專利名稱：制備異二氫吲哚的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備異二氫吲哚的新方法。
異二氫吲哚是一種廣泛應(yīng)用的，尤其是用于制備藥物活性成分的合成中間體。
具體而言，異二氫吲哚是合成通式(Ⅰ)的2-(s)-芐基-4-氧代-4-(順式-全氫化異氮茚-2-基)丁酸 及其藥物可接受的鹽和其水合物的重要中間體通式(Ⅰ)的化合物，及其加成鹽和水合物，具有特別有價值的藥理學(xué)性能。它們是很強有力的胰島素分泌體，使其在治療非胰島素依賴型糖尿病中很有用。通式(Ⅰ)的化合物、其制備方法及其治療應(yīng)用在專利文獻(xiàn)EP0507534中已有描述。其工業(yè)制備方法描述在專利文獻(xiàn)WO99/01430中。鑒于這種化合物的藥學(xué)價值，能夠用高性能的工業(yè)合成方法得到中間體異二氫吲哚是重要的。
制備異二氫吲哚的許多方法已經(jīng)公知。
然而，文獻(xiàn)中沒有描述這樣的方法，該方法能獲得具有滿意的純度和產(chǎn)率的異二氫吲哚，同時又容易轉(zhuǎn)移到工業(yè)規(guī)模，并且從經(jīng)濟效益角度看是有益的。
通過苯鄰二甲酰亞胺的電解還原或化學(xué)還原制備異二氫吲哚的方法描述在雜志“Bull.Soc.Chim.France”1956，第906-910頁、“J.Pharm.Sci.”1964,53(8)，第981頁和“J.Org.Chem.”1988,53(22)，第5381-5383頁中。
然而，這些方法不能得到產(chǎn)率大于50％的異二氫吲哚。
通過α,α’，-二溴-二甲苯在對-甲苯磺酰胺存在下環(huán)化，隨后將所得N-(對-甲苯磺酰)-異二氫吲哚去保護(hù)來制備異二氫吲哚的方法描述在“J.Org.Chem”1957,22,1255-1256頁和“Org.Synth.Collect.”第Ⅴ卷，406～408頁和1064-1066頁中。
該方法除產(chǎn)率低以外(小于50％)，還有使用高催淚性(1acrimogenic)起始原料的缺點。
專利文獻(xiàn)FR1577845和FR1578582描述了通過α,α’-二氯苯與六亞甲基四胺反應(yīng)，隨后將所得銨鹽在HCl或SO2介質(zhì)中處理，然后將所得鄰-氯甲基-芐胺化合物在堿性介質(zhì)中環(huán)化來制備異二氫吲哚的方法。
該方法制備過程特別長，且不能得到滿意產(chǎn)率的異二氫吲哚。
雜志“Izvestia Eng.Ed.”1959,1778-1780頁描述了鄰苯二甲腈在二噁烷/氨混合物中，在鎳或鈷存在時，和100-120atm、100℃下，進(jìn)行氫化反應(yīng)合成異二氫吲哚的方法。
該方法有許多缺點。不可能重現(xiàn)所述的產(chǎn)率(91～98％)。過濾除去催化劑和蒸餾除去溶劑后，在20毫巴真空中加熱介質(zhì)到120℃也不可能蒸餾出任何化合物。而且，在工業(yè)規(guī)模加工中，反應(yīng)混合物中氨的存在要求特殊的裝置以保護(hù)環(huán)境。
鑒于異二氫吲哚作為在合成藥物活性成分，尤其是2-(S)-芐基-4-氧代-4-(順式-全氫化異氮茚-2-基)丁酸中的中間體的價值，以及缺少一種能得到高產(chǎn)率和滿意純度的異二氫吲哚的制備方法，從采用廉價的起始原料但避免采用氨開始，本申請人進(jìn)行了深入的研究，從而發(fā)展了一種制備異二氫吲哚的新方法。
該方法能在單一步驟中，通過商品鄰苯二甲腈的簡單催化氫化反應(yīng)，而不添加氨來獲得異二氫吲哚，產(chǎn)率大于75％'且純度非常高。
為得到該結(jié)果，必須使用以下操作條件▲所用催化劑是5％的Pt/C。事實上，驚奇的是，在所有常用催化劑中，只有采用Pt/C能在合理的反應(yīng)時間內(nèi)得到異二氫吲哚(表1)。
Pt/C的用量為鄰苯二甲腈重量的10～25％，優(yōu)選20％。
表1
反應(yīng)條件四氫呋喃，20％(重量)催化劑，60℃,180巴的氫▲所用溶劑為四氫呋喃、四氫呋喃/水混合物，其中水的含量小于10％，優(yōu)選小于5％，或二甲氧基乙烷。事實上，驚奇的是，只有四氫呋喃(單獨使用或存在有限量的水)和二甲氧基乙烷能得到滿意的轉(zhuǎn)化率(表2)。
表2
反應(yīng)條件催化劑Pt/C(20％重量)，60℃,180巴氫▲反應(yīng)器中氫的壓力為100～180巴，優(yōu)選150～180巴?！磻?yīng)混合物的溫度為30～100℃，優(yōu)選50～70℃。
在這些條件下得到的異二氫吲哚隨后很容易通過蒸餾從反應(yīng)介質(zhì)中分離，然后通過以氫氯化物形式從溶劑，例如乙醇或乙酸乙酯中沉淀以純化。
這樣得到的異二氫吲哚氫氯化物具有非常高純度，并含有例如小于1.5％，優(yōu)選小于0.2％的2-甲基芐基胺，使其在合成活性成分，如通式(Ⅰ)的化合物中尤其有益。
通過示例，通過本發(fā)明方法得到的異二氫吲哚的催化氫化反應(yīng)的對映選擇還原，能得到高度滿意的純度和產(chǎn)率的順式全氫化異吲哚該化合物，當(dāng)與通式(Ⅱ)的酐反應(yīng)時 產(chǎn)生通式(Ⅲ)的化合物 在不對稱催化劑存在下的催化氫化反應(yīng)產(chǎn)生通式(Ⅰ)的化合物。
以下實施例描述了本發(fā)明但不在任何方面限制本發(fā)明。
化合物的純度用氣相色譜儀通過OPTIMA-5胺柱(Macherey-Nagel)，在280℃下用FID檢測(火焰電離)來確定。
實施例1異二氫吲哚反應(yīng)在高壓釜中進(jìn)行。將20g在碳上的5％鉑加入100g溶解在四氫呋喃中的鄰苯二甲腈中。用氮氣清洗后，將混合物加熱到60℃，施加180巴的氫壓5～6小時。減壓后用氮氣清洗，過濾去除催化劑。常壓下將四氫呋喃從濾液中蒸餾掉，然后在23毫巴真空和100℃溫度下，再將異二氫吲哚從殘液中蒸餾出來。
這樣得到的異二氫吲哚的產(chǎn)率為75％，純度為89％。
實施例2異二氫吲哚氫氯化物將在乙酸乙酯中的2.5N鹽酸溶液加到69g實施例1得到的溶解在458ml乙酸乙酯中的異二氫吲哚中。得到的固體通過過濾回收，用乙酸乙酯清洗，然后在烘箱中干燥。
這樣得到產(chǎn)率82％、純度98.5％，帶有低于1.5％的2-甲基芐基胺的異二氫吲哚氫氯化物。
權(quán)利要求
1.一種合成異二氫吲哚的方法，其特征在于鄰苯二甲腈在四氫呋喃、四氫呋喃/水混合物，或二甲氧基乙烷中的溶液，在100～180巴的氫氣壓力、30～100℃溫度和5％Pt/C存在下進(jìn)行反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于溶劑是四氫呋喃。
3.權(quán)利要求1的方法，其特征在于溶劑是四氫呋喃/水混合物，其中水的含量不超過10％。
4.權(quán)利要求3的方法，其特征在于溶劑是四氫呋喃/水混合物，其中水的含量不超過5％。
5.權(quán)利要求1的方法，其特征在于溶劑是二甲氧基乙烷。
6.權(quán)利要求1到5任何一個的方法，其特征在于氫氣壓力為150～180巴。
7.權(quán)利要求1到6任何一個的方法，其特征在于溫度為50～70℃。
8.權(quán)利要求1到7任何一個的方法，其特征在于Pt/C的用量為所用鄰苯二甲腈重量的10～25％。
9.權(quán)利要求8的方法，其特征在于Pt/C的用量為所用鄰苯二甲腈重量的20％。
10.權(quán)利要求1到9任何一個的方法，其特征在于所得異二氫吲哚中2-甲基芐基胺的量不起過1.5％。
11.權(quán)利要求10的方法，其特征在于所得異二氫吲哚中2-甲基芐基胺的量不超過0.2％。
12.權(quán)利要求1到11任何一個得到的異二氫吲哚在合成2-(S)-芐基-4-氧代-4-(順式-全氫化異氮茚-2-基)丁酸，及其藥物可接受的鹽和其水合物中的用途。
全文摘要
通過鄰苯二甲腈的催化氫化反應(yīng)工業(yè)合成異二氫吲哚的方法。在合成2－(S)－芐基－4－氧代－4－(順式－全氫化異氮茚－2－基)丁酸,及其藥物可接受的鹽和其水合物中的應(yīng)用。
文檔編號C07B61/00GK1320595SQ0111687
公開日2001年11月7日 申請日期2001年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月25日
發(fā)明者J－C·索維, C·福吉爾, J－P·萊科夫 申請人:阿迪爾公司