專利名稱：一種負載紫杉醇緩釋納米纖維及其制備方法和應用的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬納米纖維制備領域，特別是涉及一種負載紫杉醇緩釋納米纖維及其制備方法 和應用。
技術(shù)背景紫杉醇(Paclitaxel,商品名為taxol)是從紫杉或紅豆杉樹中提取的一種天然抗癌原 料藥，為白色晶體粉末、不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有機溶劑。其抗腫瘤機制是通過 誘導和促使微管蛋白聚合成微管，同時抑制所形成微管的解聚，產(chǎn)生穩(wěn)定的微管束。使微 管束的正常動態(tài)再生受阻，細胞在有絲分裂時不能形成正常的有絲分裂紡錘體，從而抑制 了細胞分裂和增殖。其獨特抗腫瘤作用機制對乳腺癌、卵巢癌和非小細胞癌等有獨特的治 療作用，臨床上已作為一線抗癌藥而廣泛應用。也是繼環(huán)磷酰胺、阿霉素、順鉬后又一重 要的抗腫瘤藥物。但像其它許多抗癌藥一樣，紫杉醇在水中的溶解性(《0.5 mg/1)非常 差，目前臨床上使用的紫杉醇注射液是將紫杉醇溶解在l:l的聚氧乙烯改性的蓖蔴油(商 品名CremophorEL)和乙醇的混合溶液中，注射前用生理鹽水稀釋5-20倍。但是Cremophor EL往往會引起強烈的副反應，如超過敏反應、腎毒性、神經(jīng)毒性及心臟毒性等，嚴重時可 能導致死亡。且隨劑量增加，毒副作用有增大的趨勢。因此限制了紫杉醇的臨床應用。近年來，為降低紫杉醇注射劑引起的不良臨床反應，人們嘗試使用納米纖維作為紫杉 醇的釋放載體。如使用聚乳酸(PLLA)、乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)和聚己內(nèi)酯(PCL) 等制備聚合物和紫杉醇的混紡納米纖維。但這些由藥物和聚合物簡單混合電紡制備的納米 纖維，由于電紡過程導致的快速相分離，藥物容易分布在纖維表面或聚集在一起，并導致 藥物的突釋。這種釋藥模式在口服給藥中可能會引起副作用和降低藥物的療效，對于紫杉 醇這類抗癌藥的利用是不利的。采用同軸靜電紡絲制備紫杉醇的載藥體系可克服傳統(tǒng)靜電 紡絲的缺點，實現(xiàn)藥物的受控釋放。同軸共紡纖維具有較好的殼一芯結(jié)構(gòu)，形成類似儲庫 型的藥物釋放裝置，更適合長期、小劑量的紫杉醇緩慢釋放。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種負載紫杉醇緩釋納米纖維及其制備方法和應 用，本發(fā)明所制得載藥納米纖維組成的納米控釋系統(tǒng)，有效的控制藥物的緩慢釋放，而生 物可降解高分子材料則自行降解，這樣使得純紫杉醇藥物直接作用于細胞、抑制細胞的增 值，減低毒副作用，達到治療的目的。 本發(fā)明的一種負載紫杉醇緩釋納米纖維，其組份包括生物可降解高分子材料和純紫杉醇，其摩爾比為1.33-10，該納米纖維直徑為90nm—1.44um，其載藥量可在0-100%范圍 內(nèi)調(diào)節(jié)。所述的生物可降解高分子材料為聚乳酸(PLA)、聚氨酯(PU)、聚e-己內(nèi)酯(PCL)、聚 乙交酯(PGA)、乙交酯與丙交酯共聚物(PLGA)、丙交酯與己內(nèi)酯共聚物[P(LLA-CL)]中的一 種或幾種，或這些聚合物的嵌段共聚物；所述的聚乳酸PLA溶液的質(zhì)量濃度為0. 06克/毫升，納米纖維的平均直徑為175mm;所述的聚e-己內(nèi)酯(PCL)溶液的質(zhì)量濃度為0.04克/毫升，納米纖維的平均直徑為 90nm;所述的丙交酯與己內(nèi)酯共聚物[P(LLA-CL)]的共混溶液的質(zhì)量濃度為0. 08克/毫升， 納米纖維的平均直徑為1. 43Mm，載藥量為7%;所述的乙交酯與丙交酯共聚物(PLGA)的共混溶液的質(zhì)量濃度為0.10克/毫升，納米 纖維的平均直徑為1.42Mm;所述的聚乙交酯(PGA)溶液的質(zhì)量濃度為0.07克/毫升，納米纖維的平均直徑為 800咖；所述的聚氨酯(PU)溶液的質(zhì)量濃度為0.09克/毫升，納米纖維的平均直徑為900nm; 本發(fā)明的一種負載紫杉醇緩釋納米纖維的制備方法，包括(1) 將生物可降解材料高分子溶解于有機溶劑中，攪拌至完全溶解，得到質(zhì)量百分 比濃度為4%-10%殼層紡絲溶液A;(2) 將純紫杉醇白色粉末溶解于三氟乙醇，攪拌至完全溶解，得到質(zhì)量濃度為 10-30mg/ml的芯層紡絲溶液B;(3) 將澄清透明溶液A和B分別加入兩個注射器中，控制殼層紡絲溶液的推進速率 為0. 4-1. 2ml/h，芯層紡絲溶液的推進速率為0. 2-0. 8ml/h，使靜電發(fā)生器電壓為10-30KV， 調(diào)節(jié)接地鋁箔和噴絲針頭之間的接收距離為10-40cm，采用同軸靜電紡絲技術(shù)得到無序載 藥納米纖維材料。所述步驟(1)的有機溶劑為氯仿、二氯甲垸、三氟乙醇、六氟異丙醇、丙酮中的一 種或幾種的混合溶劑；所述的負載紫杉醇緩釋納米纖維在制備治療惡性腫瘤藥物中的應用。 有益效果(1)本發(fā)明所制得載藥納米纖維組成的納米控釋系統(tǒng)，有效的控制藥物的緩慢釋放，
而生物可降解高分子材料則自行降解，這樣使得純紫杉醇藥物直接作用于細胞、抑制細胞 的增值，減低毒副作用，達到治療的目的；(2)該制備工藝簡單，設備成本低且提高了材料的力學性能。


圖1是同軸共紡載紫杉醇纖維；圖2是同軸共紡載紫杉醇纖維透射電鏡照片；圖3是載7. 3%紫杉醇的P(LLA-CL)纖維在PBS緩沖液中的緩釋行為； 圖4是載紫杉醇納米纖維膜對Hela腫瘤細胞的抑制效果照片。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領域技術(shù) 人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限 定的范圍。實施例1(1) 配制聚乳酸(PLA)濃度為0.06克/毫升的溶液，所用溶劑是六氟異丙醇、三氟乙 醇或氯仿和丙酮的混合溶劑；(2) 配制紫杉醇濃度為10毫克/毫升的溶液，所用溶劑為三氟乙醇；(3) 在(1)溶液加入2.5ml的外層注射器，(2)溶液加入2.5ml的內(nèi)層注射器，調(diào) 節(jié)內(nèi)外層速率分別為0.2毫升/小時和0.4毫升/小時，采用由9號針頭制成直角平口作為內(nèi) 層噴絲口，外層噴絲口為10mm，施加電壓為15KV,用接地的鋁箔在在針尖正下方10cm 處接受纖維絲。所得載藥纖維的平均直徑175mm，見圖1。實施例2(1) 配制聚e-己內(nèi)酯(PCL)濃度為0.04克/毫升的溶液，所用溶劑是六氟異丙醇、三氟乙 醇或氯仿和丙酮的混合溶劑；(2) 配制紫杉醇濃度為10毫克/毫升的溶液，所用溶劑為三氟乙醇；(3) 在(1)溶液加入2.5ml的外層注射器，(2)溶液加入2.5ml的內(nèi)層注射器，調(diào)節(jié)內(nèi) 外層速率分別為0.3毫升/小時和0.5毫升/小時，采用由9號針頭制成直角平口作為內(nèi)層噴 絲口，外層噴絲口為10mm，施加電壓為12KV，用接地的鋁箔在在針尖正下方15cm處接
受纖維絲。所得載藥纖維的平均直徑90nm，透射電子顯微鏡(TEM)測試結(jié)果見圖2。實施例3(1) 配制丙交酯與己內(nèi)酯共聚物[P(LLA-CL)]為0.08克/毫升的溶液，所用溶劑是六氟異丙 醇、三氣乙醇或氯仿和丙酮的混合溶劑；(2) 配制紫杉醇濃度為19毫克/毫升的溶液，所用溶劑為三氟乙醇；(3) 在(1)溶液加入2.5ml的外層注射器，(2)溶液加入2.5ml的內(nèi)層注射器，調(diào)節(jié)內(nèi) 外層速率分別為0.4毫升/小時和1.2毫升/小時，采用由9號針頭制成直角平口作為內(nèi)層噴 絲口，外層噴絲口為10mm，施加電壓為20KV，用接地的鋁箔在在針尖正下方19cm處接 受纖維絲。所得載藥纖維的平均直徑1.43pm,所制得載藥纖維的載藥量為7%和包封率為96.9%。 所制得載藥纖維在PBS緩沖液中的緩釋行為見圖3，紫杉醇緩釋納米纖維在體外培養(yǎng)抑制 細胞Hela細胞的照片見圖4。實施例4(1) 配制乙交酯與丙交酯共聚物(PLGA)為0.10克/毫升的溶液，所用溶劑是六氟異丙醇、 三氟乙醇或氯仿和丙酮的混合溶劑；(2) 配制紫杉醇濃度為22毫克/毫升的溶液，所用溶劑為三氟乙醇；(3) 在(1)溶液加入2.5ml的外層注射器，(2)溶液加入2.5ml的內(nèi)層注射器，調(diào)節(jié)內(nèi) 外層速率分別為0.4毫升/小時和0.8毫升/小時，采用由9號針頭制成直角平口作為內(nèi)層噴 絲口，外層噴絲口為10mm，施加電壓為21KV,用接地的鋁箔在在針尖正下方28cm處接 受纖維絲。所得載藥纖維的平均直徑1.42pm。實施例5(1) 配制聚乙交酯(PGA)為0.07克/毫升的溶液，所用溶劑是六氟異丙醇、三氟乙醇或氯 仿和丙酮的混合溶劑；(2) 配制紫杉醇濃度為24毫克/毫升的溶液，所用溶劑為三氟乙醇；(3) 在(1)溶液加入2.5ml的外層注射器，(2)溶液加入2.5ml的內(nèi)層注射器，調(diào)節(jié)內(nèi) 外層速率分別為0.5毫升/小時和0.9毫升/小時，采用由9號針頭制成直角平口作為內(nèi)層噴 絲口，外層噴絲口為10mm，施加電壓為20KV，用接地的鋁箔在在針尖正下方18cm處接 受纖維絲。所得載藥纖維的平均直徑800nm。實施例6(1) 配制聚氨酯(PU)為0.09克/毫升的溶液，所用溶劑是六氟異丙醇、三氟乙醇或氯仿和 丙酮的混合溶劑；(2) 配制紫杉醇濃度為28毫克/毫升的溶液，所用溶劑為三氟乙醇；(3) 將(1)溶液加入2.5ml的外層注射器，(2)溶液加入2.5ml的內(nèi)層注射器，調(diào)節(jié)內(nèi) 外層速率分別為0.6毫升/小時和1.0毫升/小時，采用由9號針頭制成直角平口作為內(nèi)層噴 絲口，外層噴絲口為10mm，施加電壓為18KV，用接地的鋁箔在在針尖正下方14cm處接 受纖維絲。所得載藥纖維的平均直徑900nm。
權(quán)利要求
1. 一種負載紫杉醇緩釋納米纖維，其組份包括生物可降解高分子材料和純紫杉醇，其摩爾比為1.33-10，該納米纖維直徑為90nm—1.44μm，其載藥量在0-100％范圍內(nèi)調(diào)節(jié)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種負載紫杉醇緩釋納米纖維，其特征在于所述的生物可降解 高分子材料為聚乳酸PLA、聚氨酯PU、聚e-己內(nèi)酯PCL、聚乙交酯PGA、乙交酯與丙交 酯共聚物PLGA、丙交酯與己內(nèi)酯共聚物P(LLA-CL)中的一種或幾種，或這些聚合物的嵌 段共聚物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種負載紫杉醇緩釋納米纖維，其特征在于所述的聚乳酸PLA 溶液的質(zhì)量濃度為0.06克/毫升，納米纖維的平均直徑為175mm。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種負載紫杉醇緩釋納米纖維，其特征在于所述的聚"己內(nèi) 酯(PCL)溶液的質(zhì)量濃度為0.04克/毫升，納米纖維的平均直徑為90nm。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種負載紫杉醇緩釋納米纖維，其特征在于所述的丙交酯與己 內(nèi)酯共聚物[P(LLA-CL)]的共混溶液的質(zhì)量濃度為0.08克/毫升，納米纖維的平均直徑為 1.43pm，載藥量為7%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種負載紫杉醇緩釋納米纖維，其特征在于所述的乙交酯與丙 交酯共聚物(PLGA)的共混溶液的質(zhì)量濃度為0.10克/毫升，納米纖維的平均直徑為 1.42pm。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種負載紫杉醇緩釋納米纖維，其特征在于所述的聚乙交酯 (PGA)溶液的質(zhì)量濃度為0.07克/毫升，納米纖維的平均直徑為800nm。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種負載紫杉醇緩釋納米纖維，其特征在于所述的聚氨酯(PU) 溶液的質(zhì)量濃度為0.09克/毫升，納米纖維的平均直徑為900nm。
9. 一種負載紫杉醇緩釋納米纖維的制備方法，包括(1) 將上述生物可降解高分子材料溶解于有機溶劑中，攪拌至完全溶解，得到質(zhì)量 百分比濃度為4%~10%殼層紡絲溶液A;(2) 將純紫杉醇白色粉末溶解于三氟乙醇，攪拌至完全溶解，得到質(zhì)量濃度為 10~30mg/ml的芯層紡絲溶液B;(3) 將澄清透明溶液A和B分別加入兩個注射器中，控制殼層紡絲溶液的推進速率 為0.4-1.2ml/h，芯層紡絲溶液的推進速率為0.2-0.8ml/h，使靜電發(fā)生器電壓為10-30KV， 調(diào)節(jié)接地鋁箔和噴絲針頭之間的接收距離為10-40cm，采用同軸靜電紡絲技術(shù)得到無序載 藥納米纖維材料。
10. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種負載紫杉醇緩釋納米纖維的制備方法，其特征在于所述 斷裝置，其特征在于所述發(fā)光二極管還串聯(lián)一個電阻。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至8任一所述的超聲診斷儀探頭控制模塊通道 連通性診斷裝置，其特征在于需要測試的探頭控制模塊設為控制128 個探頭陣元的探頭控制板。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種負載紫杉醇緩釋納米纖維材料，其組份包括生物可降解高分子材料和純紫杉醇，其摩爾比為1.33-10，該納米纖維直徑為90nm-1.44μm，其載藥量可在0-100％范圍內(nèi)調(diào)節(jié)；其制備包括(1)將生物可降解材料高分子溶解于有機溶劑，攪拌至完全溶解，得到殼層紡絲溶液A；(2)將純紫杉醇白色粉末溶解于三氟乙醇，攪拌至完全溶解，得到芯層紡絲溶液B；(3)將澄清透明溶液A和B分別加入兩個注射器中，調(diào)節(jié)微量注射泵的速率、靜電發(fā)生器電壓以及接地鋁箔和噴絲針頭之間的接收距離，采用同軸靜電紡絲技術(shù)得到無序載藥納米纖維。本發(fā)明所制得載藥納米纖維組成的納米控釋系統(tǒng)，有效的控制藥物的緩慢釋放，應用于制備治療惡性腫瘤藥物中。
文檔編號D01F6/78GK101396337SQ20081020176
公開日2009年4月1日 申請日期2008年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月24日
發(fā)明者劉曉鋒, 張鵬云, 莫秀梅, 高蔡玖, 黃慧華 申請人:東華大學