專利名稱：吡啶并吲哚酮類衍生物用于制備藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡啶并吲哚酮類衍生物的新治療用途。
文獻(xiàn)FR 97/08409描述了下式的化合物 其中-R1表示氫原子或甲基或乙基；-R2表示甲基或乙基；或-R1和R2一起構(gòu)成(CH2)3基團(tuán)；-r3表示任選地被鹵素原子或甲基或甲氧基取代的苯基，或者噻吩基；-R4表示氫或氯原子或甲基或甲氧基。
在該文獻(xiàn)的描述中，提及對(duì)與GABAA受體締合的ω調(diào)節(jié)位點(diǎn)具有親和力的式(I)的化合物可以應(yīng)用于治療與GABAA受體亞型相關(guān)性γ-氨基丁酸能傳導(dǎo)障礙有關(guān)的主訴癥狀，例如焦慮、睡眠障礙、癲癇等。
目前發(fā)現(xiàn)式(I)的化合物是抑制腫瘤細(xì)胞增殖的抗癌藥并且具有抗有絲分裂性質(zhì)。
本發(fā)明涉及上述定義的式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受鹽、水合物或溶劑化物在制備用作抗癌藥的藥物中的用途。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是下式的化合物
其中-R1表示氫原子，甲基或乙基；-R2表示甲基或乙基；或-R1和R2一起構(gòu)成(CH2)3基團(tuán)；-R3表示氫或鹵素原子或甲基或甲氧基；-R4表示氫或氯原子或甲基或甲氧基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是下式的化合物 其中-R1表示氫原子或甲基或乙基；-R2表示甲基或乙基；-R3表示氫或鹵素原子或甲基或甲氧基；-R4表示氫或氯原子或甲基或甲氧基。
本發(fā)明更加優(yōu)選的化合物是下式的化合物 其中-R1表示甲基或乙基；-R2表示甲基或乙基；-R3表示氫或鹵素原子或甲基或甲氧基；-R4表示氫或氯原子或甲基或甲氧基。
例如，本發(fā)明的化合物是下列化合物-6-氯-1，9-二甲基-3-苯基-1，9-二氫-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；F＝178.5-179.5℃-3-(4-甲氧基苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氫-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；F＝166-167℃-1，6，9-三甲基-3-(3-噻吩基)-1，9-二氫-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；NMR(200MHz)2.6ppms3H；4.1ppms3H；4.2ppms3H；7.1ppmd1H；7.4-7.9ppmm4H；8.3ppmd1H；8.7ppms1H；-1，6，9-三甲基-3-苯基-1，9-二氫-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；F＝198-199℃-1，6-二甲基-3-苯基-1，9-二氫-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；NMR(200MHz)2.5ppms3H；3.8ppms3H；7.1ppmd1H；7.3-7.5ppmm4H；7.75ppmd2H；7.8ppms1H；8.4ppms1H；11.8ppms1H。
式(I)的化合物按照文獻(xiàn)FR 97 08409所述的方法制備。
用本發(fā)明的式(I)的化合物對(duì)各自American Type CultureCollection的人乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231細(xì)胞系(參照HTB26)進(jìn)行體外試驗(yàn)。
按照J(rèn).M.Derocq等在FBBS Letters，1998，425，419-425所述進(jìn)行抗增殖作用的評(píng)估在式(I)化合物培養(yǎng)96小時(shí)后，測(cè)定摻混到被處理細(xì)胞系的DNA內(nèi)的[3H]胸苷的摻雜度。抑制濃度50(IC50)定義為抑制50％細(xì)胞增殖的濃度。
本發(fā)明的化合物對(duì)MDA-MB-231系具有一般小于10μM的IC50值。
式(I)的化合物還對(duì)另一人乳腺癌細(xì)胞系進(jìn)行試驗(yàn)，該細(xì)胞系為多重耐藥性(英文為multi-drug-resistant)MDR細(xì)胞系并稱作MDA-A1。E.Collomb，C.Dussert和P.M.Martin在Cytometry，1991，12(1)，15-25中對(duì)此有所描述。
定性該細(xì)胞系的術(shù)語(yǔ)“多重耐藥性”是指該細(xì)胞系一般對(duì)常用的化療藥物且特別是天然來(lái)源的抗有絲分裂藥物例如紫杉醇、長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春堿不敏感。
本發(fā)明的化合物對(duì)多重耐藥性細(xì)胞系MDA-A1一般具有小于10μM的IC50。
所以，按照本發(fā)明，式(I)的化合物抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，包括具有多重耐藥性的細(xì)胞的增殖。
本發(fā)明的某些化合物在皮下植入SCID(嚴(yán)重復(fù)合性免疫缺損，英文為Severe Combined Immuno Deficiency)免疫缺損小鼠的人腫瘤的異種移植物的模型上進(jìn)行體內(nèi)評(píng)估。
在植入后6-7天，當(dāng)腫瘤達(dá)到約60mg的瘤重量時(shí)開(kāi)始用本發(fā)明的化合物處理動(dòng)物。隨后經(jīng)口服給予所述化合物存在于溶劑中的溶液。
當(dāng)在單獨(dú)用溶劑處理的對(duì)照組中平均腫瘤重量達(dá)到約1000mg時(shí)評(píng)估抗腫瘤活性，測(cè)定T/C比例，T代表被處理動(dòng)物的腫瘤的平均重量并且C代表對(duì)照動(dòng)物中腫瘤的平均重量。根據(jù)Stuart T等在J.Med.Chem.，2001，44(11)，1758-1776中所述，T/C比例小于或等于42％被認(rèn)為表示顯著的抗腫瘤活性。介于50-300mg/kg的累計(jì)給藥日劑量，本發(fā)明的某些化合物產(chǎn)生小于20％的T/C比例。
式(I)的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽、水合物或溶劑化物，用于預(yù)防或治療由腫瘤細(xì)胞的增殖引起或加劇的疾病，例如原位或轉(zhuǎn)移瘤、惡性腫瘤和癌癥，特別是乳腺癌；肺癌；小腸癌、結(jié)腸和直腸的癌癥；呼吸道的癌癥，口咽癌和下咽癌；食道癌；肝癌，胃癌，膽道癌；膽囊癌，胰腺癌；尿道(包括腎臟、尿道上皮和膀胱)的癌癥；女性生殖道的癌癥，包括子宮、子宮頸和卵巢的癌癥，氯癌(chloriocarcinome)和滋養(yǎng)層癌(trophoblastome)；男性生殖道的癌癥，包括前列腺、精囊和睪丸的癌癥，和生發(fā)細(xì)胞的腫瘤；內(nèi)分泌腺的癌癥，包括甲狀腺、垂體和腎上腺的癌癥；皮膚癌，包括血管瘤、黑素瘤和肉瘤，包括卡波西肉瘤；腦瘤，神經(jīng)瘤，眼部腫瘤，腦膜腫瘤，包括星細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤(neurinomes)、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、施萬(wàn)細(xì)胞瘤和腦膜瘤；造血惡性瘤造成的腫瘤，包括白血病、綠色白血病、漿細(xì)胞瘤、似真菌病、淋巴瘤或T細(xì)胞白血病、非何金氏淋巴瘤、惡性造血病和骨髓瘤。
上述式(I)的化合物可以以每kg被治療哺乳動(dòng)物體重0.002-2000mg的日劑量使用，優(yōu)選日劑量為0.1-300mg/kg。在人體中，該劑量可以優(yōu)選在0.02-10 000mg/天的日劑量，更特別為1-3000mg，范圍，根據(jù)治療個(gè)體的年齡或治療的類型(預(yù)防或治療)變化。
按照其另一方面，本發(fā)明涉及含有有效量的至少一種本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受鹽、該化合物的水合物或溶劑化物作為活性成分，以及一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑的藥物組合物。
所述的賦形劑按照藥物形式和預(yù)期給藥方式選自該領(lǐng)域的常規(guī)已知賦形劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以制成用于口服、舌下、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、體表、局部、呼吸道內(nèi)、鼻內(nèi)、透皮或直腸給動(dòng)物或人給藥以預(yù)防或治療上述疾病。
適當(dāng)?shù)慕o藥劑型包括口服劑型例如片劑，軟或硬凝膠膠囊，散劑，顆粒劑和口服溶液或混懸液，舌下、經(jīng)頰、呼吸道內(nèi)、眼內(nèi)和鼻內(nèi)給藥的劑型，吸入給藥的劑型，體表、透皮、皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥的劑型，直腸給藥的劑型，和植入物。對(duì)于體表給藥，本發(fā)明的化合物可以以霜?jiǎng)?、凝膠、軟膏或洗劑使用。
按照常規(guī)實(shí)踐，適合各患者的劑量是由醫(yī)生根據(jù)給藥方式、患者年齡、體重和患者的反應(yīng)來(lái)決定的。
權(quán)利要求
1.下式(I)的化合物在制備用作抗癌藥的藥物中的用途 其中-R1表示氫原子或甲基或乙基；-R2表示甲基或乙基；或-R1和R2一起構(gòu)成(CH2)3基團(tuán)；-r3表示任選地被鹵素原子或甲基或甲氧基取代的苯基，或者噻吩基；-R4表示氫或氯原子或甲基或甲氧基。
2.下式的化合物按照權(quán)利要求1所述的用途， 其中-R1表示氫原子，甲基或乙基；-R2表示甲基或乙基；或-R1和R2一起構(gòu)成(CH2)3基團(tuán)；-R3表示氫或鹵素原子或甲基或甲氧基；-R4表示氫或氯原子或甲基或甲氧基。
3.下式的化合物按照權(quán)利要求1或2所述的用途， 其中-R1表示氫原子，甲基或乙基；-R2表示甲基或乙基；-R3表示氫或鹵素原子或甲基或甲氧基；-R4表示氫或氯原子或甲基或甲氧基。
4.下述化合物之一在制備用作抗癌藥的藥物中的用途-6-氯-1，9-二甲基-3-苯基-1，9-二氫-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；-3-(4-甲氧基苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氫-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；-1，6，9-三甲基-3-(3-噻吩基)-1，9-二氫-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；-1，6，9-三甲基-3-苯基-1，9-二氫-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；-1，6-二甲基-3-苯基-1，9-二氫-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物在制備用作抗癌藥物的藥物中的新用途，其中r
文檔編號(hào)C07D471/04GK1505511SQ02808959
公開(kāi)日2004年6月16日 申請(qǐng)日期2002年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月27日
發(fā)明者B·鮑里伊, P·卡塞拉斯, J·－M·德羅圭, B 鮑里伊, さ侶薰 申請(qǐng)人:圣諾菲-合成實(shí)驗(yàn)室公司