雪草酸氨了H醇鹽lOmg、單硬脂酸甘油醋lOmg、泊洛沙姆500mg、無水己 醇2ml
[0052] 按上述處方稱取積雪草酸氨了H醇鹽和單硬脂酸甘油醋，加入無水己醇，于75°C 加熱使完全溶解，作為油相；另稱取上述處方量泊洛沙姆，完全溶于20ml去離子水中，作為 水相；將水相置于75°C、75化pm轉速攬拌的水浴中，W 4ml/min的速度緩慢滴加油化并繼 續(xù)攬拌40min，即刻轉移至冰水浴中，并繼續(xù)同速度攬拌15min，經0. 45 U m微孔濾膜濾過， 即得積雪草酸氨了H醇鹽固體脂質納米粒的水分散液。
[0053] 經測定，該固體脂質納米粒粒徑為239. 5± 1. 7皿(Nicomp-380/ZLS)
[0054] 藥物包封率為61. 8 + 5. 7 % (包封率二納米粒中藥物量（mg)/投藥量 (mg) XlOO % )
[0055] 載藥量為30. 9 + 2. 8% (載藥量二納米粒中藥物量（mg)/納米?？傊?(mg) XlOO % )
[0056] 實施例4
[0057] 配方；積雪草酸氨了S醇鹽lOmg、單硬脂酸甘油醋50mg、泊洛沙姆275mg、無水己 醇Iml
[0058] 按上述處方稱取積雪草酸氨了H醇鹽和單硬脂酸甘油醋，加入無水己醇，于75C 加熱使完全溶解，作為油相；另稱取上述處方量泊洛沙姆，完全溶于20ml去離子水中，作為 水相；將水相置于75°C、75化pm轉速攬拌的水浴中，W 4ml/min的速度緩慢滴加油化并繼 續(xù)攬拌40min，即刻轉移至冰水浴中，并繼續(xù)同速度攬拌15min，經0. 45 U m微孔濾膜濾過， 即得積雪草酸氨了H醇鹽固體脂質納米粒的水分散液。
[0059] 經測定，該固體脂質納米粒粒徑為504. 2 + 3. 2皿(Nicomp-380/ZLS)
[0060] 藥物包封率為75. 2 + 4. 1 % (包封率二納米粒中藥物量（mg)/投藥量 (mg) X 100% )
[0061] 載藥量為12. 5 + 0. 7% (載藥量二納米粒中藥物量（mg) /納米?？傊?(mg) X 100% )
[00的]實施例5
[0063] 配方；積雪草酸氨了H醇鹽lOmg、單硬脂酸甘油醋50mg、油酸20mg、泊洛沙姆 500mg、無水己醇2ml
[0064] 按上述處方稱取積雪草酸氨了 H醇鹽、單硬脂酸甘油醋和油酸，加入無水己醇，于 75C加熱使完全溶解，作為油相；另稱取上述處方量泊洛沙姆，完全溶于20ml去離子水中， 作為水相；將水相置于、750巧m轉速攬拌的水浴中，W 4ml/min的速度緩慢滴加油相，并繼 續(xù)攬拌40min，即刻轉移至冰水浴中，并繼續(xù)同速度攬拌15min，經0. 45 U m微孔濾膜濾過， 即得積雪草酸氨了H醇鹽固體脂質納米粒的水分散液。
[0065] 經測定，該固體脂質納米粒粒徑為429. 1 ±5. 7皿(Nicomp-380/ZLS)
[0066] 藥物包封率為80. 1 + 2. 3 % (包封率二納米粒中藥物量（mg)/投藥量 (mg) X 100% )
[0067] 載藥量為11.6 + 2.0% (載藥量二納米粒中藥物量（mg) /納米?？傊?(mg) X 100% )
[006引 實施例6
[0069] 配方；積雪草酸氨了H醇鹽10mg、H硬脂酸甘油醋50mg、油酸20mg、泊洛沙姆 500mg、無水己醇2ml
[0070] 按上述處方稱取積雪草酸氨了 H醇鹽、H硬脂酸甘油醋和油酸，加入無水己醇，于 75C加熱使完全溶解，作為油相；另稱取上述處方量泊洛沙姆，完全溶于20ml去離子水中， 作為水相；將水相置于75°C、750巧m轉速攬拌的水浴中，W 4ml/min的速度緩慢滴加油相， 并繼續(xù)攬拌40min，即刻轉移至冰水浴中，并繼續(xù)同速度攬拌15min，經0. 45 U m微孔濾膜濾 過，即得積雪草酸氨了H醇鹽固體脂質納米粒的水分散液。
[0071] 經測定，該固體脂質納米粒粒徑為502. 1 + 12. lnm(Nicomp-380/ZLS)
[0072] 藥物包封率為83. 8 + 4. 8 % (包封率二納米粒中藥物量（mg)/投藥量 (mg) XlOO % )
[007引載藥量為12. 2±1. 8 % (載藥量二納米粒中藥物量（mg)/納米?？傊?(mg) XlOO % )
[0074] 效果實施例1
[0075] 雪草酸氨了 H醇鹽固體脂質納米粒體外釋放行為的檢測
[0076] W含0. 5 %十二烷基硫酸鋼（SD巧的水溶液作為釋放介質，取積雪草酸氨了H醇 鹽游離藥物水溶液或雪草酸氨了H醇鹽固體脂質納米粒水分散液，轉入已處理的透析袋 中，扎緊透析袋兩端，置于15ml釋放介質中，再將整個體系置于37C，IOOrpm的搖床中，定 時取樣0. 5ml，并立即補加等體積的轉運介質。取出的樣品，經HPLC分析后，計算累積釋放 率并繪制體外累積釋藥曲線。
[0077] 結果顯示，游離藥物溶液在第化已釋放90 %，納米粒分散液釋放85 %需要7化左 右，納米粒相對于游離藥物而言，有明顯的緩釋效果（圖4)。
[007引效果實施例2
[0079] 積雪草酸氨了H醇鹽固體脂質納米粒大鼠口服生物利用度研究
[0080] 取禁食1化的健康SD大鼠（220-80g)，隨機分成2組，每組5化分別灌胃給予積 雪草酸氨了H醇鹽的CMC-Na混懸液和固體脂質納米粒水分散液，定時從大鼠眼眶取血至 肝素鋼處理過的管中，離必分離血漿，血漿樣品液液萃取后，由HPLC/MS/MS測定血藥濃度， 繪制藥時曲線（圖5)，并由DAS軟件計算藥動學參數，主要參數見表1。
[0081] 結果顯示，與游離藥物組相比，積雪草酸氨了 H醇鹽固體脂質納米粒組的最大血 藥濃度Cm。,和曲線下面積AUC。^"顯著增加，平均滯留時間延長（**表示P <0.01)。表明 固體脂質納米粒能提高積雪草酸氨了H醇鹽在大鼠中的口服生物利用度。
[0082] 表1 ;游離藥物組與納米粒組大鼠灌胃主要藥動學參數

【主權項】
1. 一種積雪草酸氨丁三醇鹽脂質納米粒制劑的制備方法，包括如下步驟： (1) 將積雪草酸氨丁三醇鹽和脂質以1:1-1:7的質量比加入至無水乙醇進行溶解，作 為油相；其中，所述的脂質為固體脂質，或，固體脂質和液體脂質的混合脂質； (2) 將表面活性劑溶于水中，作為水相； 步驟⑴和⑵順序不分先后； (3) 將所述油相滴入至進行攪拌的所述水相中一起攪拌，直至所述無水乙醇完全揮發(fā)， 即可。2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述積雪草酸氨丁三醇鹽和所述脂質 的添加量質量比較佳地為1:1-1:5。3. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述固體脂質為單硬脂酸甘油酯和/或 三硬脂酸甘油酯。4. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，當所述的脂質為固體脂質和液體脂質 的混合脂質的時候，所述液體脂質的添加量占混合脂質總質量的0-33. 3% ;和/或，所述液 體脂質為油酸。5. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，所述積雪草酸氨丁三醇鹽 和脂質的總質量與所述的無水乙醇的質量體積比為6. 7-60mg/ml，較佳地為10-30mg/ml。6. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，所述表面活性劑和水的質 量體積比為25-250mg/ml;和/或，所述表面活性劑為泊洛沙姆；和/或，所述的水為去離子 水。7. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟⑶中，所述的油相的滴入速度為 3_5ml/min; 和/或，步驟（3)中，所述的攪拌過程中是在水浴中進行加熱并攪拌，加熱溫度為 70-80°C，較佳地為75°C;攪拌的速度為400-1000rpm，較佳地為700-800rpm。8. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)中，以滴入所述油相的時刻開 始計，所述一起攪拌的時間為30-50min。9. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)后，在冰水浴中繼續(xù)攪拌后，再 經過微孔過濾； 其中，所述攪拌的時間為35-45min，較佳地為40min;和/或，所述微孔過濾中使用 0. 45μm的微孔過濾膜。10. -種如權利要求1-9任一項所述的制備方法制備的積雪草酸氨丁三醇鹽固體脂質 納米粒制劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種積雪草酸氨丁三醇鹽脂質納米粒制劑及其制備方法。方法包括如下步驟：(1)將積雪草酸氨丁三醇鹽和脂質以1:1-1:7的質量比加入至無水乙醇進行溶解，作為油相；其中，所述的脂質為固體脂質，或，固體脂質和液體脂質的混合脂質；(2)將表面活性劑溶于水中，作為水相；步驟(1)和(2)順序不分先后；(3)將所述油相滴入至進行攪拌的所述水相中一起攪拌，直至所述無水乙醇完全揮發(fā)，即可。本發(fā)明方法制備的積雪草酸氨丁三醇鹽固體脂質納米粒制劑中納米粒的粒徑小、包封率和載藥量較高，且穩(wěn)定性和安全性均較好，制備方法簡單易行。
【IPC分類】A61K9/14, A61P35/00, A61P17/02, A61P9/00, A61P29/00, A61K31/56, A61P9/12
【公開號】CN105477001
【申請?zhí)枴緾N201410531574
【發(fā)明人】顧玲玲, 陸偉根, 陳婷婷, 虞麗芳
【申請人】上?，F代藥物制劑工程研究中心有限公司
【公開日】2016年4月13日
【申請日】2014年10月10日