酶的胰蛋白酶類絲氨酸蛋白酶的成員。它是凝固級聯(lián)中的關(guān)鍵酶。Xa和Va因子與鈣離子和磷脂的一對一的結(jié)合將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶。凝血酶在將可溶的血漿蛋白質(zhì)、血纖蛋白原轉(zhuǎn)化為不可溶血纖蛋白的血液凝固機(jī)理中起重要作用。不可溶血纖蛋白基質(zhì)對主要止血塞的穩(wěn)定作用是必需的。許多重要的疾病狀態(tài)與不正常的止血作用有關(guān)。對于冠狀動脈脈管系統(tǒng)，由于已確定的動脈粥樣硬化斑的破裂，不正常的血栓形成是急性心肌梗塞和不穩(wěn)定絞痛的主要病因。通過溶解血栓治療和經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)這兩種閉塞冠狀血栓的治療方法通常伴隨受疾病侵襲的脈管的急性血栓形成重新閉合，這需要立即解決。對于靜脈脈管系統(tǒng)，高比例的經(jīng)過較低末端或腹部區(qū)域大手術(shù)的患者在靜脈脈管系統(tǒng)中有血栓形成，這會導(dǎo)致降低的流向受疾病侵襲的末梢的血流和肺栓塞的素質(zhì)。彌散性血管內(nèi)凝血病通常發(fā)生在膿毒性休克、某些病毒感染和癌癥的血管體系中，其特征為凝血因子和體系凝血作用的迅速消耗，其導(dǎo)致在整個脈管體系中形成威脅生命的血栓癥，導(dǎo)致普遍的器官衰竭。
除了其形成富血纖蛋白血液凝塊的直接作用外，凝血酶被報導(dǎo)對脈管體系和血液中的許多細(xì)胞組分具有意義深遠(yuǎn)的生物調(diào)節(jié)效果(Shuman，M.A.，Ann.NY Acad.Sci.，405349(1986))。
Xa因子抑制劑可用于治療急性血管疾病，例如冠狀動脈血栓形成(例如心肌梗塞和不穩(wěn)定的絞痛)、血栓栓塞、伴隨著溶解血栓劑治療和經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)的急性血管閉合、一過性缺血發(fā)作、肺栓塞、深度靜脈血栓形成、末梢動脈閉塞、脈管魯米諾狹窄(再狹窄)的預(yù)防和心房纖維性顫動，例如休克有關(guān)的血栓栓塞的預(yù)防。Xa因子抑制劑也用作水腫和炎癥的體外和體內(nèi)抗凝血劑。據(jù)報道凝血酶有助于肺成纖維細(xì)胞增生，因此，Xa因子抑制劑可用于治療某些肺纖維變性疾病。Xa因子抑制劑還可用于治療腫瘤轉(zhuǎn)移、預(yù)防血纖蛋白沉積和因為某些腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的半胱氨酸蛋白酶而引起的Xa因子的不適當(dāng)活化導(dǎo)致的代謝。凝血酶可誘導(dǎo)神經(jīng)突退縮，因此Xa因子可在神經(jīng)原性疾病，例如帕金森和早老性癡呆中具有作用。還報道它們可以與溶解血栓劑聯(lián)合使用，從而允許使用較低劑量的溶解血栓劑。
本發(fā)明提供了新的Xa因子抑制劑。本發(fā)明的化合物具有適用于急性和慢性治療的口服生物可利用率和PK曲線。
發(fā)明概述本發(fā)明提供式(I)化合物 其中R1表示氫、-C1-6烷基，-C3-6烯基，-C2-3烷基NRbRc，-C2-3烷基NHCORb，苯基或5-或6-元芳香雜環(huán)基團(tuán)，該苯基或5-或6-元芳香雜環(huán)基團(tuán)選擇性地被鹵素取代，或R1表示基團(tuán)X-W，其中X表示-C1-3亞烷基-和W表示-CN，-CO2H，-CONRbRc，-COC1-6烷基，-CO2C1-6烷基，苯基或含有至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子的5-或6-元芳香或非-芳香雜環(huán)基團(tuán)，該苯基或芳香雜環(huán)基團(tuán)選擇性地被一個或多個選自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，鹵素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和OH的取代基取代；R2和R3獨立地表示氫，-C1-3烷基或-CF3，其前提是當(dāng)R2和R3之一是-C1-3烷基或-CF3時，另一個是氫；Rb和Rc獨立地表示氫或-C1-3烷基；
A表示選自如下的基團(tuán) Z表示一個或兩個獨立地選自鹵素或OH的任選取代基；W表示任選的取代基-C1-3烷基；alk表示C2-3亞烷基或C2-3亞烯基；T表示選自O(shè)，S或N的雜原子；B表示一個或多個在環(huán)碳原子上的任選取代基，其選自(i)一個或多個選自-CF3，-F，-CO2H，-G1-6烷基，-C1-6烷基OH，-(C1-3烷基)NRbRc，-(C0-3烷基)CONRbRc和-(C0-3烷基)CO2C1-3烷基，-CONHC2-3烷基OH，-CH2NHC2-3烷基OH，-CH2OC1-3烷基和-CH2SO2C1-3烷基的取代基；(ii)基團(tuán)-Y-Re；Y表示-C1-3亞烷基-，-CO-，-C1-3烷基NH-，-C1-3烷基NHCO-，-C1-3烷基NHSO2-，-CH2NHSO2CH2-或直接的鍵；Re表示苯基，5-或6-元環(huán)烷基或5-或6-元雜環(huán)，其含有至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子，每個基團(tuán)選擇性地被一個或多個選自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，鹵素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和-OH的取代基取代；或(iii)第二個環(huán)Rf，它與雜環(huán)稠合，其中Rf表示苯基，5-或6-元環(huán)烷基或5-或6-元芳香雜環(huán)基團(tuán)，其含有至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子，稠合雙環(huán)選擇性地被一個或多個選自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，鹵素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和-OH的取代基取代；和其可藥用的衍生物。
本發(fā)明的其它方面是-含有本發(fā)明的化合物與藥用的載體和/或賦形劑的藥物組合物。
-用于治療的本發(fā)明的化合物。
-本發(fā)明的化合物在制備用于治療患有容易由Xa因子抑制劑改善的疾病的患者的藥物中的用途。
-治療患有容易由Xa因子抑制劑改善的疾病的患者的方法，其包括給藥有效量的本發(fā)明的化合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明還提供式(Ia)的化合物 其中R1表示氫、-C1-6烷基，-C3-6烯基或基團(tuán)X-W，其中X表示-C1-3亞烷基-和W表示-CN，-CO2H，-CONRbRc，-COC1-6烷基，-CO2C1-6烷基，苯基或含有至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子的5-或6-元芳香雜環(huán)基團(tuán)，該苯基或芳香雜環(huán)基團(tuán)選擇性地被一個或多個選自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，鹵素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和-OH的取代基取代；R2和R3獨立地表示氫，-C1-3烷基或-CF3，其前提是當(dāng)R2和R3之一是-C1-3烷基或-CF3時，另一個是氫；Rb和Rc獨立地表示氫或-C1-3烷基；A表示選自如下的基團(tuán)
Z表示任選的取代基鹵素；alk表示亞烷基或亞烯基；T表示選自S或N的雜原子；B表示一個或多個在環(huán)碳原子上的任選取代基，其選自(i)一個或多個選自-CF3，-F，＝O，-CO2H，-C1-6烷基，-C1-6烷基OH，-(C1-3烷基)NRbRc，-(C0-3烷基)CONRbRc和-(C0-3烷基)CO2C1-3烷基；(ii)基團(tuán)-Y-Re；Y表示-C1-3亞烷基-，-CO-，-C1-3烷基NH-，-C1-3烷基NHCO-，-C1-3烷基NHSO2-，-CH2NHSO2CH2-或直接的鍵；Re表示苯基，5-或6-元環(huán)烷基或5-或6-元雜環(huán)，其含有至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子，每個基團(tuán)選擇性地被一個或多個選自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，鹵素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和-OH的取代基取代；或(iii)第二個環(huán)Rf，它與雜環(huán)稠合，其中Rf表示苯基，5-或6-元環(huán)烷基或5-或6-元芳香雜環(huán)基團(tuán)，其含有至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子，稠合雙環(huán)選擇性地被一個或多個選自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，鹵素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和-OH的取代基取代；和其可藥用的鹽或溶劑化物。
式(I)和(Ia)化合物含有手性(不對稱)中心。單個的立體異構(gòu)體(對映體和非對映異構(gòu)體)和它們的混合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
當(dāng)R1表示基團(tuán)X-W時優(yōu)選X表示-C1-3亞烷基-，更優(yōu)選-亞甲基-。
優(yōu)選W表示-CN，-CO2H，-CONRbRc，-COC1-6烷基，-CO2C1-6烷基或5-或6-元芳香雜環(huán)基團(tuán)，其含有至少一個選自O(shè)，N或S的雜原子。優(yōu)選R1表示氫，-C1-6烷基，-C2-6烯基或基團(tuán)X-W，其中X表示-C1-3亞烷基-和W表示-CN，-CO2H，-CONRbRc，-COC1-6烷基，CO2C1-6烷基或5-或6-元芳香雜環(huán)基團(tuán)，其含有至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子。更優(yōu)選R1表示選自氫，-CH2CN，-CH2CONH2，-CH2COC1-6烷基和-CH2CO2C1-6烷基的基團(tuán)。
在另一優(yōu)選方面，R1表示氫，-C1-6烷基，-C3-6烯基，-C2-3烷基NRbRc，-C2-3烷基NHCORb，苯基或5-或6-元芳香雜環(huán)，或R1表示基團(tuán)X-W，其中X表示-C1-3亞烷基-和W表示-CN，-CO2H，-CONRbRc，-COC1-6烷基，-CO2C1-6烷基，或5-或6-元芳香或非芳香雜環(huán)基團(tuán)，其含有至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子。更優(yōu)選R1表示氫，-C1-6烷基，-C3-6烯基，-C2-3烷基NRbRc，-C2-3烷基NHCORb，或R1表示基團(tuán)X-W，其中X表示-C1-3亞烷基-和W表示-CN，-CO2H，-CONRbRc，-COC1-6烷基，-CO2C1-6烷基，或5-或6-元芳香或非芳香雜環(huán)基團(tuán)，其含有至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子。更優(yōu)選R1表示選自如下的基團(tuán)-C1-6烷基，-CH2CH＝CH2，-CH2CH2N(CH3)2，-CH2CH2NHCOCH3，-CH2CN，-CH2CO2H，-CH2CO2CH3，-CH2CO2叔丁基，CH2CONH2，-CH2COCH2CH3，-CH2CO叔丁基，-CH2CO2CH2CH3， 或 優(yōu)選R2表示-C1-3烷基或氫，更優(yōu)選甲基或氫。
優(yōu)選R3表示-C1-3烷基或氫，更優(yōu)選甲基或氫。
優(yōu)選B表示氫或選自如下的取代基-C1-6烷基，-(C1-3烷基)NRbRc，-(C0-3烷基)CONRbRc，-CONHC2-3烷基OH，-CH2NHC2-3烷基OH，-CH2OC1-3烷基和-CH2SO2C1-3烷基或基團(tuán)-Y-Re，其中Y表示-CO-或-CH2-和Re表示含有至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)。優(yōu)選取代基在嗎啉環(huán)上相對于氧原子的2-位上。更優(yōu)選B表示氫或選自如下的取代基-C1-6烷基，-CONHCH3，-CONHCH2CH(OH)CH3，-CH2NH(CH3)2，-CH2OCH3，-CH2SO2CH3，-CH2NHCH2CH(OH)CH3，
或 更優(yōu)選B表示氫或甲基，最優(yōu)選B表示氫。
優(yōu)選Z表示鹵素，更優(yōu)選Z表示氯。
優(yōu)選A表示選自如下的取代基 更優(yōu)選A表示選自如下的取代基 還更優(yōu)選A表示選自如下的取代基
最優(yōu)選A表示(氯噻吩基)乙烯基。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，A表示氯萘基、氯苯并噻吩基、氯聯(lián)噻吩基或氯苯基乙烯基。更優(yōu)選A表示選自如下的基團(tuán)6-氯萘基、5’-氯-2，2’-聯(lián)噻吩基、(4-氯苯基)乙烯基、6-氯-1-苯并噻吩基。
應(yīng)理解本發(fā)明覆蓋本文上述優(yōu)選基團(tuán)的所有組合。
因此，在優(yōu)選方面，本發(fā)明提供式(Ia)的化合物，其中R1表示氫、-C1-6烷基，-C3-6烯基，-C2-3烷基NRbRc，-C2-3烷基NHCORb，苯基或5-或6-元芳香雜環(huán)，或基團(tuán)X-W，其中X表示-C1-3亞烷基-和W表示-CN，-CO2H，-CONRbRc，-COC1-6烷基，-CO2C1-6烷基，或含有至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子的5-或6-元芳香或非芳香雜環(huán)基團(tuán)；R2和R3獨立地表示氫或-C1-3烷基，其前提是當(dāng)R2和R3之一是-C1-3烷基時，另一個是氫；Rb和Rc獨立地表示氫或-C1-3烷基；B表示氫或選自如下的取代基-C1-6烷基，-(C1-3烷基)NRbRc，-(C0-3烷基)CONRbRc，-CONHC2-3烷基OH，-CH2NHC2-3烷基OH，-CH2OC1-3烷基和-CH2SO2C1-3烷基或基團(tuán)-Y-Re，其中Y表示-CO-或-CH2-和Re表示含有至少一個選自O(shè)、N、S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；A表示
和其可藥用的衍生物。
在更優(yōu)選方面，本發(fā)明提供式(Ia)的化合物，其中R1表示氫，-C1-6烷基，-C3-6烯基，-C2-3烷基NRbRc，-C2-3烷基NHCORb，或基團(tuán)X-W，其中X表示-C1-3亞烷基-和W表示-CN，-CO2H，-CONRbRc，-COC1-6烷基，-CO2C1-6烷基，或含有至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子的5-或6-元芳香或非芳香雜環(huán)基團(tuán)；R2和R3獨立地表示氫或-C1-3烷基，其前提是當(dāng)R2和R3之一是-C1-3烷基時，另一個是氫；B表示氫或選自如下的取代基-G1-6烷基，-CONHCH3，CONHCH2CH(OH)CH3，-CH2NH(CH3)2，-CH2OCH3，-CH2SO2CH3，-CH2NHCH2CH(OH)CH3， 或 A表示選自如下的基團(tuán) 和其可藥用的衍生物。
用于本文的術(shù)語“烷基”或“烷氧基”表示直鏈和支鏈飽和烴基。烷基的實例包括甲基(-CH3)，乙基(-C2H5)，丙基(-C3H7)和丁基(-C4H9)。烷氧基的實例包括甲氧基(-OCH3)和乙氧基(-OC2H5)。
用于本文的術(shù)語“亞烷基”表示直鏈和支鏈飽和烴基連接基團(tuán)，亞烷基的實例包括亞甲基(-CH2-)和亞乙基(-CH2CH2-)。
用于本文的術(shù)語“烯基”表示直鏈和支鏈不飽和烴基，其中不飽和現(xiàn)象僅以雙鍵存在。烯基的實例包括乙烯基(-CH＝CH2)和丙烯基(-CH＝CHCH3-或-CH2CH＝CH2)。
用于本文的術(shù)語“亞烯基”表示直鏈和支鏈不飽和烴基連接基團(tuán)，其中不飽和現(xiàn)象僅以雙鍵存在。亞烯基的實例包括亞乙烯基(-CH＝CH-)和亞丙烯基(-CH2-CH＝CH-或-CH＝CH-CH2-)。
用于本文的術(shù)語“炔基”表示直鏈和支鏈不飽和烴基，其中不飽和現(xiàn)象僅以三鍵存在，炔基的實例包括丙炔基(例如-CH2-C≡CH)。
用于本文的術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。
用于本文的術(shù)語“環(huán)烷基”表示脂族環(huán)(飽和碳環(huán))。環(huán)烷基的實例包括環(huán)戊基和環(huán)己基。
用于本文的術(shù)語“雜環(huán)基”表示含有一個或多個選自N、S和O原子的雜原子的環(huán)。雜環(huán)可以是芳香或非芳香的，即可以是飽和的，部分或完全不飽和的。5-元基團(tuán)的實例包括噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基和呋喃基，6-元基團(tuán)包括吡啶基、吡嗪基和嘧啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基，7-元基團(tuán)包括吖庚因基。
用于本文的術(shù)語“可藥用的”表示適用于藥物用途的化合物。
用于本文的術(shù)語“可藥用的衍生物”表示式(I)或(Ia)化合物的可藥用的鹽、溶劑化物或前藥，例如酯或氨基甲酸酯，或該前藥的鹽或溶劑化物，在向患者給藥時，它能夠提供(直接或間接)式(I)或(Ia)化合物或其活性代謝物或殘余物。優(yōu)選的可藥用的衍生物是鹽和溶劑化物。
本發(fā)明的合適的鹽包括與有機(jī)和無機(jī)酸和堿形成的鹽?？伤幱玫乃峒映甥}包括由無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸，和有機(jī)酸，例如檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、草酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸和羥乙磺酸形成的鹽?？伤幱玫膲A鹽包括銨鹽、堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣鹽和鎂鹽，和與有機(jī)堿形成的鹽，包括伯、仲和叔胺，例如異丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)已基胺和N-甲基-D-葡糖胺的鹽。
尤其優(yōu)選的可藥用的鹽包括由鹽酸、三氟乙酸和甲酸形成的鹽。
有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員知道許多有機(jī)化合物能夠和與其反應(yīng)的或它們沉淀或結(jié)晶的溶劑形成配合物，這些配合物稱為“溶劑化物”，例如與水形成的配合物稱為“水合物”，式(I)或(Ia)的化合物的溶劑化物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
適用于藥物的式(I)或(Ia)化合物的鹽和溶劑化物是其中抗衡離子或相關(guān)聯(lián)的溶劑是可藥用的鹽和溶劑化物。然而，帶有非可藥用的抗衡離子或相關(guān)溶劑的鹽和溶劑化物在本發(fā)明的范圍內(nèi)，例如用作制備式(I)或(Ia)的其它化合物和它們可藥用的鹽和溶劑化物的中間體。
用于本文的術(shù)語“前藥”表示在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化，例如在血液中水解，成為其具有醫(yī)學(xué)效果的活性形式的化合物。可藥用的前藥在T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series和在Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriersin Drug Design，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987中描述，這兩篇文獻(xiàn)列入本文作為參考。酯本身可以是活性的和/或在體內(nèi)條件下在人身體中可水解的。合適的可藥用的在人體內(nèi)可水解的酯基包括在身體中容易斷裂以得到母體酸或其鹽的酯基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-(3-甲基嗎啉-4-基)-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[3-(吡咯烷-1-基羰基)嗎啉-4-基]乙基}2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺，6-氯-N-[(3S)-1-((1S)-1-甲基-2-{2-[(甲基磺?；?甲基]嗎啉-4-基}-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺，6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-2-[2-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺，4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；鵠-N-甲基嗎啉-2-甲酰胺，6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[2-(吡咯烷-1-羰基)嗎啉-4-基]乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺，4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基]-N，N-二甲基嗎啉-2-甲酰胺，4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；鵠-N-(2-羥基丙基)嗎啉-2-甲酰胺，4-[(2S)-2-((3S)-3-([(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；鵠-N，N-二異丙基嗎啉-2-甲酰胺，6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[2-(哌啶-1-基羰基)嗎啉-4-基]乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺，6-氯-N-[(3S)-1-((1S)-1-甲基-2-{2-[(甲基氨基)甲基]嗎啉-4-基}-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[2-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉-4-基]乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}嗎啉-4-基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(二甲基氨基)甲基]嗎啉-4-基}-1-甲基-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(二異丙基氨基)甲基]嗎啉-4-基}-1-甲基-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[2-(哌啶-1-基甲基)嗎啉-4-基]乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3R)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
5’-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2，2’-聯(lián)噻吩-5-磺酰胺，(E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，N2-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺?；鶀-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，N2-[(5’-氯-2，2’-聯(lián)噻吩-5-基)磺酰基]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，5’-氯-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2，2’-聯(lián)噻吩-5-磺酰胺，N-[(5’-氯-2，2’-聯(lián)噻吩-5-基)磺?；鵠-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，5’-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-2，2’-聯(lián)噻吩-5-磺酰胺，N-[(5’-氯-2，2’-聯(lián)噻吩-5-基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸，(E)-2-(4-氯苯基)-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，(E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)乙烯磺酰胺，N-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺酰基}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，N-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺?；鶀-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸，6-氯-N-(3-呋喃基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-乙基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，N-2-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，6-氯-N-(2-呋喃甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)萘-2-磺酰胺，N2-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)甘氨酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-2-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-4-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-{(3S)-1-[(1R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，N2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N1-甲基-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，N-烯丙基-6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，
N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸乙酯，N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸叔丁基酯，N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸，6-氯-N-{(3R)-1-[(1R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1-苯并呋喃-2-磺酰胺，(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，5-氯-3-甲基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，3-氰基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}苯磺酰胺，4-氰基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}苯磺酰胺，5-(5-氯-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}噻吩-2-磺酰胺，5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酰胺，5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，N2-[(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，N2-[(5-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺?；鵠-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-苯基萘-2-磺酰胺，6-氯-N-(4-氟苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-吡啶-4-基萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-吡啶-3-基萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-噻吩-3-基萘-2-磺酰胺，N2-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)甘氨酰胺，(E)-2-(3-氯-4-羥基苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，(E)-2-(4-氯-3-羥基苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-嗎啉-4-基乙基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺甲酸鹽，N-[2-([(6-氯-2-萘基)磺酰基]{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基)乙基]乙酰胺，5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1H-吲哚-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1，3-苯并噻唑-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-(2-甲基嗎啉-4-基)-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，和(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物包括6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)-1-甲基-2-氧代乙基]-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-(3-甲基嗎啉-4-基)-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-[(3S)-1-((1S)-1-甲基-2-{2-[(甲基磺酰基)甲基]嗎啉-4-基}-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺，6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-2-[2-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺，4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基]-N-甲基嗎啉-2-甲酰胺，4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；鵠-N-(2-羥基丙基)嗎啉-2-甲酰胺，6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[2-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉-4-基]乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}嗎啉-4-基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(二甲基氨基)甲基]嗎啉-4-基}-1-甲基-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[2-(哌啶-1-基甲基)嗎啉-4-基]乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3R)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，5’-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2，2’-聯(lián)噻吩-5-磺酰胺，(E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，N2-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺?；鶀-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，N2-[(5’-氯-2，2’-聯(lián)噻吩-5-基)磺酰基]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，5’-氯-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2，2’-聯(lián)噻吩-5-磺酰胺，N-[(5’-氯-2，2’-聯(lián)噻吩-5-基)磺?；鵠-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，5’-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-2，2’-聯(lián)噻吩-5-磺酰胺，N-[(5’-氯-2，2’-聯(lián)噻吩-5-基)磺?；鵠-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸，(E)-2-(4-氯苯基)-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，(E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)乙烯磺酰胺，N-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺?；鶀-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，N-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺?；鶀-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸，6-氯-N-(3-呋喃基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-乙基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，N-2-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，6-氯-N-(2-呋喃甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)萘-2-磺酰胺，N2-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)甘氨酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-2-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-4-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-{(3S)-1-[(1R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，N2-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N1-甲基-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，N-烯丙基-6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，N-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，N-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸乙酯，N-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸叔丁基酯，N-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸，6-氯-N-{(3R)-1-[(1R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，5-氯-3-甲基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，N2-[(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺?；鵠-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，N2-[(5-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺?；鵠-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-苯基萘-2-磺酰胺，6-氯-N-(4-氟苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-吡啶-4-基萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-吡啶-3-基萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-噻吩-3-基萘-2-磺酰胺，N2-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)甘氨酰胺，(E)-2-(4-氯-3-羥基苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-嗎啉-4-基乙基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺甲酸鹽，N-[2-([(6-氯-2-萘基)磺?；鵠{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基)乙基]乙酰胺，5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1H-吲哚-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-(2-甲基嗎啉-4-基)-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，和(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺。
本發(fā)明更加優(yōu)選的化合物包括(E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，5’-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2，2’-聯(lián)噻吩-5-磺酰胺，N2-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺?；鶀-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，N2-[(5’-氯-2，2’-聯(lián)噻吩-5-基)磺?；鵠-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，5’-氯-N-(氰基甲基)-N-((3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2，2’-聯(lián)噻吩-5-磺酰胺，N-[(5’-氯-2，2’-聯(lián)噻吩-5-基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，5’-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-2，2’-聯(lián)噻吩-5-磺酰胺，N-[(5’-氯-2，2’-聯(lián)噻吩-5-基)磺?；鵠-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸，(E)-2-(4-氯苯基)-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，(E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)乙烯磺酰胺，N-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺?；鶀-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，6-氯-N-(3-呋喃基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-乙基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)萘-2-磺酰胺，
N-2-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，6-氯-N-(2-呋喃甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)萘-2-磺酰胺，N2-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)甘氨酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-2-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-4-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，N-烯丙基-6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，N-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，N-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸叔丁基酯，N-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸，(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，N2-[(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺?；鵠-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，N2-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)甘氨酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-嗎啉-4-基乙基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺甲酸鹽，和N-[2-([(6-氯-2-萘基)磺?；鵠{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基)乙基]乙酰胺。
在其它優(yōu)選方面，本發(fā)明的化合物還包括6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，5’-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2，2’-聯(lián)噻吩-5-磺酰胺，(E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，5’-氯-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2，2’-聯(lián)噻吩-5-磺酰胺，N-[(5’-氯-2，2’-聯(lián)噻吩-5-基)磺?；鵠-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，5’-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-2，2’-聯(lián)噻吩-5-磺酰胺，6-氯-N-(3-呋喃基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，
6-氯-N-乙基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，N-2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，6-氯-N-(2-呋喃甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)萘-2-磺酰胺，6-氯-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，N-烯丙基-6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，和N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸。
式(I)或(Ia)化合物是Xa因子抑制劑，因此用于治療通過給藥Xa因子抑制劑易于改善的臨床疾病。該疾病包括急性血管疾病，例如冠狀動脈血栓形成(例如心肌梗塞和不穩(wěn)定絞痛)、血栓栓塞、與溶解血栓治療和經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)急性血管閉合、一過性缺血發(fā)作、肺栓塞、深度靜脈血栓溶解、末梢動脈閉塞、預(yù)防脈管魯米諾狹窄(再狹窄)和預(yù)防與心房纖維性顫動，例如休克有關(guān)的血栓栓塞；水腫和PAF傳遞的炎性疾病，例如成人呼吸休克綜合癥、敗血癥性休克和再灌注損害；治療肺纖維癥；治療腫瘤轉(zhuǎn)移；神經(jīng)原性疾病，例如帕金森和早老性癡呆；病毒感染；卡-梅綜合癥；溶血尿毒綜合癥；關(guān)節(jié)炎；骨質(zhì)疏松癥；用于身體外血液，例如透析、血液過濾、旁路和血產(chǎn)物貯存的抗凝血劑；和用于植入裝置，例如假體、人工瓣膜和為降低血栓形成風(fēng)險的導(dǎo)管的涂層中的抗凝血劑。
因此，本發(fā)明的一個方面提供用于醫(yī)學(xué)治療，尤其用于改善哺乳動物，包括人的需要Xa因子抑制劑的臨床疾病的式(I)或(Ia)化合物或其生理可接受的鹽或溶劑化物。
在另一方面，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防患有由Xa因子抑制劑易于改善的疾病的哺乳動物，包括人的方法，該方法包括向患者給藥有效量的式(I)或(Ia)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
在另一方面，本發(fā)明提供式(I)或(Ia)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防由Xa因子抑制劑易于改善的疾病的藥物中的用途。
易于由Xa因子抑制劑改善的疾病優(yōu)選選自冠狀動脈血栓形成(例如心肌梗塞和不穩(wěn)定絞痛)、肺栓塞、深度靜脈血栓溶解和預(yù)防與心房纖維性顫動，例如休克有關(guān)的血栓栓塞。
顯然有關(guān)治療包括急性治療或預(yù)防以及已確定的疾病的減輕。
對于治療中的用途，盡管本發(fā)明的化合物可作為原始化學(xué)物質(zhì)給藥，但優(yōu)選活性組分以藥物制劑形式存在。
在其它方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其含有至少一種式(I)或(Ia)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物與可藥用的載體和/或賦形劑。從與制劑的其它成分相容和對患者無害的意義上說，載體和/或賦形劑必須是“可接受的”。
因此，本發(fā)明還提供藥物制劑，其含有至少一種式(I)或(Ia)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物和可藥用的載體和/或賦形劑。從與制劑的其它成分相容和對患者無害的意義上說，載體和/或賦形劑必須是“可接受的”。
在另一方面，本發(fā)明提供用于治療，尤其是用于治療患有易于由Xa因子抑制劑改善的疾病的人或動物患者的藥物組合物，其含有作為活性成分的至少一種式(I)或(Ia)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物和可藥用的載體和/或賦形劑。
本發(fā)明還提供制備藥物組合物的方法，該方法包括使至少一種式(I)或(Ia)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物與可藥用的載體和/或賦形劑一起混合。
用于本發(fā)明用途的化合物可配制適用于口服、口含、腸胃外、局部、直腸或經(jīng)皮給藥或以適合通過吸入或吹入(通過嘴或鼻)給藥的形式。
用于口服給藥，藥物組合物可以采取例如片劑或膠囊的形式，它們通過常規(guī)方法用可藥用的賦形劑，例如粘合劑(例如預(yù)膠凝化的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羥基丙基甲基纖維素)；填料(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或氧化硅)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸鈉)或增濕劑(例如月桂基硫酸鈉)制備。片劑可用本領(lǐng)域已知的方法包覆。用于口服給藥的液體制劑可采取例如溶液、糖漿或懸浮液的形式，或它們可以干產(chǎn)品存在，在使用前用水或其它合適載體構(gòu)成液體制劑。該液體制劑可通過常規(guī)方法用可藥用的添加劑，例如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯樹膠)；非水載體(例如杏仁油、油性酯、乙醇或精餾植物油)；和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸)制備。如果需要，制劑還可含有緩沖劑鹽、調(diào)味劑、著色劑或增甜劑。
用于口服給藥的制劑可合適地配制以得到活性化合物的可控制釋放。
用于口含給藥，組合物可以是以常規(guī)方法配制的片劑或糖錠形式。
本發(fā)明的化合物可配制成通過注射，例如通過快速濃注或連續(xù)輸液用于腸胃外給藥。用于注射的制劑可以單位劑量形式，例如安瓿或添加防腐劑的多劑量容器存在。組合物可采取例如在油性或含水載體中的懸浮液、溶液或乳液形式，并可含有配制助劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。此外，活性成分可以呈粉末形式，它們在使用前用合適的載體，例如無菌無熱原水構(gòu)成制劑。
本發(fā)明的化合物可配制成通過吹入或吸入而用于局部給藥，用于局部給藥的制劑類型的實例包括用于吸入器或吹入器的噴霧劑或氣溶膠。
用于外用的粉末可以用任何合適的粉末基質(zhì)，例如乳糖、滑石或淀粉形成，噴霧組合物可配制成水溶液或懸浮液或氣溶膠，它們用合適的推進(jìn)劑由加壓容器中輸送。
本發(fā)明的化合物還可配制成直腸組合物，例如栓劑或潴溜灌腸劑，例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)，例如可可脂或其它甘油酯。
除上述制劑外，化合物還可配制成長效制劑，該長期作用的制劑可通過植入(皮下、皮內(nèi)或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射給藥。因此，例如本發(fā)明的化合物可用合適的聚合或疏水材料(例如作為在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂或作為微溶性衍生物，例如作為微溶性鹽配制。
本發(fā)明的化合物用于向人體(約70千克體重)給藥所建議的劑量是每單位劑量0.1mg-1g，優(yōu)選1mg-500mg活性成分，以游離堿重量表示。單位劑量可例如每天給藥1-4次。劑量將取決于給藥途徑。顯然需要根據(jù)患者的年齡和體重以及所治療的疾病的嚴(yán)重程度對劑量作出常規(guī)的變化。劑量還取決于給藥途徑。給藥的精確劑量和途徑最終將由治療的醫(yī)師或獸醫(yī)判斷。
式(I)或(Ia)化合物還可與其它治療藥物結(jié)合使用，因此，在其它方面，本發(fā)明提供組合物，其含有式(I)或(Ia)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物與其它治療藥物。
當(dāng)式(I)或(Ia)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物與針對相同疾病的第二種治療藥物結(jié)合使用時，每種化合物的劑量不同于化合物單獨使用時的劑量。本發(fā)明的化合物還可與其它抗血栓形成藥物，例如凝血酶抑制劑、血栓烷受體對抗劑、前列腺環(huán)素仿制品、磷酸二酯酶抑制劑、纖維蛋白原對抗劑、溶解血栓藥物，例如組織plaminogen活化劑和溶栓酶、非甾族消炎藥，例如阿斯匹林等結(jié)合使用。
為了使用，上述結(jié)合可方便地以藥物制劑的形式存在，因此含有如上定義的結(jié)合與可藥用的載體或賦形劑的藥物制劑構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。該結(jié)合的單個組分可依次或同時以單獨或結(jié)合的藥物制劑通過任何方便的途徑給藥。
在給藥是依次時，或者Xa因子抑制劑或者第二種治療藥物可首先給藥。當(dāng)給藥是同時時，結(jié)合可以相同或不同的藥物組合物給藥。
當(dāng)在相同制劑中結(jié)合時，顯然兩種化合物必須是穩(wěn)定并彼此以及與制劑的其它組分相容。當(dāng)分別配制時，它們可以任何方便的制劑，以本領(lǐng)域有關(guān)這種化合物已知的方式方便地給藥。
當(dāng)式(I)或(Ia)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物與針對相同疾病的第二種治療藥物結(jié)合使用時，每種化合物的劑量可與該化合物單獨使用時的劑量不同。合適劑量將容易地本領(lǐng)域技術(shù)人員會知道。顯然用于治療所需要的本發(fā)明的化合物的數(shù)量將根據(jù)所治療的疾病的性質(zhì)和患者的年齡和癥狀變化，并最終由治療的醫(yī)生或獸醫(yī)判斷。
式(I)或(Ia)化合物和其生理可接受的鹽或溶劑化物可通過下面描述的方法制備，所述方法構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。在如下描述中，基團(tuán)如式(I)或(Ia)的化合物中所定義，除非另有說明。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，其提供了制備式(I)或(Ia)化合物的方法(A)，該方法包括使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)。
合適的是，反應(yīng)可在偶合劑，例如1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、HOBt(1-羥基苯并三唑)、堿，例如Et3N(三乙胺)和有機(jī)溶劑，例如DCM(二氯甲烷)存在下，合適地在室溫下進(jìn)行。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知道，利用被標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基團(tuán)任選保護(hù)的式(I)或(Ia)的其它化合物作為前體，式(I)或(Ia)化合物可通過互變制備。例如，用本領(lǐng)域已知的方法(參見例如March，J.，Advanced Organic Chemistry，John Wiley & Sons)，其中B是-C1-3烷基NH2的式(I)或(Ia)化合物可轉(zhuǎn)化為在雜環(huán)上帶有另一取代基，例如-C1-3烷基NRbRc的式(I)或(Ia)化合物。
式(II)化合物可通過由式(IV)化合物在標(biāo)準(zhǔn)條件下除去保護(hù)基團(tuán)制備 其中P1是合適的羧酸保護(hù)基團(tuán)，例如叔丁基。例如，當(dāng)P1表示叔丁基時，保護(hù)基團(tuán)的除去可通過在酸性條件下，在溶劑，例如DCM中，使用TFA(三氟乙酸)進(jìn)行。
式(IV)化合物可通過使式(V)化合物與其中P1是如上所述的式(VI)化合物反應(yīng)制備 R1-X (VI)當(dāng)X是離去基團(tuán)，例如鹵素，例如溴時，反應(yīng)合適地在堿，例如LiHMDS(六甲基乙硅烷氨基鋰)、碳酸鉀或碳酸鈉存在下進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選在合適的有機(jī)溶劑，例如THF、DMF中，在-78℃-+50℃，優(yōu)選-78℃-+20℃的溫度下進(jìn)行。
另外，當(dāng)X是羥基時，偶合反應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)試劑，例如DIAD(偶氮二羧酸二異丙基酯)和n-Bu3P(三正丁基膦)，在溶劑，例如四氫呋喃中，合適地在室溫下進(jìn)行。
式(V)化合物可通過使式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)制備 其中T是反應(yīng)基團(tuán)，例如鹵素，例如氯，和P1是如上所述的。反應(yīng)方便地在堿，例如吡啶存在下，在合適的溶劑，例如DCM中，合適地在室溫下進(jìn)行。
式(VII)化合物由式(IX)化合物可通過在標(biāo)準(zhǔn)條件下除去保護(hù)基團(tuán)制備
其中P1是如上所述的，P2表示合適的胺保護(hù)基團(tuán)，例如Cbz(芐氧基羰基)。例如，保護(hù)基團(tuán)可通過在金屬催化劑，例如鈀/炭存在下，在常壓下與氫氣反應(yīng)除去。反應(yīng)合適地在醇溶劑，例如乙醇中，合適地在室溫下進(jìn)行。
式(IX)化合物可由式(X)化合物通過環(huán)化反應(yīng)制備 其中P1和P2是如上所述的，L表示離去基團(tuán)，例如SMeRX。環(huán)閉合可通過在合適的溶劑，例如MeCN(乙腈)中用Dowex 2×8400目OH-1樹脂處理進(jìn)行。此外，環(huán)閉合可通過在合適溶劑，例如MeCN中用碳酸鉀處理進(jìn)行。通常R表示烷基或芳烷基，X表示鹵素，例如碘或硫酸根。
此外，式(IX)化合物可通過在合適溶劑，例如THF中使式(Xb)化合物 其中P1和P3是保護(hù)基團(tuán)，與LiOH反應(yīng)，隨后與DPPA(二苯基磷?；B氮化物)、堿，例如Et3N(三乙胺)在合適的溶劑，例如DMF中，合適地在室溫-70℃的溫度下反應(yīng)制備。
式(Xb)化合物可通過使式(Xb-1)化合物與式(Xb-2)化合物 其中L1是離去基團(tuán)，例如溴，在堿，例如Et3N存在下在合適溶劑，例如MeCN中反應(yīng)制備。
其中L表示SMeRX的式(X)化合物可通過在合適溶劑，例如丙酮或乙腈中，用RX處理式(XI)化合物制備 其中P1和P2是如上所述的，RX是能夠?qū)Me部分中的硫轉(zhuǎn)化為锍鹽的化合物(例如MeI、芐基碘或Me2SO4)。
式(XI)化合物可通過使式(XII)化合物與式(XIII)化合物反應(yīng)制備 反應(yīng)可合適地在偶合劑，例如1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、HOBt、堿，例如Et3N和有機(jī)溶劑，例如DCM存在下，合適地在室溫下進(jìn)行。
本發(fā)明還提供了由式(VII)化合物制備式(IV)化合物的另一種方法(B)。根據(jù)方法(B)，式(IV)化合物可通過使用合適的選擇性還原劑，式(VII)化合物與R1aCHO(其中R1a是無需CH2連接基團(tuán)直接連接到N的R1)的還原胺化以產(chǎn)生式(XIV)化合物，隨后與式(VIII)化合物在堿，例如吡啶存在下，在溶劑，例如DCM中，合適地室溫下反應(yīng)制備
還原胺化容易地通過在酸，例如乙酸存在下，在溶劑，例如DCM中，合適地在室溫下用三乙酰氧基硼氫化鈉處理進(jìn)行。
式(III)、(VI)、(VIII)、(Xb-1)、(Xb-2)、(X)、(XI)、(XII)和(XIII)化合物是已知的化合物和/或可用本領(lǐng)域的熟知方法制備。
上述的各種一般方法可用于在所需化合物的分步形成中的任何階段引入所需的基團(tuán)，顯然的是，在多步驟方法中這些一般方法可以不同的方式組合。當(dāng)然應(yīng)選擇在多步驟方法中反應(yīng)的順序使得所用反應(yīng)條件不影響在最終產(chǎn)物中所需的分子中的基團(tuán)。例如，本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道，采用合適的保護(hù)基團(tuán)，與基團(tuán)-R1、-SO2A或式(III)的任一的偶合可以是在式(I)或(Ia)化合物制備方法中的最后步驟。因此，在本發(fā)明的另一方面，在式(I)或(Ia)化合物的制備方法中最后步驟可包括通過使式(XV)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)偶合基團(tuán)R1 當(dāng)X是離去基團(tuán)，例如鹵素，例如溴時，反應(yīng)合適地在堿，例如LiHMDS(六甲基乙硅烷氨基鋰)、碳酸鉀或碳酸鈉存在下進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選在合適的有機(jī)溶劑，例如THF、DMF中，在-78℃-+50℃，優(yōu)選-78℃-+20℃的溫度下進(jìn)行。
在本發(fā)明的另一方面，在式(I)或(Ia)化合物的制備方法中最后的步驟可包括通過使式(XVI)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)偶合基團(tuán)-SO2A
反應(yīng)在堿，例如吡啶存在下，在合適溶劑，例如DCM中，合適地在室溫下容易地進(jìn)行。
在本發(fā)明的另一方面，其中R1是芳基或雜芳基的式(I)化合物可在金屬催化劑，例如銅鹽，例如乙酸銅(II)存在下，在有機(jī)溶劑，例如DCM和堿，例如吡啶存在下，任選在分子篩存在下由式(XV)化合物通過與式(XVII)化合物反應(yīng)制備R1-C1(XVII)其中C1是合適的偶合基團(tuán)，例如硼化物[B(OH)2]。
在本發(fā)明的另一方面，其中A是-SO2-CH＝CH-芳基、-SO2-CH＝CH-雜芳基、SO2-C(CH3)＝CH-芳基或SO2-C(CH3)＝CH-雜芳基的式(I)化合物可以制備如下在堿，例如N，N-二異丙基乙胺和合適的溶劑，例如MeCN存在下合適地在室溫下由其中R1是氫的式(XVI)化合物通過與式(XVIII)化合物或者與式(XIX)化合物反應(yīng)T1-SO2-C(R)＝CH2(XVIII)T2-SO2-C(R)-CH2-T2(XIX)其中T1和T2分別是反應(yīng)基團(tuán)，例如鹵素，例如氯，得到其中A是C(R)＝CH2的式(XV)化合物，隨后在堿，例如N，N-二異丙基乙胺和合適溶劑，例如二噁烷和合適過渡金屬催化劑，例如二(鈀)三(二亞芐基丙酮)和合適配位體，例如2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯，在惰性氣氛，例如氮氣下，在20-100℃，優(yōu)選40℃的溫度下與式(XX)化合物反應(yīng)L-Rh(XX)其中Rh是芳基或雜芳基，L是離去基團(tuán)，例如溴。
在本發(fā)明的另一方面，其中A是聯(lián)芳基的式(I)化合物可通過由其中R1是氫和氨基被任選保護(hù)的式(XVI)的化合物，例如作為在標(biāo)準(zhǔn)條件下由還原胺化得到的固體承載的衍生物，與式(XXI)的化合物 其中T是反應(yīng)基團(tuán)，例如鹵素，例如氯和M1是帶有合適偶合基團(tuán)，例如鹵素，優(yōu)選溴或碘的芳基或雜芳基，在合適的溶劑，例如DMF和合適的堿，例如N，N-二異丙基乙胺存在下反應(yīng)，隨后與式(XXII)化合物M2-C2(XXII)其中M2是芳基或雜芳基，和C2是合適的偶合基團(tuán)，例如硼化物[B(OH)2]，在金屬催化劑，例如四(三苯基膦)鈀(O)、堿，例如碳酸鈉，合適的溶劑，例如THF存在下，任選在助溶劑，例如水存在下反應(yīng)，隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如在標(biāo)準(zhǔn)條件下除去任何保護(hù)基團(tuán)制備。
本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員知道在式(I)或(Ia)化合物或其溶劑化物制備過程中，必需和/或需要保護(hù)一個或多個在分子中的敏感基團(tuán)以防止不需要的副反應(yīng)。本發(fā)明使用的合適保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，可以常規(guī)方式使用。參見，例如“Protective groups in organic synthesis”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts(John Wiley & sons 1991)或“ProtectingGroups”，P.J.Kocienski(Georg Thieme Verlag 1994)。合適氨基保護(hù)基團(tuán)的實例包括?；愋偷谋Ｗo(hù)基團(tuán)(例如甲酰基、三氟乙?；⒁阴；?、芳香氨基甲酸酯類型保護(hù)基團(tuán)(例如芐氧基羰基(Cbz)和取代Cbz)、脂族氨基甲酸酯保護(hù)基團(tuán)(例如9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)、異丙氧基羰基、環(huán)已氧基羰基)和烷基類型保護(hù)基團(tuán)(例如芐基、三苯甲基、氯代三苯甲基)。合適的氧保護(hù)基團(tuán)的實例可包括例如烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；烷基醚，例如四氫呋喃基或叔丁基；或酯，例如乙酸酯。
用于上述方法的各種中間體化合物，包括，但不限于，式(II)、(IV)、(V)、(VII)、(IX)、(XIV)、(XV)和(XVI)的某些化合物是新的，因此構(gòu)成本發(fā)明的另一個方面。
本發(fā)明用所附的實施例進(jìn)一步舉例說明，無論如何不認(rèn)為實施例限制本發(fā)明的范圍。
實施例縮寫B(tài)oc 叔丁氧基羰基Cbz 芐氧基羰基THF 四氫呋喃DCM 二氯甲烷DMF N，N-二甲基甲酰胺HOBT 1-羰基苯并三唑br寬m 多重峰q 四重峰s 單峰t 三重峰d 雙重峰中間體1N-[(芐氧基)羰基]-L-甲硫氨?；?L-丙氨酸叔丁基酯將Z保護(hù)的L-蛋氨酸(10g)溶解在DMF(200ml)中，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-已基碳二亞胺鹽酸鹽(8.13g)，隨后加入HOBT(5.72g)和三乙胺(19.7ml)?；旌衔飻嚢?小時，隨后加入L-丙氨酸叔丁基酯(7.7g)，持續(xù)攪拌18小時。將混合物減壓濃縮，在乙醚和水之間分配。分離的有機(jī)相用鹽酸(1M)、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(11.9g)橙色油狀物，它在靜置時結(jié)晶。
質(zhì)譜實驗值MH+411中間體2N-[(芐氧基)羰基]-D-甲硫氨?；?L-丙氨酸叔丁基酯使用Z保護(hù)的D-蛋氨酸、L-丙氨酸叔丁基酯和中間體1所述的制備方法，制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+411中間體3N-[(芐氧基)羰基]-D-甲硫氨?；?D-丙氨酸叔丁基酯使用Z保護(hù)的D-蛋氨酸、D-丙氨酸叔丁基酯和中間體1所述的制備方法，制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+411中間體4N-[(芐氧基)羰基]-L-甲硫氨?；?D-丙酸叔丁基酯使用Z保護(hù)的L-蛋氨酸、D-丙氨酸叔丁基酯和中間體1所述的制備方法，制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+411中間體5(2S)-2-((3S)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯中間體1(11.9g)在丙酮(75ml)中的溶液用甲基碘(18ml)處理，在室溫下攪拌72小時。隨后減壓濃縮反應(yīng)混合物得到橙色固體，并將其溶解在乙腈(200ml)中，加入Dowex(OH-型)樹脂(19.42g)，混合物在室溫下攪拌18小時。過濾混合物，樹脂用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮濾液得到黃色油狀物，它用BiotageTM色譜法(用環(huán)己烷∶乙酸乙酯3∶2洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(2.92g)無色油狀物。
質(zhì)譜實驗值MH+363中間體6(2S)-2-((3R)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯使用中間體2和中間體5所述的方法，制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+363中間體7(2R)-2-((3R)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯使用中間體3和中間體5所述的方法，制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+363中間體8(2R)-2-((3S)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯使用中間體4和中間體5所述的方法，制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+363中間體9(2S)-2-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸叔丁基酯將(2S)-2-((3S)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯(2.82g)、10％鈀/碳(0.3g)和乙醇(150ml)的混合物在氫氣氣氛下攪拌18小時。反應(yīng)混合物用HarboliteTM過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(1.8g)淺黃色油狀物。
1H NMR(D4MeOH)δ4.56(1H，q)，3.57(1H，dd)，3.49-3.35(2H，2xm)，2.48-2.39(1H，m)，1.88-1.77(1H，m)，1.47(9H，s)，1.40(3H，d)ppm。
中間體10(2S)-2-[(3R)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸叔丁基酯使用中間體6和用于中間體9所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(D4MeOH)δ4.60(1H，q)，3.58(1H，dd)，3.46(2H，dt)，3.41-3.33(1H，m)，2.48-2.40(1H，m)，1.82-1.70(1H，m)，1.45(9H，s)，1.40(3H，d)ppm。
中間體11(2R)-2-[(3R)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸叔丁基酯使用中間體7和用于中間體9所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(D4MeOH)δ4.58(1H，q)，3.75(1H，dd)，3.55-3.41(2H，2xm)，2.50(1H，m)，1.90(1H，m)，1.49(9H，s)，1.42(3H，d)ppm。
中間體12
(2R)-2-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸叔丁基酯使用中間體8和用于中間體9所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(D4MeOH)δ4.68(1H，q)，3.78(1H，t)，3.56-3.40(2H，2xm)，2.52(1H，m)，1.89(1H，m)，1.48(9H，s)，1.42(3H，d)ppm。
中間體13(2S)-2-((3S)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸將(2S)-2-((3S)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯(0.5g)溶解在DCM(7ml)中，加入三氟乙酸(4.7ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，隨后減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(0.423g)，無色油狀物，在與甲苯共沸后結(jié)晶。
質(zhì)譜實驗值MH+307。
中間體14(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯將(2S)-2-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸叔丁基酯(1.8g)在DCM(75ml)中的溶液用6-氯萘基磺酰氯1(2.28g)和吡啶(0.705ml)處理，在室溫下攪拌72小時。混合物用水洗滌，減壓濃縮得到油狀物，它用BiotageTM色譜法(用環(huán)己烷∶乙酸乙酯3∶1洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(2.31g)，白色固體。
質(zhì)譜實驗值MH+453。
中間體15(2S)-2-((3R)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯使用中間體10和用于中間體14所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.45(1H，brs)，7.96-7.83(4H，m)，7.56(1H，dd)，5.41(1H，brs)，4.66(1H，q)，3.73(1H，dt)，3,42-3.34(2H，m)，2.62(1H，m)，2.01(1H，m)，1.38-1.32(12H，s+d)ppm。
中間體16(2R)-2-((3R)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯使用中間體11和用于中間體14所述的方法制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+453。
中間體17(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸將(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯(0.643g)溶解在DCM(19ml)中，加入三氟乙酸(19ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5小時，隨后減壓濃縮。加入無水DCM(4ml)，溶液減壓濃縮。重復(fù)加入DMC和減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(0.56g)，白色泡沫。
質(zhì)譜實驗值MH+397。
中間體18(2S)-2-((3R)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸使用中間體15和用于中間體17所述的方法制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+397。
中間體19(2R)-2-((3R)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸使用中間體16和用于中間體17所述的方法制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+397。
中間體20(2R)-2-(3-疊氮基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯向D-丙氨酸叔丁基酯(1.28g)和N，N-二異丙基乙胺(1.22ml)在乙腈(15ml)中的溶液中加入2-疊氮基-4-溴丁酸乙酯(1g)和碘化鈉(0.02g)在乙腈(5ml)中的溶液。混合物在60℃加熱60小時，隨后減壓濃縮以得到棕色油狀物。將油狀物在DMC和水之間分配，分離的有機(jī)層再用水洗滌，干燥(硫酸鎂)，和減壓濃縮殘余棕色油狀物用BiotageTM色譜法(硅膠，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯3∶1洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(0.204g)，是兩種非對映體的混合物。
T.l.c.(環(huán)己烷∶乙酸乙酯，2∶1)Rf0.20。
中間體16和21(2R)-2-((3R)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯(1)(2R)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯(2)將(2R)-2-(3-疊氮基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯(0.204g)、10％鈀/碳(0.02g)和乙醇(10ml)的混合物在氫氣氣氛下攪拌5小時。反應(yīng)混合物用HarboliteTM過濾，濾液減壓濃縮得到黃色油狀物。將在DCM(10ml)中的油狀物(0.150g)用6-氯萘基磺酰氯1(0.188g)和吡啶(0.058ml)處理，在室溫下攪拌72小時?；旌衔镉盟礈?，減壓濃縮得到油狀物，它用BiotageTM色譜法(用環(huán)己烷∶乙酸乙酯2∶1洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物[(1)-0.067g和(2)-0.060g]，均為白色固體。
(1)質(zhì)譜實驗值MH+453，(2)質(zhì)譜實驗值MH+453。
中間體22(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺酰基](2-氧代丁基)氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸叔丁基酯將(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯(0.07g)在THF(2ml)中的溶液在氮氣氣氛下冷卻到-78℃，用雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(在THF中的1.0M溶液，0.186ml)和1-溴-2-丁酸(0.08ml)處理。使得到的溶液達(dá)到室溫，再攪拌72小時。加入甲醇(1ml)，將得到的溶液減壓濃縮。殘余物用SPE(硅膠，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯10∶1、5∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶5，乙酸乙酯和甲醇∶乙酸乙酯1∶9洗脫)得到標(biāo)題化合物(0.07g)，膠狀物。
質(zhì)譜實驗值MH+253。
使用其它商業(yè)銷售的烷基鹵類似制備的是中間體23(2S)-2-((3S)-3-{(2-氨基-2-氧代乙基)[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯質(zhì)譜實驗值MH+510。
中間體24(2R)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠(甲基)氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸叔丁基酯使用中間體21和甲苯磺酸甲酯和用于中間體22所述的合成方法制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+467。
中間體25(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠(2-氧代丁基)氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸將(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠(2-氧代丁基)氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸叔丁基酯(0.07g)溶解在DCM(2ml)中，加入三氟乙酸(2ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5小時，隨后在水和DCM之間分配。分離出有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(0.063g)，橙色膠狀物。
質(zhì)譜實驗值MH+467。
中間體26(2S)-2-((3S)-3-{(2-氨基-2-氧代乙基)[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸使用中間體23和用于中間體25所述的類似化學(xué)方法制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+454。
中間體27(2R)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠(甲基)氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸使用中間體24和用于中間體25所述的類似化學(xué)方法制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+411。
中間體28(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸使用中間體21和用于中間體13所述的方法，類似地制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+397。
中間體29(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺酰基](2-呋喃基甲基)氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸叔丁基酯將(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯(0.07g)在THF(0.5ml)中的溶液用偶氮基二羧酸二異丙基酯(0.06ml)、3-糠醇(0.030g)和三丁基膦(0.075ml)處理，在室溫下振蕩18小時?；旌衔餃p壓濃縮，殘余物用BiotageTM色譜法(用環(huán)己烷∶乙酸乙酯3∶1洗脫)得到標(biāo)題化合物(0.015g)，無色膠狀物。
質(zhì)譜實驗值MH+533。
使用類似化學(xué)方法，但選擇合適的原料制備如下化合物中間體30(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸叔丁基酯質(zhì)譜實驗值MH+550。
中間體31(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸將(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺酰基](1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸叔丁基酯(0.03g)在DCM(1ml)中的溶液，用三氟乙酸(1ml)處理，在室溫下攪拌1小時。隨后減壓濃縮溶液得到標(biāo)題化合物(0.019g)，無色固體。
質(zhì)譜實驗值MH+494。
使用類似化學(xué)方法，但選擇合適的原料，制備如下化合物中間體32(2S)-2-{(3S)-3-[ [(6-氯-2-萘基)磺酰基](2-呋喃基甲基)氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸與(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸的混合物(56∶44)質(zhì)譜實驗值MH+478中間體335-氯-2-[{{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-3-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基)磺酰基]-1H-吲哚-1-羧酸叔丁基酯將1-叔丁氧基羰基-5-氯吲哚(0.1g)在氮氣氣氛下溶解在無水THF(2ml)中，冷卻到-78℃，在10分鐘內(nèi)滴加正丁基鋰(在己烷中1.6M，0.273ml)。在-78℃攪拌45分鐘后，將二氧化硫氣體鼓泡通過反應(yīng)混合物5分鐘。使反應(yīng)混合物在2小時內(nèi)達(dá)到室溫，減壓濃縮得到灰白色固體。該固體重新懸浮在無水DCM(2ml)中，用N-氯琥珀酰亞胺(0.0584g)處理?；旌衔镫S后在室溫下攪拌1小時，過濾除去任何殘余的白色固體。一半濾液用吡啶(0.017ml)和中間體40(0.022g)處理。在密封容器中反應(yīng)混合物在40℃下攪拌5小時，隨后在30℃下攪拌72小時。反應(yīng)混合物用水洗滌，分離出有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)，在氮氣氣流下蒸發(fā)得到殘余物，它用質(zhì)譜檢測的制備h.p.f.c.純化得到標(biāo)題化合物(0.011g)，無色玻璃狀物。
質(zhì)譜實驗值MH+555。
中間體34
N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺在0℃，2分鐘內(nèi)將2-氯乙磺酰氯(0.284ml)滴加到中間體40(0.436g)和N，N-二-異丙基乙胺(0.938ml)在無水乙腈(6ml)中的混合物中。使混合物達(dá)到室溫，攪拌3天，隨后用水中止反應(yīng)，減壓濃縮得到棕色殘余物。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)萃取物，減壓濃縮得到棕色泡沫，它用SPE(硅膠，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷1∶1，乙酸乙酯，和乙酸乙酯∶甲醇19∶1洗脫)純化得到標(biāo)題化合物(0.227g)，透明膜。
質(zhì)譜實驗值MH+332中間體35(2S)-2-((3S)-3-{[(5′-氯-2，2′-聯(lián)噻吩-5-基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯將(2S)-2-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸叔丁基酯(0.337g)在乙腈(20ml)中的溶液用三乙胺(0.41ml)和5′-氯-2，2′-聯(lián)噻吩-5-磺酰氯2(0.372g)處理，在室溫下攪拌17小時。混合物減壓濃縮，殘余物使用SPE(氨基丙基(aminopropyl)，用甲醇洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(0.651g)，棕色油狀物。
質(zhì)譜實驗值MH+491使用類似化學(xué)方法和中間體9制備如下化合物中間體36(2S)-2-[(3S)-3-({[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺?；鶀氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸叔丁基酯質(zhì)譜實驗值MH+429。
中間體37(2S)-2-[(3S)-3-{(2-氨基-2-氧代乙基)[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺?；鶀氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸叔丁基酯使用中間體36和用于中間體22所述的合成方法，類似地制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+487。
中間體38(2S)-2-((3S)-3-{(2-氨基-2-氧代乙基){[(5′-氯-2，2′-聯(lián)噻吩-5-基)-磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸使用中間體35，和用于中間體22所述的合成方法，類似地制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+548中間體39(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸芐酯將(2S)-2-((3S)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸(84.5g)溶解在DMF(2L)中，加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(161g)，隨后加入N，N-二異丙基乙基胺(92ml)和嗎啉(46ml)?；旌衔镌诘獨庀聰嚢?.5小時，加入飽和氯化銨水溶液。混合物攪拌15分鐘，隨后在水和乙酸乙酯之間分配。分離出的有機(jī)相用氯化鋰(10％按重量計)洗滌，隨后用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。干燥(硫酸鈉)有機(jī)層，減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(65g)，黃色固體。
質(zhì)譜實驗值MH+376中間體40(3S)-3-氨基-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮將(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸芐酯(20g)，10％鈀/碳(2g)和乙醇(1.3L)的混合物在氫氣下攪拌16小時。反應(yīng)混合物通過CeliteTM過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(12.3g)，淺白色油狀物。
1H NMR(D4MeOH)δ65.05(1H，dd)，3.59(9H，m)，3.37(2H，m)，2.42(1H，m)，1.75(1H，m)，1.30(3H，d)ppm。
中間體41(2S)-2-((3S)-3-{[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-甲基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯2-甲基-1，3-噻唑-4-甲醛(0.028g)在DCM(2ml)中的溶液用中間體9(0.05g)，隨后用(0.013ml)和四甲基銨三乙酰氧基硼氫化物(0.116g)處理，得到的混合物在室溫下攪拌66小時。反應(yīng)混合物在水和DCM之間分配，分離出有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(0.07g)，油狀物。
質(zhì)譜實驗值MH+340使用類似化學(xué)方法，但選擇合適的原料，制備如下化合物中間體42(2S)-2-{(3S)-2-氧代-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}丙酸叔丁基酯質(zhì)譜實驗值MH+320中間體43(2S)-2-{(3S)-2-氧代-3-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}丙酸叔丁基酯質(zhì)譜實驗值MH+320中間體44(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基][(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]氨基}-2-氧代吡咯烷-l-基)丙酸叔丁基酯使用中間體41和用于中間體14所述的合成方法，類似地制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+564中間體45(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠(吡啶-4-基甲基)氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸叔丁基酯使用中間體42和用于中間體14所述的合成方法，類似地制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+544中間體46(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺酰基][(吡啶-2-基甲基)氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸叔丁基酯使用中間體43和用于中間體14所述的合成方法，類似地制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+544中間體47(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸使用中間體44和用于中間體13所述的合成方法，類似地制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+508中間體48(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠(吡啶-4-基甲基)氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸鹽酸鹽使用中間體45和用于中間體13所述的合成方法，類似地制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+488中間體49(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺酰基](吡啶-2-基甲基)氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸鹽酸鹽使用中間體46和用于中間體13所述的合成方法，類似地制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+488
中間體505-氯-1-苯并呋喃向5-氯-1-苯并呋喃-2-羧酸(0.2g)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中的溶液中加入銅顆粒(0.2g)。將反應(yīng)混合物在微波爐中在250℃加熱3.5分鐘。將反應(yīng)容器冷卻到室溫，混合物與4種其它類似混合物混合，混合的混合物在水和乙醚之間分配。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(0.65g)，黃色油狀物。
氣相色譜法電子-離子化光譜實驗值M+152，Rt 5.72min。
中間體515-氯-1-苯并呋喃-2-磺酰氯在5分鐘內(nèi)將正丁基鋰(1.6M，己烷中，0.045ml)加入冷卻的(-78℃)中間體50(0.11g)在無水THF(5ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物再攪拌5分鐘，溫?zé)岬?45℃，攪拌40分鐘。混合物冷卻到-70℃，將二氧化硫氣體鼓泡通過容器7分鐘。使溶液在45分鐘內(nèi)溫?zé)岬绞覝兀S后減壓濃縮得到黃色膠狀物。向膠狀物在無水DCM(4ml)中的懸浮液中加入N-氯琥珀酰亞胺(0.118g)，混合物在室溫下攪拌75分鐘。過濾溶液，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(0.093g)，黃色固體。
質(zhì)譜實驗值MH+260中間體522-氯-4-乙烯基苯酚在-78℃氮氣氣氛下，向甲基三苯基溴化鏻(0.23g)在無水THF(5ml)中的漿狀物中在2分鐘內(nèi)滴加正丁基鋰(1.6M，在己烷中，0.37ml)。使混合物溫?zé)岬?℃，攪拌20分鐘，冷卻到-78℃，加入3-氯-4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯甲醛*(0.134g)在無水THF(5ml)中的溶液。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫過夜，用飽和氯化銨水溶液猝滅。得到的混合物用乙醚萃取，混合的有機(jī)萃取物減壓濃縮。殘余物用SPE(硅膠，用環(huán)己烷，隨后用5％-25％乙酸乙酯∶環(huán)己烷洗脫)得到標(biāo)題化合物(0.049g)，油狀物。
H.p.l.c.(1)Rt 3.26min*Boukouvalas，J；Maltais，F(xiàn)；Lachance，N.，TetrahedronLett.(1994)，35(43)，7897-900。
中間體53叔丁基(2-氯-4-乙烯基苯氧基)二苯基硅烷中間體52(0.038g)，咪唑(0.042g)和叔丁基二苯基甲硅烷基氯(0.083ml)的混合物在無水DMF(0.5ml)中在室溫在氮氣氣氛下攪拌20小時?；旌衔镉盟?，用乙醚萃取，干燥(硫酸鎂)，過濾和減壓濃縮。得到的油狀物用SPE(硅膠，用環(huán)己烷，隨后用5％-20％乙酸乙酯∶環(huán)己烷洗脫)純化得到標(biāo)題化合物(0.102g)，油狀物。
H.p.l.c.(1)Rt4.71min。
中間體543-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氯苯甲醛將4-氯-3-羥基-苯甲醛*(0.354g)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.028g)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.409g)和三乙胺(0.473ml)在DCM(15ml)中的混合物在室溫下氮氣氣氛中攪拌19小時?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c水溶液猝滅，用乙醚萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)萃取物得到油狀物，它用SPE(硅膠，用環(huán)己烷，隨后用10％-30％乙酸乙酯∶環(huán)己烷洗脫)純化得到標(biāo)題化合物(0.42g)，油狀物。
H.p.l.c.(1)Rt4.11min*Kelley，J；Linn，J；Selway，J.W.T.，J.Med.Chem.(1989)，32(8)，1757-63。
中間體55(E)-2-(3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺在0℃氮氣氣氛下將磺酰氯(0.103ml)在5分鐘內(nèi)滴加到DMF(0.116ml)中，使混合物達(dá)到室溫，攪拌30分鐘。一次加入在環(huán)己烷(0.2ml)中的中間體57(0.293g)，得到的混合物在90℃加熱6小時。將冷卻的混合物傾倒在碎冰中，用乙醚萃取，干燥(硫酸鈉)，減壓濃縮。該粗磺酰氯用在無水DCM(5ml)中的中間體40(0.134g)，4-二甲基氨基吡啶(0.0068g)，N，N′-二異丙基乙胺(0.192ml)處理，在氮氣氣氛及室溫下攪拌3天后，減壓濃縮混合物。得到的溶液用水洗滌，通過疏水玻璃料過濾。減壓濃縮濾液得到油狀物，用SPE(硅膠，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯19∶1，隨后用10∶1洗脫)，隨后質(zhì)量控制制備性h.p.i.c.純化得到標(biāo)題化合物(0.0078g)，無色膠狀物。
質(zhì)譜實驗值MH+696中間體562-氯-5-乙烯基苯酚使用中間體54和用于中間體52所述的合成方法制備標(biāo)題化合物。
H.p.l.c.(1)Rt3.22min中間體57叔丁基(2-氯-5-乙烯基苯氧基)二苯基硅烷使用中間體56和用于中間體53所述的合成方法制備標(biāo)題化合物。
H.p.l.c.(1)Rt4.68min中間體58(3S)-3-{[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)硫代]氨基}-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮在氮氣氣氛下將N-氯琥珀酰亞胺(0.37g)加入在DCM(15ml)中的4-氯-2-巰基苯并噻唑(0.5g)中，在室溫下攪拌3小時。加入中間體40(0.569g)和三乙胺(1.04ml)在無水DCM(5ml)中的溶液，得到的混合物在室溫氮氣中攪拌2小時。過濾溶液，濾液用DCM稀釋。有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)和減壓濃縮。殘余物用SPE(硅膠，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯1∶1，增加極性到乙酸乙酯∶甲醇19∶1洗脫)得到標(biāo)題化合物(0.3g)，白色油狀物。
質(zhì)譜實驗值MH+441中間體595-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酰氯在15分鐘內(nèi)將正丁基鋰(1.6M，己烷中，0.37ml)加入冷卻(-78℃)的5-氯噻吩并[2，3-b]吡啶*(0.100g)在無水THF(5ml)中的溶液中，反應(yīng)物再攪拌5分鐘，溫?zé)岬?45℃，攪拌40分鐘。將混合物冷卻至-70℃，二氧化硫氣體鼓泡通過容器10分鐘。在45分鐘內(nèi)使反應(yīng)物達(dá)到室溫，隨后減壓濃縮。將殘余物溶解在無水DCM(5ml)中，用N-氯琥珀酰亞胺(0.097g)處理，在室溫下攪拌75分鐘。過濾溶液，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(0.198g)，黃色固體。
質(zhì)譜實驗值MH+277，用二甲胺猝滅的質(zhì)譜樣品*Klemm.L.H.等，J.Heterocycl.Chem.(1968)，5(6)，773-8。
中間體605-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氯將5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶*(0.2g)在氮氣氛下溶解在無水THF(10ml)中，冷卻到-78℃，在10分鐘內(nèi)加入正丁基鋰(1.6M，己烷中，0.780ml)，混合物再攪拌5分鐘。將混合物溫?zé)岬?50℃，攪拌55分鐘。將反應(yīng)物冷卻到-70℃，將二氧化硫氣體鼓泡通過反應(yīng)物10分鐘。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀瑴p壓濃縮得到黃色殘余物，將其重新懸浮在無水DCM(6ml)中，用N-氯琥珀酰亞胺(0.189g)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，過濾除去任何殘余的固體。濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(0.153g)，白色固體。
質(zhì)譜實驗值MH+277，用二甲胺猝滅的質(zhì)譜樣品*Barker.J.N，等，J.Chem.Res.(1984)，(3)，771-795。
實施例16-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺向(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸[中間體17](0.105g)在DCM(10ml)中的溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.152g)，HOBT(0.107g)和三乙胺(0.222ml)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入嗎啉(0.07ml)，得到的混合物在室溫下攪拌16小時。混合物在DCM和水之間分配，水層用DCM再次萃取，合并，干燥(硫酸鎂)的有機(jī)萃取物減壓濃縮。殘余物用SPE(硅膠，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯5∶1和乙酸乙酯洗脫)純化得到標(biāo)題化合物(0.1g)，白色固體。
質(zhì)譜實驗值MH+466H.p.l.c.(1)Rt3.13min1H NMR(D4MeOH)δ8.54(1H，br.s)，8.08-7.96(4H，m)，7.63(1H，dd)，5.00(1H，q)，4.18(1H，dd)，3.69-3.46(9H，m)，3.31-3.29(1H，m)，2.27(1H，m)，1.77(1H，m)，1.26(3H，d)ppm。
使用類似化學(xué)方法，但選擇合適的原料制備如下化合物實施例26-氯-N-{(3S)-1-f(1S)-2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+494H.p.l.c.(1)Rt3.16min。
實施例36-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-(3-甲基嗎啉-4-基)-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+480H.p.l.c.(1)Rt3.23min。
實施例46-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[3-(吡咯烷-1-基羰基)嗎啉-4-基]乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+563H.p.l.c.(1)Rt3.08min。
實施例56-氯-N-[(3S)-1-((1S)-1-甲基-2-{2-[(甲基磺?；?甲基]嗎啉-4-基}-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+558H.p.l.c.(1)Rt3.17min。
實施例66-氯-N-((3S)-1-{(1 S)-2-[2-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-氧代嗎啉-3-基)萘-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+510H.p.l.c.(1)Rt3.02min。
實施例7和實施例84-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；鵠-N甲基嗎啉-2-甲酰胺[異構(gòu)體1和異構(gòu)體2]異構(gòu)體1質(zhì)譜實驗值MH+523H.p.l.c.(1)Rt2.93min異構(gòu)體2質(zhì)譜實驗值MH+523H.p.l.c.(1)Rt2.96min。
實施例96-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[2-(吡咯烷-1-基羰基)嗎啉-4-基]乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+563H.p.l.c.(1)Rt3.04min。
實施例104-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基]-N，N-二甲基嗎啉-2-甲酰胺質(zhì)譜實驗值MH+537H.p.l.c.(1)Rt2.96min。
實施例11，實施例12和實施例134-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基]-N-(2-羥基丙基)嗎啉-2-甲酰胺[異構(gòu)體1、異構(gòu)體2和異構(gòu)體3]異構(gòu)體1質(zhì)譜實驗值MH+567H.p.l.c.(1)Rt2.92min異構(gòu)體2質(zhì)譜實驗值MH+567H.p.l.c.(1)Rt2.91min異構(gòu)體3質(zhì)譜實驗值MH+567H.p.l.c.(1)Rt2.92min。
實施例144-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；鵠-N，N-二異丙基嗎啉-2-甲酰胺質(zhì)譜實驗值MH+593H.p.l.c.(1)Rt3.4min。
實施例156-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[2-(哌啶-1-基羰基)嗎啉-4-基]乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+577H.p.l.c.(1)Rt3.21min。
實施例166-氯-N-[(3S)-1-((1S)-1-甲基-2-{2-[(甲基氨基)甲基]嗎啉-4-基}-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺甲酸鹽質(zhì)譜實驗值MH+509H.p.l.c.(1)Rt2.58min。
實施例17
6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[2-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉-4-基]乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽質(zhì)譜實驗值MH+549H.p.l.c.(1)Rt2.58min。
實施例186-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}嗎啉-4-基)-1-甲基-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺甲酸鹽質(zhì)譜實驗值MH+553H.p.l.c.(1)Rt2.55min。
實施例19和實施例206-氯-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(二甲基氨基)甲基]嗎啉-4-基}-1-甲基-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽[異構(gòu)體1和異構(gòu)體2]異構(gòu)體1質(zhì)譜實驗值MH+523H.p.l.c.(1)Rt2.54min異構(gòu)體2質(zhì)譜實驗值MH+523H.p.l.c.(1)Rt2.55min。
實施例216-氯-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(二異丙基氨基)甲基]嗎啉-4-基}-1-甲基-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺甲酸鹽質(zhì)譜實驗值MH+579H.p.l.c.(1)Rt2.67min。
實施例226-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[2-(哌啶-1-基甲基)嗎啉-4-基]乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽質(zhì)譜實驗值MH+563H.p.l.c.(1)Rt2.62min。
實施例236-氯-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+494H.p.l.c.(1)Rt3.15min。
實施例246-氯-N-{(3R)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+466H.p.l.c.(1)Rt2.96min。
實施例255′-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2，2′-聯(lián)噻吩-5-磺酰胺將(2S)-2-((3S)-3-{[(5′-氯-2，2′-聯(lián)噻吩-5-基)磺?；鵠氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯[中間體35](0.217g)溶解在DCM(2ml)中，用三氟乙酸(2ml)處理，在室溫下攪拌2小時?；旌衔镫S后減壓濃縮得到油狀物，它隨后溶解在DCM(5ml)中，用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.256g)，HOBT(0.184g)和三乙胺(0.375ml)處理。在溶液在室溫下攪拌30分鐘后，加入嗎啉(0.117ml)，得到的混合物再攪拌20小時?；旌衔餃p壓濃縮，殘余物在DCM和水之間分配。有機(jī)組分用水和鹽水洗滌，減壓濃縮。殘余物用SPE(硅膠，用環(huán)己烷；環(huán)己烷∶乙酸乙酯4∶1，1∶1，1∶4；乙酸乙酯；甲醇∶乙酸乙酯1∶10；甲醇洗脫)得到標(biāo)題化合物(0.078g)，白色固體。
質(zhì)譜實驗值MH+504H.p.l.c.(1)Rt3.17min1H NMR(D4MeOH)δ7.61(1H，d)，7.23(1H，d)，7.22(1H，d)，7.03(1H，d)，5.04(1H，q)，4.21(1H，dd)，3.69-3.46(9H，m)，3.39-3.35(1H，m)，2.39(1H，m)，1.86(1H，m)，1.30(3H，d)ppm。
實施例26(E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺使用中間體36和用于實施例25所述的合成方法，類似地制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+442H.p.l.c.(1)Rt2.86min1H NMR(CDCl3)δ7.46(1H，d)，7.44(2H，d)，7.38(2H，d)，6.89(1H，d)，5.35(1H，br.d)，5.05(1H，q)，4.00(1H，m)，3.69-3.48(9H，m)，3.35(1H，m)，2.62(1H，m)，2.06(1H，m)，1.33(3H，d)ppm。
實施例27N2-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺酰基}-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺使用中間體37和用于實施例25所述的合成方法，類似地制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+499H.p.l.c.(1)Rt2.81min。
實施例28N2-[(5′-氯-2，2′-聯(lián)噻吩-5-基)磺?；鵠-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺使用中間體38和用于實施例2 5所述的合成方法，類似地制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+561H.p.l.c.(1)Rt2.96min。
實施例29
5′-氯-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基]-2，2′-聯(lián)噻吩-5-磺酰胺使用實施例25化合物和用于實施例50所述的合成方法，類似地制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+543H.p.l.c.(1)Rt3.34min使用類似化學(xué)方法，但選擇合適的原料，制備如下化合物實施例30N-[(5′-氯-2，2′-聯(lián)噻吩-5-基)磺?；鵠-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯質(zhì)譜實驗值MH+576H.p.l.c.(1)Rt3.34min。
實施例315′-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-2，2′-聯(lián)噻吩-5-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+574H.p.l.c.(1)Rt3.4min。
實施例32N-[(5′-氯-2，2′-聯(lián)噻吩-5-基)磺?；鵠-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基]甘氨酸使用標(biāo)準(zhǔn)堿性水解條件，由實施例30化合物制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+562H.p.l.c.(1)Rt3.21min。
實施例33(E)-2-(4-氯苯基)-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺使用實施例26化合物和溴乙腈和用于實施例50的合成方法制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+481H.p.l.c.(1)Rt3.05min。
使用類似化學(xué)方法，但選擇合適的原料，制備如下化合物實施例34(E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)乙烯磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+512H.p.l.c.(1)Rt3.13min。
實施例35N-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺?；鶀-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯質(zhì)譜實驗值MH+514H.p.l.c.(1)Rt3.05min。
實施例36N-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺?；鶀-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸使用標(biāo)準(zhǔn)堿性水解條件，由實施例35化合物制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+500H.p.l.c.(1)Rt2.9min。
實施例376-氯-N-(3-呋喃基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺[實施例1](0.015g)在THF(0.5ml)中的溶液用偶氮二羧酸二異丙基酯(0.01ml)，3-呋喃甲醇(0.004ml)和三正丁基膦(0.008ml)處理，在室溫下振蕩60小時。混合物減壓濃縮，殘余物用質(zhì)量控制的制備性h.p.l.c.純化得到標(biāo)題化合物(0.015g)，無色膠狀物。
質(zhì)譜實驗值MH+546H.p.l.c.(1)Rt3.33min。
使用類似化學(xué)方法，但選擇合適的原料，制備如下化合物實施例386-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-(吡啶-3-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽標(biāo)題化合物通過使用質(zhì)量控制制備性h.p.l.c.由粗反應(yīng)混合物分離。
質(zhì)譜實驗值MH+557H.p.l.c.(1)Rt2.9min。
實施例396-氯-N-乙基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+494H.p.l.c.(1)Rt3.32min。
實施例406-氯-N-{(3S)-1-[1S]-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(氧代丁基)萘-2-磺酰胺向(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠(2-氧代丁基)氨基]-氧代吡咯烷-1-基}丙酸(中間體25)(0.035g)在DCM(2ml)中的溶液中加入1-[3(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.044g)，HOBT(0.031g)和三乙胺(0.064ml)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入嗎啉(0.02ml)，得到的混合物在室溫下攪拌16小時?；旌衔镌贒CM和水之間分配，水層再次用DCM萃取，將合并、干燥(硫酸鎂)的有機(jī)萃取物減壓濃縮。殘余物用質(zhì)量控制的制備性h.p.l.c.純化得到標(biāo)題化合物(0.008g)，白色固體。
質(zhì)譜實驗值MH+536H.p.l.c.(1)Rt3.20min。
使用類似化學(xué)方法，但選擇合適的原料，制備如下化合物實施例41N-2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基]甘氨酰胺由中間體26制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+523H.p.l.c.(1)Rt2.87min。
實施例426-氯-N-(2-呋喃基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺由中間體32制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+546H.p.l.c.(1)Rt3.33min。
實施例436-氯-N-{(3S)-1-[(1 S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)萘-2-磺酰胺由中間體31制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+563H.p.l.c.(1)Rt3.18min。
實施例44N2-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)甘氨酰胺由中間體26制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+551
H.p.l.c.(3)Rt13.4min。
實施例456-氯-N-{(3S-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基)-N-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-甲基]萘-2-磺酰胺由中間體47制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+577H.p.l.c.(1)Rt3.24min。
實施例466-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-(吡啶-2-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽由中間體49制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值Mu+563H.p.l.c.(1)Rt3.62min。
實施例476-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-(吡啶-4-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽由中間體48制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+557H.p.l.c.(1)Rt2.83min。
實施例486-氯-N-{(3S)-1-[(1R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺向(2R)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸[中間體28](0.037g)在DCM(1.0ml)中的溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.036g)，HOBT(0.025g)和三乙胺(0.026ml)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘。加入嗎啉(0.012ml)，得到的混合物在室溫下攪拌15.5小時，混合物在DCM和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配，隨后通過疏水玻璃料過濾。有機(jī)萃取物減壓濃縮，殘余物使用制備性薄層色譜法(20cm×20cm 1mm厚WhatmanPKF256SiO2板，用己烷∶乙酸乙酯1∶5洗脫)部分純化得到標(biāo)題化合物的不純樣品。該樣品使用制備性薄層色譜法(20cm×20cm 1mm厚WhatmanPKF256SiO2板，用己烷∶乙酸乙酯1∶8洗脫)再次純化得到標(biāo)題化合物(0.036g)，白色固體。
質(zhì)譜實驗值MH+466H.p.l.c.(1)Rt2.95min。
實施例496-氯-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺使用中間體27和用于實施例1所述的合成方法，制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+479H.p.l.c.(1)Rt3.18min。
實施例506-氯-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺將6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺[實施例1](0.01g)在THF(2ml)中的溶液在氮氣氛下冷卻到-78℃，用雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(1.0MTHF溶液；0.026ml)，隨后用溴乙腈(0.013g)處理。使得到的溶液達(dá)到室溫，再攪拌16小時?；旌衔镫S后冷卻到-78℃，再次加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(0.0261)。在達(dá)到室溫后，反應(yīng)混合物再攪拌18小時，隨后通過加入甲醇(1ml)猝滅。得到的溶液減壓濃縮，殘余物用質(zhì)量控制的制備性h.p.l.c.純化得到標(biāo)題化合物(0.003g)，白色固體。
質(zhì)譜實驗值MH+505H.p.l.c.(1)Rt3.16min。
使用商業(yè)可獲得的烷基鹵類似地制備的是
實施例516-氯-N-甲基-N-{(3S)-1-((1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+480H.p.l.c.(1)Rt3.11min。
實施例526-氯-N-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+564H.p.l.c.(1)Rt3.39min。
實施例53N2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N1-甲基-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺質(zhì)譜實驗值MH+537H.p.l.c.(1)Rt2.98min。
實施例54N-烯丙基-6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+506H.p.l.c.(1)Rt3.26min。
實施例55N-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯質(zhì)譜實驗值MH+538H.p.l.c.(1)Rt3.12min。
實施例56
N-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸乙酯質(zhì)譜實驗值MH+552H.p.l.c.(1)Rt3.36min。
實施例57N-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸叔丁基酯質(zhì)譜實驗值MH+580H.p.l.c.(1)Rt3.45min。
實施例58N-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸向N-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯[實施例55](0.010g)在THF(2mL)中的溶液中加入在水(2ml)中的氫氧化鋰(0.003g)，得到的溶液攪拌16小時。混合物使用鹽酸(2N)酸化到pH5，隨后減壓濃縮。殘余物使用質(zhì)量控制的制備性h.p.l.c.純化得到標(biāo)題化合物(0.006g)，白色固體。
質(zhì)譜實驗值MH+524H.p.l.c.(1)Rt3.00min。
實施例596-氯-N-{(3R)-1-[(1R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺使用中間體19和用于實施例1所述的合成方法，類似地制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+466H.p.l.c.(1)Rt2.95min。
實施例60
5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1-苯并呋喃-2-磺酰胺向(3S)-3-氨基-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮[中間體40](0.077g)在無水乙腈(2ml)中的溶液加入在乙腈(2ml)和吡啶(0.057ml)中的5-氯-苯并呋喃-2-磺酰氯[中間體51](0.043g)，混合物在室溫下攪拌72小時。加入飽和氯化銨溶液(2ml)，得到的混合物在室溫下攪拌20分鐘。混合物減壓濃縮，殘余物在氯仿和鹽酸(2M)之間分配。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)和減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(0.043g)，白色固體。
質(zhì)譜實驗值MH+456H.p.l.c.(1)Rt2.78min。
實施例61(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺方法1向(3S)-3-氨基-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮[中間體40](14.9g)在無水乙腈(750ml)中的溶液加入在乙腈(250ml)和吡啶(11ml)中的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯磺酰氯(16.5g)，混合物在室溫下攪拌72小時。加入飽和氯化銨溶液，得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮混合物，殘余物在氯仿與鹽酸(2M)和水的1∶1混合物之間分配。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和水的1∶1混合物和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)和減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(19.3g)，白色固體。
質(zhì)譜實驗值MH+448H.p.l.c.(1)Rt2.99min1H NMR(CDCl3)δ7.48(1H，d)，7.08(1H，d)，6.90(1H，d)，6.55(1H，d)，5.12(1H，br.d)，5.06(1H，q)，3.96(1H，m)，3.70-3.48(9H，m)，3.35(1H，m)，2.62(1H，m)，2.05(1H，m)，1.34(3H，d)ppm。
方法2向中間體34(0.028g)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.0028g)和2-(二叔丁基膦)聯(lián)苯(0.0037g)的混合物在氮氣氛下加入無水二噁烷(0.25ml)，混合物在室溫下攪拌5分鐘。隨后加入在無水二噁烷(0.25ml)中的N，N-二異丙基乙胺(0.02ml)和2-溴-5-氯噻吩(0.016ml)，得到的溶液在室溫下攪拌19小時，隨后在80℃下加熱1小時。反應(yīng)混合物降低到60℃，在該溫度下保持20小時。在氮氣氣流下蒸發(fā)冷卻的反應(yīng)混合物得到殘余物，用SPE(硅膠；使用OPTIX。梯度洗脫[流速10ml/min；級分大小10ml；UV檢測器設(shè)定為λmax254nm；0-50％乙酸乙酯-環(huán)己烷超過5min，隨后50％-100％乙酸乙酯-環(huán)己烷11分鐘，隨后100％乙酸乙酯4min])得到標(biāo)題化合物(0.0187g)，透明油狀物。
采用實施例61方法1所述的類似化學(xué)方法，但選擇合適的原料，制備如下化合物實施例625-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+472H.p.l.c.(1)Rt2.9min1H NMR(CDCl3)δ7.87(1H，d)，7.86(1H，m)，7.78(1H，dm)，7.46(1H，dd)，5.58(1H，br.d)，5.02(1H，q)，3.91(1H，m)，3.69-3.44(9H，m)，3.34(1H，m)，2.65(1H，m)，2.10(1H，m)，1.31(3H，d)ppm。
實施例636-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+472H.p.l.c.(1)Rt2.96min1H NMR(CDCl3)δ7.89(1H，s)，7.85(1H，br.m)，7.81(1H，d)，7.44(1H，dd)，5.46(1H，br.d)，5.01(1H，q)，3.90(1H，m)，3.73-3.48(9H，m)，3.34(1H，m)，2.67(1H，m)，2.10(1H，m)，1.31(3H，d)ppm。
實施例64
5-氯-3-甲基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+486H.p.l.c.(1)Rt3.11min。
實施例653-氰基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}苯磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+407H.p.l.c.(1)Rt2.4min。
實施例664-氰基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}苯磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+407H.p.l.c.(1)Rt2.4min。
實施例675-(5-氯-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-氧代吡咯烷-3-基}噻吩-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+506H.p.l.c.(1)Rt2.82min。
實施例685-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+473H.p.l.c.(1)Rt2.64min。
實施例695-氯-N-{(3S)-1-[(1S)--1甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+473H.p.l.c.(1)Rt2.53min。
實施例706-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺使用實施例63化合物和1-溴-2-丁酮和用于實施例50所述的合成方法，制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+542H.p.l.c.(1)Rt3.28min。
使用類似化學(xué)方法，但選擇合適的原料，制備如下化合物實施例71N2-[(6-氯-1-苯并-2-基)磺酰基]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺質(zhì)譜實驗值MH+529H.p.l.c.(1)Rt2.91min。
實施例725-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺使用實施例62化合物和1-溴-2-丁酮和用于實施例50所述的合成方法，制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+542H.p.l.c.(1)Rt3.27min。
使用類似化學(xué)方法，但選擇合適的原料，制備如下化合物實施例73
N2-[(5-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺?；鵠-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺質(zhì)譜實驗值MH+529H.p.l.c.(1)Rt2.85min。
實施例746-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-苯基萘-2-磺酰胺實施例1化合物(0.0206g)，苯基硼酸(0.0162mg)，乙酸銅(II)(0.016g)，三乙胺(0.123ml)和粉末4A分子篩(干，0.1g)在無水DCM(0.5ml)中的混合物在室溫下攪拌6天。反應(yīng)混合物用SPE(硅膠，用在乙酸乙酯中的30％甲醇洗脫)。有機(jī)級分減壓濃縮得到棕色殘余物，它用質(zhì)量控制的制備性h.p.l.c.純化得到標(biāo)題化合物(0.0062g)，膠狀物。
質(zhì)譜實驗值MH+542H.p.l.c.(1)Rt3.38min。
使用類似化學(xué)方法，但選擇合適的原料，制備如下化合物實施例756-氯-N-(4-氟苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+560H.p.l.c.(1)Rt3.43min。
實施例766-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-吡啶-4-基萘-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+543H.p.l.c.(1)Rt3.06min。
實施例77
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-吡啶-3-基萘-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+543H.p.l.c.(1)Rt3.10min。
實施例786-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-噻吩-3-基萘-2-磺酰胺質(zhì)譜實驗值MH+548H.p.l.c.(1)Rt3.38min。
實施例79N2-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)甘氨酰胺使用中間體26和用于實施例1所述的合成方法，類似地制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+551H.p.l.c.(1)Rt3.02min。
實施例80(E)-2-(3-氯-4-羥基苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-}乙烯磺酰胺在0℃下將磺酰氯(0.036ml)滴加到DMF(0.04ml)中，混合物在室溫下攪拌2小時。一次加入在環(huán)己烷(0.2ml)中的中間體53(0.102g)，得到的混合物在90℃加熱6小時。冷卻后的反應(yīng)混合物傾倒在冰上，用DCM萃取。合并的有機(jī)萃取物干燥(硫酸鎂)和減壓濃縮得到棕色油狀物，它用在無水DCM(約0.5ml)中的磺酰氯(0.035ml)和三苯基膦(0.103g)處理。在室溫下攪拌3小時后，混合物通過用環(huán)己烷預(yù)處理的SPE硅膠填料柱過濾。用乙酸乙酯洗脫并在減壓濃縮后橙-棕色固體，它與中間體40(0.04g)，4-二甲基氨基吡啶(0.021g)，N，N-二異丙基乙胺(0.059ml)在無水DCM(1ml)中攪拌。在室溫下氮氣氣氛下攪拌3天后，混合物減壓濃縮。殘余物最初用SPE(硅膠)，隨后用質(zhì)量控制的制備性h.p.l.c.純化得到標(biāo)題化合物(0.0035g)，白色固體。
質(zhì)譜實驗值MH+458H.p.l.c.(1)Rt2.58min。
實施例81(E)-2-(4-氯-3-羥基苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺在-78℃和氮氣氣氛下向中間體55(0.0078g)在THF(0.3ml)中的溶液中加入四正丁基氟化銨(1M，THF，0.014ml)。混合物溫?zé)岬绞覝?天，隨后減壓濃縮。殘余物用質(zhì)量控制的制備性h.p.l.c.純化得到標(biāo)題化合物(0.0043g)，透明膜。
質(zhì)譜實驗值MH+458H.p.l.c.(1)Rt2.67min。
實施例826-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-嗎啉-4-基乙基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽將實施例1化合物(0.05g)溶解在DMF(1ml)中，用氯乙基嗎啉鹽酸鹽(0.062g)和碳酸鉀(0.093g)處理，在40℃下攪拌2小時，隨后在80℃加熱8小時，冷卻，用乙酸乙酯和水處理。有機(jī)萃取物干燥(硫酸鎂)和減壓濃縮。殘余物用質(zhì)量控制的制備性h.p.l.c.純化得到標(biāo)題化合物(0.018g)，白色固體。
質(zhì)譜實驗值MH+579H.p.l.c.(1)Rt2.56min。
使用類似的化學(xué)方法，但選擇合適的原料，制備如下化合物實施例836-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽質(zhì)譜實驗值MH+563H.p.l.c.(1)Rt2.58min。
實施例846-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺甲酸鹽質(zhì)譜實驗值MH+537H.p.l.c.(1)Rt2.53min。
實施例85N-[2-([(6-氯-2-萘基)磺?；鵠{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-氧代吡咯烷-3-基}氨基)乙基]乙酰胺質(zhì)譜實驗值MH+551H.p.l.c.(1)Rt2.91min。
實施例865-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1H-吲哚-2-磺酰胺將中間體33(0.011g)溶解在1∶1TFA/DCM(0.5ml)中，在室溫下靜置1小時。將混合物減壓濃縮，殘余物在飽和含水碳酸氫鈉和DCM之間分配。分離的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)和在氮氣氣流下濃縮后得到標(biāo)題化合物(0.0082g)，白色固體。
質(zhì)譜實驗值MH+455H.p.l.c.(1)Rt2.97min。
實施例876-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1 3-苯并噻唑-2-磺酰胺在室溫下將中間體58(0.1g)在無水丙酮(3ml)和5％高錳酸鉀水溶液(1.35ml)中攪拌3小時，隨后加入附加的丙酮(3ml)和5％高錳酸鉀水溶液(1.35ml)。反應(yīng)混合物再攪拌18小時，通過CeliteTM過濾。濾液減壓濃縮后用質(zhì)量控制的制備性h.p.l.c.純化得到標(biāo)題化合物(0.0062g)，白色固體。
質(zhì)譜實驗值MH+473H.p.l.c.(1)Rt2.98min。
實施例886-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-(2-甲基嗎啉-4-基)-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺向在AlltechTM管中的聚合物N-環(huán)已基碳二亞胺-N′-丙氧基甲基聚苯乙烯(0.038g)中加入(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠氨基}2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸(0.007g)在DCM(0.9ml)中的溶液，隨后加入在DMF(0.1ml)和N，N-二異丙基乙胺(0.006ml)中的2-甲基嗎啉(0.004g)。混合物在室溫下振蕩4天，將管內(nèi)物質(zhì)倒出，收集濾液，樹脂用DCM洗滌。合并的DCM溶液減壓濃縮，殘余物用質(zhì)量控制的制備性h.p.l.c.純化得到標(biāo)題化合物(0.0038g)，灰白色固體。
質(zhì)譜實驗值MH+480H.p.l.c.(1)Rt3.17min。
實施例89(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺氫化鈉(60％油分散液，0.011g)在5-10℃下加入在二甲基亞砜(2ml)中的三甲基碘化锍(0.059g)，得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘。在5-10℃下加入在無水THF(2ml)中的實施例61化合物(0.1g)，溶液在室溫下攪拌2.25小時，在50℃下攪拌70小時，冷卻到室溫，傾入冰/水中。含水混合物用乙酸乙酯萃取，將合并、干燥(硫酸鎂)的有機(jī)萃取物減壓濃縮。殘余物用質(zhì)量控制的制備性h.p.l.c.純化得到標(biāo)題化合物(0.038g)，無色油狀物。
質(zhì)譜實驗值MH+462H.p.l.c.(1)Rt2.82min。
實施例906-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷基}噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰胺使用中間體40和6-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氯*，以及實施例386(方法1)所述的合成方法，類似地制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜實驗值MH+473H.p.l.c.(I)Rt2.61min。
*根據(jù)US6281227中所述的方法制備。
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2.Choi-Sledeski，Yong Mi；Pauls，Heinz W.；Barton，Jeffrey N.；Ewing，William R.；Green，Daniel M.；Becker，Michael R.；Gong，Yong；Levell，Julian.PCT國際申請(1999)，WO 9962904。
用于抑制Xa因子的體外試驗在使用N-α-芐氧基羰基-D-Arg-Gly-Arg-p-硝基苯胺作為生色基質(zhì)的生色試驗中，通過測定本發(fā)明的化合物體外抑制人體Xa因子的能力測試其Xa因子抑制活性?；衔镉?0mM儲備溶液在二甲基亞砜中以合適的濃度稀釋。試驗在常溫下使用由50mMTris-HCl，150mM NaCl，5mMCaCl2，組成的pH7.4并含有人體Xa因子(最終濃度0.0015U.ml-1)的緩沖液進(jìn)行?；衔锖兔冈诩尤牖|(zhì)之前預(yù)培養(yǎng)15分鐘(最終濃度200μM)。在30分鐘后，加入大豆胰蛋白酶抑制劑或H-D-PHE-PRO-ARG-氯甲基酮停止反應(yīng)。使用BioTek EL340或Tecan SpectraFluor Plus板閱讀器監(jiān)測在405nM的吸光率。為得到IC50值，數(shù)據(jù)用ActivityBase和Xlfit分析。
所有測試的合成實施例化合物(實施例1-52，54-89)顯示低于60μM的IC50數(shù)值。優(yōu)選化合物具有低于2μM的IC50數(shù)值，更優(yōu)選化合物具有低于0.1μM的IC50數(shù)值。
凝血酶原時間(PT)的測定-試驗1
在檸檬酸鈉溶液中收集血液(比率9∶1)得到0.38％的檸檬酸鹽的最終濃度，通過在4℃下以1200×g離心20分鐘含檸檬酸鹽血液樣品產(chǎn)生血漿。
PT試驗在37℃下在包含磁性球珠的塑料小杯中進(jìn)行。在每個小杯中用移液管以7倍于最終所需濃度的濃度加入50μL含檸檬酸鹽血漿和25μL用作對照的2.8％DMSO或25μL試驗化合物(溶解在DMSO中，用水和2.8％DMSO稀釋得到在試驗中最終0.4％DMSO)。混合物在37℃下培養(yǎng)1分鐘，隨后加入100μL促凝血酶原激酶混合物(含有凍干的兔促凝血酶原激酶和氯化鈣，根據(jù)制造商[Sigma]的說明在蒸餾水中重新配制)。在加入促凝血酶原激酶混合物后，計時器自動起動，持續(xù)至血漿凝結(jié)。記錄凝結(jié)時間(人體血漿的正常范圍是10-13秒)。
凝血酶原時間(PT)的測定-試驗2在檸檬酸鈉溶液中收集血液(比率9∶1)得到0.38％的檸檬酸鹽的最終濃度，通過在4℃下以1200×g離心20分鐘含檸檬酸鹽血液樣品產(chǎn)生血漿。
PT試驗在37℃下在塑料小杯中使用MCA210 Microsample CoagulationAnalyzer(Bio/Data Corporation)進(jìn)行。在試驗中，25μL含有濃度為0.1-100μM試驗化合物(由1mM儲備溶液在10％DMSO和血漿中制成)和25μL促凝血酶原激酶C Plus(Dade Berhing)的血漿自動注射到小杯中。在促凝血酶原激酶C Plus加入后，儀器測定和記錄凝結(jié)時間(人體血漿的正常范圍是10-13秒)。
一般純化和分析方法分析PHLC用Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3μm，3.3cm×46mm ID)進(jìn)行，用在水中的0.1％HCO2H和0.01M乙酸銨(溶劑A)和在水中的95％乙腈和0.05％HCO2H(溶劑B)洗脫，使用如下洗脫梯度0-0.7分鐘0％B，0.7-4.2分鐘0→100％B，4.2-5.3分鐘100％B，5.3-5.5分鐘100→0％B，流量3ml/分鐘(系統(tǒng)1)。質(zhì)譜(MS)用Fisons VG Platform質(zhì)譜儀記錄，使用電噴射正電離[(ES+ve得到MH+和M(NH4)+分子離子)或電噴射負(fù)電離[(ES-ve得到(M-H)-分子離子)模式。
LC/MS體系(3)方法2用Waters Xtera RP18柱(3μm，15cm×2.1mm ID)在20℃下進(jìn)行，用溶劑A(0.1％HCO2H和水)和溶劑B(100％乙腈，0.1％HCO2H和異利血平2.5，μgml-1)洗脫。使用如下洗脫梯度0-2.0分鐘0％B；2.0-18.0分鐘0-100％B；18.0-20.0分鐘100％B；20.0-22.0分鐘100-0％B；22.0-30.0分鐘0％B，流量0.4ml/分鐘。質(zhì)譜(MS)用Micromass QTOF 2光譜儀記錄，使用電噴射正電離[ES+ve得到MH+]。
注在上述實施例和中間體中括號內(nèi)給出的數(shù)值，例如H.p.l.c.(1)具體說明所使用的LC/MS方法。
1H nmr譜用Bruker DPX 400MHz光譜儀記錄，使用四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)。
BiotageTM色譜法是指使用由Dyax Corporation(Flash 40i或Flash150i)出售的設(shè)備和用KPSil預(yù)包裝的柱體進(jìn)行的純化方法。
質(zhì)量控制autoprep是指其中通過高效液相色譜法用HPLCABZ+5μm柱(5cm×10mm i.d.)純化物料的方法，使用在水中的0.1％HCO2H和95％MeCN，5％水(0.5％HCO2H)洗脫，采用如下梯度洗脫條件0-1.0分鐘5％B，1.0-8.0分鐘5→30％B，8.0-8.9分鐘30％B，8.9-9.0分鐘30→95％B，9.0-9.9分鐘95％B，9.9-10分鐘95→0％B，流量8ml/分鐘(系統(tǒng)2)。Gilson 202-級分收集器用VG Plafform Mass Spectrometer在檢測到感興趣的物質(zhì)時觸發(fā)。
疏水玻璃料是指由Whatman出售的過濾管。
SPE(固相萃取)是指使用International Sorbent Technology Ltd出售的柱體。
TLC(薄層色譜法)是指使用由Merck出售的涂有硅膠60 F254的TLC板。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明提供式(I)化合物 其中R1表示氫、-C1-6烷基，-C3-6烯基，-C2-3烷基NRbRc，-C2-3烷基NHCORb，苯基或5-或6-元芳香雜環(huán)基團(tuán)，該苯基或5-或6-元芳香雜環(huán)基團(tuán)選擇性地被鹵素取代，或R1表示基團(tuán)X-W，其中X表示-C1-3亞烷基-和W表示-CN，-CO2H，-CONRbRc，-COC1-6烷基，-CO2C1-6烷基，苯基或含有至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子的5-或6-元芳香或非-芳香雜環(huán)基團(tuán)，該苯基或芳香雜環(huán)基團(tuán)選擇性地被一個或多個選自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，鹵素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和OH的取代基取代；R2和R3獨立地表示氫，-C1-3烷基或-CF3，其前提是當(dāng)R2和R3之一是-C1-3烷基或-CF3時，另一個是氫；Rb和Rc獨立地表示氫或-C1-3烷基；A表示選自如下的基團(tuán) Z表示一個或兩個獨立地選自鹵素或OH的任選取代基；W表示任選的取代基-C1-3烷基；alk表示C2-3亞烷基或C2-3亞烯基；T表示選自O(shè)，S或N的雜原子；B表示一個或多個在環(huán)碳原子上的任選取代基，其選自(i)一個或多個選自-CF3，-F，-CO2H，-C1-6烷基，-C1-6烷基OH，-(C1-3烷基)NRbRc，-(C0-3烷基)CONRbRc和-(C0-3烷基)CO2C1-3烷基，-CONHC2-3烷基OH，-CH2NHC2-3烷基OH，-CH2OC1-3烷基和-CH2SO2C1-3烷基的取代基；(ii)基團(tuán)-Y-Re；Y表示-C1-3亞烷基-，-CO-，-C1-3烷基NH-，-C1-3烷基NHCO-，-C1-3烷基NHSO2-，-CH2NHSO2CH2-或直接的鍵；Re表示苯基，5-或6-元環(huán)烷基或5-或6-元雜環(huán)，其含有至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子，每個基團(tuán)選擇性地被一個或多個選自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，鹵素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和-OH的取代基取代；或(iii)第二個環(huán)Rf，它與雜環(huán)稠合，其中Rf表示苯基，5-或6-元環(huán)烷基或5-或6-元芳香雜環(huán)基團(tuán)，其含有至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子，稠合雙環(huán)選擇性地被一個或多個選自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，鹵素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和-OH的取代基取代；和其可藥用的衍生物。
2.權(quán)利要求1的具有式(Ia)的化合物 其中R1表示氫、-C1-6烷基，-C3-6烯基或基團(tuán)X-W，其中X表示-C1-3亞烷基-和W表示-CN，-CO2H，-CONRbRc，-COC1-6烷基，-CO2C1-6烷基，苯基或含有至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子的5-或6-元芳香雜環(huán)基團(tuán)，該苯基或芳香雜環(huán)基團(tuán)選擇性地被一個或多個選自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，鹵素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和-OH的取代基取代；R2和R3獨立地表示氫，-C1-3烷基或-CF3，其前提是當(dāng)R2和R3之一是-C1-3烷基或-CF3時，另一個是氫；Rb和Rc獨立地表示氫或-C1-3烷基；A表示選自如下的基團(tuán) Z表示任選的取代基鹵素；alk表示亞烷基或亞烯基；T表示選自S或N的雜原子；B表示一個或多個在環(huán)碳原子上的任選取代基，其選自(i)一個或多個選自-CF3，-F，＝O，-CO2H，-C1-6烷基，-C1-6烷基OH，-(C1-3烷基)NRbRc，-(C0-3烷基)CONRbRc和-(C0-3烷基)CO2C1-3烷基；(ii)基團(tuán)-Y-Re；Y表示-C1-3亞烷基-，-CO-，-C1-3烷基NH-，-C1-3烷基NHCO-，-C1-3烷基NHSO2-，-CH2NHSO2CH2-或直接的鍵；Re表示苯基，5-或6-元環(huán)烷基或5-或6-元雜環(huán)，其含有至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子，每個基團(tuán)選擇性地被一個或多個選自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，鹵素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和-OH的取代基取代；或(iii)第二個環(huán)Rf，它與雜環(huán)稠合，其中Rf表示苯基，5-或6-元環(huán)烷基或5-或6-元芳香雜環(huán)基團(tuán)，其含有至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子，稠合雙環(huán)選擇性地被一個或多個選自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，鹵素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和-OH的取代基取代；和其可藥用的鹽或溶劑化物。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示氫，-C1-6烷基，-C3-6烯基，-C2-3烷基NRbRc，-C2-3烷基NHCORb，苯基或5-或6-元芳香雜環(huán)，或R1表示基團(tuán)X-W，其中X表示-C1-3亞烷基-和W表示-CN，-CO2H，-CONRbRc，-COC1-6烷基，-CO2C1-6烷基，或5-或6-元芳香或非芳香雜環(huán)基團(tuán)，其含有至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子。
4.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中R2表示-C1-3烷基或氫。
5.權(quán)利要求1-4任一項的化合物，其中R3表示-C1-3烷基或氫。
6.權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其中B表示氫或取代基，其選自-C1-6烷基，-CONHCH3，-CONHCH2CH(OH)CH3，-CH2NH(CH3)2，-CH2OCH3，-CH2SO2CH3，-CH2NHCH2CH(OH)CH3， 或
7.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中B表示氫。
8.權(quán)利要求1-7任一項的化合物，其中A表示取代基，其選自
9.權(quán)利要求1的化合物，其選自E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，5’-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2，2’-聯(lián)噻吩-5-磺酰胺，N2-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺?；鶀-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，N2-[(5’-氯-2，2’-聯(lián)噻吩-5-基)磺酰基]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，5’-氯-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2，2’-聯(lián)噻吩-5-磺酰胺，N-[(5’-氯-2，2’-聯(lián)噻吩-5-基)磺?；鵠-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，5’-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-2，2’-聯(lián)噻吩-5-磺酰胺，N-[(5’-氯-2，2’-聯(lián)噻吩-5-基)磺?；鵠-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸，(E)-2-(4-氯苯基)-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，(E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)乙烯磺酰胺，N-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺酰基}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，6-氯-N-(3-呋喃基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-乙基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)萘-2-磺酰胺，N-2-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，6-氯-N-(2-呋喃甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)萘-2-磺酰胺，N2-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)甘氨酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]萘-2-磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-2-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-4-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，6-氯-N-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，N-烯丙基-6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸叔丁基酯，N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸，(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，N2-[(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，N2-[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)甘氨酰胺，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-嗎啉-4-基乙基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)萘-2-磺酰胺甲酸鹽，6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺甲酸鹽，和N-[2-([(6-氯-2-萘基)磺?；鵠{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基)乙基]乙酰胺。
10.用于治療的權(quán)利要求1-9任一項的化合物。
11.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-9任一項的化合物和藥物載體和/或賦形劑。
12.權(quán)利要求1-9任一項的化合物在生產(chǎn)用于治療患有由Xa因子抑制劑易于改善的疾病的患者的藥物中的用途。
13.治療患有由Xa因子抑制劑易于改善的疾病的患者的方法，該方法包括給藥有效量的權(quán)利要求1-9任一項的化合物。
14.制備式(I)化合物的方法，其包括(a)使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng) 或(b)使式(XV)化合物與式(VI)化合物反應(yīng) 或(c)使式(XVI)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物和它們在藥物中的用途，尤其在改善需要Xa因子抑制劑的臨床疾病中的用途。
文檔編號C07D213/06GK1538955SQ02815400
公開日2004年10月20日 申請日期2002年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月8日
發(fā)明者陳 全, 朱莉·N·漢布林, 亨利·A·凱利, 奈杰爾·P·金, 安德魯·M·馬森, 維普爾庫馬·K·帕特爾, 斯蒂芬·森格爾, 吉塔·P·莎, 奈杰爾·S·沃森, 海倫·E·韋斯頓, 卡羅琳·惠特沃思, 羅伯特·J·揚, J 揚, M 馬森, P 金, S 沃森, 惠特沃思, 森格爾, A 凱利, E 韋斯頓, N 漢布林, P 莎, 庫馬 K 帕特爾, 全 陳 申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司