專利名稱：制備高苯丙氨酸衍生物的方法
本申請是申請日為1998年2月13日，申請?zhí)枮?8800133.0，發(fā)明名稱為“γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物和還原它來制備高苯丙氨酸衍生物的方法”的申請的分案申請。
本發(fā)明涉及-種制備下述通式(Ⅳ)的光學活性高苯丙氨酸(homophenylalanine)衍生物的方法 (其中X1和X2相同或不同，它們分別代表氫原子，含1-7個碳原子的烷基，含6-10個碳原子的芳基，含7-10個碳原子的芳烷基，羥基，鹵原子，氰基，三氟甲基，含1-4個碳原子的烷氧基，含1-4個碳原子的烷硫基(alkylmercapto group)或硝基)。
由上述通式(Ⅳ)表示的光學活性的高苯丙氨酸衍生物(以下稱為“高苯丙氨酸衍生物(Ⅳ)”)是一種氨基酸，它作為藥品，尤其是血管緊張素轉化酶抑制劑(以下稱為“ACE抑制劑”)的組成部分是非常重要的。
如在日本公開公報昭-64-71934中所述，通過與亞硝酸反應使其氨基轉變成羥基，上述高苯丙氨酸衍生物(Ⅳ)可容易地制成所述ACE抑制劑。
在制備上述光學活性的高苯丙氨酸衍生物(Ⅳ)的迄今為止所已知的方法中，有一種使用生物催化劑如酶的方法，和使用所謂的不用任何生物催化劑如酶的不對稱合成的方法。
作為上述使用生物催化劑的方法，有例如日本公開公報平-01-79134披露了一種包括用乙內(nèi)酰脲酶(hydantoinase)不對稱分解相應的乙內(nèi)酰脲的方法，和日本Kokai Publication平-02-31694披露了一種包括用腈水解酶不對稱水解相應的氨基腈的方法。然而，這些方法在原料合成中需要使用有毒性的氫氰酸化合物。
美國專利5,316,943披露了一種包括用氨基轉移酶氨基轉移相應的酮酸的方法，在有機化學雜志(Journal of Organic Chemistry)第55卷，5567頁(1990)上披露了一種包括用苯丙氨酸脫氫酶還原胺化相應的酮酸的方法。然而，這些方法需要使用昂貴的酮酸作為原料。
在美國化學學會雜志(Journal of the American Chemical Society)第112卷，945頁(1990)上披露了一種包括使用酶不對稱水解相應的酯的方法，在日本化學學會公報(Bulletin of the Chemical Society of Japan)第55卷，918頁(1982)上披露了一種包括使用?；D移酶不對稱水解相應的乙?；苌锏姆椒?。然而，這些方法是外消旋拆分(racemic resolution)法，因此從理論上講，只可以獲得占起始外消旋體總量一半量的所需的化合物。另一個缺點在于如操作過程的復雜性。
作為上述包括不對稱合成的方法，其中可述及的有用不對稱硼配合物還原含氯代乙?；幕衔?，隨后重排的方法(美國化學學會雜志，第114卷，1906頁(1992))，包括用不對稱銠配合物氫化4-苯基-2-氨基巴豆酸衍生物的方法(有機化學雜志，第52卷，5142頁(1987))和包括將光學活性的甘氨酸衍生物與苯基丙基溴化物反應的方法(美國化學學會雜志，第108卷，1103頁(1986))。然而，這些不對稱合成的方法需要使用昂貴的催化劑或難以處置的有機金屬化合物。
作為上述包括光學拆分光學活性的高苯丙氨酸衍生物(Ⅳ)的方法，其中可以述及的有如包括使用苯乙胺拆分相應的N-甲?；苌锏姆椒?日本KokaiPublication Sho-63-63646)，包括使用扁桃酸拆分相應的甲酯的方法(日本KokaiPublication Sho-63-145256)和包括使用番木鱉堿拆分相應的N-乙?；衔锏姆椒?生物化學雜志，第122卷，348頁(1937-1938))。然而，從理論上講這些方法可以獲得僅占起始外消旋混合物總量一半的所需化合物，且同樣具有其操作過程復雜的缺點。
這樣當然不能說迄今為止所已知的方法是令人滿意的。
鑒于上述內(nèi)容，本發(fā)明的一個目的是提供一種制備上述光學活性的高苯丙氨酸衍生物(Ⅳ)的費用節(jié)省且有效的方法。
本發(fā)明涉及一種下述通式(Ⅳ)的γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物 (其中X1和X2相同或不同，它們分別代表氫原子，含1-7個碳原子的烷基，含6-10個碳原子的芳基，含7-10個碳原子的芳烷基，羥基，鹵原子，氰基，三氟甲基，含1-4個碳原子的烷氧基，含1-4個碳原子的烷硫基或硝基，R代表苯基，取代的苯基或萘基)(下面稱其為“γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物(Ⅰ)”)。
本發(fā)明也涉及一種制備γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物(Ⅰ)的方法，它包括將通式(Ⅱ)的β-苯甲酰基丙烯酸衍生物與通式(Ⅲ)的1-芳基乙胺衍生物進行反應， (其中X1和X2如上定義)(下面稱其為“β-苯甲酰基丙烯酸衍生物(Ⅱ)”)， (其中R如上定義)(下面稱其為“1-芳基乙胺衍生物(Ⅲ)”)。
本發(fā)明還涉及一種制備所述高苯丙氨酸衍生物(Ⅳ)的方法，它包括將所述γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物(Ⅰ)進行還原反應。
本發(fā)明將進一步詳細描述如下。
按本發(fā)明，γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物(Ⅰ)(它是一種新穎的物質(zhì)并可從上述β-苯甲?；┧嵫苌?Ⅱ)和上述1-芳基乙胺衍生物(Ⅲ)經(jīng)所謂的Michael加成反應很容易地制得)可以用作中間體，上述高苯丙氨酸衍生物(Ⅳ)可通過在金屬催化劑存在下還原所述γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物(Ⅰ)很容易地制得。
按本發(fā)明，當在上述加成反應中使用上述光學活性的1-芳基乙胺衍生物(Ⅲ)時，可以非對映選擇性地生成沉淀物γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物，因此，通過還原所述γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物就可以制得光學純度非常高的(R)-高苯丙氨酸衍生物或(S)-高苯丙氨酸衍生物。
本發(fā)明所包括的反應可以用反應式表示如下 在本發(fā)明的實踐中，根據(jù)所得高苯丙氨酸衍生物(Ⅳ)的應用是較好的上述β-苯甲?；┧嵫苌?Ⅱ)的例子為對甲氧基-β-苯甲?；┧?其中X1是對甲氧基，X2是氫原子)和未取代的β-苯甲?；┧?其中X1是氫原子，X2是氫原子)。
對于所述β-苯甲?；┧嵫苌?Ⅱ)，可以有反式和順式兩種形式。
所述反式可以經(jīng)已知的方法容易地合成，例如從芳族化合物和馬來酐經(jīng)Friedel-Crafts反應(有機反應，第5卷，229頁(1957))或苯乙酮衍生物和二羥乙酸經(jīng)脫水縮合(日本Kokai Publication Sho-52-39020)合成。
所述順式可以通過如在光輻射作用下反式的異構化制得。
所述反式和順式異構體都可以在本發(fā)明的Michael加成反應中使用。然而，從工業(yè)應用的角度來看，加工程度低的反式較佳。
在本發(fā)明的實踐中，1-苯基乙胺作為1-芳基乙胺衍生物(Ⅲ)是較好的，原因是它是最便宜的一種。而且，光學活性的γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物可使用(S)-1-苯基乙胺或(R)-1-苯基乙胺制得。
所述1-芳基乙胺衍生物(Ⅲ)例如其本身可為一種商品產(chǎn)品或可為經(jīng)蒸餾由此純化的產(chǎn)品。
在本發(fā)明的實踐中，將所述β-苯甲酰基丙烯酸衍生物(Ⅱ)與所述1-芳基乙胺衍生物(Ⅲ)經(jīng)加成反應制備γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物(Ⅰ)的方法可以包括如在溶劑中將所述β-苯甲?；┧嵫苌?Ⅱ)和所述1-芳基乙胺衍生物(Ⅲ)混合，而后使反應進行。更具體地，可以述及的有例如包括將1-芳基乙胺衍生物(Ⅲ)滴加到β-苯甲?；┧嵫苌?Ⅱ)的乙醇溶液中的方法。
在經(jīng)上述加成反應制備γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物(Ⅰ)中，當使用(S)型1-苯基乙胺時，可以制成如兩種非對映體的混合物，即由通式(Ⅴ)表示的具有(αS,1S)構型的γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物 (其中X1和X2如上定義)，和由通式(Ⅵ)表示的具有(αR,1S)構型的γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物 (其中X1和X2如上定義)。
在上述加成反應中，非對映體之比((αS,1S)∶(αR,1S))通常約為(51-99％)∶(49-1％)。(αS,1S)型在有機溶劑中溶解性較差，因此，當選擇合適的溶劑體系通過過濾來自反應混合物的沉淀就可以獲得非對映體之比不小于70％的(αS,1S)型。而且，通過選擇反應條件如升高反應溫度也可以獲得非對映選擇性不小于95％的(αS,1S)型。
使用(R)型1-苯基乙胺，也可以選擇性地獲得具有類似的(αR,1R)構型并且與(αS,1R)型之比不小于95％的γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物。
作為上述加成反應中所用的溶劑，可以述及的例如有含水溶劑；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，正丙醇，叔丁醇，正己醇等；腈溶劑如乙腈，丙腈等；醚溶劑如二乙醚，二噁烷，四氫呋喃等；酰胺溶劑如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺，N-甲基吡咯烷酮等；鹵代烴溶劑如二氯甲烷，氯仿等；酮溶劑如丙酮，甲乙酮，甲基叔丁基酮等；亞砜或砜溶劑如二甲基亞砜，四氫噻吩砜等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯等；芳烴溶劑如苯，甲苯，二甲苯等；脂族烴溶劑如己烷，戊烷，環(huán)己烷等；和它們的混合物。
當在上述加成反應中使用高度疏水的溶劑時，所得γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物的非對映體之比為不大于70％，這從產(chǎn)率的角度來看是不適宜的。在強親水溶劑中，反應的進程是相當緩慢的。鑒于這些情況，質(zhì)子溶劑(protic solvents)，尤其是醇溶劑如乙醇，正丙醇和異丙醇是較好的，并且使用這些醇可以獲得不小于80％的非對映體之比。
在上述加成反應中，上述β-苯甲?；┧嵫苌?Ⅱ)和上述1-芳基乙胺衍生物(Ⅲ)的混合比通常為β-苯甲?；┧嵫苌?Ⅱ)1-芳基乙胺衍生物(Ⅲ)=約3∶1-1∶3。然而，當與β-苯甲?；┧嵫苌?Ⅱ)相比1-芳基乙胺衍生物(Ⅲ)是過量時，由于反應速度較快，該比值為1∶1-1∶1.5較佳。
上述加成反應中的反應溫度較好為0-80℃。從縮短反應時間的角度來看，30-60℃是最好的。
在上述加成反應中對于β-苯甲?；┧嵫苌?Ⅱ)的濃度較好為0.1-20％。然而，由于在較低濃度下的反應速度慢，該濃度為1-20％較佳。為了控制反應，例如在早期加快反應而后有選擇性地獲得非對映體，也可以通過控制反應濃度來進行制備，例如在起先5小時內(nèi)濃度為2％，而后稀釋到1％使β-苯甲酰基丙烯酸衍生物(Ⅱ)和1-芳基乙胺衍生物(Ⅲ)之間進行反應。
由于上述加成反應在堿性條件下可被加速，因此可以在反應混合物中加入作為添加劑的堿。作為所述的堿，可以述及的例如有胺如三乙胺，三甲胺，二異丙胺，二氮雜二環(huán)辛烷等；堿金屬碳酸鹽如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉，碳酸鉀等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰等；堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈣，氫氧化鎂，氫氧化鋇等；過渡金屬氫氧化物如氫氧化鐵，氫氧化鋅等；氫氧化季銨如氫氧化四甲基銨，氫氧化四乙基銨，氫氧化芐基三甲基銨等。
在上述加成反應中，可以分離出所需的產(chǎn)物，即γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物(Ⅰ)，這可通過如過濾出在反應過程中沉淀的所生成的所需產(chǎn)物。過濾可以在加熱和濃縮反應混合物之后進行。進一步的提純可以用柱色譜或HPLC的分餾或使用如乙腈-水體系作為溶劑的重結晶來進行。也可以在上述加成反應后立刻往反應體系中加入諸如鹽酸或硫酸之類的酸使所述所需產(chǎn)物轉變成相應的鹽酸鹽，硫酸鹽等之后來分離該產(chǎn)物。
也可以在加入其量不小于經(jīng)上述加成反應生成的γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物(Ⅰ)當量的硫酸或鹽酸后進行下一還原步驟。
按本發(fā)明，上述高苯丙氨酸衍生物(Ⅳ)可通過使上述γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物(Ⅰ)進行還原反應制得作為所述還原反應所用的反應，可以述及的例如有在金屬催化劑存在下的催化還原反應；在金屬如鋅、鋅汞合金、汞或錫等存在下在酸性溶劑中進行的所謂的Clemmensen還原反應；使用肼的還原反應；使用氫化硅(silicon hydride)化合物的還原反應；包括將酮轉變成酮縮硫醇而后使用Raney鎳還原后者的還原反應；包括將酮轉變成相應的甲苯磺?；甓笥脷渑鸹c還原它的還原反應；包括一旦用金屬氫化物還原酮后在金屬催化劑存在下進行進一步還原的還原反應。
其中，在金屬催化劑存在下的催化還原反應由于廉價是較好的。
作為所述催化還原反應所用的金屬催化劑，可以述及的例如有鈀催化劑如鈀-碳，氫氧化鈀，氧化鈀，Pd-BaSO4,Pd-CaCO3,Pd-Al2O3，鈀-三苯基膦，Pd[P(C6H5)3]4,Lindlar催化劑，膠體鈀等；鉑催化劑如氧化鉑，鉑-碳等；鎳催化劑如Raney鎳等；鋅催化劑如鋅粉；等。其中鈀催化劑是較好的，原因是它們可以以高產(chǎn)率制成產(chǎn)物。從選擇性的角度來看，鈀-碳是特別好的。
在上述催化還原反應中，可以使用如下所述的還原劑。作為還原劑，可以述及的例如有氫；甲酸，甲酸鹽；金屬氫化物；金屬如鋅、鋅汞合金、汞、錫等；肼；氫化硅化合物；Raney鎳等。其中，氫、甲酸、甲酸鹽和金屬氫化物由于價廉因而是較好的。
作為所述的甲酸鹽，可以述及的例如有甲酸銨，甲酸鈉，三乙基甲酸銨等。
作為所述的金屬氫化物，可以述及的例如有氫硼化鈉，NaB(CN)H3等。
當在極性質(zhì)子溶劑中在如酸存在下時，上述還原反應可以緩和地進行，并獲得良好的產(chǎn)率。
作為所述酸，可以述及的例如有無機酸如硫酸，鹽酸和磷酸。相對于γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物(Ⅰ)，所述酸的添加量較好約為1-30當量。當該量低于1當量時，還原反應在某些情況下無法進行得達到令人滿意的程度。當該量超過30當量時，反應后處理變得復雜。
作為所述的極性質(zhì)子溶劑，可以述及的例如有水，醇，乙酸和它們的混合物。從可操作性的角度來看，醇溶劑如甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇是較好的。
作為上述還原反應的一個例子，下面例舉使用氫作為還原劑在含無機酸的醇溶劑中進行的反應。
往(αR,1R)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸中加入約1-100％的鈀-碳催化劑，使用氫作為還原劑和醇溶劑如乙醇作為溶劑，在酸如上述無機5酸存在下，在0-100℃，較好為5-70℃的溫度下在攪拌下使反應進行幾小時至80小時，這樣可以幾乎定量地轉變成(R)-對甲氧基高苯丙氨酸。也可以通過增加催化劑的用量來縮短反應時間。
在上述催化還原反應中，在γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物(Ⅰ)的α位上保持不對稱。因此，在α位上具有(S)構型的高苯丙氨酸衍生物可以從相應的具有(αS,1S)構型的γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物合成，而在α位上具有(R)構型的高苯丙氨酸衍生物可以從相應的具有(αR,1R)構型的γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物合成。
在上述催化還原反應完成后，分離催化劑，然后除去溶劑，可以獲得高純晶體的高苯丙氨酸衍生物(Ⅳ)。若需要的話，例如可以使用諸如乙醇-水體系的溶劑使之重結晶。而且，例如也可以使用諸如陽離子交換樹脂的離子交換樹脂或經(jīng)反相色譜法來提純它們。
上述獲得的光學活性高苯丙氨酸衍生物(Ⅳ)可經(jīng)合成肽中常用的常規(guī)方法，如?；确?、NCA法、活性酯法或混合酸酐法，或者在轉變成羥基形式后容易地制成上述ACE抑制劑。
按本發(fā)明，γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物(Ⅰ)可從價廉的β-苯甲?；┧嵫苌?Ⅱ)和光學活性的1-芳基乙胺衍生物(Ⅲ)通過采用Michael加成反應和為此的處理方法以非對映選擇性和非常高產(chǎn)率制得，而且所述衍生物(Ⅰ)可經(jīng)還原高產(chǎn)率地制成光學活性的高苯丙氨酸衍生物(Ⅳ)。
下述實施例進一步詳細地說明本發(fā)明。然而，它們決不限制本發(fā)明范圍。
實施例1將反式-對甲氧基-β-苯甲?；┧?206mg)溶于20mL乙醇中，將溫度調(diào)節(jié)到40℃。加入(R)-1-苯基乙胺(121mg,1當量)，在40℃時進行反應15小時。過濾除去所得的沉淀，從乙腈-水中重結晶，然后在真空下干燥，獲得170mg白色針狀晶體(αR,1R)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸(產(chǎn)率52％)。
TLC(硅膠)；Rf=0.55(正丁醇∶乙酸∶水=4∶1∶1)。
NMR(DMSO-d6,δ):7.9(d,J=7.5,2H),7.5(m,5H),7.1(d,J=7.5,2H),4.5(q,J=6.8,1H),3.9(s,3H),3.8(m,1H),3.6(m,2H),1.6(d,J=6.8,3H).
IR(KBr片,cm-1):1680,1600,1570,1380,1250,1180.
熔點160至161℃。
〔α〕20D=-90.2(c=0.051,MeOH∶1N H2SO4=3∶1,v/v).
元素分析實測值C,69.66；H,6.53；N,4.11；計算值C,69.71；H,6.47；N,4.28.
實施例2合成(αR,1R)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸和(αS,1R)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸將反式-對甲氧基-β-苯甲酰基丙烯酸(410mg)溶于20mL乙醇中，將溫度調(diào)節(jié)到20℃。加入(R)-1-苯基乙胺(240mg，1當量)，在20℃時進行反應15小時。過濾除去所得的沉淀，在真空下干燥，獲得白色沉淀的(αR,1R)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸和(αS,1R)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸的混合物，非對映體之比為6∶4。獲得370mg白色沉淀。按兩種非對映體的總量算，產(chǎn)率為56％。分離(αS,1R)型，并經(jīng)HPLC提純。
(αS,1R)型TLC(硅膠)；Rf=0.55(正丁醇∶乙酸∶水= 4∶1∶1)。
NMR(DMSO-d6,δ):7.9(d,J=7.5,2H),7.5(m,5H),7.1(d,J=7.5,2H),4.6(q,J=6.8,1H),3.9(s,3H),3.8(m,1H),3.6(m,2H),1.7(d,J=6.8,3H).
實施例3合成(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸將反式-對甲氧基-β-苯甲酰基丙烯酸(410mg)溶于20mL乙醇中，將溫度調(diào)節(jié)到40℃。加入(S)-1-苯基乙胺(240mg，1當量)，在40℃時進行反應5小時。在反應混合物中加入乙醇(20mL)，反應繼續(xù)再進行10小時。過濾除去所得的沉淀，在真空下干燥，獲得380mg白色沉淀的(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸。非對映體之比((αS,1S)型/(αR,1S)型)為不小于95/5(產(chǎn)率為58％)。從乙腈-水中重結晶過濾收集的沉淀，獲得白色針狀晶體(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸。
TLC(硅膠)；Rf=0.55(正丁醇∶乙酸∶水=4∶1∶1)。
NMR(DMSO-d6,δ):7.9(d,J=7.5,2H),7.5(m,5H),7.1(d,J=7.5,2H),4.5(q,J=6.8,1H),3.9(s,3H),3.8(m,1H),3.6(m,2H),1.6(d,J=6.8,3H).
IR(KBr片，cm-1):1680,1600,1570,1380,1250,1180.
熔點160至161℃。
〔α〕20D=+90.1(c=0.051,MeOH∶1N H2SO4=3∶1,v/v).
元素分析實測值C,69.76；H,6.35；N,4.12；計算值C,69.71；H,6.47；N,4.28.
實施例4合成(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸將反式-對甲氧基-β-苯甲?；┧?185mg)溶于10mL乙醇中，將溫度調(diào)節(jié)到40℃。加入(S)-1-苯基乙胺(121mg,1.1當量)，在40℃時進行反應15小時。過濾除去所得的沉淀，在真空下干燥，獲得210mg白色沉淀的(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸。產(chǎn)率為71％。非對映體之比((αS,1S)型/(αR,1S)型)為不小于95/5。
實施例5合成(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸將反式-對甲氧基-β-苯甲酰基丙烯酸(206mg)溶于10mL乙醇中，將溫度調(diào)節(jié)到40℃。加入(S)-1-苯基乙胺(109mg，0.9當量)，在40℃時進行反應15小時。過濾除去所得的沉淀，在真空下干燥，獲得165mg白色沉淀的(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸。產(chǎn)率為42％。(αS,1S)型與(αR,1S)型的非對映體之比約為85∶15。
實施例6-19合成(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸和(αR,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸將反式-對甲氧基-β-苯甲?；┧?20mg)溶于2mL表1所列的溶劑中，將溫度調(diào)節(jié)到40℃。加入(S)-1-苯基乙胺(13mg,1.1當量)，在40℃時進行反應15小時。將全部反應混合物加入18mL乙腈水溶液(乙腈∶緩沖溶液(pH2.5)=8∶2,v/v)中，用HPLC分析。獲得產(chǎn)率和非對映體之比如表1所列的(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸和(αR,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸。
在表1中，產(chǎn)率是對兩種非對映體的總量來說的。
表1
實施例20合成(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸將反式-對甲氧基-β-苯甲酰基丙烯酸(206mg)溶于20mL乙醇中，將溫度調(diào)節(jié)到50℃。加入(S)-1-苯基乙胺(135mg,1.1當量)，在50℃時進行反應15小時。過濾除去所得的沉淀，在真空下干燥，獲得255mg白色沉淀的(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸。產(chǎn)率為78％。非對映體之比((αS,1S)型/(αR,1S)型)為不小于95/5。
實施例21合成(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸將反式-對甲氧基-β-苯甲?；┧?500mg)溶于10mL乙醇中，將溫度調(diào)節(jié)到50℃。加入(S)-1-苯基乙胺(323mg,1.1當量)，在50℃時進行反應15小時。過濾除去所得的沉淀，在真空下干燥，獲得650mg白色沉淀的(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸。產(chǎn)率為83％。非對映體之比((αS,1S)型/(αR,1S)型)為不小于95/5。
實施例22合成(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸將反式-對甲氧基-β-苯甲?；┧?1.0g)溶于10mL乙醇中，將溫度調(diào)節(jié)到50℃。加入(S)-1-苯基乙胺(646mg,1.1當量)，在50℃時進行反應15小時。過濾除去所得的沉淀，在真空下干燥，獲得1.27 g白色沉淀的(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基高苯丙氨酸。產(chǎn)率為80％。非對映體之比((αS,1S)型/(αR,1S)型)為不小于95/5。
實施例23合成(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-高苯丙氨酸將反式-β-苯甲酰基丙烯酸(176mg)溶于20mL乙醇中，將溫度調(diào)節(jié)到50℃。加入(S)-1-苯基乙胺(121mg,1當量)，在50℃時進行反應15小時。過濾除去所得的沉淀，在真空下干燥，獲得240mg白色沉淀的(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-高苯丙氨酸和(αR,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-高苯丙氨酸的混合物，非對映體之比約為90∶10。產(chǎn)率為81％。從乙腈-水中重結晶獲得白色片狀晶體的(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-高苯丙氨酸。
TLC(硅膠)；Rf=0.50(正丁醇∶乙酸∶水=4∶1∶1)。
NMR(DMSO-d6,δ):7.9(d,J=7.3,2H),7.6(dd,J=7.3,7.8,1H),7.5(dd,J=7.3,7.8,2H),7.3(m,5H),4.6(q,J=6.8,1H),3.8(m,1H),3.6(m,2H),1.7(d,J=6.8,3H).
IR(KBr片，cm-1):1690,1630,1610,1570,1380.
熔點178至179℃(分解)。
α〕20D=+80.9(c=0.047,MeOH∶1N H2SO4=3∶1,v/v).
元素分析實測值C,72.84；H,6.53；N,4.80；計算值C,72.71；H,6.44；N,4.71.
實施例24合成(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對氯-高苯丙氨酸將反式-對氯-β-苯甲?；┧?210mg)溶于5mL乙醇中，將溫度調(diào)節(jié)到60℃。加入(S)-1-苯基乙胺(144mg,1.2當量)，在60℃時進行反應6小時。過濾除去所得的沉淀，在真空下干燥，獲得280mg白色沉淀的(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對氯-高苯丙氨酸。產(chǎn)率為85％。非對映體之比((αS,1S)型/(αR,1S)型)為不小于99/1。從乙腈-水中重結晶過濾收集的沉淀，獲得白色針狀晶體的(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對氯-高苯丙氨酸。
TLC(硅膠)；Rf=0.65(正丁醇∶乙酸∶水=4∶1∶1)。
NMR(DMSO-d6+三氟乙酸，δ):7.9(d,J=8.8,2H),7.6(d,J=8.8,2H),7.5(m,5H),4.6(q,J=6.8,1H),3.9(m,1H),3.6(m,2H),1.6(d,J=6.8,3H).
IR(KBr片，cm-1):1700,1630,1610,1580,1570,1370.
熔點172至174℃。
〔α〕20D=+24.0(c=0.10,CH3CN∶TFA=99∶1,v/v).
元素分析實測值C,65.01；H,5.53；N,4.32；計算值C,65.16；H,5.47；N,4.22.
實施例25合成(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲基-高苯丙氨酸將反式-對甲基-β-苯甲?；┧?190mg)溶于5mL乙醇中，將溫度調(diào)節(jié)到60℃。加入(S)-1-苯基乙胺(144mg,1.2當量)，在60℃時進行反應6小時。過濾除去所得的沉淀，在真空下干燥，獲得299mg白色沉淀的(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲基-高苯丙氨酸。產(chǎn)率為95％。非對映體之比((αS,1S)型/(αR,1S)型)為不小于97/3。從乙腈-水中重結晶過濾收集的沉淀，獲得白色針狀晶體的(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲基-高苯丙氨酸。
TLC(硅膠)；Rf=0.60(正丁醇∶乙酸∶水=4∶1∶1)。
NMR(DMSO-d6+三氟乙酸，δ):7.9(d,J=8.5,2H),7.5(m,5H),7.4(d,J=8.5,2H),4.6(q,J=6.4,1H),3.9(m,1H),3.6(m,2H),2.4(s,3H),1.6(d,J=6.4,3H).
IR(KBr片，cm-1):1680,1630,1610,1570,1560,1370.
熔點205至207℃。
〔α〕20D=+33.0(c=0.10,CH3CN∶TFA=99∶1,v/v).
元素分析實測值C,73.21；H,6.94；N,4.49；計算值C,73.29；H,6.80；N,4.50.
實施例26合成(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對硝基-高苯丙氨酸將反式-對硝基-β-苯甲?；┧?221mg)溶于5mL乙醇中，將溫度調(diào)節(jié)到60℃。加入(S)-1-苯基乙胺(144mg,1.2當量)，在60℃時進行反應6小時。過濾除去所得的沉淀，在真空下干燥，獲得290mg黃色沉淀的(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對硝基-高苯丙氨酸。產(chǎn)率為85％。非對映體之比((αS,1 S)型/(αR,1S)型)為不小于95/5。從乙腈-水中重結晶過濾收集的沉淀，獲得黃色針狀晶體的(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對硝基-高苯丙氨酸。
TLC(硅膠)；Rf=0.60(正丁醇∶乙酸∶水=4∶1∶1)。
NMR(DMSO-d6+三氟乙酸，δ):8.4(d,J=8.6,2H),8.2(d,J=8.6,2H),7.5(m,5H),4.6(q,J=6.8,1H),4.0(m,1H),3.7(m,2H),1.6(d,J=6.8,3H).
IR(KBr片，cm-1):1700,1630,1570,1520,1380,1350.
熔點152至154℃。
α〕20D=+23.0(c=0.10,CH3CN∶TFA=99∶1,v/v).
元素分析實測值C,63.28；H,5.36；N,8.06；計算值C,63.15；H,5.30；N,8.18.
實施例27合成(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對氟-高苯丙氨酸將反式-對氟-β-苯甲?；┧?194mg)溶于3mL甲醇中，將溫度調(diào)節(jié)到60℃。加入(S)-1-苯基乙胺(144mg,1.2當量)，在60℃時進行反應6小時。過濾除去所得的沉淀，在真空下干燥，獲得190mg白色沉淀的(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對氟-高苯丙氨酸。產(chǎn)率為70％。非對映體之比((αS,1S)型/(αR,1S)型)為不小于90/10。從乙腈-水中重結晶過濾收集的沉淀，獲得白色針狀晶體的(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對氟-高苯丙氨酸。
TLC(硅膠)；Rf=0.65(正丁醇∶乙酸∶水=4∶1∶1)。
NMR(DMSO-d6+三氟乙酸，δ):8.0(dd,J=8.3,5.6,2H),7.5(m,5H),7.4(dd,J=8.3,8.3,2H),4.6(q,J=6.8,1H),4.0(m,1H),3.6(m,2H),1.6(d,J=6.8,3H)。IR(KBr片，cm-1):1700,1650,1600,1350,1290,1220,1160.
熔點175至177℃。
〔α〕20D=+26.0(c=0.10,CH3CN∶TFA=99∶1,v/v).
元素分析實測值C,68.65；H,5.67；N,4.29；計算值C,68.56；H,5.75；N,4.44.
實施例28合成(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對苯基-高苯丙氨酸將反式-對苯基-β-苯甲?；┧?252mg)溶于5mL甲醇中，將溫度調(diào)節(jié)到60℃。加入(S)-1-苯基乙胺(144mg,1.2當量)，在60℃時進行反應6小時。過濾除去所得的沉淀，在真空下干燥，獲得320mg白色沉淀的(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對苯基-高苯丙氨酸。產(chǎn)率為87％。非對映體之比((αS,1S)型/(αR,1S)型)為不小于95/5。從乙腈-水中重結晶過濾收集的沉淀，獲得白色針狀晶體的(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對苯基-高苯丙氨酸。
TLC(硅膠)；Rf=0.80(正丁醇∶乙酸∶水=4∶1∶1)。
NMR(DMSO-d6+三氟乙酸，δ):8.0(d,J=8.2,2H),7.9(d,J=8.2,2H),7.8(d,J=8.3,2H),7.5(m,8H),4.6(q,J=6.8,1H),4.0(m,1H),3.7(m,2H),1.6(d,J=6.8,3H).
IR(KBr片，cm-1):1680,1640,1620,1510,1380.
熔點183至185℃。
〔α〕20D=+42.0(c=0.10,CH3CN∶TFA=99∶1,v/v).
元素分析實測值C,77.24；H,.6.11；N,3.91；計算值C,77.19；H,6.21；N,3.75.
實施例29合成(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對，間-二甲氧基-高苯丙氨酸將反式-對，間-二甲氧基-β-苯甲?；┧?236mg)溶于5mL甲醇中，將溫度調(diào)節(jié)到60℃。加入(S)-1-苯基乙胺(144mg,1.2當量)，在60℃時進行反應6小時。過濾除去所得的沉淀，在真空下干燥，獲得286mg白色沉淀的(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對，間-二甲氧基-高苯丙氨酸。產(chǎn)率為80％。非對映體之比((αS,1S)型/(αR,1S)型)為不小于95/5。從乙腈-水中重結晶過濾收集的沉淀，獲得白色針狀晶體的(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對，間-二甲氧基-高苯丙氨酸。
TLC(硅膠)；Rf=0.70(正丁醇∶乙酸∶水=4∶1∶1)。
NMR(DMSO-d6+三氟乙酸，δ):7.6(d,J=8.5,1H),7.5(m,5H),7.1(d,J=8.5,2H),4.6(q,J=6.8,1H),3.9(m,1H),3.9(s,3H),3.8(s,3H),3.6(m,2H),1.6(d,J=6.8,3H).
IR(KBr片，cm-1):1680,1620,1590,1570,1510,1460,1420,1380,1270.
熔點171至173℃。
〔α〕20D=+34.0(c=0.10,CH3CN∶TFA=99∶1,v/v)。
元素分析實測值C,67.08；H,6.66；N,3.83；計算值C,67.11；H,6.49；N,3.92.
實施例30合成(R)-對甲氧基-高苯丙氨酸在10mL乙醇中加入10mL0.5N的硫酸，并加入327mg(αR,1R)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基-高苯丙氨酸，使之溶解于其中。在此混合溶液中加入50mg10％的鈀-碳，在20℃和常壓下在攪拌下進行氫化。反應后，在抽吸下過濾除去催化劑，蒸餾除去溶劑，使這樣獲得的白色固體經(jīng)反相HPLC，獲得105mg(R)-對甲氧基-高苯丙氨酸。產(chǎn)率為50％。
TLC(硅膠)；Rf=0.37(正丁醇∶乙酸∶水=4∶1∶1)。
NMR(D2O,HCl型，δ):7.1(d,J=7.3,2H),6.8(d,J=7.3,2H),3.9(t,J=6.8,1H),3.7(s,3H),2.6(m,2H),2.1(m,2H).
熔點234℃。
〔α〕20D=-30.6(c=0.1,5M HCl).
上述數(shù)據(jù)與在日本化學學會公報(Bulletin of the Chemical Society of Japan)第55卷，918頁(1982)上所述方法合成的(R)-對甲氧基-高苯丙氨酸的數(shù)據(jù)完全相符。
實施例31合成(S)-對甲氧基-高苯丙氨酸在10mL乙醇中加入10mL0.5N的硫酸，并加入163mg(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-對甲氧基-高苯丙氨酸，使之溶解于其中。在此混合溶液中加入40mg10％的鈀-碳，在50℃和5個大氣壓下在攪拌下進行氫化。反應后，在抽吸下過濾除去催化劑，蒸餾除去溶劑，從乙醇-水中重結晶所得的固體，獲得84mg白色立方晶體的(S)-對甲氧基-高苯丙氨酸。產(chǎn)率為80％。
TLC(硅膠)；Rf=0.37(正丁醇∶乙酸∶水=4∶1∶1)。
NMR(D2O,HCl型，δ):7.1(d,J=7.3,2H),6.8(d,J=7.3,2H),3.9(t,J=6.8,1H),3.7(s,3H),2.6(m,2H),2.1(m,2H).
熔點234℃。
(α〕20D=+30.8(c=0.1,5MHCl).
上述數(shù)據(jù)與在日本化學學會公報第55卷，918頁(1982)上所述方法合成的(S)-對甲氧基-高苯丙氨酸的數(shù)據(jù)完全相符。
實施例32合成(S)-高苯丙氨酸在10mL乙醇中加入10mL0.5N的硫酸，并加入298mg(αS,1S)-N-(1-苯乙基)-γ-氧代-高苯丙氨酸，使之溶解于其中。在此混合溶液中加入30mg10％的鈀-碳，在20℃和5個大氣壓下在攪拌下進行氫化。反應后，在抽吸下過濾除去催化劑，蒸餾除去溶劑，從乙醇-水中重結晶所得的固體，獲得125mg白色針狀晶體的(S)-高苯丙氨酸。產(chǎn)率為70％。
TLC(硅膠)；Rf=0.34(正丁醇∶乙酸∶水=4∶l∶1)。
NMR(D2O,HCl型，δ):7.2(m,5H),3.9(t,J=6.8,1H),2.6(m,2H),2.1(m,2H).
在經(jīng)有機化學雜志(Joumal of Organic Chemistry)第55卷，5567頁(1990)上所述方法轉變成甲酯之后測量旋光度。
〔α〕20D=+44.5(c=0.1,0.1MHCl).
上述數(shù)據(jù)與在生物化學雜志(Joumal of Biological Chemistry)第122卷，348號(1937-1938頁)上所述方法制成的(S)-高苯丙氨酸的數(shù)據(jù)完全相符。
工業(yè)應用本發(fā)明的γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物如上所述，因而光學活性的高苯丙氨酸衍生物(Ⅳ)可經(jīng)費用節(jié)省并且有效的制備方法制得。
權利要求
1．一種制備下述通式(Ⅳ)的高苯丙氨酸衍生物的方法 其中X1和X2相同或不同，它們分別代表氫原子，含1-7個碳原子的烷基，含6-10個碳原子的芳基，含7-10個碳原子的芳烷基，羥基，鹵原子，氰基，三氟甲基，含1-4個碳原子的烷氧基，含1-4個碳原子的烷硫基或硝基，所述方法包括使通式(Ⅰ)的γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物進行還原反應 其中X1和X2相同或不同，它們分別代表氫原子，含1-7個碳原子的烷基，含6-10個碳原子的芳基，含7-10個碳原子的芳烷基，羥基，鹵原子，氰基，三氟甲基，含1-4個碳原子的烷氧基，含1-4個碳原子的烷硫基或硝基；R代表苯基，取代的苯基或萘基。
2．如權利要求1所述的制備高苯丙氨酸衍生物的方法，其中使用構型為(αR,1R)的γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物來制備相應的在α位上具有(R)構型的高苯丙氨酸衍生物。
3．如權利要求1所述的制備高苯丙氨酸衍生物的方法，其中使用構型為(αS,1S)的γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物來制備相應的在α位上具有(S)構型的高苯丙氨酸衍生物。
4．如權利要求1、2或3所述的制備高苯丙氨酸衍生物的方法，其中還原反應是在金屬催化劑存在下進行的。
5．如權利要求1、2或3所述的制備高苯丙氨酸衍生物的方法，其中使用氫作為還原劑。
6．如權利要求1、2或3所述的制備高苯丙氨酸衍生物的方法，其中使用甲酸鹽作為還原劑。
7．如權利要求4所述的制備高苯丙氨酸衍生物的方法，其中金屬催化劑是鈀催化劑。
8．如權利要求1、2或3所述的制備高苯丙氨酸衍生物的方法，其中還原反應在含有無機酸的醇溶劑中進行。
9．一種制備下述通式(Ⅳ)的高苯丙氨酸衍生物的方法 其中X1和X2相同或不同，它們分別代表氫原子，含1-7個碳原子的烷基，含6-10個碳原子的芳基，含7-10個碳原子的芳烷基，羥基，鹵原子，氰基，三氟甲基，含1-4個碳原子的烷氧基，含1-4個碳原子的烷硫基或硝基，所述方法包括將通式(Ⅱ)的β-苯甲?；┧嵫苌锱c通式(Ⅲ)的1-芳基乙胺衍生物進行反應， 其中X1和X2相同或不同，它們分別代表氫原子，含1-7個碳原子的烷基，含6-10個碳原子的芳基，含7-10個碳原子的芳烷基，羥基，鹵原子，氰基，三氟甲基，含1-4個碳原子的烷氧基，含1-4個碳原子的烷硫基或硝基， 其中R代表苯基，取代的苯基或萘基，而后使所得的通式(Ⅰ)的γ-氧代-高苯丙氨酸衍生物進行還原反應 其中X1和X2相同或不同，它們分別代表氫原子，含1-7個碳原子的烷基，含6-10個碳原子的芳基，含7-10個碳原子的芳烷基，羥基，鹵原子，氰基，三氟甲基，含1-4個碳原子的烷氧基，含1-4個碳原子的烷硫基或硝基；R代表苯基，取代的苯基或萘基。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備光學活性的通式(Ⅳ)高苯丙氨酸衍生物的費用節(jié)省并且有效的方法,其中間體和它的制備方法。本發(fā)明涉及一種制備通式(Ⅳ)的高苯丙氨酸衍生物的方法,該方法包括將通式(Ⅱ)的β－苯甲?；┧嵫苌锱c通式(Ⅲ)的1－芳基乙胺衍生物進行反應,而后還原所得的通式(Ⅰ)的γ－氧代－高苯丙氨酸衍生物。
文檔編號C07B61/00GK1321636SQ01116830
公開日2001年11月14日 申請日期1998年2月13日 優(yōu)先權日1997年2月14日
發(fā)明者山田正彥, 長嶋伸夫, 長谷川淳三 申請人:鐘淵化學工業(yè)株式會社