含有吲哚滿酮衍生物懸浮液制劑的膠囊藥物劑型的制作方法
【專利說明】含有吲哚滿酮衍生物懸淳液制劑的膠囊藥物劑型
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00980121067. 8的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)（名稱：含有吲哚滿酮衍 生物懸浮液制劑的膠囊藥物劑型，申請(qǐng)日：2009年6月4日）的分案申請(qǐng)。
[0002] 本發(fā)明涉及含有活性物質(zhì)3-Z-[l-(4-(N_((4-甲基-哌嗪-1-基）_甲基 羰基）-N-甲基-氨基）-苯胺基）-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮 (indolinone)-單乙磺酸鹽的懸浮液制劑，含有該懸浮液制劑的膠囊藥物劑型，制備該懸浮 液制劑的方法，制備包含該懸浮液制劑的膠囊的方法，以及用于最終膠囊的包裝材料。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 一些藥理學(xué)活性的物質(zhì)可具有使其難以配制為常用給藥形式的生物醫(yī)藥和/或 物理化學(xué)性質(zhì)。該物質(zhì)可方便地以液體形式，在親脂性或親水性載體系統(tǒng)中，作為溶液或懸 浮液，與單一載體賦形劑混合，或與數(shù)種成份構(gòu)成的復(fù)合載體介質(zhì)混合而給予。該液體制劑 在軟明膠膠囊中的膠囊化有效地提供了一種給藥該藥理學(xué)活性物質(zhì)的便利方式。
[0005] 溶液
[0006] 為配制基于溶液的制劑，載體必須溶解活性物質(zhì)。較差吸收的藥物可通過增加藥 物在膽汁酸存在下的溶出速率而達(dá)成改良的胃腸（GI)吸收。在胃腸道內(nèi)，膽汁鹽表現(xiàn)為生 物清潔劑，當(dāng)其與磷脂混合時(shí)，形成熱力學(xué)上穩(wěn)定混合的微團(tuán)。在許多情況下，制劑的選擇 受限于溶劑容量，而在其它情況下，藥物不會(huì)在任一脂質(zhì)制劑中充分地溶解。
[0007] 載體介質(zhì)可經(jīng)設(shè)計(jì)以自發(fā)地在胃中形成乳化液或微乳化液，以有利于藥理學(xué)活性 物質(zhì)的吸收。這些體系通常稱為自動(dòng)（微_)乳化藥物遞送系統(tǒng)（SEDDS或SMEDDS)。其必 須精確制備，即使是在組合物中的細(xì)微偏差也不能容許，否則會(huì)不可逆地干擾該體系并破 壞其有益特性。例如，活性物質(zhì)可能沉淀析出，這是由于膠囊制劑溶出性質(zhì)上改變的結(jié)果。 此沉淀過程可為不可逆的，且導(dǎo)致患者的服藥不足。膠囊制劑的乳化性質(zhì)也可能被改變，且 在給藥時(shí)，乳化液可能不會(huì)在胃中形成。因此，具藥理學(xué)活性的物質(zhì)可能不會(huì)正確地或可再 現(xiàn)地被吸收。
[0008] 懸浮液
[0009] 因懸浮液代表熱力學(xué)不穩(wěn)定的多相體系，故在這些體系的開發(fā)期間，必須要考慮 多種特性。從顆粒生長(zhǎng)方面，以及從具有不同溶出度的潛在多晶形式中重結(jié)晶作用方面，或 從沉降物的成塊作用有關(guān)的沉降作用方面，必須確保懸浮液制劑的物理穩(wěn)定性。這些因素 可影響活性物質(zhì)自劑型中釋放，且從而改變產(chǎn)品貯存期患者曝露的程度。因此，活性物質(zhì)在 單一載體賦形劑中或在載體體系中溶解度不是物理穩(wěn)定體系的前提條件。
[0010] 親脂性載體體系
[0011] 通常采用親脂性賦形劑作為水份屏蔽體系，以保護(hù)化學(xué)不穩(wěn)定物質(zhì)。就該目 的而言，不同類型的脂肪類或蠟類可施加于固體劑型或其制備中間體上，以防止周圍水 蒸氣或氧的迀移，改善活性物質(zhì)的化學(xué)穩(wěn)定性。將藥物熱熔包合至親脂性粘合劑中也 可防止與水份接觸。由于固體疏水性體系崩解較差，故在這些體系中藥物釋放是延遲 的，與在低粘稠液體脂質(zhì)制劑中的藥物釋放相比。該延遲的藥物釋放通過改良的藥物遞 送體系中活性物質(zhì)的具體血衆(zhòng)性質(zhì)反映（RitschelW.等人，DieTablette，2002, 2nd ed.，ECV，Aulendorf，p267f)。因此，液體體系的粘度是至關(guān)重要的參數(shù)，必須小心地調(diào)整以 確保充足的藥物釋放。
[0012] 實(shí)際上，親脂性或"脂質(zhì)"制劑是具有許多特性的多種制劑組。這是由于高達(dá)五類 賦形劑的共混所致，所述賦形劑包括純甘油三酯油類、經(jīng)過混合的甘油酯、親脂性表面活性 劑、親水性表面活性劑及水溶性共溶劑。
[0013] 品質(zhì)評(píng)價(jià)
[0014] 制劑的性能可由測(cè)量其相對(duì)生物利用度而評(píng)價(jià)，即將其生物利用度與活性物質(zhì)水 溶液的生物利用度作比較。若該體系顯示相當(dāng)?shù)模╟omparable)生物利用度，與溶出速率無 關(guān)而與藥物滲透性相關(guān)，則活性物質(zhì)的系統(tǒng)前（pre-systemic)或系統(tǒng)（systemic)代謝作 用將決定系統(tǒng)曝露。因此，（脂質(zhì)）懸浮液也可顯示令人滿意的患者曝露，這是由于活性物 質(zhì)在生理學(xué)條件內(nèi)的充分溶出所致。
[0015] 3-Z-[l-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基）-甲基羰基）-N-甲基-氨基）-苯胺 基）-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽是具有有價(jià)值的藥理 學(xué)性質(zhì)的新發(fā)明物質(zhì)，尤其用于治療腫瘤性疾病（oncological diseases)、免疫性疾病 (immunologic diseases)或涉及免疫成份的病理學(xué)病癥或纖維變性疾病。
[0016] 該物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式（I)所示。
[0017]式（I)
[0018]
[0019] 該物質(zhì)的堿公開于WO 01/27081中，單乙磺酸鹽形式公開于WO 2004/013099中， 在TO 2004/017948中公開了其在治療免疫性疾病或涉及免疫成份的病理學(xué)病癥的用途， 在WO 2004/096224中公開了其在治療腫瘤性疾病的用途，在WO 2006/067165中公開了其 在治療纖維變性疾病的用途，在WO 2007/141283中公開了其它的鹽形式。
[0020] 本發(fā)明目的是對(duì)于上述藥物提供口服藥物劑型，其對(duì)于治療所需的劑量范圍滿足 充分的化學(xué)穩(wěn)定性以及生物利用度要求，及適合此產(chǎn)品的包裝材料。此類具體的釋放特性 在關(guān)于該藥物的現(xiàn)有技術(shù)中是未知的。
[0021] 發(fā)明概述
[0022] 本發(fā)明的第一方面為活性物質(zhì)3-Z-[l-(4-(N_((4-甲基-哌嗪-1-基）_甲基羰 基）-N-甲基-氨基）-苯胺基）-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸 鹽的制劑，其包含所述活性物質(zhì)的懸浮液。
[0023] 本發(fā)明的另一方面為上述制劑，其中所述活性物質(zhì)的懸浮液為 3-Z-[l-(4-(N_((4-甲基-哌嗪-1-基）_甲基羰基）-N-甲基-氨基）_苯胺基）-1_苯 基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽的粘稠懸浮液，其包含載體、增稠劑 和任選的助流劑/增溶劑。
[0024] 本發(fā)明的另一方面為上述制劑，其中所述載體選自甘油、乙?；视蛦熙?(acetylated monoglycerides)、玉米油甘油酯（corn oil glycerides)、辛酸-癸酸甘油 三酯（caprylic-capric triglycerides)、中鏈甘油三酯（medium chain triglycerides)、 中鏈偏甘油酯（medium chain partial glycerides)、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯 (caprylic/capric/linoleic triglycerides)、辛酸 / 癸酸/琥泊酸甘油三酯（caprylic/ capric/succinic triglycerides)、丙二醇二辛酸酯 / 二癸酸酯（propylene glycol dicaprylate/dicaprate)、油酸乙酯、甘油單 / 二油酸酯（glycerol mono/dioleate)、甘油 單亞油酸酯（glycerol monolinolate)、聚乙二醇甘油癸?；锼狨ィ╩acrogolglycerol caprylocaprate)、聚乙二醇甘油亞油酸酯（macrogolglycerol Iinoleate)、油酸、液體或 半固體低/中等粘稠聚乙二醇（例如聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600)、聚氧 乙稀蓖麻油（polyoxyl castor oil)、聚氧乙稀氫化蓖麻油、丙二醇單辛酸酯（propylene glycol monocaprylate)、丙二醇單月桂酸酯、精制動(dòng)物衍生油（refined animal derived oil)、精制大豆油、精制植物油、山梨聚糖單硬脂酸酯（sorbitan monostearate)、甘油三醋 酸酯（tracetin)、檸檬酸三乙酯，或其混合物。
[0025] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述載體為脂質(zhì)（親脂性）載體。
[0026] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述載體選自下列脂質(zhì)（親脂性）載體：乙?；?甘油單酯、玉米油甘油酯、中鏈甘油三酯、中鏈偏甘油酯、辛酸-癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/ 亞油酸甘油三酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、油酸乙酯、甘 油單/二油酸酯、甘油單亞油酸酯、聚乙二醇甘油癸?；锼狨ァ⒕垡叶几视蛠営退狨?、 油酸、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、精制動(dòng) 物衍生油、精制大豆油、精制植物油、山梨聚糖單硬脂酸酯或其混合物。
[0027] 本發(fā)明的另一方面為上述制劑，其中增稠劑選自半固體高粘稠或固體聚乙二醇 (例如聚乙二醇1000至20000)，優(yōu)選聚乙二醇1000至6000,優(yōu)選聚乙二醇4000,或形成油 凝膠（oleogel forming)的賦形劑，例如膠態(tài)二氧化娃或膨潤(rùn)土，或高粘度的親脂性或兩親 性賦形劑，例如蜂蠟、甘油單硬脂酸酯、氫化植物油、部分氫化植物油或硬脂。
[0028] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，增稠劑選自形成油凝膠的賦形劑，例如膠態(tài)二 氧化硅或膨潤(rùn)土，或高粘度的親脂性或兩親性賦形劑，例如蜂蠟、甘油單硬脂酸酯、氫化植 物油、部分氫化植物油或硬脂。
[0029] 在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述制劑還包含助流劑/增溶劑。
[0030] 本發(fā)明的另一方面為上述制劑，其中助流劑/增溶劑選自卵磷脂。
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